KR20070116936A - 혈전증의 치료를 위한 신규 약제학적 조성물 - Google Patents

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KR20070116936A
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폴 에이 레일리
제임스 씨 길버트
토마스 하 뮐러
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베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하
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Abstract

본 발명은, 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체와 함께, 하나 이상의 직접 트롬빈 억제제, 및 혈소판 억제제, 저분자량 헤파린(LMWH) 및 헤파리노이드 뿐만 아니라 미분획 헤파린, 인자 Xa 억제제, 결합된 트롬빈/인자 Xa 억제제, 피브리노겐 수용체 길항제(당단백질 IIb/IIa 길항제) 및 비타민 K 길항제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 추가적인 활성 화합물을 포함하는, 혈전증의 치료를 위한 신규 약제학적 조성물에 관한 것이다.
혈전증, 직접 트롬빈 억제제, 혈소판 억제제, 헤파린, 심부정맥 혈전증, 심방 세동

Description

혈전증의 치료를 위한 신규 약제학적 조성물{New pharmaceutical compositions for treatment of thrombosis}
본 발명은 하나 이상의, 바람직하게는 하나의, 선택된 직접 트롬빈 억제제(DTI; Direct Thrombin Inhibitors) 1 및 하나 이상의 추가적인 활성 화합물 2 를 포함하는 신규 약제학적 조성물, 이의 제조 방법 및 혈전증 치료 약제로서의 용도에 관한 것이다.
첫번째 양상으로, 본 발명은,
( 1.1 ) 다음의 구조를 갖는 에틸 3-[(2-{[4-(헥실옥시카보닐아미노-이미노-메틸)-페닐아미노]-메틸}-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카보닐)-피리딘-2-일-아미노]-프로피오네이트 (다비가트란)
Figure 112007077371590-PCT00001
( 1.2 ) 다음의 구조를 갖는 1-메틸-2-(4-아미디노페닐아미노메틸)-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-(N-2-피리딜-N-2-하이드록시카보닐에틸)-아미드
Figure 112007077371590-PCT00002
( 1.3 ) 다음의 구조를 갖는 1-메틸-2-[4-(N-하이드록시아미디노)-페닐아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-(N-2-피리딜-N-2-에톡시카보닐에틸)-아미드
Figure 112007077371590-PCT00003
( 1.4 ) 멜라가트란(이노가트란),
( 1.5 ) 지멜라가트란,
(1.6) 히루딘,
(1.7) 히롤로그,
(1.8) 아르가트로반
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 직접 트롬빈 억제제 1 을, 임의로 이의 호변이성체, 라세미체, 에난티오머, 부분입체이성체, 약리학적으로 허용되는 산 부가염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물의 형태로 포함하고,
혈소판 억제제 2a , 저분자량 헤파린(LMWH) 및 헤파리노이드 뿐만 아니라 미분획 헤파린 2b , 인자 Xa 억제제 2c , 결합된 트롬빈/인자 Xa 억제제 2d , 피브리노겐 수용체 길항제(당단백질 IIb/IIa 길항제) 2e 및 비타민 K 길항제 2f 로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 추가적인 활성 화합물 2 를, 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체와 함께, 추가로 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 모든 활성 성분은 유효량으로 존재해야 한다.
활성 화합물 1.1 내지 1.3 은 선행기술(예: 국제공개공보 제WO 98/37075호 및 제WO 04/014894호)에 공개되어 있다.
위에 언급된 약물의 전구약물은 생체내에서 절단될 수 있는 그룹, 특히 생체내에서 카복시 그룹으로 전환될 수 있는 그룹 또는/및 생체내에서 이미노 또는 아미노 그룹으로부터 절단될 수 있는 그룹을 하나 이상 함유하는 유도체이다. 생체내에서 절단될 수 있는 2개의 그룹을 함유하는 화합물은 이른바 이중 전구약물이다. 생체내에서 카복시 그룹으로 전환될 수 있는 그룹 및 생체내에서 이미노 또는 아미노 그룹으로부터 절단될 수 있는 그룹은, 예를 들면, 본원에 참조로서 인용된 국제공개공보 제WO 98/37075호 뿐만 아니라 특정한 항혈전제와 관련하여 본원에서 앞서 인용한 다른 국제공개공보에도 공개되어 있다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물에서 직접 트롬빈 억제제 1 은, 다음과 같은 형태가 존재하는 한, 개개의 화합물에 따라서, 호변이성체, 광학 이성체, 에난티오머, 라세미체, 부분입체이성체, 약리학적으로 허용되는 산 부가염, 용매화물 또는 수화물로부터 선택되는 형태로 함유될 수 있다. 실질적으로 순수한 에난티오머의 형태로 하나 이상의, 바람직하게는 하나의 화합물 1 을 포함하는 약제학적 조성물이 바람직하다.
직접 트롬빈 억제제 1 의 약리학적으로 허용되는 산 부가염은, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 하이드로설페이트, 하이드로포스페이트, 하이드로메탄설포네이트, 하이드로니트레이트, 하이드로말레에이트, 하이드로아세테이트, 하이드로벤조에이트, 하이드로시트레이트, 하이드로푸마레이트, 하이드로타르트레이트, 하이드로락테이트, 하이드로옥살레이트, 하이드로석시네이트, 하이드로벤조에이트 및 하이드로-p-톨루올설포네이트, 바람직하게는 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로설페이트, 하이드로포스페이트, 하이드로말레에이트, 하이드로푸마레이트 및 하이드로메탄설포네이트로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 염을 포함한다. 화합물 1 중의 어떤 화합물은 1 당량 이상의 산을(예: 2 당량) 첨가할 수 있다. 염산, 메탄설폰산, 말레산, 벤조산 및 아세트산의 염이 특히 바람직하다. 화합물 1 의 가장 바람직한 염은 메탄설폰산 부가염이다.
하나 이상의 직접 트롬빈 억제제 1 및 하나 이상의 추가적인 활성 화합물 2 를 포함하는 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 활성 화합물의 2원 배합물로 한정되지 않는다. 직접 트롬빈 억제제 1 과 함께 추가적인 활성 화합물 2 를 포함하는 아래에 공개된 대표적인 배합물은, 혈소판 억제제 2a , 저분자량 헤파린 및 헤파리노이드 2b , 인자 Xa 억제제 2c , 결합된 트롬빈/인자 Xa 억제제 2d , 피브리노겐 수용체 길항제(당단백질 IIb/IIa 길항제) 2e 및 비타민 K 길항제 2f 로 이루어진 그룹으로부터 또한 선택되는, 제3의 또는 제3 및 제4의, 바람직하게는 제3의 활성 화합물을 포함할 수 있다. 본원에서 이후에 구체적으로 언급되는 2a 내지 2f 의 모든 성분은 선행기술에 기술되어 있다.
본 발명의 첫번째 바람직한 양태에서, 약제학적 배합물은 직접 트롬빈 억제제 1 및 2a , 2b , 2c , 2d , 2e 및 2f 계열 중의 하나로부터 선택되는 활성 화합물을 포함하는 2원 배합물이다. 바람직한 2원 배합물은 화합물 1.1 및 클로피도그렐 또는 아세틸살리실산(ASA)을 포함한다.
본 발명의 두번째 바람직한 양태에서, 약제학적 배합물은 직접 트롬빈 억제제 1 및 2a , 2b , 2c , 2d , 2e 및 2f 계열로부터 선택되는 2개의 화합물을 포함하는 3원 배합물이며, 이때 추가적인 2개의 화합물은 2a , 2b , 2c , 2d , 2e 및 2f 로부터 선택되는 1개의 동일한 계열 또는 2개의 상이한 계열에 속할 수 있다. 바람직하게는 추가적인 2개의 화합물은 모두 2a 계열로부터 선택된다. 바람직한 3원 배합물은 화합물 1.1 , 클로피도그렐 및 아세틸살리실산을 포함한다.
본 발명의 세번째 양태에서, 약제학적 배합물은 2개의 직접 트롬빈 억제제 1 및 2a , 2b , 2c , 2d , 2e 및 2f 중의 1개의 계열로부터 또는 2개의 상이한 계열로부터 선택되는, 바람직하게는 2a , 2b 및 2e 중의 1개의 계열로부터 또는 2개의 상이한 계열로부터 선택되는 2개의 활성 화합물을 포함하는 4원 배합물이다.
본 발명의 범위 내에서 직접 트롬빈 억제제 1 을 언급하는 것은 앞에 언급된 화합물 1.1 내지 1.8 로부터 선택되는 임의의 특정한 직접 트롬빈 억제제를 언급하는 것으로서 이해되어야 한다. 유사하게, 본 발명의 범위 내에서 2a , 2b , 2c , 2d , 2e 및 2f 계열로부터 선택되는 활성 화합물을 언급하는 것은 아래에서 구체적으로 언급되는 이들 계열의 임의의 활성 화합물을 언급하는 것으로서 이해되어야 한다.
본 발명에 따른 약제학적 배합물에서, 활성 물질은, 예를 들면, 활성 성분들을 하나의 제형 중에 함께 포함하는 고정 용량의 배합물로서, 단일 제제로 배합되거나, 또는 예를 들면, 동시 투여, 분리 투여 또는 순차 투여용으로 적당한 부품 키트로서, 2개 이상의 분리된 제형 중에 포함될 수 있다. 단일 제제 중에 활성 물질 1 및 2를 포함하는 약제학적 조성물이 본 발명에 있어서 바람직하다.
본 발명의 모든 양태에서, 직접 트롬빈 억제제 1.1 이 바람직하며, 특히 메탄설폰산과 이의 산 부가염 형태가 바람직하다.
본 발명의 모든 약제학적 조성물은,
심부 정맥 혈전증(DVT; Deep Vein Thrombosis), 폐 색전증 및 이러한 사고에 대한 위험이 있는 환자(정형외과 수술 후, 의료 환자, 암 환자, 수술 환자)에서의 다른 정맥 혈전 사고,
심방 세동에서의 졸중 예방(SPAF; Stroke Prevention in Atrial Fibrillation), 이러한 사고에 대한 위험성이 높은 집단(심부전 또는 좌심실 기능장애, 심근 경색 고위험 환자, 판막 질환 환자 또는 판막 치환 환자)에서의 졸중 예방,
혈전용해치료를 받는 환자 또는 스텐트 삽입술이나 경피적 관상동맥 중재술(PCI) 중의 하나 또는 둘다를 받은 환자를 포함하여, 급성 심근 경색 또는 급성 관상동맥 증후군 환자에서의 혈전증 및 혈전 사고,
혈전용해치료를 받은 환자 또는 경피적 관상동맥 중재술이나 관상동맥 우회 수술 후의 환자에서의 심근 경색 후(MI), 또는
다른 급성 관상동맥 증후군과 같은 혈전 질환 및 혈전색전 질환 결과의 예방 및 치료를 위하여, 특히 스텐트 삽입술 또는 경피적 관상동맥 중재술(PCI)을 받은 환자의 치료를 위하여, 혈전증의 예방 또는 치료에 유리하게 사용될 수 있다.
바람직한 적용 분야는 만성 및 급성 혈전색전 질환 또는 사고이다.
특히 바람직한 적용 분야는 DVT 및 SPAF이다.
따라서 본 발명의 두번째 양상은, 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께, 혈소판 억제제 2a , 저분자량 헤파린 및 헤파리노이드 뿐만 아니라 미분획 헤파린 2b , 인자 Xa 억제제 2c , 결합된 트롬빈/인자 Xa 억제제 2d , 피브리노겐 수용체 길항제(당단백질 IIb/IIa 길항제) 2e 및 비타민 K 길항제 2f 로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 추가적인 활성 화합물 2 와 배합된, 선택된 직접 트롬빈 억제제 1 중의 하나 이상을 포함하는 본 발명에 따른 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 앞에 언급된 임의의 징후를 치료하는 방법이다. "환자"라는 표현은 포유류 동물체, 바람직하게는 인체를 포함하도록 의도된다. 치료 방법은 활성 성분의 동시 투여 뿐만 아니라 연속 투여도 포함하도록 의도된다.
본 발명의 세번째 양상은, 이를 필요로 하는 환자에게 앞에 언급된 임의의 징후를 치료하기 위한 약제학적 조성물을 제조하는데 있어서, 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께, 혈소판 억제제 2a , 저분자량 헤파린 및 헤파리노이드 뿐만 아니라 미분획 헤파린 2b , 인자 Xa 억제제 2c , 결합된 트롬빈/인자 Xa 억제제 2d , 피브리노겐 수용체 길항제(당단백질 IIb/IIa 길항제) 2e 및 비타민 K 길항제 2f 로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 추가적인 활성 화합물 2 와 배합된 임의의 선택된 직접 트롬빈 억제제 1 의 용도이다. 이 양상은 전술되거나 후술된 본 발명에 따른 모든 약제학적 조성물의 제조를 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물의 바람직한 양태 뿐만 아니라 치료될 징후는 본 발명의 두번째 및 세번째 양상에 대해 유사하게 적용된다.
직접 트롬빈 억제제 1 및 혈소판 억제제 2a 를 포함하는 약제학적 조성물:
본 발명의 한가지 양태는 직접 트롬빈 억제제 1 및 혈소판 억제제 2a 를 포함하는 약제학적 조성물이다. 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체와 함께, 오직 하나의 활성 화합물 1 및 하나의 활성 화합물 2a 를 포함하는 2원 조성물이 바람직하다. 본 발명에 따른 약제학적 배합물에서 바람직한 혈소판 억제제 2a 는, 임의로 이의 라세미체, 에난티오머, 부분입체이성체 및 임의로 약리학적으로 허용되는 산 부가염 및 수화물의 형태인, 아세틸살리실산 2a.1 , 클로피도그렐 2a.2 및 티클로피딘 2a.3 으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명에 있어서 보다 바람직한 혈소판 억제제 2a 는, 임의로 이의 라세미체, 에난티오머, 부분입체이성체 및 임의로 약리학적으로 허용되는 산 부가염 및 수화물의 형태인, 아세틸살리실산 2a.1 , 클로피도그렐 2a.2 및 티클로피딘 2a.3 으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명에 따른 혈소판 억제제 2a 의 약리학적으로 허용되는 산 부가염의 예는, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 메탄설폰산, 아세트산, 푸마르산, 석신산, 락트산, 시트르산, 타르타르산, 1-하이드록시-2-나프탈렌카복실산, 4-페닐신남산, 5-(2,4-디플루오로페닐)살리실산 또는 말레산의 염 중에서 선택되는 약제학적으로 허용되는 염이다. 원하는 경우, 위에 언급된 산의 혼합물을 사용하여 2a 의 염을 제조할 수도 있다.
본 발명에 있어서, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트, 포스페이트, 푸마레이트, 메탄설포네이트, 4-페닐신나메이트, 5-(2,4-디플루오로페닐)살리실레이트, 말레에이트 및 지나포에이트 중에서 선택되는 혈소판 억제제 2a 의 염이 바람직하다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물에서, 화합물 2a 는 이의 라세미체, 에난티오머 또는 이의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다. 당업계에 공지된 방법(예: 키랄상(chiral phase)에서 크로마토그래피를 이용하는 방법 등)을 사용하여 라세미체로부터 에난티오머를 분리시킬 수 있다.
치료학적 유효량의 활성 물질 1 및 2a 외에도, 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체를 추가로 포함할 수 있다. 본 발명은 약제학적으로 허용되는 담체가 있거나 없는 약제학적 조성물을 둘다 포함한다.
본 발명에 따른 특히 바람직한 약제학적 조성물은, 유리 염기 또는 약리학적으로 허용되는 산 부가염으로서, 직접 트롬빈 억제제 1 과 혈소판 억제제 2a 의 다음의 특정 배합물을 포함한다:
1.1 과 2a.1 , 1.1 과 2a.2 , 및 1.1 과 2a.1 및 2a.2 둘다,
특히,
1.1 의 메탄설포네이트와 2a.1 ,
1.1 의 메탄설포네이트와 2a.2 ,
1.1 의 메탄설포네이트와 2a.1 및 2a.2
를 포함하는 약제학적 조성물이 바람직하다.
본 발명에 따른 활성 물질 배합물에서 활성 물질 1 및 2a 가 사용될 수 있는 비율은 가변적이다. 활성 물질 1 및 2a 는 염, 용매화물 또는 수화물의 형태로 존재할 수도 있다. 화합물 1 및 2a 의 선택에 따라, 본 발명의 범위 내에서 사용될 수 있는 중량비는 다양한 염 형태의 상이한 분자량에 따라 달라진다. 본 발명에 따른 약제학적 배합물은 일반적으로 10:1 내지 1:15, 바람직하게는 8:1 내지 12:1 (예: 1:1 내지 1:10 또는 2:3) 범위의 중량비로 화합물 1 및 2a 를 포함할 수 있다.
달리 명기되지 않으면, 앞에 그리고 아래에 명기된 중량 및 중량비는 활성 화합물의 유리 염기를 기준으로 한다.
예를 들면, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 일반적으로 단일 용량 당 약 50mg 내지 200mg의 양(예: 50mg, 75mg, 100mg, 125mg, 150mg, 175mg 또는 200mg)의 화합물 1.1 을 포함한다. 일반적으로, 화합물 1.1 을 함유하는 약제학적 조성물은 1일 1회 또는 2회 투여되고, 1일 2회 투여가 바람직하다. 화합물 1.1 의 경구투여가 바람직하다.
화합물 1.3 은 바람직하게는 피하로 투여된다. 화합물 1.1 및 1.3 은 동일한 활성 성분(즉, 1.2 )의 서로 다른 전구약물이기 때문에, 화합물 1.3 의 투여량은, 활성 성분의 혈장 농도가 위에 언급된 양의 화합물 1.1 을 투여함으로써 얻어지는 혈장 농도와 대략 같아지도록, 여러 투여 경로에 맞게 조절되어야 한다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물에서, 화합물 2a.1 (ASA)은 50mg 내지 500mg의 양으로 존재할 수 있다: 화합물 2a.1 의 바람직한 투여량은, 예를 들면, 50mg, 75mg, 100mg, 125mg, 150mg, 175mg, 200mg, 225mg, 250mg, 275mg, 300mg, 325mg, 350mg, 375mg, 400mg, 425mg, 450mg, 475mg 및 500mg이다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물에서, 화합물 2a.2 (클로피도그렐)는 75mg 내지 600mg의 양으로 존재할 수 있다: 화합물 2a.2 의 바람직한 투여량은, 예를 들면, 75mg, 100mg, 125mg, 150mg, 175mg, 200mg, 225mg, 250mg, 275mg, 300mg, 325mg, 350mg, 375mg, 400mg, 425mg, 450mg, 475mg, 500mg, 525mg, 550mg, 575mg 및 600mg이다.
화합물 1 및 2a 의 위에 언급된 투여량은, 2원 및 3원 배합물의 경우, 임의의 가능한 방법으로 합해질 수 있다.
예를 들면, 약물의 일반적인 권장 용량은 문헌[참조: Rote Liste®2005, Editio Cantor Verlag Aulendorf, Germany 또는 Physician's Desk Reference, 58 edition, 2004]에 공개된 용량일 수 있다(예: 대표적으로 멜라가트란 3mg/0.3ml 1일 2회 피하투여 또는 지멜라가트란 24mg 1일 2회 경구투여).
제형 및 투여량: ASA
ASA에 관해서는 시판중인 임의의 경구 제형이 사용될 수 있다[참조: Rote Liste®2004, Editio Cantor Verlag Aulendorf, Germany 또는 Physician's Desk Reference, 58 edition, 2004]. 약제 중의 이 성분은 10 내지 1000mg, 바람직하게는 25 내지 600mg(예: 100 내지 300mg), 가장 바람직하게는 50 내지 500mg의 1일 투여량으로 경구투여될 수 있다(예: 75mg 1일 2회).
제형 및 투여량: 클로피도그렐
클로피도그렐의 적당한 경구 제형은 문헌[참조: Rote Liste®2004, Editio Cantor Verlag Aulendorf, Germany 또는 Physician's Desk Reference, 58 edition, 2004]에 공개되어 있고, 25mg 내지 1000mg, 바람직하게는 75mg 내지 600mg, 그리고 가장 바람직하게는 75mg 내지 400mg의 클로피도그렐을 함유할 수 있다. 예를 들면, 사용되는 제형은 25mg, 50mg, 75mg, 150mg, 250mg 또는 500mg의 클로피도그렐을 함유할 수 있다. 1일 1회 투여 또는 1일 2회, 3회 또는 4회의 분할 투여로 경구투여될 수 있다. 1일 1회 투여가 바람직하다. 클로피도그렐은 상표명 플라빅스(Plavix)® 및 이스커버(Iscover)® 하에 시판중이다.
제형 및 투여량: 티클로피딘
티클로피딘의 적당한 경구 제형은 문헌[참조: Rote Liste®2004, Editio Cantor Verlag Aulendorf, Germany 또는 Physician's Desk Reference, 58 edition, 2004]에 공개되어 있고, 25mg 내지 600mg, 바람직하게는 100mg 내지 400mg, 그리고 가장 바람직하게는 200mg 내지 300mg의 티클로피딘을 함유할 수 있다. 예를 들면, 제형은 25mg, 50mg, 75mg, 150mg, 250mg 또는 500mg의 티클로피딘을 함유할 수 있다. 1일 1회 투여 또는 1일 2회, 3회 또는 4회의 분할 투여로 경구투여될 수 있다. 1일 1회 투여가 바람직하다.
위에 명기된 1회 투여 당 권고 투여량을, 실제로 제시된 수치에 한정되는 것으로 생각해서는 안 된다는 것이 당업자에게는 명확하다. 약 ±2.5mg의 변동, 특히 소수 범위에서의 변동 또한 포함되며, 이는 당업자에 명백할 것이다. 이들 투여량 범위에서, 활성 물질 1 및 2a 는 위에 주어진 중량비로 존재할 수 있다.
예를 들면, 본 발명의 범위를 바람직한 직접 트롬빈 억제제 1.1 이 사용되고 2a 가 ASA 및/또는 클로피도그렐을 의미하는 배합물로 한정하지 않으면서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은, 예를 들면, 각 단일 용량에 대해 다음의 양을 함유할 수 있다: 150mg의 1 및 75mg의 클로피도그렐 및/또는 200mg의 ASA.
1.1 의 투여량은 50 내지 400mg/일 범위일 수 있다.
2a.1 의 투여량은 50 내지 500mg/일, 바람직하게는 75 내지 325mg/일 범위일 수 있다.
2a.2 의 투여량은 75 내지 600mg/일 범위일 수 있다.
직접 트롬빈 억제제 1 및 저분자량 헤파린 2b 를 포함하는 약제학적 조성물:
본 발명의 한가지 양태는 직접 트롬빈 억제제 1 및 저분자량 헤파린(LMWH) 및 헤파리노이드 및 미분획 헤파린 2b 를 포함하는 약제학적 조성물이다. 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체와 함께, 오직 하나의 활성 화합물 1 및 하나의 활성 화합물 2b 를 포함하는 2원 조성물이 바람직하다. 본 발명에 따른 약제학적 배합물에서 바람직한 헤파린 2b 는 에녹사파린, 레비파린, 달테파린, 틴자파린, 나드로파린 및 다나파로이드로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
활성 화합물 2b 의 적당한 용량 및 용량 범위는,
에녹사파린: 40mg 1일 1회, 30mg 1일 2회, 1.5mg/kg 1일 1회 또는 1.0mg/kg 1일 2회
레비파린: 1750 U/일
달테파린: 2500 내지 5000 IU/일
틴자파린: 50 내지 75 IU/kg 또는 3500 IU/일
나드로파린: 3075 IU/일
다나파로이드: 750 IU/일이다.
화합물 2b 는 보통 비경구적으로, 바람직하게는 피하로 투여된다.
추가로, 화합물 2b 의 적당한 용량 및 제형은 문헌[참조: Rote Liste®2005, Editio Cantor Verlag Aulendorf, Germany 또는 Physician's Desk Reference, 58 edition, 2004]에 기술되어 있다.
화합물 1 의 용량 범위는 위에 이미 주어져 있다.
바람직하게는, 화합물 2b 는 에녹사파린이다.
본 발명의 범위 내에서 스테로이드 2b 를 언급하는 것은 헤파린으로부터 형성될 수 있는 염 또는 유도체를 언급하는 것을 포함한다. 가능한 염 또는 유도체의 예에는 나트륨 염, 설포벤조에이트, 포스페이트, 이소니코티네이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 디하이드로겐 포스페이트, 팔미테이트, 피발레이트 또는 푸로에이트가 포함된다. 몇몇 경우에서 화학식 2b 의 화합물은 수화물의 형태로 존재할 수도 있다. 본 발명의 범위 내에서 헤파린 2b 를 언급하는 것은 또한 이의 부분입체이성체 형태, 부분입체이성체의 혼합물 형태 또는 라세미체 형태의 화합물 2b 를 언급하는 것을 포함한다.
본 발명에 따른 활성 물질 배합물에서 활성 물질 1 및 2b 가 사용될 수 있는 비율은 가변적이다. 활성 물질 1 및 2b 는 용매화물 또는 수화물의 형태로 존재할 수도 있다. 화합물 1 및 2b 의 선택에 따라, 본 발명의 범위 내에서 사용될 수 있는 중량비는 다양한 화합물의 상이한 분자량 및 상이한 효능에 따라 달라진다.
직접 트롬빈 억제제 1 및 인자 X a 억제제 2c 를 포함하는 약제학적 조성물:
본 발명의 한가지 양태는 직접 트롬빈 억제제 1 및 인자 Xa 억제제 2c 를 포함하는 약제학적 조성물이다. 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체와 함께, 오직 하나의 활성 화합물 1 및 하나의 활성 화합물 2c 를 포함하는 2원 조성물이 바람직하다. 본 발명에 따른 약제학적 배합물에서 바람직한 인자 Xa 억제제 2c 는,
(1) 폰다파리눅스,
(2) 이드라파리눅스,
(3) 라작사반(Razaxaban) (DPC-906; Curr Hematol Rep. 2004 Sep; 3(5): 357-62),
(4) 아픽사반(Apixaban) (BMS-562247)
(5) N-(4-브로모-2-{[(5-클로로피리딘-2-일)아미노]카보닐}-6-하이드록시페닐)-1-이소프로필피페리딘-4-카복스아미드 (일본특허 제2005179272호)
(6)
Figure 112007077371590-PCT00004
(국제공개공보 제WO 2005/47296호)
(10) 5-클로로-N-[((5S)-2-옥소-3-[4-(3-옥소-4-모폴리닐)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일)메틸]-2-티오펜카복스아미드 (BAY-59-7939, 국제공개공보 제WO 04/60887호)
(11) 1-(인돌-6-카보닐-D-페닐글리시닐)-4-(1-메틸-피페리딘-4-일)피페라진 (LY-517717, 국제공개공보 제WO 02/100847호)
(12) 2-(5-카브아미미도일-2-하이드록시-페닐)-N-[3-메틸-4-(피롤리딘-1-일-카보닐)-페닐]-아세트아미드 (국제공개공보 제WO 03/037220호)
(13) 2-(3-카브아미미도일-페닐)-N-[3-메틸-4-(피롤리딘-1-일-카보닐)-페닐]-이소부티르아미드 (국제공개공보 제WO 02/062748호)
(14) 2-(5-카브아미미도일-2-하이드록시-페닐)-N-[4-(피롤리딘-1-일-카보닐)-3-트리플루오로메틸-페닐]-프로피온아미드 (국제공개공보 제WO 02/062748호)
(15) 2-(3-카브아미미도일-페닐)-N-[3-브로모-4-(피롤리딘-1-일-카보닐)-페닐]-3-(피리딘-4-일)-프로피온아미드 (국제공개공보 제WO 02/062748호)
(16) N-(5-카브아미미도일-2-하이드록시-벤질)-3-메틸-4-(피롤리딘-1-일-카보닐)-벤즈아미드 (국제공개공보 제WO 02/062778호)
(17) 에틸 2-(3-카브아미미도일-페닐)-2-[3-메틸-4-(피롤리딘-1-일-카보닐)-벤조일아미노]-아세테이트 (국제공개공보 제WO 02/062778호)
(18) (1) N-(5-아미디노-2-하이드록시-벤질)-3-트리플루오로메틸-4-(3-아미노메틸-1,4,5,6-테트라하이드로-사이클로펜타피라졸-1-일)-벤즈아미드 (국제공개공보 제WO 02/072558호)
(19) 6) N-[1-(5-아미디노-2-하이드록시-페닐)-에틸]-3-트리플루오로메틸-4-(4,5,6,7-테트라하이드로-벤즈이미다졸-1-일)-벤즈아미드 (국제공개공보 제WO 02/072558호)
(20) N-(5-아미디노-2-하이드록시-벤질)-3-트리플루오로메틸-4-(3-메틸-1,4,5,6-테트라하이드로-사이클로펜타피라졸-1-일)-벤즈아미드 (국제공개공보 제WO 02/072558호)
(21) 2-(5-아미디노-2-하이드록시-페닐)-N-[3-트리플루오로메틸-4-(피롤리딘-1-일-카보닐)-페닐]-3-페닐-프로피온아미드 (국제공개공보 제WO 04/013115호)
(22) 4-하이드록시-3-{[6-클로로-7-(피롤리딘-1-일-카보닐)-퀴나졸린-4-일]아미노메틸}-벤즈아미딘 (국제공개공보 제WO 2004/080970호)
(23) 4-하이드록시-3-{[7-메톡시-6-(피롤리딘-1-일-카보닐)-이소퀴놀린-1-일]아미노메틸}-벤즈아미딘 (국제공개공보 제WO 2004/080970호)
(24) 4-하이드록시-3-{2-페닐-1-[7-(피롤리딘-1-일-카보닐)-퀴나졸린-4-일아미노]-에틸}-벤즈아미딘 (국제공개공보 제WO 2004/080970호)
(25) 4-하이드록시-3-{[6-메틸-7-(피롤리딘-1-일-카보닐)-퀴나졸린-4-일]아미노메틸}-벤즈아미딘 (국제공개공보 제WO 2004/080970호)
(26) 4-하이드록시-3-{[7-(피롤리딘-1-일-카보닐)-퀴나졸린-4-일]아미노메틸}-벤즈아미딘 (국제공개공보 제WO 2004/080970호)
(27) 에틸 3-(3-아미디노-페닐)-3-{[6-클로로-7-(피롤리딘-1-일-카보닐)-퀴나졸린-4-일]아미노}-프로피오네이트 (국제공개공보 제WO 2004/080970호)
(28) 3-(3-아미디노-페닐)-3-{[6-클로로-7-(피롤리딘-1-일-카보닐)-퀴나졸린-4-일]아미노}-프로피온산 (국제공개공보 제WO 2004/080970호)
(29) N-벤조일-4-하이드록시-3-{[7-(피롤리딘-1-일-카보닐)-퀴나졸린-4-일]아미노메틸}-벤즈아미딘 (국제공개공보 제WO 2004/080970호)
(30) N-하이드록시-4-하이드록시-3-{[6-메틸-7-(피롤리딘-1-일-카보닐)-퀴나졸린-4-일]아미노메틸}-벤즈아미딘 (국제공개공보 제WO 2004/080970호)
(31) N-아세톡시메톡시카보닐-4-하이드록시-3-{[6-메틸-7-(피롤리딘-1-일-카보닐)-퀴나졸린-4-일]아미노메틸}-벤즈아미딘 (국제공개공보 제WO 2004/080970호)
이들의 입체이성체(예: 에난티오머 및 부분입체이성체), 입체이성체의 혼합물(예: 라세미체), 이의 전구약물, 약리학적으로 허용되는 염, 용매화물(예: 수화물) 및 물리적 변형체(예: 동질이형체(polymorph))
로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
위에 언급된 약물의 전구약물은 생체내에서 절단될 수 있는 그룹, 특히 생체내에서 카복시 그룹으로 전환될 수 있는 그룹 또는/및 생체내에서 이미노 또는 아미노 그룹으로부터 절단될 수 있는 그룹을 하나 이상 함유하는 유도체이다. 생체내에서 절단될 수 있는 2개의 그룹을 함유하는 화합물은 이른바 이중 전구약물이다. 생체내에서 카복시 그룹으로 전환될 수 있는 그룹 및 생체내에서 이미노 또는 아미노 그룹으로부터 절단될 수 있는 그룹은, 예를 들면, 본원에 참조로서 인용된 국제공개공보 제WO 98/37075호 뿐만 아니라 특정한 항혈전제와 관련하여 본원에서 앞서 인용된 다른 국제공개공보에도 공개되어 있다.
폰다파리눅스의 용량은 약 2.5mg/kg/일이다. 폰다파리눅스 및 이드라파리눅스는 둘다 바람직하게는 피하로 투여된다.
화합물 1 의 용량 범위는 위에 이미 주어져 있다.
본 발명의 약제학적 조성물 내에서 활성 화합물의 약제학적으로 허용되는 염 형태는 대부분 통상적인 방법에 의해서 제조된다. 성분 화합물이 카복실산 그룹을 함유하는 경우, 이의 적당한 염은 상기 화합물을 적당한 염기와 반응시킴으로써 형성될 수 있고 상응하는 염기 부가염이 수득된다. 이러한 염기의 예는 알칼리 금속 하이드록사이드(예: 칼륨 하이드록사이드, 나트륨 하이드록사이드 및 리튬 하이드록사이드); 알칼리 토금속 하이드록사이드(예: 바륨 하이드록사이드 및 칼슘 하이드록사이드); 알칼리 금속 알콕사이드(예: 칼륨 에탄올레이트 및 나트륨 프로판올레이트); 및 다양한 유기 염기(예: 피페리딘, 디에탄올아민 및 N-메틸글루타민)이다. 본 발명의 성분 화합물의 알루미늄염도 포함된다.
특정 성분 화합물의 경우에 산 부가염은, 약제학적으로 허용되는 유기산 및 무기산, 예를 들면, 하이드로할라이드(예: 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드); 다른 무기산 및 이에 상응하는 염(예: 설페이트, 니트레이트, 포스페이트 등); 및 알킬- 및 모노-아릴설포네이트(예: 에탄설포네이트, 톨루엔설포네이트 및 벤젠설포네이트); 및 다른 유기산 및 이에 상응하는 염(예: 아세테이트, 타르트레이트, 말레에이트, 석시네이트, 시트레이트, 벤조에이트, 살리실레이트, 아스코르베이트 등)으로 상기 화합물을 처리함으로써 형성될 수 있다.
따라서, 본 발명의 성분 화합물의 약제학적으로 허용되는 산 부가염에는, 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아르기네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트(베실레이트), 비설페이트, 비설파이트, 브로마이드, 부티레이트, 캠포레이트, 캠포설포네이트, 카프릴레이트, 클로라이드, 클로로벤조에이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 디하이드로겐포스페이트, 디니트로벤조에이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 푸마레이트, 갈락타레이트(점액산 유래), 갈락투로네이트, 글루코헵타노에이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리세로포스페이트, 헤미석시네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히퓨레이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시에탄설포네이트, 요오다이드, 이세티오네이트, 이소-부티레이트, 락테이트, 락토비오네이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메타포스페이트, 메탄설포네이트, 메틸벤조에이트, 모노하이드로겐포스페이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 올레에이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 페닐아세테이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 포스포네이트, 프탈레이트가 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 화합물 2c 의 약리학적으로 허용되는 산 부가염의 특히 바람직한 예로 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 메탄설폰산, 아세트산, 푸마르산, 석신산, 락트산, 시트르산, 타르타르산, 1-하이드록시-2-나프탈렌카복실산 또는 말레산의 염 중에서 선택되는 약제학적으로 허용되는 염을 들 수 있다. 원하는 경우, 위에 언급된 산의 혼합물을 사용하여 염 2c 를 제조할 수도 있다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물에서, 화합물 2c 는 이들의 라세미체, 에난티오머 또는 이의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다. 당업계에 공지된 방법(예: 키랄상에서 크로마토그래피를 이용하는 방법 등)을 사용하여 라세미체로부터 에난티오머를 분리시킬 수 있다.
본 발명에 따른 활성 물질 배합물에서 활성 물질 1 및 2c 가 사용될 수 있는 비율은 가변적이다. 활성 물질 1 및 2c 는 이들의 용매화물 또는 수화물의 형태로 존재할 수도 있다. 화합물 1 및 2c 의 선택에 따라, 본 발명의 범위 내에서 사용될 수 있는 중량비는 다양한 염 형태의 상이한 분자량에 따라 달라진다.
직접 트롬빈 억제제 1 및 결합된 트롬빈 /인자 X a 억제제 2d 를 포함하는 약제학적 조성물:
본 발명의 한가지 양태는 직접 트롬빈 억제제 1 및 결합된 트롬빈/인자 Xa 억제제 2d 를 포함하는 약제학적 조성물이다. 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체와 함께, 오직 하나의 활성 화합물 1 및 하나의 활성 화합물 2d 를 포함하는 2원 조성물이 바람직하다.
본 발명의 범위 내에서 적용가능한 결합된 트롬빈/인자 Xa 억제제는 당업계에 공지되어 있다. 본 발명의 범위 내에서 결합된 트롬빈/인자 Xa 억제제 2d 라는 용어는 다음의 화합물로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 의미한다:
(32) 1-메틸-2-[N-(4-아미디노페닐)-아미노메틸]-5-[N-(하이드록시카보닐메틸)-퀴놀린-8-설포닐아미노]-벤즈이미다졸 (미국특허 제US-6121308호)
(33) (R)-2-(4-아미디노페닐아미노메틸)-1-메틸-5-[1-(카복시메틸아미노)-1-(피롤리디노카보닐)-에틸]-벤즈이미다졸 (국제공개공보 제WO 00/01704호)
(34) 2-(4-아미디노페닐아미노메틸)-1-메틸-5-[1-(카복시메틸아미노메틸)-1-(피롤리디노카보닐)-에틸]-벤즈이미다졸 (국제공개공보 제WO 01/47896호)
(35) (R)-2-[4-(N-페닐카보닐아미디노)-페닐아미노메틸]-1-메틸-5-[1-(n-프로필옥시카보닐메틸아미노)-1-(피롤리디노카보닐)-에틸]-벤즈이미다졸 (국제공개공보 제WO 01/47896호)
(36) 3-{[6-(N-아세틸-N-사이클로펜틸아미노)-7-메틸-이소퀴놀린-1-일]아미노메틸}-4-하이드록시-벤즈아미딘 (국제공개공보 제WO 2004/080970호)
(다음의 화합물은 국제공개공보 제 WO 2004/056784호에 공개되어 있다)
(37) N-[1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-에틸]-3-메틸-4-(2,5-디하이드로-피롤-1-일-카보닐)-벤즈아미드
(38) N-[1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-에틸]-3-에틸-4-(피롤리딘-1-일-카보닐)-벤즈아미드
(39) N-[1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-에틸]-3-클로로-4-(2-아미노메틸-피롤리딘-1-일-카보닐)-벤즈아미드
(40) 3-클로로-N-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일-메틸)-4-(3-옥소-피페라진-1-일-카보닐)-벤즈아미드
(41) N-[1-(5-브로모-1H-벤즈이미다졸-2-일)-에틸]-3-메틸-4-(피롤리딘-1-일-카보닐)-벤즈아미드
(42) N-[(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-페닐-메틸]-3-메틸-4-(피롤리딘-1-일-카보닐)-벤즈아미드
(43) N-[1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-메틸-부틸]-3-메틸-4-(피롤리딘-1-일-카보닐)-벤즈아미드
(44) (S)-N-[1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)]에틸-3-메틸-4-(피롤리딘-1-일-카보닐)-벤즈아미드
(45) N-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-에틸]-3-클로로-4-[(2R/S)-2-아미노-메틸-피롤리딘-1-일-카보닐)-벤즈아미드
(46) N-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-메틸설파닐-프로필]-3-클로로-4-[(2S)-2-(N-터트-부톡시카보닐-아미노-메틸)-피롤리딘-1-일-카보닐]-벤즈아미드
(47) N-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-부틸]-3-클로로-4-[(2S)-2-아미노-메틸-피롤리딘-1-일-카보닐]-벤즈아미드
(48) N-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-메틸설파닐-프로필]-3-클로로-4-[(2S)-2-아미노메틸-피롤리딘-1-일-카보닐]-벤즈아미드
(49) N-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-메틸설피닐-프로필]-3-클로로-4-[(2S)-2-아미노메틸-피롤리딘-1-일-카보닐]-벤즈아미드
(50) N-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-메틸설포닐-프로필]-3-클로로-4-[(2S)-2-아미노메틸-피롤리딘-1-일-카보닐]-벤즈아미드
(51) N-[(1S)-5-(벤질옥시카보닐아미노)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-펜틸]-3-메틸-4-(피롤리딘-1-일-카보닐)-벤즈아미드
(52) N-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-페닐-프로필]-3-메틸-4-(피롤리딘-1-일-카보닐)-벤즈아미드
(53) N-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-메틸설파닐-프로필]-3-메틸-4-(피롤리딘-1-일-카보닐)-벤즈아미드
(54) N-[(1S)-3-벤질옥시카보닐-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-프로필]-3-메틸-4-(피롤리딘-1-일-카보닐)-벤즈아미드
(55) N-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-(피롤리딘-1-일-카보닐)-프로필]-3-메틸-4-(피롤리딘-1-일-카보닐)-벤즈아미드
(56) N-[(1R)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-하이드록시-에틸]-3-메틸-4-(피롤리딘-1-일-카보닐)-벤즈아미드
(57) N-[1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-메톡시-에틸]-3-메틸-4-(피롤리딘-1-일-카보닐)-벤즈아미드
(58) N-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-메톡시-프로필]-3-메틸-4-(피롤리딘-1-일-카보닐)-벤즈아미드
(59) N-[(1R)-2-(C-터트 -부톡시카보닐-메틸옥시)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-에틸]-3-메틸-4-(피롤리딘-1-일-카보닐)-벤즈아미드
(60) N-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-메틸설피닐-프로필]-3-메틸-4-(피롤리딘-1-일-카보닐)-벤즈아미드
(61) N-[(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-페닐-메틸]-3-메틸-4-(피롤리딘-1-일-카보닐)-벤즈아미드
(62) N-[1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-페닐-메틸]-4-(2,5-디하이드로-피롤-1-일-카보닐)-3-메틸-벤즈아미드
(63) N-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-메틸설포닐아미노-프로필]-3-메틸-4-(피롤리딘-1-일-카보닐)-벤즈아미드
(64) N-{(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-[3-(2-클로로-에틸)-우레이도-프로필}-3-메틸-4-(피롤리딘-1-일-카보닐)-벤즈아미드
(65) N-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-부틸]-3-메틸-4-(피롤리딘-1-일-카보닐)-벤즈아미드
(66) 3-브로모-N-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-메틸설파닐-프로필]-4-(피롤리딘-1-일-카보닐)-벤즈아미드
(67) 3-클로로-N-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-(메틸설파닐)-프로필]-4-(피롤리딘-1-일-카보닐)-벤즈아미드
(68) 3-브로모-N-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-(메틸설포닐)-프로필]-4-(피롤리딘-1-일-카보닐)-벤즈아미드
(69) 3-브로모-N-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-메틸설피닐-프로필]-4-(피롤리딘-1-일-카보닐)-벤즈아미드
(70) 3-클로로-N-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-에틸]-4-[(2R)-2-(메틸-설포닐아미노-메틸)-피롤리딘-1-일-카보닐]-벤즈아미드
(71) (1R)-3-브로모-N-[1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-하이드록시-에틸]-4-(2,5-디하이드로-피롤-1-일-카보닐)-벤즈아미드
(72) (1R)-3-메틸-N-[1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-메톡시-에틸]-4-(2,5-디하이드로-피롤-1-일-카보닐)-벤즈아미드
(73) (1R)-3-클로로-N-[1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-하이드록시-에틸]-4-(2,5-디하이드로-피롤-1-일-카보닐)-벤즈아미드
(74) N-{(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-[(3R,S)-3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일]-카보닐-프로필}-3-메틸-4-(피롤리딘-1-일-카보닐)-벤즈아미드
(75) N-{(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-[(2R)-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일-카보닐]-프로필}-3-메틸-4-(피롤리딘-1-일-카보닐)-벤즈아미드
(76) N-{(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-[(2S)-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일-카보닐]-프로필}-3-메틸-4-(피롤리딘-1-일-카보닐)-벤즈아미드
(77) N-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-(2-메틸-2,6-디아자-스피로[3.4]옥트-6-일-카보닐)-프로필]-3-메틸-4-(피롤리딘-1-일-카보닐)-벤즈아미드
(78) N-{(1S)-3-[(1R)-2-(아미노카보닐)-피롤리딘-1-일-카보닐]-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-프로필}-3-메틸-4-(피롤리딘-1-일-카보닐)-벤즈아미드
(79) N-{(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-[(2R)-2-터트-부톡시카보닐-아미노메틸-피롤리딘-1-일-카보닐]-프로필}-3-메틸-4-(피롤리딘-1-일-카보닐)-벤즈아미드
(80) N-{(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-[(3R,S)-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-카보닐]-프로필}-3-메틸-4-(피롤리딘-1-일-카보닐)-벤즈아미드
(81) N-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-(1,1-디옥소-1-티오모폴린-4-일-카보닐]-프로필]-3-메틸-4-(피롤리딘-1-일-카보닐)-벤즈아미드
(82) N-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-[(4-메틸-3-옥소-피페라진-1-일-카보닐)-프로필]-3-메틸-4-(피롤리딘-1-일-카보닐)-벤즈아미드
(83) N-[(1R)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-메톡시-에틸]-3-메틸-4-(피롤리딘-1-일-카보닐)-벤즈아미드
(84) 3-클로로-N-[(1R)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-메톡시-에틸]-4-(2,5-디하이드로-피롤-1-일-카보닐)-벤즈아미드
(85) 3-브로모-N-[(1R)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-메톡시-에틸]-4-(피롤리딘-1-일-카보닐)-벤즈아미드
(86) 3-브로모-N-[(1R)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-메톡시-에틸]-4-(2,5-디하이드로-피롤-1-일-카보닐)-벤즈아미드
(87) 3-메틸-N-[(1R)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-하이드록시-에틸]-4-(2,5-디하이드로-피롤-1-일-카보닐)-벤즈아미드
(88) N-{(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-[(2S)-2-아미노메틸-피롤리딘-1-일-카보닐]-프로필}-3-메틸-4-(피롤리딘-1-일-카보닐)-벤즈아미드
(89) N-{(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-[(2R)-2-아미노메틸-피롤리딘-1-일-카보닐]-프로필}-3-메틸-4-(피롤리딘-1-일-카보닐)-벤즈아미드
(90) 3-클로로-N-[(1R,S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-에틸]-4-[(2R)-2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일-카보닐]-벤즈아미드
(91) 3-클로로-N-[1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-에틸]-4-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[2,3]-비피리디닐-1-일-카보닐)-벤즈아미드
(92) N-[(1R)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-메톡시-에틸]-4-(피롤리딘-1-일-카보닐)-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드
(93) N-[(1S)-1,3-비스-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-프로필]-3-메틸-4-(피롤리딘-1-일-카보닐)-벤즈아미드
(94) 3-클로로-N-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-에틸]-4-[(2R/S)-2-디메틸-아미노메틸-피롤리딘-1-일-카보닐]-벤즈아미드
(95) N-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-메탄설포닐아미노-프로필]-4-(2,5-디하이드로-피롤-1-일-카보닐)-3-메틸-벤즈아미드
(96) N-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-부틸]-4-(2,5-디하이드로-피롤-1-일-카보닐)-3-메틸-벤즈아미드
(97) 3-클로로-N-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-부틸]-4-(2,5-디하이드로-피롤-1-일-카보닐)-벤즈아미드
(98) 3-브로모-N-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-부틸]-4-(2,5-디하이드로-피롤-1-일-카보닐)-벤즈아미드
(99) 4-(N-아세틸-N-사이클로펜틸-아미노)-N-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-메틸설파닐-에틸]-3-메틸-벤즈아미드
(100) 3-클로로-N-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-에틸]-4-[(2R)-2-(피롤리딘-1-일-메틸)-피롤리딘-1-일-카보닐]-벤즈아미드
(101) 3-브로모-N-[(1R)-1-(5-브로모-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-메톡시-에틸]-4-(2,5-디하이드로-피롤-1-일-카보닐)-벤즈아미드
(102) 3-브로모-N-[(1R)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-에톡시-에틸]-4-(2,5-디하이드로-피롤-1-일-카보닐)-벤즈아미드
(103) N-[(1R)-2-알릴옥시-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-에틸]-4-(2,5-디하이드로-피롤-1-일-카보닐)-3-메틸-벤즈아미드
(104) 3-브로모-N-[(1R)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-프로프-2-이닐옥시-에틸]-4-(2,5-디하이드로-피롤-1-일-카보닐)-벤즈아미드
(105) N-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-프로필]-3-메틸-4-(피롤리딘-1-일-카보닐)-벤즈아미드
(106) N-[(1R)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-하이드록시-에틸]-4-(2,5-디하이드로-피롤-1-일-카보닐)-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드
(107) 3-클로로-N-[(1R)-1-(5-브로모-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-하이드록시-에틸]-4-(2,5-디하이드로-피롤-1-일-카보닐)-벤즈아미드
(108) 3-브로모-N-[(1R)-1-(5-브로모-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-하이드록시-에틸]-4-(피롤리딘-1-일-카보닐)-벤즈아미드
(109) 3-메틸-N-[(1R)-1-(5-브로모-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-하이드록시-에틸]-4-(피롤리딘-1-일-카보닐)-벤즈아미드
(다음의 화합물은 국제공개공보 제 WO 2004-058743호에 공개되어 있다)
(110) 6-클로로-4-[1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-에틸아미노]-7-(2-아미노메틸-피롤리딘-1-일-카보닐)-퀴나졸린
(111) 6-클로로-4-[1-(S)-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-에틸아미노]-7-(2,5-디하이드로-피롤-1-일-카보닐)-퀴나졸린
(112) 6-클로로-4-[1-(S)-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-에틸아미노]-7-(피롤리딘-1-일-카보닐)-퀴나졸린
(113) 4-[1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-메틸설파닐-프로필아미노]-6-메틸-7-(피롤리딘-1-일-카보닐)-퀴놀린
(114) 4-[1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-에틸아미노]-6-메틸-7-(피롤리딘-1-일-카보닐)-퀴놀린
(115) 4-[1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-에틸아미노]-6-메틸-7-(3-옥소-피페라진-1-일-카보닐)-퀴놀린
(116) 4-[(1R/S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-에틸아미노]-6-메틸-7-[(2R)-2-아미노-메틸-피롤리딘-1-일-카보닐]-퀴놀린
(117) 4-[1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-메틸설파닐-프로필아미노]-6-메틸-7-(3-옥소-피페라진-1-일-카보닐)-퀴놀린
(118) 4-[1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-메탄설포닐-프로필아미노]-6-메틸-7-(피롤리딘-1-일-카보닐)-퀴놀린
(119) 6-클로로-4-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-에틸아미노]-7-[(2R)-2-아미노메틸-피롤리딘-1-일-카보닐]-퀴나졸린
(120) 6-클로로-4-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-하이드록시-에틸아미노]-7-(2,5-디하이드로피롤-1-일-카보닐)-퀴나졸린
(121) 6-클로로-4-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-하이드록시-에틸아미노]-7-[(2R)-2-아미노메틸-피롤리딘-1-일-카보닐]-퀴나졸린
(122) 6-클로로-4-[1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-하이드록시카보닐프로필아미노]-7-(피롤리딘-1-일-카보닐)-퀴나졸린
(123) 6-클로로-4-[1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-벤질옥시카보닐프로필-아미노]-7-(피롤리딘-1-일-카보닐)-퀴나졸린
(124) 6-클로로-4-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-메틸설파닐-프로필-아미노]-7-[(2R)-2-터트-부틸옥시카보닐-아미노메틸-피롤리딘-1-일-카보닐]-퀴나졸린
(125) 6-클로로-4-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-메틸설파닐-프로필-아미노]-7-(피롤리딘-1-일-카보닐)-퀴나졸린
(126) 6-클로로-4-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-메톡시-프로필아미노]-7-(2,5-디하이드로피롤-1-일-카보닐)-퀴나졸린
(127) 6-클로로-4-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-메탄설포닐-프로필아미노]-7-(피롤리딘-1-일-카보닐)-퀴나졸린
(128) 6-클로로-4-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-메틸설파닐-프로필-아미노]-7-[(2R)-2-아미노메틸-피롤리딘-1-일-카보닐]-퀴나졸린
(129) 6-클로로-4-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-메탄설피닐-프로필-아미노]-7-(피롤리딘-1-일-카보닐)-퀴나졸린
(130) 6-클로로-4-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-벤질옥시카보닐프로필-아미노]-7-(피롤리딘-1-일-카보닐)-퀴나졸린
(131) 6-클로로-4-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-하이드록시-에틸아미노]-7-(피페라진-3-온-1-일-카보닐)-퀴나졸린
(132) 6-클로로-4-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-하이드록시카보닐프로필-아미노]-7-[(2S)-2-아미노메틸-피롤리딘-1-일-카보닐]-퀴나졸린
(133) 6-클로로-4-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-메탄설포닐-프로필아미노]-7-[(2R)-2-터트-부틸옥시카보닐-아미노메틸-피롤리딘-1-일-카보닐]-퀴나졸린
(134) 6-클로로-4-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-메탄설포닐-프로필아미노]-7-[(2R)-2-아미노메틸-피롤리딘-1-일-카보닐]-퀴나졸린
(135) 6-클로로-4-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-에틸아미노]-7-(티아졸리딘-3-일-카보닐)-퀴나졸린
(136) 6-클로로-4-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-에톡시카보닐프로필-아미노]-7-(피롤리딘-1-일-카보닐)-퀴나졸린
(137) 4-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-에틸아미노]-6-메틸-7-(피롤리딘-1-일-카보닐)-퀴나졸린
(138) 4-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-에틸아미노]-6-메틸-7-(피롤리딘-1-일-카보닐)-퀴나졸린
(139) 6-클로로-4-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-메탄설피닐-프로필-아미노]-7-[(2R)-2-아미노메틸-피롤리딘-1-일-카보닐]-퀴나졸린
(140) 4-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-메틸설파닐-프로필아미노]-6-메틸-7-(2,5-디하이드로피롤-1-일-카보닐)-퀴나졸린
(141) 6-브로모-4-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-에틸아미노]-7-(2,5-디하이드로-피롤-1-일-카보닐)-퀴나졸린
(142) 6-클로로-4-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-에톡시카보닐프로필-아미노]-7-(2,5-디하이드로피롤-1-일-카보닐)-퀴나졸린
(143) 6-클로로-4-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-메틸설파닐-프로필아미노]-7-(2,5-디하이드로피롤-1-일-카보닐)-퀴나졸린
(144) 6-클로로-4-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-부틸아미노]-7-(2,5-디하이드로-피롤-1-일-카보닐)-퀴나졸린
(145) 6-클로로-4-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-메틸설파닐-프로필-아미노]-7-(2,5-디하이드로피롤-1-일-카보닐)-퀴나졸린
(146) 6-클로로-4-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-메톡시-에틸아미노]-7-(2,5-디하이드로피롤-1-일-카보닐)-퀴나졸린
(147) 6-클로로-4-[1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-디에틸아미노카보닐-프로필-아미노]-7-(피롤리딘-1-일-카보닐)-퀴나졸린
(148) 6-클로로-4-[1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-[N-메틸-N-피페리딘-4-일-아미노]-카보닐-프로필-아미노]-7-(피롤리딘-1-일-카보닐)-퀴나졸린
(149) 6-클로로-4-[1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-[4-메틸-피페라진-1-일]-카보닐-프로필-아미노]-7-(피롤리딘-1-일-카보닐)-퀴나졸린
(150) 6-클로로-4-[1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-(C-피페리딘-4-일-메틸-아미노)-카보닐-프로필-아미노]-7-(피롤리딘-1-일-카보닐)-퀴나졸린
(151) 6-클로로-4-[1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-(N-벤질-N-메틸-아미노)-카보닐-프로필-아미노]-7-(피롤리딘-1-일-카보닐)-퀴나졸린
(152) 4-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-알릴옥시카보닐프로필-아미노]-6-메틸-7-(2,5-디하이드로피롤-1-일-카보닐)-퀴나졸린
(153) 6-브로모-4-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-알릴옥시카보닐프로필-아미노]-7-(2,5-디하이드로피롤-1-일-카보닐)-퀴나졸린
(154) 6-클로로-4-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-메톡시-에틸아미노]-7-(피롤리딘-1-일-카보닐)-퀴나졸린
(155) 6-클로로-4-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-메탄설포닐-프로필아미노]-1-옥시-7-[(2R)-2-아미노메틸-피롤리딘-1-일-카보닐]-퀴나졸린
(156) 6-클로로-4-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-에틸아미노]-7-[(2S)-2-(피롤리딘-1-일-메틸)-피롤리딘-1-일-카보닐]-퀴나졸린
(157) 6-클로로-4-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-에틸아미노]-7-[(2R/S)-2-아미노메틸-티아졸리디닐-카보닐]-퀴나졸린
(158) 6-클로로-4-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-메탄설포닐-프로필아미노]-7-[(2R)-2-(메탄설포닐-아미노메틸)-피롤리딘-1-일-카보닐]-퀴나졸린
(159) 6-클로로-4-{1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-[(1,2,3,4-테트라하이드로이소-퀴놀린-1-일)-카보닐-프로필-아미노]}-7-(피롤리딘-1-일-카보닐)-퀴나졸린
(160) 6-클로로-4-[1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-(벤질아미노-카보닐)-프로필-아미노]-7-(피롤리딘-1-일-카보닐)-퀴나졸린
(161) 6-클로로-4-{1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-[(N-메틸-N-펜에틸-아미노-카보닐)-프로필-아미노]}-7-(피롤리딘-1-일-카보닐)-퀴나졸린
(162) 6-클로로-4-[1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-(하이드록시에틸아미노-카보닐)-프로필-아미노]-7-(피롤리딘-1-일-카보닐)-퀴나졸린
(163) 6-클로로-4-{1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-[(C-피리딘-3-일-메틸아미노-카보닐)-프로필-아미노]}-7-(피롤리딘-1-일-카보닐)-퀴나졸린
(164) 6-클로로-4-{1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-[(1-옥사-3,8-디아자-스피로[4.5]데칸-2-온-8-일)-카보닐]-프로필-아미노}-7-(피롤리딘-1-일-카보닐)-퀴나졸린
(165) 6-클로로-4-[1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-(모폴린-4-일-카보닐)-프로필-아미노]-7-(피롤리딘-1-일-카보닐)-퀴나졸린
(166) 6-클로로-4-[1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-(C-사이클로헥실-메틸아미노-카보닐)-프로필-아미노]-7-(피롤리딘-1-일-카보닐)-퀴나졸린
(167) 6-클로로-4-[1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-(메톡시에틸아미노-카보닐)-프로필-아미노]-7-(피롤리딘-1-일-카보닐)-퀴나졸린
(168) 6-클로로-4-[1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-(디메틸아미노에틸-아미노-카보닐)-프로필-아미노]-7-(피롤리딘-1-일-카보닐)-퀴나졸린
(169) 6-클로로-4-[1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-(사이클로프로필아미노-카보닐)-프로필-아미노]-7-(피롤리딘-1-일-카보닐)-퀴나졸린
(170) 6-클로로-4-{(1R/S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-[C-(2R/S)-테트라하이드로-푸란-2-일-메틸아미노-카보닐)-프로필-아미노]}-7-(피롤리딘-1-일-카보닐)-퀴나졸린
(171) 6-클로로-4-[1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-(디메틸아미노프로필아미노-카보닐)-프로필-아미노]-7-(피롤리딘-1-일-카보닐)-퀴나졸린
(172) 6-클로로-4-[1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-(아미노에틸아미노-카보닐)-프로필-아미노]-7-(피롤리딘-1-일-카보닐)-퀴나졸린
(173) 6-클로로-4-[1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노-카보닐)-프로필-아미노]-7-(피롤리딘-1-일-카보닐)-퀴나졸린
(174) 6-클로로-4-{1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-[N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-메틸-아미노-카보닐]-프로필-아미노}-7-(피롤리딘-1-일-카보닐)-퀴나졸린
(175) 6-클로로-4-[1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-(N-피페리딘-2-일-아미노-카보닐)-프로필-아미노]-7-(피롤리딘-1-일-카보닐)-퀴나졸린
(176) 6-클로로-4-{1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-[C-(테트라하이드로피란-4-일)-메틸아미노-카보닐]-프로필-아미노}-7-(피롤리딘-1-일-카보닐)-퀴나졸린
(177) 6-클로로-4-[1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-(4-하이드록시피페리딘-1-일-카보닐)-프로필-아미노]-7-(피롤리딘-1-일-카보닐)-퀴나졸린
(178) 6-클로로-4-{1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-[C-(피리딘-4-일)-메틸아미노-카보닐]-프로필-아미노}-7-(피롤리딘-1-일-카보닐)-퀴나졸린
(179) 6-클로로-4-[1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-(N-메틸아미노카보닐-메틸-N-메틸-아미노-카보닐)-프로필-아미노]-7-(피롤리딘-1-일-카보닐)-퀴나졸린
(180) 6-클로로-4-{1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-[N-(2-(1H)-이미다졸-4-일)-에틸)-N-메틸-아미노-카보닐]-프로필-아미노}-7-(피롤리딘-1-일-카보닐)-퀴나졸린
(181) 6-클로로-4-[1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-(1-티아졸리딘-3-일-카보닐)-프로필-아미노]-7-(피롤리딘-1-일-카보닐)-퀴나졸린
(182) 6-클로로-4-[1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-(N-사이클로프로필-N-메틸-아미노-카보닐)-프로필-아미노]-7-(피롤리딘-1-일-카보닐)-퀴나졸린
(183) 6-클로로-4-[1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-(N-사이클로프로필메틸-N-메틸-아미노-카보닐)-프로필-아미노]-7-(피롤리딘-1-일-카보닐)-퀴나졸린
(184) 6-클로로-4-[1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-(사이클로펜틸아미노-카보닐)-프로필-아미노]-7-(피롤리딘-1-일-카보닐)-퀴나졸린
(185) 6-클로로-4-[1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-(N-피페리딘-4-일-아미노-카보닐)-프로필-아미노]-7-(피롤리딘-1-일-카보닐)-퀴나졸린
(186) 6-클로로-4-{1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-[C-(피리딘-2-일)-메틸아미노-카보닐]-프로필-아미노}-7-(피롤리딘-1-일-카보닐)-퀴나졸린
(187) 6-클로로-4-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-하이드록시카보닐-프로필아미노]-7-(피롤리딘-1-일-카보닐)-퀴나졸린
(188) 6-클로로-4-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-에틸아미노]-7-(5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3a]피리딘-4-일)-퀴나졸린
(189) 6-클로로-4-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-(1,1-디옥소-이소티아졸리딘-2-일)-프로필-아미노]-7-(2,5-디하이드로피롤-1-일-카보닐)-퀴나졸린
(190) 6-클로로-4-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-메탄설포닐아미노-프로필-아미노]-7-(2,5-디하이드로피롤-1-일-카보닐)-퀴나졸린
(191) 4-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-(메틸설파닐)-프로필아미노]-6-메톡시-7-(2,5-디하이드로피롤-1-일-카보닐)-퀴나졸린
(192) 4-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-메톡시-에틸아미노]-6-메톡시-7-(2,5-디하이드로피롤-1-일-카보닐)-퀴나졸린
(193) 6-클로로-4-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-메톡시-에틸아미노]-7-(티아졸리디닐-카보닐)-퀴나졸린
(194) 4-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-메톡시-에틸아미노]-6-메틸-7-(2,5-디하이드로피롤-1-일-카보닐)-퀴나졸린
(195) 4-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-메톡시-에틸아미노]-6-메틸-7-(티아졸리디닐-카보닐)-퀴나졸린
(196) 6-브로모-4-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-메톡시-에틸아미노]-7-(2,5-디하이드로피롤-1-일-카보닐)-퀴나졸린
(197) 6-브로모-4-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-메톡시-에틸아미노]-7-(티아졸리디닐-카보닐)-퀴나졸린
(198) 6-클로로-4-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-에틸아미노]-7-(6,7,8,9-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-4-일)-퀴나졸린
(199) 6-클로로-4-{1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-[2-(피리딘-4-일-아미노)-에틸아미노-카보닐]-프로필아미노}-7-(피롤리딘-1-일-카보닐)-퀴나졸린
(200) 4-[(1S)-1-(5-브로모-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-메톡시-에틸아미노]-6-클로로-7-(2,5-디하이드로피롤릴-카보닐)-퀴나졸린 및
(201) 4-[(1S)-1-(5-브로모-1H-벤즈이미다졸-2-일)-에틸아미노]-6-클로로-7-(2,5-디하이드로피롤릴-카보닐)-퀴나졸린.
본 발명의 범위 내에서 위에 언급된 화합물 2d 를 언급하는 것은 이의 존재할 수 있는 임의의 약제학적으로 허용되는 산 부가염을 언급하는 것을 포함한다. 본 발명에 따르면, 화합물 2d 로부터 형성될 수 있는 생리학적으로 또는 약제학적으로 허용되는 산 부가염은 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 과염소산, 푸마르산, 말레산, 인산, 글리콜산, 락트산, 살리실산, 석신산, 톨루엔-p-황산, 타르타르산, 아세트산, 시트르산, 메탄설폰산, 포름산, 벤조산, 말론산, 나프탈렌-2-황산 및 벤젠설폰산의 염 중에서 선택되는 약제학적으로 허용되는 염을 의미한다.
본 발명의 범위 내에서 위에 언급된 활성 성분 2d 를 언급하는 것은 이의 존재할 수 있는 임의의 알칼리 금속염 및 알칼리성 토금속염을 언급하는 것을 포함한다. 화합물 2d 가 염기성 염의 형태로 존재하는 경우에는, 나트륨 또는 칼륨 염이 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 화합물 1 및 2d 의 약제학적 배합물은 바람직하게는 비경구 또는 경구 경로로 투여되고, 후자가 특히 바람직하다. 경구 또는 비경구 투여의 경우에 본 발명에 따른 약제학적 조성물은, 예를 들면, 용액 및 정제의 형태로 투여될 수 있다.
직접 트롬빈 억제제 1 및 피브리노겐 수용체 길항제(당단백질 IIb / IIa 길항제) 2e 를 포함하는 약제학적 조성물:
본 발명의 한가지 양태는 직접 트롬빈 억제제 1 및 피브리노겐 수용체 길항제(당단백질 IIb/IIa 길항제) 2e 를 포함하는 약제학적 조성물이다. 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체와 함께, 오직 하나의 활성 화합물 1 및 하나의 활성 화합물 2e 를 포함하는 2원 조성물이 바람직하다. 본 발명에 따른 약제학적 배합물에서 바람직한 피브리노겐 수용체 길항제(당단백질 IIb/IIa 길항제) 2e 는, 임의로 에난티오머, 에난티오머의 혼합물 또는 라세미체의 형태의, 프라다피반, 레프라다핀반, 압식시맙(레오프로(ReoPro)), 엡티피바티드(인테그릴린(Integrilin)) 및 티로피반(아그라스타트(Aggrastat))으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 범위 내에서 피브리노겐 수용체 길항제(당단백질 IIb/IIa 길항제) 2e 를 언급하는 것은 피브리노겐 수용체 길항제로부터 형성될 수 있는 염, 바람직하게는 약리학적으로 허용되는 산 부가염 또는 유도체를 언급하는 것을 포함한다. 본 발명에 따른 피브리노겐 수용체 길항제(당단백질 IIb/IIa 길항제) 2e 의 약리학적으로 허용되는 산 부가염의 예로 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 메탄설폰산, 아세트산, 푸마르산, 석신산, 락트산, 시트르산, 타르타르산 및 말레산의 염 중에서 선택되는 약제학적으로 허용되는 염이 있다. 바람직한 염은 아세테이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트, 포스페이트, 말레에이트 및 메탄설포네이트로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 범위 내에서 상기 피브리노겐 수용체 길항제(당단백질 IIb/IIa 길항제) 2e 를 언급하는 것은 이의 존재할 수 있는 임의의 알칼리 금속염 및 알칼리성 토금속염을 언급하는 것을 포함한다. 화합물 2e 가 이의 염기성 염의 형태로 존재하는 경우에는, 나트륨 또는 칼륨 염이 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 1 및 2e 의 약제학적 배합물은 바람직하게는 비경구 또는 경구 경로로 투여되고, 후자가 특히 바람직하다. 경구 또는 비경구 투여의 경우에 본 발명에 따른 약제학적 조성물은, 예를 들면, 용액 및 정제의 형태로 투여될 수 있다.
화합물 2e 의 적당한 용량은,
압식시맙: 0.25mg/kg 정맥내 일시 주사 + 10mcg/kg/시 정맥내 주입
엡티피바티드: 80 내지 135mcg/kg 정맥내 일시 주사 + 0.5 내지 1.0mcg/kg/분 정맥내 주입
티로피반: 0.15mcg/kg/분 이다.
화합물 1 의 적당한 투여량은 위에 이미 주어져 있다.
직접 트롬빈 억제제 1 및 비타민 K 길항제 2f 를 포함하는 약제학적 조성물:
본 발명의 한가지 양태는 직접 트롬빈 억제제 1 및 비타민 K 길항제 2f 를 포함하는 약제학적 조성물이다. 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체와 함께, 오직 하나의 활성 화합물 1 및 하나의 활성 화합물 2f 를 포함하는 2원 조성물이 바람직하다. 본 발명에 따른 약제학적 배합물에서 바람직한 비타민 K 길항제 2f 는, 임의로 에난티오머, 에난티오머의 혼합물 또는 라세미체의 형태의, 와파린(Warfarin) 및 펜프로쿠몬(Phenprocoumon)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 범위 내에서 비타민 K 길항제 2f 를 언급하는 것은 비타민 K 길항제로부터 형성될 수 있는 염, 바람직하게는 약리학적으로 허용되는 염 또는 유도체를 언급하는 것을 포함한다. 본 발명에 따른 비타민 K 길항제 2f 의 약리학적으로 허용되는 염의 예는 나트륨 염이다.
본 발명의 범위 내에서 위에 언급된 비타민 K 길항제 2f 를 언급하는 것은 이의 존재할 수 있는 임의의 알칼리 금속염 및 알칼리성 토금속염을 언급하는 것을 포함한다. 화합물 2f 가 염기성 염의 형태로 존재하는 경우에는, 나트륨 또는 칼륨 염이 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 화합물 1 및 2f 의 약제학적 배합물은 바람직하게는 비경구 또는 경구 경로로 투여되고, 후자가 특히 바람직하다. 경구 또는 비경구 투여의 경우에 본 발명에 따른 약제학적 조성물은, 예를 들면, 용액 및 정제의 형태로 투여될 수 있다.
화합물 2f 의 적당한 용량은,
와파린(나트륨 염): 5mg 정제
펜프로쿠몬: 3mg 정제 이다.
화합물 1 의 적당한 투여량은 위에 이미 주어져 있다.
본 발명에 따른 배합물의 활성 화합물은 동시 투여, 분리 투여 또는 순차 투여될 수 있다. 바람직한 투여 경로는 치료될 징후에 따라 달라진다. 성분 1 및 2 둘다는, 임의로 불활성이고 무독성인 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 용매와 함께, 당업계에 공지된 적당한 제형(예: 정제, 제피 정제, 환제, 과립제 또는 과립성 산제, 시럽, 에멀젼, 현탁액제, 용액제, 연고제, 경피 패치제 또는 좌제)을 사용하여, 경구, 정맥내, 피하, 국소 또는 직장 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은, 임의로 불활성이고 무독성인 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 용매와 함께, 당업계에 공지된 적당한 제형(예: 정제, 제피 정제, 환제, 캡슐제, 과립제 또는 과립성 산제, 에어로졸, 시럽, 에멀젼, 현탁액제, 산제, 용액제 또는 경피 패치제)를 사용하여, 예를 들면, 경구, 정맥내, 피하, 근육내 주사, 복강내, 비강내 또는 경피 투여될 수 있다. 본 발명의 범위 내에서, 담체라는 용어는 임의로 부형제라는 용어 대신에 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 제제는 활성 물질 1 및 2 의 배합물을 하나의 제형에 함께 또는 2개의 분리된 제형에 함유할 수 있다. 본 발명의 범위 내에서 사용될 수 있는 이들 제형은 본 명세서의 다음 부분에서 더 상세히 기술된다.
본 발명에 따른 배합물에 적용가능한 앞에 언급된 임의의 가능한 용량은 단일 투여 당 용량을 나타내는 것으로서 이해하여야 한다. 하지만, 이러한 예들이 본 발명에 따른 배합물을 여러 번 투여할 수 있는 가능성을 배제하는 것으로서 이해되어서는 안 된다. 의학적 필요에 따라 환자는 수회 투여를 받을 수도 있다. 예를 들어 환자는 본 발명에 따른 배합물을, 예를 들면, 각 치료일의 아침에 2회 또는 3회 투여받을 수 있다. 앞에 언급된 용량 예는 단일 투여 당 용량 예로서만 이해되어야 하는 것이므로, 본 발명에 따른 배합물을 수회 투여하면 앞에 언급된 예의 다중 용량이 된다. 본 발명에 따른 조성물은, 예를 들면, 1일 1회, 또는 제제의 작용 지속기간에 따라 1일 2회, 또는 2 또는 3일마다 1회 투여될 수 있다.
다음의 실시예는 예로서 본 발명의 범위를 다음의 양태에 한정시키지 않으면서 본 발명을 보다 상세히 설명하는 역할을 한다.
제형 실시예
당업계에 공지된 방법과 유사하게 얻어질 수 있는 다음의 제형 실시예는, 본 발명을 이러한 실시예의 내용에 한정시키지 않으면서 보다 충분히 설명하는 역할을 한다. 화합물 1.1 내지 1.8 로부터 선택되는 직접 트롬빈 억제제 1 을 유일한 활성 성분으로서 포함하는 제형의 실시예는 선행기술에 공개되어 있다(예: 국제공개공보 제WO 98/37075 및 제WO 04/014894호). 추가로, 적당한 약물의 제형은 문헌[참조: Rote Liste®2005, Editio Cantor Verlag Aulendorf, Germany 또는 Physician's Desk Reference, 58 edition, 2004]에 공개된 제형일 수 있다.
실시예 1: 10ml 당 75mg의 활성 물질을 함유하는 건조 앰플
조성:
활성 물질 75.0mg
만니톨 50.0mg
주사용수 10.0ml까지
제조:
활성 물질 및 만니톨을 물에 용해시킨다. 포장을 한 후에 용액을 냉동건조시킨다. 바로 사용할 수 있는 용액을 제조하기 위하여, 생성물을 주사용수에 용해시킨다.
실시예 2: 2ml 당 35mg의 활성 물질을 함유하는 건조 앰플
조성:
활성 물질 35.0mg
만니톨 100.0mg
주사용수 2.0ml까지
제조:
활성 물질 및 만니톨을 물에 용해시킨다. 포장을 한 후에, 용액을 냉동건조시킨다.
바로 사용할 수 있는 용액을 제조하기 위하여, 생성물을 주사용수에 용해시킨다.
실시예 3: 50mg의 활성 물질을 함유하는 정제
조성:
(1) 활성 물질 50.0mg
(2) 락토스 98.0mg
(3) 옥수수 전분 50.0mg
(4) 폴리비닐피롤리돈 15.0mg
(5) 마그네슘 스테아레이트 2.0 mg
215.0mg
제조:
(1), (2) 및 (3)을 함께 혼합하고 (4)의 수용액으로 과립화시킨다. 건조 과립화된 재료에 (5)를 첨가한다. 이 혼합물로부터 정제를 압축하고, 양면을 평면으로 깎고 한쪽 면에 분할 노치(dividing notch)를 만든다.
정제의 직경은 9mm이다.
실시예 4: 350mg의 활성 물질을 함유하는 정제
제조:
(1) 활성 물질 350.0mg
(2) 락토스 136.0mg
(3) 옥수수 전분 80.0mg
(4) 폴리비닐피롤리돈 30.0mg
(5) 마그네슘 스테아레이트 4.0 mg
600.0mg
(1), (2) 및 (3)을 함께 혼합하고 (4)의 수용액으로 과립화시킨다. 건조 과립화된 재료에 (5)를 첨가한다. 이 혼합물로부터 정제를 압축하고, 양면을 평면으로 깎고 한쪽 면에 분할 노치를 만든다.
정제의 직경은 12mm이다.
실시예 5: 50mg의 활성 물질을 함유하는 캡슐제
조성:
(1) 활성 물질 50.0mg
(2) 건조된 옥수수 전분 58.0mg
(3) 분말로 된 락토스 50.0mg
(4) 마그네슘 스테아레이트 2.0 mg
160.0mg
제조:
(1)을 (3)과 함께 분쇄한다. 격렬하게 혼합하면서 이 분쇄물을 (2)와 (4)의 혼합물에 첨가한다.
이 분말 혼합물을 캡슐 충전기에서 사이즈 3호 경질 젤라틴 캡슐 속에 충전한다.
실시예 6: 350mg의 활성 물질을 함유하는 캡슐제
조성:
(1) 활성 물질 350.0mg
(2) 건조된 옥수수 전분 46.0mg
(3) 분말로 된 락토스 30.0mg
(4) 마그네슘 스테아레이트 4.0 mg
430.0mg
제조:
(1)을 (3)과 함께 분쇄한다. 격렬하게 혼합하면서 이 분쇄물을 (2)와 (4)의 혼합물에 첨가한다.
이 분말 혼합물을 캡슐 충전기에서 사이즈 0호 경질 젤라틴 캡슐 속에 충전한다.
실시예 7: 100mg의 활성 물질을 포함하는 좌제
1개의 좌제는 다음을 포함한다:
활성 물질 100.0mg
폴리에틸렌글리콜(분자량 1500) 600.0mg
폴리에틸렌글리콜(분자량 6000) 460.0mg
폴리에틸렌소르비탄 모노스테아레이트 840.0 mg
2,000.0mg
실시예 8 및 9는 화합물 1.1 의 메탄설포네이트에 특히 적당한 제형이다. 이의 제조는 본원에 참조로서 인용된 국제공개공보 제WO 03/074056호에 상세히 설명되어 있다.
실시예 8: 캡슐제용 펠릿
Figure 112007077371590-PCT00005
실시예 9: 캡슐제용 펠릿
Figure 112007077371590-PCT00006

Claims (29)

  1. ( 1.1 ) 에틸 3-[(2-{[4-(헥실옥시카보닐아미노-이미노-메틸)-페닐아미노]-메틸}-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카보닐)-피리딘-2-일-아미노]-프로피오네이트 (다비가트란),
    ( 1.2 ) 1-메틸-2-(4-아미디노페닐아미노메틸)-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-(N-2-피리딜-N-2-하이드록시카보닐에틸)-아미드,
    ( 1.3 ) 1-메틸-2-[4-(N-하이드록시아미디노)-페닐아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-(N-2-피리딜-N-2-에톡시카보닐에틸)-아미드,
    ( 1.4 ) 멜라가트란(이노가트란),
    ( 1.5 ) 지멜라가트란,
    (1.6) 히루딘,
    (1.7) 히롤로그 및
    (1.8) 아르가트로반
    화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나의 이상의 직접 트롬빈 억제제 1 을, 임의로 이의 호변이성체, 라세미체, 에난티오머, 부분입체이성체, 약리학적으로 허용되는 산 부가염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물의 형태로 포함하고,
    혈소판 억제제 2a , 저분자량 헤파린(LMWH) 및 헤파리노이드 뿐만 아니라 미분획 헤파린 2b , 인자 Xa 억제제 2c , 결합된 트롬빈/인자 Xa 억제제 2d , 피브리노겐 수용체 길항제(당단백질 IIb/IIa 길항제) 2e 및 비타민 K 길항제 2f 로 이루어진 그 룹으로부터 선택되는 하나 이상의 추가적인 활성 화합물 2 를, 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체와 함께, 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체와 함께, 직접 트롬빈 억제제 1 및 2a , 2b , 2c , 2d , 2e 및 2f 계열 중의 하나로부터 선택되는 활성 화합물 2 를 포함하는, 2원 배합물로서의 약제학적 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 활성 화합물 2 가 혈소판 억제제 2a 인 약제학적 조성물.
  4. 제2항에 있어서, 활성 화합물 2 가 저분자량 헤파린(LMWH) 또는 헤파리노이드 또는 미분획 헤파린 2b 인 약제학적 조성물.
  5. 제2항에 있어서, 활성 화합물 2 가 인자 Xa 억제제 2c 인 약제학적 조성물.
  6. 제2항에 있어서, 활성 화합물 2 가 결합된 트롬빈/인자 Xa 억제제 2d 인 약제학적 조성물.
  7. 제2항에 있어서, 활성 화합물 2 가 피브리노겐 수용체 길항제(당단백질 IIb/IIa 길항제) 2e 인 약제학적 조성물.
  8. 제2항에 있어서, 활성 화합물 2 가 비타민 K 길항제 2f 인 약제학적 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체와 함께, 하나의 직접 트롬빈 억제제 1 및 혈소판 억제제 2a 의 계열로부터 선택되는 2개의 활성 화합물을 포함하는, 3원 배합물로서의 약제학적 조성물.
  10. 제1항에 있어서, 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체와 함께, 2개의 직접 트롬빈 억제제 1 및 2a , 2b , 2c , 2d , 2e 및 2f 계열 중의 하나로부터 선택되는 활성 화합물을 포함하는, 3원 배합물로서의 약제학적 조성물.
  11. 제1항에 있어서, 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체와 함께, 2개의 직접 트롬빈 억제제 1 및 2a , 2b , 2c , 2d , 2e 및 2f 중의 1개의 계열 또는 2개의 상이한 계열로부터 선택되는 2개의 활성 화합물을 포함하는, 4원 배합물로서의 약제학적 조성물.
  12. 제1항에 있어서, 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체와 함께, 2개의 직접 트롬빈 억제제 1 및 혈소판 억제제 2a 의 계열로부터 선택되는 2개의 활성 화합물을 포함하는, 4원 배합물로서의 약제학적 조성물.
  13. 제1항, 제2항, 제3항, 제9항, 제10항, 제11항 및 제12항 중의 어느 한 항에 있어서, 혈소판 억제제 2a 가, 임의로 라세미체, 에난티오머, 부분입체이성체 및 임의로 이의 약리학적으로 허용되는 산 부가염 및 수화물의 형태인, 아세틸살리실산 2a.1 , 클로피도그렐 2a.2 및 티클로피딘 2a.3 으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
  14. 제1항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 있어서, 직접 트롬빈 억제제가 화합물 1.1 인 약제학적 조성물.
  15. 제1항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 있어서, 직접 트롬빈 억제제가 화합물 1.1 의 메탄설포네이트인 약제학적 조성물.
  16. 제1항, 제2항, 제3항, 제9항, 제10항, 제11항, 제12항, 제13항, 제14항 또는 제15항 중의 어느 한 항에 있어서, 혈소판 억제제가 아세틸살리실산 2a.1 인 약제학적 조성물.
  17. 제1항, 제2항, 제3항, 제9항, 제10항, 제11항, 제12항, 제13항, 제14항 또는 제15항 중의 어느 한 항에 있어서, 혈소판 억제제가 클로피도그렐 2a.2 인 약제학적 조성물.
  18. 제3항에 있어서, 화합물 1.1 의 메탄설포네이트 및 아세틸살리실산 2a.1 을 포함하는 2원 약제학적 조성물.
  19. 제3항에 있어서, 화합물 1.1 의 메탄설포네이트 및 클로피도그렐 2a.2 를 포함하는 2원 약제학적 조성물.
  20. 제9항에 있어서, 화합물 1.1 의 메탄설포네이트, 아세틸살리실산 2a.1 및 클로피도그렐 2a.2 를 포함하는 3원 약제학적 조성물.
  21. 제1항 내지 제20항 중의 어느 한 항에 있어서, 흡입, 경구, 정맥내, 국소, 피하, 근육내, 복강내, 비강내, 경피 또는 직장 투여용으로 적당한 제제의 형태인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  22. 제1항 내지 제21항 중의 어느 한 항에 있어서, 경구 투여용으로 적당한 제제의 형태인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  23. 제1항 내지 제21항 중의 어느 한 항에 있어서, 정맥내 투여용으로 적당한 제제의 형태인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  24. 제1항 내지 제21항 중의 어느 한 항에 있어서, 피하 투여용으로 적당한 제제의 형태인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  25. 제1항 내지 제24항 중의 어느 한 항에 따른 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 혈전 질환 및 혈전색전 질환 결과를 예방하거나 치료하는 방법.
  26. 제25항에 있어서,
    심부 정맥 혈전증(DVT; Deep Vein Thrombosis), 폐 색전증 및 이러한 사고에 대한 위험이 있는 환자(정형외과 수술 후, 의료 환자, 암 환자, 수술 환자)에서의 다른 정맥 혈전 사고,
    심방 세동에서의 졸중 예방(SPAF; Stroke Prevention in Atrial Fibrillation), 이러한 사고에 대한 위험성이 높은 다른 집단(심부전 또는 좌심실 기능장애, 심근 경색 고위험 환자, 판막 질환 환자 또는 판막 치환 환자)에서의 졸중 예방,
    혈전용해치료를 받는 환자 또는 스텐트 삽입술이나 경피적 관상동맥 중재술(PCI) 중의 하나 또는 둘다를 받은 환자를 포함하여, 급성 심근 경색 또는 급성 관상동맥 증후군 환자에서의 혈전증 및 혈전 사고,
    혈전용해치료를 받은 환자 또는 경피적 관상동맥 중재술이나 관상동맥 우회 수술 후의 환자에서의, 심근 경색 후(MI), 또는
    다른 급성 관상동맥 증후군
    으로부터 선택되는 혈전 질환 또는 혈전색전 질환의 예방 또는 치료를 위한, 특히 스텐트 삽입술 또는 경피적 관상동맥 중재술(PCI)을 받은 환자의 치료를 위한 혈전증 예방 또는 치료용 방법.
  27. 제26항에 있어서, 징후가 DVT 및 SPAF로부터 선택되는 방법.
  28. 심부정맥 혈전증(DVT), 폐 색전증 및 이러한 사고에 대한 위험이 있는 환자(정형외과 수술 후, 의료 환자, 암 환자, 수술 환자)에서의 다른 정맥 혈전 사고,
    심방 세동에서의 졸중 예방(SPAF), 이러한 사고에 대한 위험성이 높은 다른 집단(심부전 또는 좌심실 기능장애, 심근 경색 고위험 환자, 판막 질환 환자 또는 판막 치환 환자)에서의 졸중 예방,
    혈전용해치료를 받는 환자 또는 스텐트 삽입술이나 경피적 관상동맥 중재술(PCI) 중의 하나 또는 둘다를 받은 환자를 포함하여, 급성 심근 경색 또는 급성 관상동맥 증후군 환자에서의 혈전증 및 혈전 사고,
    혈전용해치료를 받은 환자 또는 경피적 관상동맥 중재술이나 관상동맥 우회 수술 후의 환자에서의 심근 경색 후(MI), 또는
    다른 급성 관상동맥 증후군
    으로부터 선택되는 징후를 치료하기 위한, 특히 스텐트 삽입술 또는 경피적 관상동맥 중재술(PCI)을 받은 환자의 치료를 위한 혈전증의 예방 또는 치료용 약제 를 제조하는데 있어서 제1항 내지 제24항 중의 어느 한 항에 따른 약제학적 조성물의 용도.
  29. 제28항에 있어서, 징후가 DVT 및 SPAF로부터 선택되는 용도.
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