BR112019016668A2 - métodos para aumentar a concentração de plasma de durd e para inibir timidilato-sintase (ts) em um indivíduo humano. - Google Patents

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Abstract

a presente invenção provê métodos para aumentar os níveis de plasma de durd compreendendo a administração de 6r-mthf. os métodos para aumentar durd de plasma aumentam os níveis de durd em comparação às concentrações equimolares de lv. a presente invenção também provê métodos para aumentar a inibição de ts compreendendo a administração de 6r-mthf. a presente invenção também provê métodos para aumentar a inibição de ts compreendendo a administração de 6r-mthf.

Description

MÉTODOS PARA AUMENTAR A CONCENTRAÇÃO DE PLASMA DE DURD E PARA INIBIR TIMIDILATO-SINTASE (TS) EM UM INDIVÍDUO HUMANO [001] O presente pedido reivindica a prioridade ao Pedido Provisório
U.S. de número serial 62/458.868, depositado em 14 de Fevereiro de 2017, que é aqui incorporado em sua totalidade como referência.
CAMPO DA INVENÇÃO [002] A presente invenção refere-se ao tratamento de tumores sólidos em humanos como câncer, que envolve a administração de [6R]-5,10metileno-tetra-hidrofolato (6R-MTHF) em quimioterapia baseada em 5fluorouracila (5-FU).
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO [003] 5-Fluorouracila (5-FU) foi primeiro introduzida em 1957 e permanece um esteio no tratamento de tumores sólidos incluindo câncer colorretal (CCR). A 5-FU exerce atividade citotóxica predominantemente mediante a inibição de timidilato-sintase (TS) e em alguma extensão também mediante a incorporação de metabólitos em RNA. (Ford et al. (2002) Clinicai Cancer Research 2002; 8(1): 103-109). A taxa de resposta total de 5-FU sozinha é bastante limitada (10-15%) e estratégias de modulação têm sido desenvolvidas para aumentar a atividade anticâncer de 5-FU. (Johnston et al. Anticancer Drugs 2001, 12: 639-646). Uma das estratégias mais amplamente usadas envolve a coadministração do folato 5-formil-tetra-hidrofolato (ácido folínico ou leucovorina ou LV) com 5-FU. (Romanini et al. (1991) Cancer Res., 51: 789-793; Keyomarsi et al. (1988) J. Biol. Chem., 263: 1440214409). A LV estabiliza o complexo temário que inibe a timidilato-sintase (TS), uma enzima necessária para a síntese de DNA. (Longley et al. (2003) Nat. Rev. Cancer, 3(5):330-8). Pela adição de LV à 5-FU, as taxas de resposta totais aumentaram para mais que 20%. (Id.).
[004] Um folato reduzido, fotrexorin cálcico (CoFactor®) ((/7/)-5,10Petição 870190077771, de 12/08/2019, pág. 8/27
2/13 metilenopteroil-monoglutamato de cálcio, ou sal de Ca de [6R,S]-5,10metileno-THF, também conhecido como metileno-THF racêmico, tem sido sugerido como uma alternativa para a LV baseado na suposição de que a administração direta do folato reduzido metileno-THF no lugar de LV poderia oferecer vantagens significativas com respeito à atividade clínica. CoFactor® é uma mistura 1:1 dos dois diastereoisômeros (Odin, E., Carlsson, G., Frõsing, R., Gustavsson, B., Spears, C.P., Larsson, P.A., 1998. “Chemical stability and human plasma pharmacokinetics of reduced folates”. Cancer Invest. 16, 447-455). Visto que o isômero-[6R] é o cossubstrato diretamente ativo da TS, foi previsto que a administração de CoFactor®, no lugar de leucovorina, seria vantajosa devido à variabilidade mais baixa interpacientes e intrapacientes com relação tanto à segurança clínica quanto à eficácia clínica. [005] De fato, em um Teste de Fase II em câncer colorretal metastático previamente não tratado, foi descoberto que a taxa de resposta para o CoFactor® foi de 35% (Saif, M.W, Merritt, J, Robbins J, Stewart L, Schupp, J, 2006. “Phase III Multicenter Randomized Clinical Trial to Evaluate the Safety and Efficacy of CoFactor®/5-Fluorouracil/Bevacizumab Versus Leucovorin/5-Fluorouracil/Bevacizumab as Initial Treatment for Metastatic Colorectal Carcinoma.” Clinical Colorectal Cancer, Vol. 6, No. 3, 229-234, 2006), e em outro teste clínico de fases I/II foi demonstrado que ο CoFactor® combinado com 5-FU mostrou benefício clínico em câncer de pâncreas, definido como resposta estável à doença ou ao tumor, em 40% dos pacientes (Saif, M.W., Makrilia N., Syrigos K., 2010. “CoFactor: Folate Requirement for Optimization of 5-Fluouracil Activity in Anticancer Chemotherapy.” Journal of Oncology Vol. 1-5). Entretanto, sem considerar a apresentação de uma carga de destoxificação hepática desnecessária, o isômero-(6S) não natural é um inibidor competitivo parcial do isômero-[6R] natural com relação ao seu efeito como cossubstrato para TS (Leary, R.P., Gaumont, Y., Kisliuk, R.L., 1974. “Effects of the diastereoisomers of
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3/13 methylenetetrahydrofolate on the reaction catalyzed by thymidylate synthetase.” Biochem. Biophys. Res. Commun. 56, 484-488). Além disso, em um estudo de Fase Ilb, não foi demonstrado que o CoFactor® em câncer colorretal é mais eficaz que a leucovorina porque não puderam ser encontradas nenhumas diferenças significativas entre os braços do estudo com relação quer à eficácia quer à segurança, e um estudo de Fase III planejado de câncer colorretal foi descontinuado antes da completitude (Comunicado à imprensa: “ADVENTRX Provides Update on Cofactor Program. Nov 2, 2007”).
[006] Permanece uma grande necessidade de composições e métodos para estabilização do complexo temário e para intensificação da inibição de TS. Os inventores têm surpreendentemente descoberto que a administração de 6R-MTHF aumenta os níveis de plasma de 2’-desoxiuridina (dUrd) comparada com a administração de concentrações equimolares de LV. Surpreendentemente, os inventores têm descoberto que a administração de 6R-MTHF aumenta a inibição de TS comparada com a administração de concentrações equimolares de LV.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO [007] Os inventores têm descoberto que doses equimolares de 6RMTHF surpreendentemente produzem níveis significativamente mais altos de dUrd em plasma sanguíneo comparado com LV quando coadministrado com 5-FU. A elevação de 2’-desoxiuridina (dUrd) de plasma é um marcador de inibição de TS. (Ford et al. (2002) Clinical Cancer Research, 8(1): 103-109). A presente invenção surpreendentemente provê métodos para aumento dos níveis de plasma de dUrd compreendendo a administração de 6R-MTHF. Os métodos de aumento de dUrd de plasma aumentam os níveis comparados com as concentrações equimolares de LV. A presente invenção também provê métodos para aumento da inibição de TS compreendendo a administração de 6R-MTHF.
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4/13 [008] A elevação de dUrd de plasma como um marcador substituto de inibição de TS tem tomado-se progressivamente o biomarcador recomendado. A análise é também de realização relativamente simples, por amostragem de sangue e análise via CL-EM/EM (cromatografia líquida seguida por espectrometria de massa em tandem). O tratamento com inibidores de TS, como 5-FU, causa um aumento em acervos intracelulares do substrato de TS, dUMP, que é refletido em níveis aumentados do nucleosídeo correspondente dUrd, que é predominantemente extracelular e pode ser medido no plasma. Além disso, tem sido mostrado que elevações de dUrd de plasma resultam da administração de inibidores de TS, e é, por conseguinte, um marcador substituto de inibição de TS (Ford et al. (2002)).
[009] A elevação dos níveis de plasma de dUrd é entendida pelos inventores para diretamente espelhar o atual estado inibitório de TS tumoral integrado no corpo durante o tratamento com 5-FU, refletindo todos os sítios tumorais existentes incluindo metástase.
[0010] A afirmação acima é fortemente confirmada pelas descobertas de que a atividade básica de TS em tumores é muito maior do que em mucosa e que tanto a ligação do metabólito monofosfato de 5-fluorodesoxiuridina (FdUMP, 5-FluorodeoxyUridine MonoPhosphate) à TS quanto o efeito inibitório de TS durante o tratamento com 5-FU são muito mais altos em tumores do que em mucosa e outras células do corpo. E notável que quase nenhuma ligação de FdUMP é observada em tumores sem a adição de folato exógeno (MTHF) (Peters et al. (1991) Eur. J. Cancer, 27(3): 263-267).
[0011] Por conseguinte, o nível de plasma de dUrd como um marcador substituto para a inibição de TS destaca-se claramente em comparação com os ensaios mais antigos baseados em e.g. ligação de TS ao 3H-FdUMP, que estão apenas confinados aos estudos in vitro de e.g. biopsias de tumores ou mucosa, ou de enzima-TS isolada. Estes ensaios de ligação baseados em radiomarcadores são hoje raramente, se alguma vez, usados, e
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5/13 estão associados com graus muito grandes de variação (Peters et al. (1991) Eur J Cancer, 27(3): 263-267) e também as dificuldades para obter os materiais necessários para os ensaios.
[0012] Os inventores acreditam que um grau de inibição de TS acima de 90% é necessário para os tumores entrarem no estádio de apoptose que é requerido para ocorrer a necrose tumoral. E adicionalmente crido que o 6RMTHF tem a capacidade para estabilizar o complexo temário inibitório, acima, até o nível requerido para obtenção de uma inibição de TS do nível de 90% e acima.
DESCRIÇÃO BREVE DOS DESENHOS [0013] Figura 1: Inibição aumentada de TS após administração de 5FU com 30 e 60 mg/m2 de 6R-MTHF (denotado como “6R”) comparados com 30 mg/m2 de 1-LV (“LLV”) (denotada como “LLV 30”) comparado com 60 mg/m2 de LV racêmica (d,1-LV ou LV).
[0014] Figura 2: Níveis de plasma de dUrd relativos a 30 mg/m2 de LLV (60 mg/m2 de d,1-LV ou LV ou LV 60) após administração de 5-FU com 30 e 60 mg/m2 de 6R-MTHF (denotado como “6R”).
[0015] Figura 3: Comparação equimolar de LV e 6R-MTHF mostrada como níveis de plasma incrementais de dUrd a 24 horas após a injeção de bolus de 5-FU a 500 mg/m2 administrada junto com a injeção de bolus de 30 mg/m2 de 1-LV (denotada como “LLV30”) (60 mg/m2 de d,1-LV ou LV) ou de 30 mg/m2 de 6R-MTHF (denotada como “M30”). Os incrementos têm sido calculados como as diferenças individuais entre as concentrações de plasma de dUrd a 24 horas O24) menos as concentrações de plasma de dUrd imediatamente antes da injeção (to) para ciclos com LLV (n = 48) e ciclos com 6R-MTHF (n = 18). LLV é o isômero natural ativo de LV que é uma mistura 50:50 de LLV e da d-LV não natural, não (significativamente) ativa. Os pesos moleculares de 6R-MTHF e de LLV são suficientemente similares como base para uma comparação equimolar. A diferença entre o grupo tem
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6/13 sido testada com o teste U de Mann-Whitney (p < 0,05).
[0016] Figura 4: Aumento dependente de dose de 6R-MTHF dos níveis de plasma incrementais de dUrd a 24 horas após a injeção de bolus de 5-FU 500 mg/m2 administrada junta com a injeção de bolus de 30 mg/m2 LLV (denotada como “LLV30”) (60 mg/m2 de d,l-LV ou LV) ou de 30 mg/m2 (denotada como “M30”) ou de 60 mg/m2 de 6R-MTHF (denotada como “M60”). Os incrementos têm sido calculados como as diferenças individuais entre a concentração de plasma de dUrd a 24 horas O24) menos as concentrações de plasma de dUrd imediatamente antes da injeção (to) para ciclos com LLV (30 mg/m2 n = 48) e ciclos com 6R-MTHF (30 mg/m2 n = 18; 60 mg/m2 n = 16). As diferenças entre os grupos foram significativas e têm sido testadas com a análise de variância bidimensional de Friedman (p < 0,05).
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO [0017] Em uma modalidade, ácido [6R]-5,10-metilenotetrahidrofólico (6R-MTHF) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é utilizado como uma forma sólida que é solúvel em água ou como um liofilizado, opcionalmente estabilizado por um ou mais excipientes e/ou antioxidantes adequados como ácido cítrico ou ácido ascórbico ou formas de sal dos mesmos. Em uma modalidade 6R-MTHF é administrado como um ou mais bolus IV, cada bolus contendo 5-1.000 mg/m2 ASC (área superficial corporal), como 5 mg/m2 ASC, como 7 mg/m2 ASC, como 10 mg/m2 ASC, como 15 mg/m2 ASC, como 30 mg/m2 ASC, como 60 mg/m2 ASC, como 120 mg/m2 ASC, como 240 mg/m2 ASC, como 480 mg/m2 ASC, como 720 mg/m2 ASC ou como 960 mg/m2 ASC. Como aqui usado, “bolus” significa um método para administrar intravenosamente na qual uma dose única de uma composição farmacêutica é dada toda de uma vez, diferente da infusão intravenosa na qual uma dose única é dada em uma concentração constante durante um período de tempo.
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7/13 [0018] A dosagem depende da forma de terapia, da forma de aplicação da preparação, e da idade, do peso, da nutrição e da condição do paciente. O tratamento pode começar com uma quantidade menor, abaixo da quantidade ótima, que pode ser aumentada com a finalidade de alcançar o efeito ótimo. A dose preferida usada em terapia varia entre 10 mg e 3.000 mg por dia, particularmente entre 50 mg e 500 mg por dia. Administração pode ser realizada quer como uma dose única quer como uma dose repetida.
[0019] Em uma modalidade, 6R-MTHF pode estar na forma de um ácido livre, na forma de sais farmaceuticamente aceitáveis, particularmente de sais ácidos, e também sais de metais alcalinos ou de metais alcalinoterrosos.
[0020] Em outra modalidade, MTHF compreende ambos os isômeros diastereoméricos, 6R-MTHF natural, particularmente diastereoisomericamente puro. Como aqui usado, o termo “diastereoisomericamente puro” significa 6R-MTHF ou seu sal em excesso isomérico, com respeito ao outro isômero, maior que cerca de 80%, preferivelmente maior que cerca de 90%, preferivelmente maior que cerca de 95%, mais preferivelmente maior que cerca de 97%, ainda mais preferivelmente maior que cerca de 99%, mais preferivelmente maior que cerca de 99,5% ou mais, e com a máxima preferência até 100%, em que o restante é o outro isômero 6S-MTHF.
[0021] Em outra modalidade, o 6R-MTHF é quimicamente puro. Como aqui usado, o termo quimicamente puro significa um composto em cerca de 80% de pureza química, preferivelmente cerca de 90%, mais preferivelmente cerca de 95%, mais preferivelmente cerca de 97%, mais preferivelmente cerca de 98% de pureza química, e com a máxima preferência 99% ou maior que 99%, e.g., 99,5, 99,6, 99,7, 99,8, 99,9 ou até 100% de pureza química, conforme determinada por HPLC (cromatografia líquida de alta eficiência). As impurezas químicas podem incluir material de partida não reagido (incluindo solventes), produtos de degradação de 6R-MTHF (como
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8/13 ácido tetra-hidrofílico e seus produtos de degradação), etc.
[0022] Opcionalmente, uma composição farmacêutica compreendendo 6R-MTHF, por exemplo, pode adicionalmente compreender pelo menos um composto anticâncer. Um composto anticâncer pode incluir mas não é limitado a um ou mais agentes quimioterapêuticos, como mas não limitado a: ácidos nucleicos, em particular ácidos nucleicos fluorados (e.g. 5flurouracila (5-FU) ou um análogo ou um pró-fármaco da mesma), antifolatos (e.g. pemetrexede, raltitrexede, lometrexol), inibidores de topoisomerase (e.g. irinotecano, topotecana), fármacos antimetabólitos (e.g. metotrexato, gencitabina, tezacitabina), moduladores de 5-FU, agentes alquilantes (e.g. ciclofosfamida, carmustina), inibidores da bios síntese de ácido nucleico (como mitomicina, antraciclinas (e.g. epirubicina, doxorubicina), derivados de platina (e.g. cisplatina, oxaliplatina, carboplatina), fármacos rompedores de microtúbulos (e.g. paclitaxel, docetaxel, vinolrebina, vincristina), fármacos bloqueadores de hormônios (e.g. tamoxifeno), inibidores de cinases, incluindo mas não limitados a tirosina-cinases receptoras e não receptoras (e.g. Iressa, Tarceva, SU5416, PTK787, Gleevec), inibidores de proteossoma (e.g. bortezomibe), moduladores imunes (e.g. levamisol), fármacos antiinflamatórios, inibidores de vascularização, citocinas (e.g. interleucinas, fatores de necrose tumoral), e fármacos que inibem a atividade de citocinas, hormônios, ou receptores para citocinas ou hormônios (e.g. o anticorpo antiVEGF: bevacizumabe ou Avastin). Os compostos anticâncer podem também incluir anticorpos monoclonais, como mas não limitados a anticorpos monoclonais que se ligam às citocinas, aos hormônios, aos receptores de hormônios (e.g. anticorpos que bloqueiam a ativação de fatores de EGF ou VEGF, como Avastin, Erbitux, herceptina), etc. Em uma modalidade, o 6RMTHF é administrado em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto anticâncer. Quando 6R-MTHF é administrado em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de
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9/13 pelo menos um composto anticâncer, uma pessoa comumente versada na técnica entendería que o pelo menos um composto anticâncer pode ser administrado antes do, depois do, ou simultaneamente com o 6R-MTHF.
EXEMPLOS [0023] Os seguintes exemplos são meramente indicativos da natureza da presente invenção, e não devem ser interpretados, em nenhuma maneira, como limitadores do escopo da invenção, nem das reivindicações anexadas. EXEMPLO 1—Tratamento com 5-FU e Folatos.
1. Desenho do Estudo.
[0024] A segurança e a eficácia de [6R]-5,10-metilenotetrahidrofolato ([6R]-MTHF) são analisadas em um Teste de Coortes de Dose de Fases I/II, de múltiplos sítios, aberto (ISO-CC-005) em pacientes com câncer colorretal de estádio IV (metastático) (CCRm) para determinar a dose segura e tolerável de bolus i.v. de 6R-MTHF em combinação com doses padrão de 5FU (500 mg/m2) sozinha ou em combinação com uma dose fixa de Bevacizumabe, Oxaliplatina ou Irinotecano em pacientes com câncer colorretal de estádio IV. Dentre os grupos de pacientes (n > 3) doses crescentes de 6R-MTHF de 30-240 mg/m2 ASC estão sendo avaliadas na presença de várias permutações dos agentes citotóxicos, 5-FU sozinha ou 5FU mais oxaliplatina, Bevacizumabe ou Irinotecano dados em níveis de dose padrão. E previsto que o estudo será completado próximo ao final do ano 2017. Um resumo do Desenho do Estudo e de cada braço do estudo é apresentado abaixo na Tabela 1.
[0025] Tabela 1: Doses Iniciais de Agentes Quimioterapêuticos (Bevacizumabe, Oxaliplatina, Irinotecano, e/ou 5-FU) e do Fármaco de
Estudo (6R-MTHF)_____________________________________________
Braço de Tratamento Coorte* Bevacizumabe Oxaliplatina111 Irinotecano* 5-FU§* 6R-MTHF 5-FU
A aprox. -180 minutos (infusão durante 30 a 90 min) A aprox. -60 minutos (infusão durante 15 a 120 min) A aprox. -60 minutos (infusão durante 30 a 90 min) A 0 minuto (bolus) A aprox. 30 minutos (bolus) a A aprox. 35 minutos (infusão contínua durante 46 horas) a
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10/13
Braço 1 Coorte 1 N/A N/A N/A 500 mg/m2 30 mg/m2 N/A
Coorte 2 N/A N/A N/A 500 mg/m2 60 mg/m2 N/A
Coorte 8 N/A N/A N/A 500 mg/m2 120 mg/m2 N/A
Coorte 9 N/A N/A N/A 500 mg/m2 240 mg/m2 N/A
Braço 2 Coorte 4 N/A 85 mg/m2 N/A 500 mg/m2 30 mg/m2 N/A
Coorte 5 N/A 85 mg/m2 N/A 500 mg/m2 60 mg/m2 N/A
Braço 3 Coorte 6 N/A N/A 180 mg/m2 500 mg/m2 30 mg/m2 N/A
Coorte 7 N/A N/A 180 mg/m2 500 mg/m2 60 mg/m2 N/A
Braço 4 Coorte 12 N/A 85 mg/m2 N/A 400 mg/m2 60 mg/m2 a 2.400 mg/m2
Coorte 13 N/A 85 mg/m2 N/A 400 mg/m2 120 mg/m2 a 2.400 mg/m2
Coorte 14 N/A 85 mg/m2 N/A 400 mg/m2 240 mg/m2 a 2.400 mg/m2
Braço 5 Coorte 15 5 mg/kg 85 mg/m2 N/A 400 mg/m2 DF2S a b 2.400 mg/m2
Abreviações: N/A: não aplicável, DF2S: dose de fase 2 selecionada.
[0026] SI A janela de instantes de tempo para administração de Oxaliplatina será expandida para permitir tempos de infusão de até 120 minutos, se necessário.
[0027] # A janela de instantes de tempo para administração de
Irinotecano será expandida para permitir tempos de infusão de até 90 minutos, se necessário.
[0028] § A dose de bolus de 5-FU administrada não deve ultrapassar a dose diária máxima recomendada de 1.000 mg, independentemente da área superficial corporal.
[0029] * Coorte #3, Coorte #10 e Coorte #11, originalmente incluídas em versões iniciais deste protocolo de estudo clínico, foram excluídas.
[0030] a No Braço de Tratamento #4 (Coortes #12, #13, e #14) e Braço #5 (Coorte #15) a dose total de 6R-MTHF será dividida em duas (2) injeções de bolus i.v. dispensadas a aproximadamente 30 e 60 minutos após a administração de injeção de bolus de 5-FU (a 0 minuto), respectivamente. A infusão contínua de 5-FU será pausada para a administração da segunda injeção de 6R-MTHF.
[0031] b O nível de dose de 6R-MTHF no Braço de Tratamento #4 (MOFOX) foi avaliado como o nível de dose com o perfil mais favorável para
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11/13 investigação subsequente.
[0032] Em Gothenburg, durante quase duas décadas, têm sido coletados dados clínicos, de tratamento e de evoluções sobre todos os pacientes com CRC. Amostras de plasma e de tecido têm sido armazenadas em um BioBanco sob condições físicas apropriadas para armazenamento de longo tempo. A base de dados e o BioBanco operam sob os auspícios das permissões regulatórias e éticas relevantes. Os pacientes tendo sido tratados com a dose padrão de 5-FU, 500 mg/m2 mais bolus i.v. de LV, 60 mg/m2 (equivalente a 30 mg/m2 de LLV) foram aleatoriamente extraídos da base de dados.
[0033] Para todos os pacientes, as amostras de plasma armazenadas foram usadas para a determinação de dUrd.
[0034] O presente estudo é um estudo de comparação histórica de grupos. Todos os pacientes têm sido tratados com uma dose padrão de 500 mg de 5-FU dada como uma injeção de bolus mais o folato representativo 6RMTHF ou LV também dados como injeções de bolus.
2. Pacientes tratados com 6R-MTHF.
[0035] Todos os pacientes têm sido medidos durante dois ciclos de tratamento consecutivos com 5-FU. Os valores de dUrd foram medidos imediatamente antes da injeção de 5-FU (to) e após 24 horas (t24)· Os valores médios e os desvios padrão para as diferenças v t24 e to foram calculados para os pacientes em cada nível de dose de 30 e 60 mg/m2 6R-MTHF, respectivamente. Alguns valores também têm sido ensaiados e calculados para 240 mg/m2 de 6R-MTHF.
3. Pacientes tratados com LV.
[0036] Vinte e quatro pacientes com câncer colorretal metastático (CCRm) tratados com 5-FU mais 60 mg/m2 de LV foram extraídos aleatoriamente da base de dados e os níveis de dUrd foram determinados a to e t24 dos dois ciclos de tratamento para cada paciente e os valores médios e os
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12/13 desvios padrão para as diferenças entre t24 e to foram calculados na mesma maneira que para os pacientes tratados com 6R-MTHF. Visto que LV é uma mistura 50:50 dos isômero natural (1-formil-tetra-hidrofolato) e isômero não natural (d-formil-tetra-hidrofolato), o isômero ativo constitui metade das doses de LV dadas. Os pesos moleculares de LV e de 6R-MTHF são muito similares e portanto 60 mg de LV podem ser considerados como equimolares a 30 mg de 6R-MTHF.
4. Métodos Estatísticos.
[0037] As diferenças entre todos os quatro grupos foram testadas por meio da análise de variância bidimensional de Friedman e depois a diferença entre os dois grupos equimolares de LV 60 mg/m2 e de 6R-MTHF 30 mg/m2 foi testada por meio do teste U de Mann-Whitney. Os valores de P menores que 0,05 foram considerados significativos.
3. Determinação de dUrd de plasma.
[0038] A dUrd de plasma foi determinada por um método compreendendo cromatografia líquida seguida por espectrometria de massa em tandem (CL-EM/EM) amplamente resumido como segue. As amostras de plasma foram removidas do congelador a -80°C, ácido tricloroacético foi adicionado ao plasma, e as amostras foram misturadas e centrifugadas. O sobrenadante foi filtrado em um filtro de membrana de corte de peso molecular de 10 kDa e de novo centrifugado durante 30 min. A solução no fundo do tubo estava, então, pronta para a análise por CL-EM/EM. As amostras de calibração foram preparadas na mesma maneira usando amostras de plasma como “branco” (sem analito) e concentrações diferentes de padrão interno. O volume de injeção em CL-EM/EM foi de 40 pL. Desoxiuridina e clorodesoxiuridina foram ionizadas por eletrospray no modo negativo. Os parâmetros de EM (espectrometria de massa) foram otimizados para a resposta máxima de todos os folatos. Foi utilizado um método de aquisição de EM/EM (espectrometria de massa em tandem) (monitoração de múltiplas
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13/13 reações).
EXEMPLO 2 - Inibição de TS.
[0039] As diferenças entre os primeiros três grupos foram significativas (p = 0,04) e também as diferenças entre os dois grupos equimolares de LV 60 mg/m2 e de [6R]-MTHF 30 mg/m2 (p = 0,03). Uma dose equimolar de [6R]-MTHF junto com 5-FU dá um nível de dUrd significativamente mais alto do que o faz LV. Também, parece que há uma relação de dose-resposta entre doses crescentes de [6R]-MTHF e níveis crescentes de inibição de TS como refletido pelos níveis crescentes de dUrd de plasma (Consulte a Tabela 2 e a Figura 1).
[0040] Tabela 2. dUrd incremental a 24 horas após a injeção de bolus de 5-FU mais LLV ou 6R-MTHF
Dose de composto ativo, mg/m2 ASC Dose administrada, mg/m2 ASC Número de ciclos dUrd de plasma média (t24 - to) pmol/mL Dose Padrão, pmol/mL P<
LV versus 6R Todos os Grupos1
LLV 30 60 (d, 1-LV) 48 48,7 25,8 0,03 0,04
6R-MTHE 30 30 18 74,7 52,7
6R-MTHE 60 60 16 91,8 67,6
6R-MTHE 240 240 4 99,9 ND
'Exceto para o grupo de 240 mg/m2.
[0041] Este estudo demonstra que a biomodulação de 5-FU com 6RMTHF no lugar de LV resulta em dUrd de plasma mais alta e inibição aumentada de TS. Esta observação é adicionalmente confirmada pela inibição de TS dependente de dose após doses crescentes de 6R-MTHF.
[0042] A dose de bolus de LV de 60 mg/m2 é a dose padrão usada no denominado regime de tratamento nórdico amplamente utilizado na Escandinávia. Os resultados clínicos são similares àqueles obtidos com outros regimes quando LV é administrada por infusão, com frequência 400 mg durante duas horas. (Gustavsson et al., (2015) Clinical Colorectal Cancer, 14: 1-10). E interessante observar a inibição muito mais alta de TS após 6RMTHF (Figura 2).

Claims (15)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Método para aumentar a concentração de plasma de dUrd em um indivíduo humano, caracterizado pelo fato de que compreende:
    a. uma etapa para administrar intravenosamente ao dito indivíduo humano uma composição farmacêutica compreendendo 6R-MTHF em uma dose de 5-1.000 mg/m2 em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um agente anticâncer;
    em que a dita administração produz uma concentração de plasma aumentada de dUrd.
  2. 2. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a concentração de plasma de dUrd em dito indivíduo humano é aumentada em relação aos níveis de plasma de dUrd em um indivíduo humano após administração equimolar de LV.
  3. 3. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que os níveis de plasma médios de dUrd em dito indivíduo humano são maiores que os níveis de plasma médios produzidos em indivíduos humanos após administração equimolar de LV.
  4. 4. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica é administrada como um bolus.
  5. 5. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o dito indivíduo humano sofre de câncer.
  6. 6. Método de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o dito câncer é câncer colorretal.
  7. 7. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende adicionalmente a administração de pelo menos um composto anticâncer adicional.
  8. 8. Método de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o um composto anticâncer adicional é selecionado a partir do grupo consistindo em Oxaliplatina, Irinotecano e Bevacizumabe.
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    2/2
  9. 9. Método para inibir timidilato-sintase (TS) em um indivíduo humano, caracterizado pelo fato de que compreende:
    a. uma etapa para administrar intravenosamente ao dito indivíduo humano uma composição farmacêutica compreendendo 6R-MTHF em uma dose de 5-1.000 mg/m2 em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um agente anticâncer;
    em que a dita administração produz uma inibição aumentada de TS com relação a um indivíduo humano recebendo uma dose equimolar de LV.
  10. 10. Método de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica é administrada como um bolus.
  11. 11. Método de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o dito indivíduo humano sofre de câncer.
  12. 12. Método de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que o dito câncer é câncer colorretal.
  13. 13. Método de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o pelo menos um agente anticâncer é 5-flurouracila (5-FU).
  14. 14. Método de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que compreende adicionalmente a administração de pelo menos um composto anticâncer adicional.
  15. 15. Método de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que o um composto anticâncer adicional é selecionado a partir do grupo consistindo em Oxaliplatina, Irinotecano e Bevacizumabe.
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Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ756408A (en) * 2017-02-14 2024-01-26 Isofol Medical Ab Methods for increasing blood plasma 2’-deoxyuridine (durd) and thymidylate synthase inhibition
WO2023046307A1 (en) * 2021-09-27 2023-03-30 Isofol Medical Ab [6r]-mthf in 5-fu based chemotherapy of right-sided colorectal cancer
WO2023046305A1 (en) * 2021-09-27 2023-03-30 Isofol Medical Ab [6r]-mthf in 5-fu based chemotherapy of left-sided colorectal cancer
WO2023046304A1 (en) * 2021-09-27 2023-03-30 Isofol Medical Ab [6r]-mthf in 5-fu based chemotherapy of braf- or kras-mutated colorectal cancer
CN114910579B (zh) * 2022-04-13 2023-04-07 中国药科大学 血清中脱氧尿苷定量测定方法及在心肌梗死诊断中的应用

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5376658A (en) * 1990-05-11 1994-12-27 University Of Southern California 5,10-methylene-tetrahydrofolate as a modulator of a chemotherapeutic agent
US7135575B2 (en) 2003-03-03 2006-11-14 Array Biopharma, Inc. P38 inhibitors and methods of use thereof
CN1942189A (zh) * 2004-04-02 2007-04-04 阿德文特克斯药物有限公司 5,10－亚甲基四氢叶酸在癌症治疗中的用途
US20070280944A1 (en) * 2004-04-02 2007-12-06 Adventrx Pharmaceuticals, Inc. Use of 5,10-Methylene Tetrahydrofolate for the Treatment of Cancer
KR20070019725A (ko) 2004-04-02 2007-02-15 어드벤트륵스 파마슈티칼스, 인크. 암치료에 사용되는 5,10-메틸렌 테트라하이드로폴레이트의용도
CA2631755A1 (en) 2005-12-02 2007-06-07 Adventrx Pharmaceuticals, Inc. Stable pharmaceutical compositions of 5,10 methylenetetrahydrofolate
ES2385613T3 (es) * 2006-09-18 2012-07-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Método para tratar cánceres que portan mutaciones de EGFR
WO2008109349A1 (en) 2007-03-06 2008-09-12 Adventrx Pharmaceuticals, Inc. Improved regimen for treating cancer with 5-fluorouracil, 5,10-methylenetetrahydrofolate and capecitabine
WO2010035075A1 (en) * 2008-09-26 2010-04-01 Centre Regional De Lutte Contre Le Cancer D'angers Individual 5-fluorouracile dose optimization in folfox treatment
WO2011127519A1 (en) * 2010-04-15 2011-10-20 Vegenics Pty Limited Combination treatment with vegf-c antagonists
EP2617421A1 (en) * 2012-01-20 2013-07-24 Isofol Medical AB Tetrahydrofolates in combination with EGFR-inhibitors in the use of treating cancer
EP2617422A1 (en) * 2012-01-20 2013-07-24 Isofol Medical AB Anti-tumor activity of reduced folates like methylene-tetrahydrofolate, tetrahydrofolate or methyl-tetrahydrofolate
EP3305318A1 (en) 2016-10-05 2018-04-11 Isofol Medical AB [6r]-5,10-methylenetetrahydrofolate in 5-fluorouracil based chemotherapy
EP3446703A1 (en) 2017-08-24 2019-02-27 Isofol Medical AB 6r]-mthf multiple bolus administration in 5-fluorouracil based chemotherapy
WO2018065446A1 (en) * 2016-10-05 2018-04-12 Isofol Medical Ab [6r]-mthf - an efficient folate alternative in 5-fluorouracil based chemotherapy
WO2018065445A1 (en) * 2016-10-05 2018-04-12 Isofol Medical Ab [6r]-mthf multiple bolus administration in 5-fluorouracil based chemotherapy
NZ756408A (en) * 2017-02-14 2024-01-26 Isofol Medical Ab Methods for increasing blood plasma 2’-deoxyuridine (durd) and thymidylate synthase inhibition

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