CN1112920C - 氨基四氢化萘衍生物在制备治疗心脏病的药物中用途 - Google Patents
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Abstract
5,6-二异丁酰氧基-2-甲基氨基四氢化萘在制备治疗心脏病尤其是充血性心力衰竭的药物组合物中的用途。
Description
本发明涉及5,6-二异丁酰氧-2-甲基氨基四氢化萘在制备治疗心脏病尤其是充血性心力衰竭的药物组合物中的用途。
尽管近年来医疗进步了,但是充血性心力衰竭仍然是主要死亡原因之一。
基于症状的疗法一般目的是减少代谢失调心脏的工作量并改善机械功能。
最近,已证实心力衰竭与重要的生物化学和包括不同因子神经介质变化有关。
实际上,当心脏输出减少时,为了维持循环体内平衡,补偿机理在人体中起作用。
在心力衰竭中,与该机理的激活有关的血管收缩引起外周血管阻力增加。
结果,负荷后的增长反过来进一步使已经脆弱的心脏极度紧张,触发了导致病理进程的恶性循环。
这种延及全身的血管收缩主要是由交感神经的激活所引起的,继而增加了血浆儿茶酚胺,尤其是肾上腺素的增加,这就是心脏代谢失调的早期信号。
在交感激活的程度和疾病的严重之间似乎存在一种紧密的关系,并且在去甲肾上腺素的血浆含量和死亡率之间似乎又建立了直接联系。
所以,人们已经指出对充血性心力衰竭的疗法必须改善血液动力学因子,另一方面,药理调节神经元介质系统。
对大多数患者心力衰竭来说,多巴胺能药物似乎变成固定的候选药。
特别是,由于多巴胺既刺激多巴胺能受体又刺激α和β-肾上腺素能受体,所以,与其他药物相比,多巴胺具有独特的性能。
现存在两种类型的多巴胺能受体:位于血管系统的平滑肌上的那些(DA1受体)能够调节肾的、肠系膜的、大脑的和冠状区中的血管舒张,以及突触前位置的那些(DA2受体),它抑制去甲肾上腺素从神经节后的交感神经末端释放到血管和心脏。
尽管如此,由于多巴胺口服失活,所以它在治疗心力衰竭的应用受到限制。
类似的,多巴酚丁胺,一种多巴胺的合成类似物,也只能静脉内使用。
长期以来为把氨基四氢化萘衍生物作为任何用途的药剂,人们研究发现它为多巴胺结构类似物。
但是,到目前为止,没有一个这类化合物用于治疗。
其中之一,5,6-二羟基2-甲基氨基四氢化萘氢溴化物,已在JosephG.Cannon的美国专利4,134,997中公开作为冠状血管扩张药。
Connon把该化合物给狗以每分钟大约10ug/kg 动物体重的速度(范围8.5-13.9)连续静脉输注,证实冠状血流实际上增长了。
本文称作为CHF1035的5,6-二异丁酰氧基-2-甲基氨基四氢化萘首次在英国专利2123410中所公开的一系列氨基四氢化萘衍生物中进行了描述,由于它们对肾上腺能受体的活性,被作为潜在的抗支气管痉挛药。
5,6-二羟基-2-甲基氨基四氢化萘(本文以后试验性简称CHF1024)和CHF1035二者以前特征是作为对β2肾上腺能受体具有选择性的有效活性的化合物。
现在我们已经惊奇地发现CHF1024和CHF1035除了已知对β2的拮抗活性外,还具有显著的使交感神经紧张性下降的外周DA2和α2突触前活性,这也正是在心力衰竭患者升高的。
对动物进行的研究证实了CHF1024和CHF1035由于结合了它们对α2、β2和DA1/DA2受体的作用以及心脏收缩力活性而具有血管舒张活性。
它们在非常低的剂量,甚至通过口腔途径就有效。
至今为止,从来没有人描述过本发明的氨基四氢化萘的外周α2肾上腺能活性和外周DA2多巴胺能活性。
相反,Hilditch A.和Drew G.M.在欧洲药理杂志第72卷第287-296页中早就证实了化合物5,6-二羟基2-甲基氨基四氢化萘在松弛脾动脉带中作为多巴胺受体拮抗剂是没有活性的。
我们已经证实CHF1024和CHF1035对多巴胺能受体具有拮抗活性并且它们对突触前DA2受体具有选择性。
在结合试验中(实施例1和3),在分离出的神经刺激的大鼠血管输精管中(实施例2)和在兔直肠尾骨肌肉中(实施例4)已经评估了该化合物的α2肾上腺能和DA2多巴胺能活性。
在麻醉鼠体内静脉内和十二指肠内给药后已评估了该化合物的心血管作用(实施例5)。
实施例1
在人血小板和鼠大脑皮层试验CHF1024和CHF1035对肾上腺素能受体的亲和力。
由于拮抗剂(3H)-rauwolscine的结合具有可逆性、饱和性和特异性,所以用它作为该受体的标记物。
CHF1024具有显著高于多巴胺的亲和力,9倍于血小板和15倍于大脑皮层。CHF1035的亲和力与用作对照化合物的多巴胺相似。
CHF1035对受体较低的亲和力可能是由于该分子酯化的缘故。
CHF 1024 CHF 1035 多巴胺人血小板 3.39×10-7 2.70×10-6 3.04×10-6
(±0.13) (±0.45) (±0.38)鼠大脑皮层 2.62×10-7 2.65×10-6 4.05×10-6
(±0.58) (±0.67) (±0.97)
IC50所表示的值为抑制50%(3H)-rauwolscine的特异性结合所需的药物的摩尔浓度。
实施例2
在分离出的神经刺激的大鼠血管输精管中与多巴胺对比评价氨基四氢化萘衍生物CHF 1024和CHF 1035的α2肾上腺能活性。
下表表示出了结果,IC50值为能够抑制50%电刺激收缩的药物的摩尔浓度:
CHF 1024 CHF 1035 多巴胺IC50(M) 2.70×10-7 7.14×10-8 4.91×10-6C.I. 2.15-3.38 5.63-9.05 4.19-5.75C.I.=95%置信区间
化合物CHF 1024和CHF 1035结果分别是多巴胺效力的20和70倍。实施例3-外周DA2多巴胺能活性(结合试验)
在牛肾上腺皮质上试验CHF 1024对外周DA2多巴胺能受体的亲和力来评价它对(3H)-(-)硫苯酰胺与该系统特异性结合位点反应的作用。
多巴胺被用作对照化合物。
下列报道了试验结果,用IC50(抑制50%特异性结合所需的摩尔浓度)表示。
CHF 1024 多巴胺牛肾上腺皮质 2.1×10-8 2.3×10-7(3H)-硫苯酰胺CHF1024对DA2受体的亲合力是多巴胺的11倍。实施例4-外周DA2多巴胺能活性(体外试验)
在电刺激兔直肠尾骨肌肉上试验CHF 1024和CHF 1035对外周DA2多巴胺能受体的活性。
两种化合物测定了对电刺激诱发的收缩的剂量依赖性抑制并且大约是用作对照化合物的多巴胺效力的三倍多。
在下表中,报道了IC50(诱发对电刺激诱导的收缩50%抑制的摩尔浓度)值:
CHF 1024 CHF 1035 多巴胺IC50(M) 3.73×10-8 2.96×10-8 9.93×10-8C.I. 3.16-4.36 2.14-3.88 4.79-18.21(95%置信区间)
选择性DA2-拮抗剂哌双咪酮竞争性拮抗由CHF 1024、CHF 1035和多巴胺所产生的作用。实施例5-体内心血管作用
用戊巴比妥钠(60mg/kg)麻醉患有白化病鼠(Sprague Dawley,350-400g)并静脉输注(6mg/小时)来维持。把插套管插入气管使自发的呼吸容易些并把体温维持在37℃ Homoeothermic Blanket ControlSystem(Harvard,英国)。
把套管插入右股骨动脉来测定动脉血压并且把套管插入左颈静脉或十二指肠给药。分别通过压力传送器和由ECG信号触发的媒介收获扩增器来连续监测平均动脉压和心率。
在大约15分钟的稳定期后,通过静脉输注把CHF 1024(0.23,0.69和2.3ug/kg/分钟)给药30分钟并在终止后又30分钟记录心血管的参数。
把CHF 1035十二指肠给药(1mg/kg)。
在没有单独和一起存在选择性β2-肾上腺素能受体拮抗剂ICI 118.551(0.2mg/kg静脉内注射)和选择性DA2多巴胺能拮抗剂哌双咪酮(0.3mg.kg静脉注射)时测定CHF 1035的反应。在十二指肠给药前10分钟服用该拮抗剂。
CHF 1024的静脉给药诱发平均动脉压剂量依赖性下降,即使在输注停止后仍保持这种下降。
现报道静脉输注该化合物所诱发的对麻醉鼠平均动脉压的作用,平均±s.e.m.值(表示从基值的变化)。
开始输注后时间 停止输注后时间
μg/kg/分钟i.v. n 5 30 5 30载体 --- 7 1.7±2.0 3.7±2.9 4.0±2.2 2.0±2.4CHF 1024 0.23 6 -6.3±2.1 -13.7±4.2 -8.3±3.4 -8.0±3.3
0.69 6 -24.0±3.8 -25.7±5.4 -12.7±5.2 -6.7±3.3
2.3 6 -47.7±7.4 -48.7±5.7 -34.0±6.3 -25.3±7.1
n=动物数
尽管有明显的低血压,但是仍没有观察到心率的增加。
类似的,以1mg/kg十二指肠内把CHF 1035给药显著降低了血压而没有影响心率。
低血压反应的特征在于快速并明显地下降(最大的作用是在给药后5分钟从基值大约下降了45%)接着缓慢地恢复(给药后两小时仍然存在着从基值下降大约20%)。
现已表明用β2拮抗剂预处理显著性地降低了最大作用,同时DA2-拮抗剂显著性地缩短了低血压反应(从给药60分钟完全恢复了基值)。两种拮抗剂结合性给药完全取消了低血压反应。
现已证实该化合物在明显低于Cannon所描述的剂量下具有活性并且β2-肾上腺素能和DA2-多巴胺能受体参与了低血压活性。
特别是DA2刺激似乎引起了该化合物的长期持续活性。
为了研究该化合物对血液动力参数和神经介质影响,在18名患有中度充血性心力衰竭(NYHA II-III级)的患者中进行用安慰剂对照的随机双盲试验。
每个患者连续三天给两个CHF 1035活性剂量和1个安慰剂剂量。
评价下列动力学参数:-肺毛细血管楔形压力(PCWP)(mmHg);-心脏指数(CI)(L/分钟/m2);-心搏动量指数(SVI)(ml/分钟/m2);-全身血管阻力(SVR)(达因秒cm-5);-心率(HR)(bpm);-平均血压(BPm)(mmHg)。
通过右心的导管插入(Swan-Ganz导管)进行评价,测定给药前或“服药前”(PD)和给药后或“服药后”(AD)并持续300分钟,前2小时每隔20分钟,然后每隔60分钟的被试验药物的动力学参数。
为了评价该化合物对神经介质、去甲肾上腺素(NE)(pg/ml)和肾上腺素(E)(pg/ml)的作用,分别在给CHF 1035和安慰剂之前和140分钟之后再评价血浆浓度。
以3个剂量浓度将CHF 1035给药,在下表中显示了诱发的动力学和神经介质参数的变化:
表
5mg 10mg 15mg
PD AD PD AD PD ADPCWP 22±5 18±4* 20±6 16±9* 21±7 16±6*CI 3±1 3,4±1* 2,7±1 3,4±1* 3±1 4±1*SVI 39±12 43±11 38±7 45±10* 40±19 49±11SVR 1243±27 1052±265*1382±45 1009±315*1359±36 881±257*HR 74±11 78±11* 70±11 76±12 74±12 80±10*BPm 85±12 82±12 85±10 77±13* 87±11 79±12*NE 299±135 301±156 285±244 244±88* 340±162 308±133E 56±29 42±21* 65±42 62±44 53±25 58±24
:P<0.05
相反,在相同参数安慰剂的给药没有诱发变化。
这种结果证实CHF 1035在试验中所用的剂量诱发了动力学参数的显著性改善并且其特征在于特别良好的药效曲线。
在观察到外周血管阻力与剂量相关的下降(在三种剂量水平分别为-15.4%;-27.0%;-35.2%)的同时,在心率上只发生相对增长,没有临床显著性。
用外周血管阻力的减少表示的心室充满后的下降诱发了心脏指数的显著增加。
而且应该注重肺毛细血管楔形压力的明显下降,这意味着该药物也诱发了静脉舒张,随后左心室预负荷下降。
所以,CHF 1035的全身动力学作用来源于该药剂对动脉和静脉的外周舒张活性。
对外周受体的显著活性诱发了神经介质的高反应活性,去甲肾上腺素和肾上腺素血浆水平也随后增长,这是病理学上所不需要的反应。
相反,上述所报道的结果证实了CHF 1035能够诱发全身舒张而没有任何儿茶酚胺血浆水平的反应活性增加。
该化合物的舒张活性源于它的受体性能,特别是源于对突触前DA2和α2受体的活性,众所周知这种刺激能够抑制儿茶酚胺的释放。
如前所述,充血性心力衰竭是工业性国家死亡和残疾最普遍的原因之一并且是临床实践中最常遇到的症状,在美国将近4百万人和在欧洲1千4百万人受到影响。
对该病的现有药物疗法包括利尿剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂和洋地黄。
专家对患有心力衰竭的患者的药物疗法存在的不太理想有深刻的映象,因此需要更有效的疗法预防并发症并由此减少发病率和死亡率。
现已证实当把CHF 1035用作利尿剂或利尿剂和ACE-抑制剂和/或利尿剂和洋地黄的基础疗法的辅助疗法时,它改善了充血性心力衰竭患者的临床症状和活动能力。
现也证实了该药物的药效作用持续长于该药物可测定的血浆水平。这些作用的时间与该药物体内的动力学无关。
作为辅助疗法的CJHF 1035的作用已在因轻度低血压或冠心病或慢性心肌病而患NYHA II-III级充血性心力衰竭的患者中进行了评价,这些患者正在服药利尿剂或利尿剂和血管紧张素转化酶抑制剂。
随机选择恢复健康的患者来增加用安慰剂或三种不同剂量药物(5mg,10mg,15mg)的双盲治疗。
在第1天患者开始试验治疗并进行试验到第28天。
注意测定患者临床状态中的下列参数:-肺部充血;-全身充血;-中枢血液动力学;-区域血流。
通过运动性试验、6分钟散步试验和130米散步试验来评价对该疗法的功能性反应。
CHF 1035与安慰剂相比改善了患者功能和临床状态。
在NYHA功能级、运动表现和肺部和全身充血症状、中枢血液动力学变化以及降低的区域/器官血流方面,这种改善是显著的。
为了评价临床状态,评估60种以上的症状。
为了统计学目的,计算症状(能使用的)的得分来构成在充血性心力衰竭中显示病理重要性的临床化合物得分(CCSs)。
对特定症状通过加分来评价三种CCSs;每个症状只用一个CCSs。中枢血液动力学(CH,0-17)、肺部充血(PC,0-26)和全身充血(SC,0-8)CCS都与NYHA功能级(p=0.013;p=0.001;p=0.001)有关,并且在CHF 1035辅助疗法后它们与NYHA功能级呈正性关系(p=0.001;p=0.022;p<0.001)。
肺部充血的CCS与CHF 1035辅助疗法前/后130-m平均走路速度(p=0.002/p=0.035)和左心室舒张期末(p=0.026/p=0.019)和收缩期末间隔范围有关。
而且,药效和临床药效研究表明CHF 1035增加了利尿而没有影响尿钠排泄和尿钾排泄。
CHF 1035是称作CHF 1024的5,6-二羟基-2-甲基氨基四氢化萘的二异丁酰酯。
一旦给药后,CHF 1035就被血浆和组织酯酶转化成药效活性的去酯化形式,这种形式也包括在本发明中。
由于这些有利的特性,CHF 1035能够有益地用作制备治疗心脏病特别是充血性心力衰竭药物组合物的药物前体。
该活性成分的每日剂量能够从1到100mg优选2.5到20mg的范围内变化。
给药能够用任何途径,优选口服进行。
如果口服给药,使用制药技术中常用的添加剂和赋型剂能够把该化合物配制成固体和液体制剂,优选片剂。
本发明化合物其他特别有益的给药方法是经皮系统,该系统是能够用于皮肤含有适当浓度的活性成分的粘性基质,它能够把活性成分逐渐释放从而进入血液循环。
Claims (6)
1. 5,6-二异丁酰氧基-2-甲基氨基四氢化萘或其药学上可接受的盐在制备治疗心脏病的药物组合物中的用途。
2.权利要求1的用途,其中所述心脏病为充血性心力衰竭。
3.根据权利要求1或2的用途,其中5,6-二异丁酰氧基-2-甲基氨基四氢化萘或其药学上可接受的盐的每日剂量为1到100mg。
4.根据权利要求3的用途,其中5,6-二异丁酰氧基-2-甲基氨基四氢化萘或其药学上可接受的盐的每日剂量为2.5-20mg。
5.把5,6-二羟基-2-甲基氨基四氢化萘或其药学上可接受的盐作为5,6-二异丁酰氧基-2-甲基氨基四氢化萘的活性代谢产物在制备用于治疗心脏病的药物组合物中用途。
6.权利要求5的用途,其中所述心脏病是指充血性心力衰竭。
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JP2695157B2 (ja) * | 1986-12-29 | 1997-12-24 | 松下電器産業株式会社 | 可変パイプラインプロセッサ |
WO2000076544A1 (en) * | 1996-03-13 | 2000-12-21 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Aminotetralin derivative for the therapy of cardiovascular diseases |
EE200100663A (et) * | 1999-06-09 | 2003-04-15 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Aminotetraliini derivaat kardiovaskulaarsete haiguste raviks |
EP1331004A3 (en) * | 1999-06-09 | 2003-08-06 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Aminotetralin Derivative for the Therapy of Cardiovascular Diseases |
IT1313583B1 (it) * | 1999-07-30 | 2002-09-09 | Chiesi Farma Spa | Derivati 2-amminotetralinici per la terapia del glaucoma. |
IL152751A0 (en) * | 2000-05-12 | 2003-06-24 | Chiesi Farma Spa | Optically active 2-aminotetralin derivatives, the processes for the preparation thereof and the therapeutical use of pharmaceutical compositions containing them |
SE0101854L (sv) * | 2001-05-28 | 2002-11-29 | Bioneris Ab | Användning av en förening med en negativt laddad region av grupper för behandling av restenos. |
EP1384708A1 (en) * | 2002-07-26 | 2004-01-28 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Process for the manufacture of form I of nolomirole hydrochloride |
US20050101668A1 (en) * | 2003-07-24 | 2005-05-12 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Aminotetralin derivatives as a medicament for the treatment and prevention of myocardial ischemic conditions |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB2123410A (en) * | 1982-06-10 | 1984-02-01 | Chiesi Farma Spa | New derivatives of 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene, process for their preparation and associated pharmaceutical compositions |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4134997A (en) * | 1977-03-01 | 1979-01-16 | University Of Iowa Research Foundation | Effect of an aminotetralin derivative on coronary blood flow in infarcted hearts |
SU998342A1 (ru) | 1981-12-11 | 1983-02-23 | Предприятие П/Я А-3732 | Способ получени синтетического цеолита типа @ |
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1995
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Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB2123410A (en) * | 1982-06-10 | 1984-02-01 | Chiesi Farma Spa | New derivatives of 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene, process for their preparation and associated pharmaceutical compositions |
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