CZ286697A3

CZ286697A3 - Použití 5,6-diisobutyroyloxy-2-methylaminotetralinu pro výrobu farmaceutického prostředku

Info

Publication number: CZ286697A3
Application number: CZ972866A
Authority: CZ
Inventors: Paolo Chiesi; Stefano Bongrani; Roberta Razzetti; Maurizio Civelli; Alberto Umile
Original assignee: Chiesi Farmaceutici S. P. A.
Priority date: 1995-03-17
Filing date: 1996-03-13
Publication date: 1998-03-18
Also published as: PT814791E; EP0814791B1; EE04040B1; NO974267D0; LT97147A; TR199700963T1; ITMI950532A1; WO1996029065A3; CN1181699A; EA199700243A1; NZ303993A; SK125497A3; LV11882A; EE9700231A; AU702656B2; SI9620036A; DE69621786D1; SI9620036B; DK0814791T3; PL183347B1

Description

6-diisobutyroyloxy-2-methylaminotetralinu pro výrobu farmaceutického prostředku

Oblast 'techniky - — - 5

Vynález se zabývá farmaceutickým přípravkem s obsahem 5,6-diisobutyroyloxy-2-methylaminotetralinu, který je určen pro léčbu kardiovaskulárních onemocnění/ zejména městnavého srdečního selhání.

Dosavadní stav techniky

Navzdory léčebným úspěchům v posledních letech je městnavé srdeční selhání stále jednou z'

I,. nejčastějších příčin smrti.

Symptomatická léčba spočívá ve snížení' pracovní zátěže dekompenzovaného srdce a v nápravě jeho mechanické_funkce. -__

2Q V nedávné době bylo dokázáno, že srdeční selhání souvisí s významnými biochemickými a . něurohumorálními změnami.

Při snížení srdečního výdeje se kompensační mechanismy v těle snaží udržet v cirkulaci.homeostásu.

V případě srdečního selhání vede vasokonstrikce spolu s výše zmíněnými mechanismy ke zvýšení periferní cévní resistence.

To má za následek zvýšení after-loadu, což zpětně namáhá již tak oslabené srdce; uzavírá se bludný kruh a dochází k prohloubení patologie.

• · » · • φ* «· · · · · *«« · «··» · « v · · « · ♦«* ·* ·*« <· ·♦

Generalizovaná vasokonstríkcé je způsobena zejména aktivací sympatického nervového systému na základě zvýšení plasmatické hladiny katecholaminů, zvláště adrenalinu,, který se .tím..stává časným, signálem. ..

srdeční dekompensace.

Zdá se, že existuje úzká souvislost mezi mírou sympatické aktivace a vážností onemocnění. Spojení mezi hladinou plasmatického noradrenalinu a mortalitou je téměř jisté'.

.

Z toho vyplývá, že léčba městnavého srdečního - selhání je na-jedné straně zaměřena na- nápravu- - ' hemodynamických faktorů, na.druhé straně na .......farmakologické ovlivnění neu-rohumorálního--systému.

Jedním z léků používaných u většiny nemocných se srdečním selháním jsou dopaminergní látky.

Dopamín má na rozdíl· od jiných_látek_tu _____ ________' vlastnost, že stimuluje jak dopaminergní, tak alfa i o n beta adrenergni receptory.

Dopaminergní receptory jsou dvojí: receptory DA₁umístěné na hladkém svalstvu cév, které zprostředkují vasodilataci v cévách ledvinných, mesenterických,

2₅ mozkových a koronárních a dále presynaptické DA, receptory, které zprostředkují inhibici výdeje noradrenalinu z postgangliových sympatických nervových zakončení do srdce a cév.

Použitelnost dopaminu v léčbě srdečního selhání je ovšem výrazně omezena tím, že jej nelze podávat perorálně, neboť takto podaný dopamin je neúčinný.

- 3 « · · <

Stejně tak dobutamin, syntetický analog dopaminu, je možné podávat pouze nitrožilně.

Aminotetralinové deriváty, strukturální analogy dopaminu, jsou již dlouhou dobu zkoumány z hlediska možnosti léčebného využití.

Avšak žádná z těchto sloučenin dosud léčebně používána nebyla.

V americké patentové přihlášce č. 4, 134, 997 publikoval Joseph G. Cannon koronární vasodilatátor

5.6- dihydroxy-2-methylaminotetraiinhydrobromid.

Cannon podával tuto látku psům v kontinuální intravenosní infusi'v dávce kolemΊΌ μρ/kg hmotnosti z;á minutu (rozmezí 8,5 - 13,9) a demonstroval značné zvýšení průtoku¹ krve koronárním řečištěm.

V britské patentové přihlášce č.¹ 2123410 byl mezi několika aminotetralinovými deriváty popsán

5.6- diisobutyroyloxy-2-methylaminotetralin, zde v textu označený jako CHF 1035, vzhledem ke svému účinku na' adrenergní receptory jako látka se silným antibronchospastickým účinkem.

Podstata vynálezu

Jak 5,6-dihydroxy-2-methylaminotetralin (v textu označený jako CHF 1024), tak i CHF 1035 jsou sloučeniny, u nichž bylo dříve popisováno zejména převládající selektivní působení na β₂ adrenergních receptorech.

CHF 1024 i CHF 1035 mají však kromě svého jíž známého β₂ agonistického účinku také významný účinek • · · · · · · ♦ ·*· * * · * * ·· «·» * · * * · * · • · · · · · • ·· . φ · «· · · · ·» na periferních presynaptických DA₂ a cc₂ receptorech, který vede k poklesu zvýšeného sympatického tonu u nemocných se srdečním selháním.

Studie na zvířatech prokazují u CHF 1024 a CHF 1035 vasodilatační účinky a inotropní účinek na srdeční sval, které jsou výsledkem jejich kombinovaného působení na α,, β, a DAj/DAj receptorech.

Tyto látky jsou účinné ve velmi malých dávkách, a to i při podávání per os.

Periferní a₂ adřenergní a periferní DA₂dopaminergní účinek aminotetralinových derivátů podle vynálezu nebyl dosud popsán.

Na druhé straně v roce 1981 publikovali Hilditch A. a Drew G. M. v European Journal-of· Pharmacology, vol·. 72, pages 287-296, že 5, Sgdíhydroxy-Ž-methylaminoteXralin . j e.,.j.ako...ag.onista. na dopamínovém receptorů neúčinný při relaxaci proužků slezinné tepny.

výsledků našich studií vyplývá, že jak CHF 1024, tak CHF 1035 mají agonistický účinek na dopaminergních receptorech, a to zejména selektivně na presynaptických DA_: receptorech.

Tento a, adrenergní a DA. dopaminergní účinek sloučenin podle vynálezu byl ověřen na vazebných zkouškách (příklad 1 a 3), na isolované neuronálně stimulované vas čeferens u potkana (příklad 2) a na musculus rectococcygeus u králíka (příklad 4),

Kardiovaskulární účinky sloučenin podle vynálezu byly ověřeny in vivo na potkanech v celkové • 9 • 9999 9· · 9 »

99·« · «

9 9 9 * • · · 9 •9999« 99

- 5 anestesii, jednak po intravenosním, jednak po intraduodenálním podáni [příklad 5).

• 99 9 «

• 9 t

- Příklady provedení vynálezu - - ·»~ -

Příklad 1

Afinita CHF 1024 a CHF 1035 k cc₂.adrenergním receptorům byla zkoušena na lidských krevních destičkách a na mozkové kůře potkana.

Jako markér receptoru byl použit antagonista ......· · Ηη)—rauwolscin,- jehož vazba- je reversibilní, ......

nasytitelná a specifická.

CHF 1024 měl-významně vyšší afinitu než 15 dopamin, a to 9 krát u destiček a 15 krát u mozkové kůry. CHF 1035 měl afinitu podobnou jako dopamin, který byl použit jako referenční sloučenina.

Příčinou nižší afinity CHF 1035 k receptoru je 20 pravděpodobně esterífikace molekuly.

	CHF 1024	CHF 1035	dopamin
lidské krevní	3,39 * 10’⁷	2,70 * 10’^s	3,04 * 10'^É
destičky	(±0,13)	(±0,45)	(±0,38)
mozková kůra	2,62 * 10‘⁷	2,65 * 10‘⁶	4,06 * 10'⁶
potkana	(±0,58)	(±0,67)	(±0,97)

Hodnoty jsou vyjádřeny jako IC_S0 = molární koncentrace látky potřebná k 50% inhibici specifické vazby (³H)-rauwolscinu.

Příklad 2 a₂ adrenergní aktivita aminotetralinových derivátů CHF 1024 a CHF 1035 byla ověřena na isolované neuronálně stimulované vas deferens potkana ve srovnání s dopamínem.

Výsledky jsou shrnuty v následující tabulce jako,IC₅₀ = molární koncentrace látky potřebná k 50% inhibici elektricky indukované kontrakce.

' '

	CHF	1024	CHF 1035	dopamin
TP /w	o vn	* 1 n^-7	V 1/1 * 1Π'⁸ -	d ce * i n’⁶
			' -I- ~
C.I.	2, 15	- 3,38	5,63 - 9,05	4,19 - 5,75

C.I. = interval 95% konfidencé .15

CHF 1024 byl 20 krát silnější než dopamin, CHF 1035 byl 70 krát silnější než dopamin.

Příklad 3

Periferní DA_; dopaminergní aktivita-(vazebný test)

I

Afinita CHF 1024 k periferním DA. dopaminergním 25 receptorům byla zkoušena ověřením jeho účinku ha interakci (³H)-sulpiridu se specifickými vazebnými místy v kůře nadledvin skotu.

Jako referenční sloučenina byl použit dopamin. Výsledky vyjádřené jako IC₅₀ (molární koncentrace nutná k inhibici 50% specifické vazby) jsou shrnuty níže.

0.0000 « 0 0 V V *·· * v v · « ♦ · · •V·· · V · V · v·

000* · V 0000 0 · 0 0 0 0 0 0

VV0VVV 00 V·· V» V»

kůra	CHF 1024 2,1 * 10^e	dopamin 2,3 * 10'⁷
nadledvin skotu
(³H) -sulpiridem'·	** * ·· · f··	·· ** · ·..

Afinita CHF 1024 k DAj .receptorům je 11 krát vyšší než dopaminu.

Příklad 4 ,

Periferní DA₂ dopaminergní aktivita (zkouška in - - vitro) ........ .· .·

Aktivita CHF 1024 a CHF 1035 na periferních DA.

dopaminergních receptorech byla zkoušena na elektricky 15 stimulovaném musculus rectococcygeus u králíka.

Obě sloučeniny způsobily, na dávce závislou inhibici kontrakce vyvolané elektrickou stimulací·. Jejich inhibice byla 3 krát větší.než inhibice dopaminem, který byl použit jako referenční sloučenina.

V tabulce jsou uvedeny hodnoty IC₅₀ (molární koncentrace látky, která způsobí 50% inhibici elektricky navozené kontrakce):

25	CHF 1024	CHF 1035	dopamin
	IC₅₀ (M)	3,73 * IO’³	2,96' * 10’^a	9,93 * 10'^B
	C.I.	3,16 - 4,36	2,14 - 3,88	4,79 - 18,21

C.I. je interval 95% konfidence

Účinky CHF 1024, CHF 1035 a dopaminu byly 30 kompetitivně antagonisovány selektivním DA₂-antagonistou domperidonem.

« « *

Příklad 5

Kardiovaskulární účinky in vivo

-Samci albánského..laboratorního .potkana (Sprague_ Dawley,.o hmotnosti 350 až 400 g) bylí penthobarbítalem sodným (v dávce 60 mg/kg) uvedeni do celkové anesthesie, v níž byli dále udržováni i.v. infusí (6 mg/h). Pro usnadnění spontánního dýchání byla zavedena kanyla do průdušnice a tělesná teplota byla pomocí Homeothermic Blanket Control System (Harvard, England) udržována na 37’C.

Do pravé femorální tepny byla zavedena kanyla za účelem měření krevního tlaku.' Léky byly podávány .kanylou zavedenou do levé jugulární žíly nebo do duodena. Snímačem tlaku byl'kontinuálně monitorován krevní tlak a srdeční.frekvence, jejichž střední zvýšení bylo zároveň.zaznamenáváno na EKG křivce.

Po 15 minutovém stabílisačním období byl v intravenosní infusí během 30 minut podán CHF 1024 (0,23; 0,69 a 2,3 μg/kg/min) a poté byly opět 30 minut sledovány kardiovaskulární parametry.

CHF 1035 byl podán intraduodenálně (1 mg/kg).

Odpověď na podání CHF 1035 byla posuzována v přítomnosti selektivního β,-adrenergního antagonísty ICI 118,551 (0,2 mg/kg i.v.) a selektivního

D^-dopaminergního antagonísty domperídonu (0,3 mg/kg

i.v.), a to jak samostatně, tak v kombinaci.

Antagonisté byly podány 10 minut před i.d. aplikací zkoušené látky.

* « * ' · · · v « · · · ···· ♦ · · · 4 • 9 4 ·» 1«

Intravenosní podání CHF 1024 způsobilo na dávce závislé sníženi středního arteriálního tlaku, které přetrvávalo i po přerušení ínfuse.

f

Účinky intravenosní infuse zkoušené sloučeniny na střední arteriální tlak u potkana v anesthesii jsou shrnuty v následující tabulce. Jsou zde zaznamenány střední ± s.e.m. hodnoty (vyjádřené jako rozdíly ód hodnoty basální).

I .

• ···· ·· « • · · « * · · * ··· · · * * · · » · · • · · · »···»· ·· *·· ·* ·· • · · · • · ·· ·** · · * · · ·· *·

4-1 (0

Ή >

Ν

4-)

Ο) >0

Ο α

ιι

C

LT) ιΌ Ο <Η 04 ·«

..-11Při i.v. infusi nebylo, až na značnou hypotensi, pozorováno žádné zvýšení srdeční frekvence.

Obdobně při intraduodenálním podání 1 mg/kg CHF 1035 došlo k výraznému snížení krevního tlaku bez ovlivnění srdeční frekvence.

Hypotensivní odpověď byla charakteristická rychlým a výrazným poklesem (vrchol byl kolem 45% snížení základní hodnoty 5 minut po podání látky), po němž následovalo pomalé zotavení (20% snížení základní hodnoty přetrvávalo 2 hodiny po podání látky).

Vrchol poklesu bylo možné významně omezit premedikací β.-antagonistou a délku hypotensivní odpovědi bylo možné významně zkrátit DA₂-antagonistou (základní hodnota..se vrátila k normě během 60 minut po podání).. Hypotensivní odpověď byla zcela potlačena kombinaci obou antagonistů.

Bylo zjištěno, že sloučenina je účinná v dávkách nižších, než jaké popsal Cannon, a že na hypotensivní aktivitě se podílejí jak β₂- adrenergní, tak .DA.-dopaminergní receptory.

Zvláště stimulace DAj receptorů je odpovědná za dlouhotrvající účinek sloučeniny.

Za účelem ověření účinků sloučeniny na hemodynamické a neurohumorální úrovni byla provedena randomizovaná dvojitě slepá.studie na 18 nemocných se středně závažným městnavým srdečním selháním (podle klasifikace NYHA II-III).

Každý nemocný dostával 3 po sobě následující dny 2 účinné dávky CHF 1035 a 1 dávku placeba.

Zjišťovány byly tyto hemodynamické parametry:

- plicní kapilární tlak v zaklínění (mmHg);

- srdeční index (Cl) (1/min/m²);

. .-...index-tepového·, ob jemu .(SVI).. (ml/min/m²)

- systémová cévní resistence (SVR) (dyneseccm⁵);

- srdeční frekvence (HR) (bpm);

- střední krevní tlak (BPm) (mmHg).

Hodnoty byly zjišťovány katetrísací pravého srdce (Swan-Ganzovým katetrem), přičemž hemodynamické

..

parametry byly měřeny před podáním·zkoušeného léku .neboli pre - dose (PD) a dále 300 minut následujících po podání neboli after 'dose (AD), v prvních .2 hodinách každých 20 minut a potom každých 60 minut.. . '

Účinek sloučeniny.na- neurohormony byl ověřen stanovením plasmatické hladiny noradrenalinu (NE) (pg/ml) a adrenalinu (E) (pg/ml) před a 140 minut po

..........podání CHF 1035,'respektive placeba.

2Q Změny hemodynamických a neurohumorálních parametrů, které vyvolalo podání CHF 1035 ve 3 dávkových hladinách,· ukazuje následující tabulka: ' «** «·*

- 13 ·· ··

I · · · · · • · · · <

• · <

»· ··

ιΏ

O >N

Φ £3

Ή >C0 β

Φ g

Φ

-ΓΊ

0.

in

Ln o

<N • 44·4 44 4 *4 4* ♦ * 4 · 4 4 · 4 44 · • 4 44' 4 · 4 4 4 44 • · 4 · 4 44 44 44 4 • 4 4.44 444 • 44 444 44 444 44 44

Naproti tomu podávání placeba nevyvolalo ve stejných parametrech žádné změny.

Z výsledků vyplývá, že podávání CHF 1035 v- téže $ dávkách jako ve studii vede k významnému zlepšení hemodynamických parametrů a má zvláště výhodný farmakologický profil.

Na dávce závislé snížení periferní cévní resístence (ve třech jednotlivých dávkových hladinách

·.· -15,4%; -27,0%; -35,2%) je provázeno jen klinicky nevýznamným relativním zvýšením srdeční frekvence. ,

Snížení komorového after-loadu,' který odpovídá snížení periferní cévní resístence, vede k významnému „_r , vzestupu srdečního indexu.

.

Navíc dochází k významnému snížení' plicního kapilárního- tlaku v zaklínění, což znamená, že zkoušená

- -látka-způsobu-j-e žilní- vasodila.taci.,. která, následně.________ snižuje pre-load levé komory.

Komplexní hemodynamický účinek CHF 1035 může být. tedy připisován jeho periferní vasodilatační aktivitě, .a to jak arteriální, tak venósní.

Tato aktivita na periferních receptorech - - - 25 pravděpodobně vedla k neurohumorální hyperreaktivite s následným zvýšením plasmatických hladin noradrenalinu a adrenalinu jako nežádoucí reakcí.

Výše popsané' výsledky naproti tomu dokazují, že 30 CHF 1035 je schopen vyvolat systémovou vasodilataci bez následného zvýšení plasmatických hladin katecholaminů.

Vasodilatační účinek sloučeniny je totiž zprostředkován zejména její aktivitou na

Λ·· • ···

·* ♦· • « « • ·· ♦ ·· · « • · · ·· »v pre-synaptických DAg a a₂ receptorech, jejichž podráždění, jak je obecně známo, může uvolňování katecholaminů inhibovat.

Jak již bylo dříve řečeno, městnavé srdeční selhání je ve vyspělých zemích jednou z nej častějších příčin smrti a pracovní neschopnosti a řadí se k syndromům, s nimiž se v klinické praxi setkáváme nejčastěji, přičemž postihuje 4 miliony lidí v USA a 14 milionů lidí v Evropě.

V současné době je jeho léčba založena na podávání'diuretik, inhibitoru ahgiůtensin / konvertujícího enzymu (ACE) a digitalisu.

Odborníci považují farmakologickou léčbu srdečního selhání za ne zcela optimální-a jistě by. přivítali .léčbu účinnější, která by předešla komplikacím a snížila tak morbiditu a mortalitu. .

Bylo předvedeno, že pokud je CHF 1035 přidán k zíkladní léčbě diuretiky nebo diuretiky a ACE inhibitory a nebo diuretiky a digitalisem, pak zlepšuje u pacientů s městnavýn srdečním selháním klinický stav a fysickou kondici.

Zároveň bylo také ukázáno, že farmakodynamické účinky léku přetrvávají déle než jeho' hladina v séru. Časový průběh těchto účinků nezávisí na kinetice léku v těle.

Účinky CHF 1035 jako přídavné léčby byly hodnoceny u pacientů s městnavým srdečním selháním třídy II-III podle NYHA. způsobeného středně závažnou hypertensí, onemocněním koronárních cév nebo chronickou kardiomyopatií, kteří byli léčeni-diuretiky nebo • ···· *· * ·, ...

·· · . ..» . .. .

• ··« ·. * · * ..

·, ·,| · ·^; · · · ··*'· · ·: ··..· · ·. .

······ ·· *·* ·· ..

diuretiky a inhibitory angiotensin konvertujícího enzymu.

Vybráni pacienti byli náhodně zařazeni do dvojitě slepé studie, ve které.bylo porovnáváno placebo 5 ' se třemi různými dávkami zkoušeného léku (5 mg, 10 mg, 15 mg).

Léčbu začali pacienti v den 1 a ukončili ji v ' den 28..· ¹⁰

Klinický stav pacientů.byl hodnocen podle ,

.....následujících kritérií: . '. .·_

- městnání v plicích;

- systémové městnání;

- centrální hemodynamika;

- místní průtoky krve. . .

Funkční odpověď na léčbu byla hodnocena ......... zátěžovými cesty, a to 6-ti.minucovou chůzí a 'chůzí na

130 metrů.

²⁰

Ve srovnání s placebem·zlepšil CHF 1035 funkční a klinický stav pacientů.

Zlepšení bylo patrné ve funkční třídě dle NYHA, • ve fysickém výkonu, v objektivních i subjektivních .' příznacích plicního a systémového městnání, ve· změnách centrální hemodynamíky a v místních - orgánových průtocích.

Ke zhodnocení klinického stavu bylo sledováno 30 více než 60 objektivních a subjektivních příznaků.

• ···· ** ·· · · · • Β Β »> 9' φ * · · « · • · · · » Β Β. Β Β Β Β Β

Při statistickém hodnocení byly zaznamenané objektivní a subjektivní příznaky vyjádřeny jako klinická skóre (ciinical compound scorings - CCSs) z hlediska patofysiologické významností_pří městnavém srdečním selhání. .

Tři CCSs byla hodnocena přidáním výsledků určitých objektivních a subjektivních příznaků; každý z objektivních a subjektivních příznaků byl použit pouze pro jedno CCS. CCS centrální hemodynarniky (CH, 0-17)·,· městnání'v plicích (PC, 0-26) a systémového městnání (SC, 0-8) byla.již dříve přiřazena funkční třída NYHA . (p=0,013; p=0,001; p=0,001), s níž positivně korelovala po podání přídavné léčby CHF.1035 (p=0,001; p=0,222; p je menší než 0,001).

¹⁵

Před podáním přídavné léčby CHF.1035/a po podání této léčby koreloval také CCS plícního městnání s průměrnou rychlostí chůze na 130 m (p=0,002/p=0,035) a s vnitřním rozměrem levé komory na konci diastoly a na konci systoly (p=0,026/p=0,019).

Nej důležitějším ukazatelem funkčního stavu při městnavém srdečním selhání se ukázalo být městnání v plicích, které bylo zároveň nej citlivějším CCS přídavné léčby CHF 1035.

Navíc z výsledků farmakologických a klinickofarmakologických studií vyplynulo, že CHF 1035 zvyšuje diurésu bez zvýšeného vylučování sodíku a draslíku.

CHF 1035 je diisobutyroylester

5,6-dihydroxy-2-aminotetralinu, v textu označeného jako

CHF 1024.

*· BB » · B * · BB ·· B Β B

ΒΒ BB *·*·

- 18 ·· ♦· * · · » ♦ *» ··· * · ♦ · t ·· it

Ihned po podání je CHF 1035 přeměněn plasmatickými a tkáňovými esterásami na farmakologicky účinnou deesterífíkovanou formu, která je také součástí vynálezu.. _

Díky svým výhodným vlastnostem může být CHF 1035 použit jako výchozí sloučenina pro výrobu farmaceutických přípravků určených pro léčbu srdečních onemocnění, zvláště městnavého srdečního selhání.

Denní dávka účinné složky se pohybuje v rozmezí, od 1 do 100 mg, zvláště od 2,5 do 20,mg.

Sloučeninu je možné podávat kterýmkoli způsobem, s výhodou perorálně.

Pro podávání per os může být. sloučenina součástí pevných nebo tekutých přípravků, zejména tablet, k jejichž, přípravě se používají přídavné látky a nosiče ve farmakologii běžně dostupné.

Jiným vhodným způsobem podávání sloučeniny podle vynálezu jsou transdermální systémy, což jsou přilnavé pásky, které obsahují účinnou látku v příslušné koncentraci. Páska se přilepí na kůži, účinná látka se z ní postupně uvolňuje,. vstřebává se kůží a dostává se do krevního oběhu.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Použití 5,5-diisobutyroyloxy-2-methylaminotetralinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení srdečních chorob, zvláště městnavého srdečního selhání.
2. Farmaceutický prostředek pro léčení srdečních poruch, zvláště městnavého srdečního selhání, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje

5.6- diisobutyroyloxy-2-methylaminotetralin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl spolu s farmaceutickým nosičem.
3. · Farmaceutický prostředek podle nároku 2, v y značující se tím, že jako denní dávku obsahuje 1 až 100, s výhodou 2,5 až 20 mg účinné.látky. .
4. Farmaceutický prostředek podle nároku- 2,-v y — značující se tím, že je určen pro léčení srdečního selhání a obsahuje denní množství 1 až 100, s výhodou

2,5 až 20 mg účinné látky.
5. Způsob léčení srdečních poruch, zvláště městnavého srdečního selhání, vyznačující se tí m, že se podává účinné množství farmaceutického prostředku podle některého z nároků 2 až 4.
6. Použití 5,6-dihydroxy-2-methylaminotetralinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli jako aktivního metabolitu

5.6- diisobutyroyloxy-2-methylaminotetralinu pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení srdečních poruch, zvláště městnavého srdečního selhání.