PL183347B1 - Zastosowanie 5,6-diizobutyroiloksy-2-metyloaminotetraliny i 5,6-dihydroksy-2-metyloaminotetraliny - Google Patents
Zastosowanie 5,6-diizobutyroiloksy-2-metyloaminotetraliny i 5,6-dihydroksy-2-metyloaminotetralinyInfo
- Publication number
- PL183347B1 PL183347B1 PL96322284A PL32228496A PL183347B1 PL 183347 B1 PL183347 B1 PL 183347B1 PL 96322284 A PL96322284 A PL 96322284A PL 32228496 A PL32228496 A PL 32228496A PL 183347 B1 PL183347 B1 PL 183347B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- chf
- dopamine
- heart failure
- receptors
- derivatives
- Prior art date
Links
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title description 3
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 title 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 claims abstract description 11
- OMMYLOLVPCCZQZ-UHFFFAOYSA-N [6-(methylamino)-1-(2-methylpropanoyloxy)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl] 2-methylpropanoate Chemical compound C1=CC(OC(=O)C(C)C)=C(OC(=O)C(C)C)C2=C1CC(NC)CC2 OMMYLOLVPCCZQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 3
- BHDFPNRSDABMPW-UHFFFAOYSA-N 6-(methylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-1,2-diol Chemical compound C1=CC(O)=C(O)C2=C1CC(NC)CC2 BHDFPNRSDABMPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 3
- 208000020446 Cardiac disease Diseases 0.000 abstract 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 abstract 1
- TWTMQRXNAZGSCE-UHFFFAOYSA-N hydron;[6-(methylamino)-1-(2-methylpropanoyloxy)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl] 2-methylpropanoate;chloride Chemical compound Cl.C1=CC(OC(=O)C(C)C)=C(OC(=O)C(C)C)C2=C1CC(NC)CC2 TWTMQRXNAZGSCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 22
- MIMDMPWWTWVHFK-UHFFFAOYSA-N 6-(methylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-1,2-diol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(O)=C(O)C2=C1CC(NC)CC2 MIMDMPWWTWVHFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 19
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 18
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 18
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 14
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 8
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 8
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 7
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 7
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 6
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 6
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 6
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 6
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 6
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 6
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 6
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 6
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- JRZGPXSSNPTNMA-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-amine Chemical class C1=CC=C2C(N)CCCC2=C1 JRZGPXSSNPTNMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010037368 Pulmonary congestion Diseases 0.000 description 4
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 4
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 230000036513 peripheral conductance Effects 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 3
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 3
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 3
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 3
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 3
- 230000001435 haemodynamic effect Effects 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 230000002182 neurohumoral effect Effects 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 230000003518 presynaptic effect Effects 0.000 description 3
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 2
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- 241000208011 Digitalis Species 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 2
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 2
- 210000004404 adrenal cortex Anatomy 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 208000027744 congestion Diseases 0.000 description 2
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 2
- FGXWKSZFVQUSTL-UHFFFAOYSA-N domperidone Chemical compound C12=CC=CC=C2NC(=O)N1CCCN(CC1)CCC1N1C2=CC=C(Cl)C=C2NC1=O FGXWKSZFVQUSTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001253 domperidone Drugs 0.000 description 2
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 2
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 230000002644 neurohormonal effect Effects 0.000 description 2
- 238000011458 pharmacological treatment Methods 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 2
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 2
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 1
- 206010065929 Cardiovascular insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- JRWZLRBJNMZMFE-UHFFFAOYSA-N Dobutamine Chemical compound C=1C=C(O)C(O)=CC=1CCNC(C)CCC1=CC=C(O)C=C1 JRWZLRBJNMZMFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010037211 Psychomotor hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 1
- 206010047163 Vasospasm Diseases 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 description 1
- 102000004305 alpha Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000861 alpha Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000030484 alpha-2 Adrenergic Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108020004101 alpha-2 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 1
- 230000003361 anti-bronchoconstrictory effect Effects 0.000 description 1
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 239000004044 bronchoconstricting agent Substances 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001447 compensatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 230000035619 diuresis Effects 0.000 description 1
- 229960001089 dobutamine Drugs 0.000 description 1
- 229940052760 dopamine agonists Drugs 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000297 inotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 229960004145 levosulpiride Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 230000005226 mechanical processes and functions Effects 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 208000019266 moderate heart failure Diseases 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- NZARMFRLPAOETR-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-amine Chemical compound C1=CC=C2CC(NC)CCC2=C1 NZARMFRLPAOETR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001640 nerve ending Anatomy 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 239000000712 neurohormone Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 239000000810 peripheral vasodilating agent Substances 0.000 description 1
- 229960002116 peripheral vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000036316 preload Effects 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 210000002563 splenic artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 238000010972 statistical evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000008700 sympathetic activation Effects 0.000 description 1
- 210000002820 sympathetic nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 210000001177 vas deferen Anatomy 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 1
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
- A61K31/222—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin with compounds having aromatic groups, e.g. dipivefrine, ibopamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/136—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline having the amino group directly attached to the aromatic ring, e.g. benzeneamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
- A61K31/221—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin with compounds having an amino group, e.g. acetylcholine, acetylcarnitine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/55—Protease inhibitors
- A61K38/556—Angiotensin converting enzyme inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest zastosowanie 5,6-diizobutyroiloksy-2-metyloaminotetralny i 5,6-dihydroksy-2-metyloaminotetralmy w przygotowaniu kompozycji farmaceutycznych do leczenia chorób układu krążenia, a szczególnie zastoinowej niewydolności serca, przy czym zawartość tej substancji w jednostce dawkowania leku wynosi od 2,5 do 20 mg.
Pomimo postępów w leczeniu jakie dokonały się w ostatnich latach, zastoinowa niewydolność serca pozostaje jedną z głównych przyczyn zgonu.
Celem terapii objawowej pozostaje zmniejszenie obciążenia zdekompensowanego serca i poprawa funkcji mechanicznej.
Ostatnio udowodniono, że niewydolność serca jest związana z ważnymi biochemicznymi i neurohormonalnymi zmianami związanymi z różnymi czynnikami.
Faktycznie, zmniejszenie pojemności minutowej serca powoduje uruchomienie mechanizmów kompensacyjnych organizmu w celu utrzymania homeostazy układu krążenia.
W niewydolności krążenia, skurcz naczyń związany z aktywacjąwymiemonych mechanizmów powoduje zwiększenie oporu naczyń obwodowych.
W konsekwencji wzrasta obciążenie następcze, które może powodować dalsze przeciążenie osłabionego serca, wyzwalające błędne koło, prowadzące do dalszego rozwoju choroby.
Uogólniony kurcz naczyńjest przede wszystkim spowodowany aktywacjąwspółczulnego układu nerwowego, który powoduje wzrost poziomu katecholamin w surowicy, szczególnie adrenaliny, co jest wczesnym sygnałem dekompensacji serca.
Wydaje się, że istnieje bliski związek pomiędzy stopniem aktywacji układu współczulnego a nasileniem choroby i ustalono bezpośredni związek pomiędzy poziomem noradrenaliny w surowicy ze śmiertelnością.
Tak więc leczenie zastoinowej niewydolności sercajest ukierunkowane na, zjednej strony poprawę czynników hemodynamicznych, a z drugiej na farmakologiczną modulację układu neurohormonalnego.
Leki dopaminergiczne wydają się być ustalonymi środkami terapeutycznymi do leczenia niewydolności serca u większości z pacjentów.
Szczególnie dopamina posiada specyficzne właściwości w porównaniu z innymi środkami leczniczymi, pobudza zarówno receptory dopaminergiczne, jak i alfa- i beta- adrenergiczne.
Istańejądwa typy receptorów dopaminergicznych: te zlokalizowane w komórkach mięśni gładkich układu krążenia (receptory DAJ, które pośredmczą rozkurczowi naczyń w układzie krążenia nerkowym, jelitowym, mózgowym i wieńcowym, i te umieszczone pre-synaptycznie (receptory DAJ, które hamują uwalnianie noradrenaliny do krwi z pozazwojowych zakończeń nerwów współczulnych naczyń i serca.
Jednak zastosowanie dopaminy w leczeniu niewydolności serca jest ograniczone przezjej maktywację przy podaniu doustnym.
Analogicznie dobutamina, syntetyczny analog dopaminy, może być podawana jedynie dożylnie.
183 347
Od dawna badano zastosowanie terapeutyczne pochodnych aminotetralinyjako strukturalnych analogów dopaminy. Jednak żaden z tych związków nie był do tej pory wprowadzony do leczenia. Jeden z nich 5,6-dihydroksy hydrobromid 2-metyloaminotetraliny został ujawniony jako czynnik rozkruszający naczyniawieńcowe w patencie USA nr 4 134997 Josepha G. Cannona.
Cannon podawał związek psom w dawce zbliżonej do 10 μ/kkg wagi widerzęciana irnuutę (zakres w granicach od 8,5 do 13,9) w ciągłym dożylnym wlewie i wykazywał znaczące zwiększenie przepływu w krążeniu wieńcowym.
5,6-diisobutyroUoksy-2-ammoteitralina, dalej określana jako CHF 1035, po raz pierwszy została opisana w patencie GB 2123410 pomiędzy pochodnymi aminotetraliny, które zostały ujawnione jako potencjalne czynniki przeciwdziałające skurczowi oskrzeli, dzięki ich właściwościom aktywującym receptory adrenergiczne.
Zarówno 5,6-dihydroksy-2-metyloaminotetealina (opisywana poniżej w doświadczalnym skrócie CHF 1024) i CHF 1035 zostały wcześniej scharakteryzowane jako związki posiadające przeważającą, wybiórczą zdolność pobudzania receptorów ^-adrenejraicznych.
Ostatnio zaskoczeniem było stwierdzenie, że CHF 1024 i CHF 1035 oprócz poznanej aktywności ej-adrenergicznej, mogą pobudzać obwodowe receptory DA2 i presynaptyczne c^, co prowadzi do zmniejszenia napięcia układu współczulnego, którejest zwiększone u pacjentów z niewydolnością serca.
Prowadzone na zwierzętach badania udowodniły, że CHF 1024 i CHF 1035 posiadają właściwości naczynio-rozszerzające dzięki ich wpływowi na receptory α2, β2 i DA1/DA2 jak również dzięki ich aktywności inotropowo-dodatniej na serce. Są one efektywne w bardzo małych dawkach nawet podawane doustnie.
Wpływ na obwodowe receptory a^-adrenergiczne i DA2 dopaminergiczne pochodnych aminotetraliny według niniejszego wynalazku nie był nigdy wcześniej opisany.
Przeciwnie, wcześniej zostało opublikowane przez Hilditcha A. i Drew-a G. M. w European Journal of Phannacology vol. 72, strony 287--29^, 1981, że związek 5,6-dihydroksy 2-metyloamino-tetealina jest nieaktywny jako agonista receptora dopaminergicznego w powodowaniu rozkurczu pobranej tętnicy śledzionowej.
Wykazano, że zarówno CHF 1024jak i CHF 1035 posiadająaktywność agonisty receptora dopaminergicznego i, że wybiórczo pobudzają presynaptyczne receptory DA2.
Aktywność związku aj-adrenergiczna i DA2-dopaminergiczna oceniano w teście wiązania (przykład 1 i 3), na izolowanym nasieniowodzie szczura pobudzanym bodźcem neuronalnym (przykład 2) i na króliczym mięśniu odbytniczo-guzicznym (przykład 4).
Wpływ związku na układ krążenia oceniano in vivo na uśpionych szczurach zarówno po podaniu dożylnym jak i dodwunastniczym (przykład 5).
Przykład 1
Powinowactwo CHF 1024 i CHF 1035 do receptorów a2-adrenergicznych testowano na ludzkich płytkach krwi i szczurzej korze mózgowej. Jako markera receptora używano antagonisty, [3H]-rauwolfiny, która wiąże się odwracalnie, jest rozpuszczalna i swoista.
CHf 1024 wykazuje znacząco większe powinowactwo niż dopamina, dziewięciokrotnie większe w płytkach i piętnastokrotnie w korze mózgowej. Powinowactwo CHF 1035 jest podobne jak dopaminy, używanej jako związek referencyjny.
Niższe powinowactwo CHF 1035 do receptora jest spowodowane najprawdopodobniej estryfikacją cząsteczki.
| CHF 1024 | CHF 1035 | DOPAMINA | |
| ludzkie płytki krwi | 3,39x10-7 | 2,7x106 | 3,04x106 |
| (±0,13) | (±0,45) | (±O,38) | |
| szczurza kora mózgowa | 2,62x10-7 | 2,65x106 | 4,06x106 |
| (±0,58) | (±0,67) | ±0,91) |
Wartości są wyrażone jako IC50 = stężenie molame leku wymagane do 50% zahamowania swoistego wiązania [3H]-rauwolfiny.
183 347
Przykład 2
Aktywności (ty-adrenergiczna pochodnych aminotetraliny CHF1024 i CHF1035 oceniano w izolowanym, stymulowanym neuronalnie szczurzym nasieniowodzie w porównaniu z dopaminą.
Wyniki wyrażono w poniższych tabelachjako wartość IC50 = stężenie molame leku, które powoduje zahamowanie elektrycznie wywołanego skurczu:
CHF 1024 IC50 2,7x10-7
C.I. 2,15-3,38
C.I. = 95% przedział ufności
Związki CHF 1024iCHF 1035 sąodpowiednio około 20 i 70 r^zy silniejsze niż dopamina. Przykład 3 - obwodowa aktywność DA2-dopaminergiczna (test wiązania). Powinowactwo CHF 1024 do obwodowych receptorów DA2-dopaminergicznych testowano na bydlęcej korze nadnerczy, efekt oceniano na podstawie interakcji [3H]-(-)sulpirydu ze swoistymi miejscami wiązania tego układu.
Dopamina była używana jako związek odnośnikowy.
Wyniki wyrażonojako IC50 (stężenie molame wymagane do 50% zahamowania swoistego wiązania), podano j ą poniżej.
CHF 1035
7,14x10-8
5,63-9,05
DOPAMINA
4,91x106
4,19-5,75
CHF 1024 DOPAMINA bydlęca kora nadnerczy 2,1 χ 10-8 2,3x 10'7
[3H]-sulpiryd
Powinowactwo CHF 1024 do receptorów DA2-dopaminergicznychjest 11 -krotnie wyższe niż dla dopaminy.
Pr zyklad 4 - obwodowa aktywność DA2-dopaminergiczna (test in vitro)
Aktywność CHF 1024 i CHF 1035 wobec obwodowych receptorów DA2-dopaminergicznych testowano na elektrycznie stymulowanych króliczych mięśniach odbytniczo-guzicznych.
Oba związki wykazują zależą od dawki zdolność hamowania skurczu indukowanego przez elektryczną stymulację i są około trzykrotnie silniejsze niż dopamina, używana jako związek odnośnikowy.
Na tabeli poniżej pokazano wartości IC50 (stężenie molame leku wywołujące 50% zahamowanie elektrycznie wywołanego skurczu):
| CHF 1024 | CHF 1035 | DOPAMINA | |
| IC50 | 3,73x10-8 | 2,96x10-8 | 9,93x10-8 |
| C.I. | 3,11)--^,3() | 2,14-3,88 | 4,79-18,21 |
(95% przedział ufności)
Efekt wywoływany przez CHF 1024, CHF 1035 i dopaminę był kompetycyj nie hamowany przez selektywnego antagonistę DA2, domperidon.
Przykład 5 - wpływ in vivo na układ krążenia
Samce albinotycznych szczurów (Sprague Dawley, 350-400 g) usypiano pentobarbitalem sodu (60 mg/kg) i podtrzymywano dożylnym wlewem (6mg/godz). Intubowano celem utrzymania spontrrnicznego oddechu i utrzymywano temperaturę 37°C przy użyciu Homeothermic Blanket Control System (Harvard, England).
Cewnikowano prawą tętnicę udową celem pomiaru ciśnienia tętniczego, ceownikowano lewą żyłę szyjną lub dwunastnicę celem podawania leku. Średnie ciśnienie tętnicze i tętno monitorowano w sposób ciągły odpowiednio przy użyciu przekaźnika ciśnienia i uśrednionego zapisu EKG.
Po 15 minutowym okresie stabilizacji podawano CHF 1024 (0,23,0,69 i 2,3 pg/kg/min) we wlewie dożylnym przez 30 min, parametry układu sercowo-naczyniowego mierzono jeszcze przez 30 min po zakończeniu wlewu.
CHF 1035 podawano dodwunastniczo (1 mg/kg).
Odpowiedź na CHF 1035 oceniano w obecności i przy braku selektywnego antagonisty receptorów pj-adrenergicznych, ICI118.551 (0,2 mg/kg iv) i selektywnego antagonisty recep183347 tora DA2-dopaminergicznego domperidonu (0,3 mg/kg iv), pojedynczo i w kombinacji. Antagonistów podawano 10 min przed podaniem dawki leku.
Dożylne podanie CHF1024 wywoływało zależne od dawki obniżenie ciśnienia tętniczego, które utrzymywało się nawet po zaprzestaniu wlewu.
Wpływ na średnie ciśnienie tętnicze uśpionych szczurów wywołany przez dożylny wlew związku. Pokazano wartości średnia ± SEM (wyrażone jako zmiany od wartości wyjściowej).
| pg/kg/minżv | n | min po wlewie start | min po wlewie stop | |||
| 5 | 30 | 5 | 30 | |||
| NOŚNIK | - | 7 | 1,7±2,0 | 3,7±2,9 | 4,0±2,2 | 2,0±2,4 |
| CHF 1024 | 0,23 | 6 | -6,3±2,1 | -13,7±4,2 | -8,3±3,4 | -8,0±3,3 |
| 0,69 | 6 | -24,0±3,8 | -25,7±5,4 | -12,7±5,2 | -6,7±3,3 | |
| 2,3 | 6 | -47,7±7,4 | -48,7±5,7 | -34,0±6,3 | -25,3±7,1 |
n = liczba zwierząt
Pomimo znaczącego spadku ciśnienia, nie obserwowano zwiększenia częstości akcji serca.
Analogicznie dodwunastnicze podanie CHF 1035 w dawce 1 mg/kg znacznie obniżyło ciśnienie tętnicze bez wpływu na częstość akcji serca.
Odpowiedź hipotensyjna charakteryzowała się szybkim i znaczącym spadkiem (efekt szczytowy około 45% spadku od wartości wyjściowej w 5 min. po podaniu), po którym następowała wolna poprawa (około 20% spadku od wartości wyjściowej stale występowało w 2 godziny po podaniu).
Wykazano, że efekt szczytowy jest znacząco zmniejszony przez wcześniejsze podanie β-antagonisty, podczas gdy DA2-antagonista znacząco skraca odpowiedź hipotensyjną (powrót do wartości wyjściowej następuje po 60 min od podania). Podanie obu antagonistów w kombinacji zupełnie znosi odpowiedź hipotensyjną.
Wykazano również, że związek jest aktywny w dawkach znacząco niższych niż, te zalecane przez Cannona i, że zarówno receptory ^-adreneigiczne jak i DA2-dopaminergiczne są włączone w aktywność hipotensyjną.
Szczególnie stymulacja DA2 wydaje się być odpowiedzialna za długotrwałą aktywność związku.
W celu zbadania efektów związków na zarówno parametry hemodynamicznejak i wzorzec neurohumoralny, przeprowadzono randomizowaną, podwójnie ślepą próbę, kontrolowaną placebo na 18 pacjentach z umiarkowaną niewydolnością serca (NYHA II-III).
Każdy pacjent otrzymywał w ciągu 3 kolejnych dni 2 dawki CHF 1035 ildawkęplaceoo.
Oceniano następujące parametry hemodynamiczne:
- średrnie ciśnienie zaklinowania w tętnicy płucnej (PCWP) (mmHg);
- współczynnik sercowy (CI) (L/min/m2);
- współczynnik objętości wyrzutowej (SVI) (ml/min/m2);
- naczyniowy opór obwodowy (SVR) (dynaseccum*5);
- częstość serca (HR) (bpm);
- średnie ciśnienie tętnicze (BPm) (mmHg).
Badania przeprowadzono po scewnikowaniu prawego serca (cewnik Swan-Ganz), parametry hemodynamiczne badanych substancji mierzono przed podaniem lub „pre-dose” (PD) i przez 300 kolejności minut po podaniu lub „after-dose” (AD), co 20 minut przez pierwsze dwie godziny, potem co 60 min.
By ocenić wpływ związków na neurohormony, oceniano następnie osoczowe stężenie noradrenaliny (NE) (pg/ml) i adrenaliny (E) (pg/mł), przed i 140 min. po podaniu odpowiednio CHF 1035 i placebo.
183 347
W poniższej tabeli pokazano j akie zmiany wywołało podanie CHF 1035 w trzech dawkach i placebo na parametry hemodynamiczne i neurohumoralne.
Tabela
| 5 mg | 10 mg | 15 mg | ||||
| PD | AD | PD | AD | PD | AD | |
| PCWP | 22±5 | 18±4* | 20±6 | 16±9* | 21±7 | 16±6* |
| CI | 3±1 | 3,4±1* | 2,7±1 | 3,4±1* | 3±1 | 4±1* |
| SVI | 39±12 | 43±11 | 38±7 | 45±10* | 40±10 | 49±11’ |
| SVR | 1243±27 | 1052±265* | 1382±45 | 100*9*315’ | 1359±36 | 881±257* |
| HR | 74±11 | 78±l 1* | 70±11 | 76±12 | 74±12 | 80±10* |
| BPm | 85±12 | 82±12 | 85±10 | 77±13’ | 87±11 | 79±12* |
| NE | 299±135 | 301±156 | 285±244 | 244±88* | 340±162 | 308±133 |
| E | 56±29 | 42±21* | 65±42 | 62±44 | 53±25 | 58±24 |
*:p<0.05
W przeciwieństwie podawanie placebo nie wywołało żadnych zmian tych samych parametrów.
Wyniki udowadniają, że CHF 1035, w dawkach zastosowanych w badaniu, wywołało znaczącąpoprawę parametrów hemodynamicznych i charakteryzuje się szczególnie korzystnym profilem farmakologicznym.
Podczas gdy obserwowano zależne od dawki zmniejszenie obwodowego oporu naczyniowego (odpowiednio -15,4%; -27,0%; -35,2% dla trzech dawek), wystąpił jedynie nie znaczący klinicznie względny wzrost częstości akcji serca.
Zmniejszenie obciążenia następczego lewej komory, które było wynikiem zmniejszenia obwodowego oporu naczyniowego spowodowało znaczący wzrost wskaźnika sercowego.
Ponadto należy podkreślić znaczące zmniejszenie ciśnienia zaklinowania w tętnicy płucnej, co oznacza, że lek powoduje również rozszerzenie łożyska żylnego, co w konsekwencji powoduje zmniejszenie obciążenia wstępnego lewej komory.
Tak więc, całkowity hemodynamiczny efekt CHF 1035 może zostać przypisany obwodowej aktywności naczynio-rozszerzającej leku, dotyczącej zarówno łożyska tętniczego jak i żylnego.
Tak widoczny wpływ na receptory obwodowe może powodować nadreaktywność neurohumoralną i w konsekwencji wzrost osoczowych poziomów adrenaliny i noradrenaliny, który jest niepożądaną reakcję u chorych osobników.
W przeciwieństwie, wyniki podane powyżej wykazują, że CHF 1035jest zdolny do rozszerzenia układu naczyniowego bez zauważalnego wzrostu osoczowych poziomów katecholamin.
Aktywność naczynio-rozszerzająca związku pochodzi zjego właściwości receptorowych, szczególnie z oddziaływania na presynaptyczne recepty DA2 i których pobudzenie powoduje, co jest dobrze znane, zahamowanie uwalniania katecholamin.
Jak było powiedziane, zastoinowa niewydolność serca jest jedną z najczęstszych przyczyn śmierci i inwalidztwa w społeczeństach uprzemysłowionych i jej objawy sąjednymi z najczęściej zgłaszanych w praktyce klinicznej, około 4 miliony osób w Stanach Zjednoczonych i około 14 milionów w Europie cierpi na to schorzenie.
Obecne leczenie farmakologiczne tej choroby obejmuje diuretyki, inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE) i pochodne naparstnicy.
Istnieje silne przekonanie wśród specjalistów, że leczenie farmakologiczne pacjentów z niewydolnościąserca pozostaje nie w pełni optymalne i aby zapobiec powikłaniom, zmniejszyć śmiertelność i umieralność wskazane jest bardziej efektywne leczenie.
Wykazano, że CHF 1035 poprawia stan kliniczny i wydolność fizyczną pacjentów z zastoinowąniewydolnością serca gdy zostaje dołączony do podstawowego leczenia obejmującego diuretyki lub diuretyki i inhibitory konwertazy i/lub diuretyki i naparstnicę.
Wykazano również, że efekt farmakodynamiczny utrzymuje się dłużej niż dający się oznaczyć poziom leku w surowicy. Czas trwania tych efektów jest niezależny od kinetyki leku w organizmie.
Efekt CHF 1035 jako terapii dodatkowej był oceniany u pacjentów cierpiących na zastoinową niewydolność serca klasy według NYHA II-III będącą wynikiem łagodnego nadciśnienia lub choroby niedokrwiennej serca lub przewlekłej kardiomiopatii, którzy otrzymywali diuretyki lub diuretyki i inhibitory enzymu konwertującego agniotensynę.
Włączeni pacjenci byli losowo kwalifikowani do podwójnie ślepej próby z placebo i trzema dawkami badanego leku (5 mg, 10 mg, 15 mg).
Leczenie według próby rozpoczęto w 1 dniu i trwało aż do dnia 28 badania.
W celu oceny stanu klinicznego pacjentów brano pod uwagę następujące parametry hemodynamiczne:
- zastój w krążeniu płucnym;
- zastój w krążeniu systemowym;
- ośrodkowe parametry hemodynamiczne;
- obwodowy przepyw krwi.
Czynnoścćowąodpowiedźna leczenie oceniano testami wysiłkowymi, 6-minutowym testem marszu i 130-metrowym testem marszu.
CHF 1035 poprawiło czynnościowy i kliniczny stan pacjentów w porównaniu z placebo.
Ta poprawa była pozorna w odniesieniu do klasy czynnościowej według NyHa, wydolności fizycznej i objawów podmiotowych i przedmiotowych zastoju w krążeniu płucnym i systemowym, zmian ośrodkowych parametrów hemodynamicznych i zmniejszenia regionalnego/narządowego przepływu krwi.
W celu oceny stanu klinicznego oceniano ponad 60 objawów przedmiotowych i podmiotowych.
Dla statystycznej oceny wyniki objawów przedmiotowych i podmiotowych (odpowiednio) sumowano w formularzach wyników składowych klinicznych (CCS) istotnych pa^ofi:zj^logicznie w zastoinowej niewydolności serca.
Oceniano trzy CCS przez dodawanie wyników konkretnych objawów przedmiotowych i podmiotowych, każdy objaw przedmiotowy i podmiotowy był oceniany tylko dlajednego CCS. CCS ośrodkowych parametrów hemodynamicznych (CH, 0-17), zastoju w krążeniu płucnym (PC, 0-26) i zastoju w krążeniu systemowym (S.C., 0-8) były integrowane w funkcjonalną klasą według NYHA (p=0,013; p=0.001; p=0,001) i następnie korelowane dodatnio (p=0.001; p=0.022; p <0,001) po włączeniu dodatkowego leczenia z CHF 1035.
CCS zastoju w krążeniu płucnym korelowano również ze średnią prędkością w teście 130-metrowym marszu (p=0,002/p=0.035) i z późnorozkurczowym wymiarem lewej komory (p=0,026/p=0.019) i z późnoskurczowym wymiarem lewej komory przed i po włączeniu dodatkowego leczenia CHF 1035.
Zastój w krążeniu płucnym okazał się być najistotniejszym wskaźnikiem stanu czynnościowego w zastoinowej niewydolności serca i był najczulszym CCS dodatkowego leczenia CHF 1035.
Następnie badania farmakologiczne i kliniczno-farmia<ologiczne wykazały, że CHF 1035 zwiększa diurezę bez wpływu na wydzielanie sodu i potasu.
CHF 1035 jest diizobutyrolowym estrem 5,6-dihydroksy-2-metylanioteraliny, która jest określana jako CHF 1024.
Bezpośrednio po podaniu CHF 1035 jest transformowany przez esterazy osoczowe i tkankowe do deestryfikowanej formy aktywnej farmakologicznie, która jest objęta niniejszym wynalazkiem.
183 347
Dzięki tej korzystnej charakterystyce, CHF 1035 może być korzystnie zastosowany jako prolek do przygotowania kompozycji farmaceutycznej do leczenia chorób układu krążenia, a szczególnie zastoinowej niewydolności serca.
Dzienna dawka aktywnego składnika może wahać się od 1 mg do 100 mg, korzystnie od 2,5 do 20 mg. Podawać go można każdą ze znanych dróg podawania, korzystnie doustnie.
Do podawania doustnego związek może być wytwarzany w postaci płynnej lub stałej, korzystnie jako tabletki przy użyciu dodatków i zarobek znanych w stanie techniki farmaceutycznej.
Innym szczególnym korzystnym sposobem podawania związku według wynalazku są układy przezskóme, adhezyjne matryce zawierające wymagane stężenie aktywnego związku i stopniowo uwalniające go do układu krążenia, które mogą być podawane na skórę.
Claims (1)
- Zastosowanie 5,6-diizobutyroiloksy-2-metyloaminotetraliny i 5,6-dihydroksy-2-metyloaminotetraliny lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli do wytwarzania leku do leczenia zastoinowej niewydolności serca, przy czym zawartość tej substancji w jednostce dawkowania leku wynosi od 2,5 do 20 mg.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT95MI000532A IT1275935B1 (it) | 1995-03-17 | 1995-03-17 | Derivato di aminotetralina per la terapia di malattie cardiovascolari |
| PCT/EP1996/001060 WO1996029065A2 (en) | 1995-03-17 | 1996-03-13 | Aminotetralin derivative for the therapy of cardiovascular diseases |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL322284A1 PL322284A1 (en) | 1998-01-19 |
| PL183347B1 true PL183347B1 (pl) | 2002-06-28 |
Family
ID=11370947
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL96322284A PL183347B1 (pl) | 1995-03-17 | 1996-03-13 | Zastosowanie 5,6-diizobutyroiloksy-2-metyloaminotetraliny i 5,6-dihydroksy-2-metyloaminotetraliny |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6013678A (pl) |
| EP (2) | EP0814791B1 (pl) |
| JP (1) | JPH11502211A (pl) |
| KR (1) | KR100391143B1 (pl) |
| CN (1) | CN1112920C (pl) |
| AT (1) | ATE218856T1 (pl) |
| AU (1) | AU702656B2 (pl) |
| BR (1) | BR9607996A (pl) |
| CA (1) | CA2215671A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ288488B6 (pl) |
| DE (1) | DE69621786T2 (pl) |
| DK (1) | DK0814791T3 (pl) |
| EA (1) | EA000937B1 (pl) |
| EE (1) | EE04040B1 (pl) |
| ES (1) | ES2177769T3 (pl) |
| HK (2) | HK1004802A1 (pl) |
| HU (1) | HUP9801686A3 (pl) |
| IL (1) | IL117518A (pl) |
| IT (1) | IT1275935B1 (pl) |
| LT (1) | LT4355B (pl) |
| LV (1) | LV11882B (pl) |
| MX (1) | MX9706971A (pl) |
| NO (1) | NO317402B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ303993A (pl) |
| PL (1) | PL183347B1 (pl) |
| PT (1) | PT814791E (pl) |
| SI (1) | SI9620036B (pl) |
| SK (1) | SK282952B6 (pl) |
| TR (1) | TR199700963T1 (pl) |
| WO (1) | WO1996029065A2 (pl) |
| ZA (1) | ZA962073B (pl) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2695157B2 (ja) * | 1986-12-29 | 1997-12-24 | 松下電器産業株式会社 | 可変パイプラインプロセッサ |
| WO2000076544A1 (en) * | 1996-03-13 | 2000-12-21 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Aminotetralin derivative for the therapy of cardiovascular diseases |
| EP1331004A3 (en) * | 1999-06-09 | 2003-08-06 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Aminotetralin Derivative for the Therapy of Cardiovascular Diseases |
| AU766230B2 (en) * | 1999-06-09 | 2003-10-09 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Aminotetralin derivative for the therapy of cardiovascular diseases |
| IT1313583B1 (it) * | 1999-07-30 | 2002-09-09 | Chiesi Farma Spa | Derivati 2-amminotetralinici per la terapia del glaucoma. |
| IL152751A0 (en) * | 2000-05-12 | 2003-06-24 | Chiesi Farma Spa | Optically active 2-aminotetralin derivatives, the processes for the preparation thereof and the therapeutical use of pharmaceutical compositions containing them |
| SE0101854L (sv) * | 2001-05-28 | 2002-11-29 | Bioneris Ab | Användning av en förening med en negativt laddad region av grupper för behandling av restenos. |
| EP1384708A1 (en) * | 2002-07-26 | 2004-01-28 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Process for the manufacture of form I of nolomirole hydrochloride |
| US20050101668A1 (en) * | 2003-07-24 | 2005-05-12 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Aminotetralin derivatives as a medicament for the treatment and prevention of myocardial ischemic conditions |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4134997A (en) * | 1977-03-01 | 1979-01-16 | University Of Iowa Research Foundation | Effect of an aminotetralin derivative on coronary blood flow in infarcted hearts |
| SU998342A1 (ru) | 1981-12-11 | 1983-02-23 | Предприятие П/Я А-3732 | Способ получени синтетического цеолита типа @ |
| IT1218322B (it) * | 1982-06-10 | 1990-04-12 | Chiesi Farma Spa | Derivati di 1,2,3,4-tetraidronaftalene,procedimento di preparazione e relative composizioni farmaceutiche |
-
1995
- 1995-03-17 IT IT95MI000532A patent/IT1275935B1/it active IP Right Grant
-
1996
- 1996-03-13 JP JP8528045A patent/JPH11502211A/ja not_active Ceased
- 1996-03-13 WO PCT/EP1996/001060 patent/WO1996029065A2/en not_active Application Discontinuation
- 1996-03-13 NZ NZ303993A patent/NZ303993A/xx unknown
- 1996-03-13 HU HU9801686A patent/HUP9801686A3/hu unknown
- 1996-03-13 BR BR9607996A patent/BR9607996A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-03-13 TR TR97/00963T patent/TR199700963T1/xx unknown
- 1996-03-13 EP EP96907446A patent/EP0814791B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-13 CA CA002215671A patent/CA2215671A1/en not_active Abandoned
- 1996-03-13 PT PT96907446T patent/PT814791E/pt unknown
- 1996-03-13 CZ CZ19972866A patent/CZ288488B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-03-13 EP EP02001772A patent/EP1216702A3/en not_active Withdrawn
- 1996-03-13 AU AU51072/96A patent/AU702656B2/en not_active Ceased
- 1996-03-13 DE DE69621786T patent/DE69621786T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-03-13 SI SI9620036A patent/SI9620036B/sl not_active IP Right Cessation
- 1996-03-13 AT AT96907446T patent/ATE218856T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-03-13 MX MX9706971A patent/MX9706971A/es not_active IP Right Cessation
- 1996-03-13 ES ES96907446T patent/ES2177769T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-13 EA EA199700243A patent/EA000937B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-03-13 US US08/913,363 patent/US6013678A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-03-13 KR KR1019970706438A patent/KR100391143B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-03-13 CN CN96193312A patent/CN1112920C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-03-13 EE EE9700231A patent/EE04040B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-03-13 SK SK1254-97A patent/SK282952B6/sk unknown
- 1996-03-13 PL PL96322284A patent/PL183347B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-03-13 DK DK96907446T patent/DK0814791T3/da active
- 1996-03-14 ZA ZA962073A patent/ZA962073B/xx unknown
- 1996-03-17 IL IL11751896A patent/IL117518A/en not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-09-15 LV LVP-97-166A patent/LV11882B/en unknown
- 1997-09-15 LT LT97-147A patent/LT4355B/lt not_active IP Right Cessation
- 1997-09-16 NO NO19974267A patent/NO317402B1/no not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-05-12 HK HK98104093A patent/HK1004802A1/xx not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-06-09 US US09/328,434 patent/US6103760A/en not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-12-19 HK HK02109206.9A patent/HK1048060A1/zh unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL183347B1 (pl) | Zastosowanie 5,6-diizobutyroiloksy-2-metyloaminotetraliny i 5,6-dihydroksy-2-metyloaminotetraliny | |
| AU766230B2 (en) | Aminotetralin derivative for the therapy of cardiovascular diseases | |
| KR100623166B1 (ko) | 심부전 치료를 위한 코르티졸 길항제의 용도 | |
| CAVERO | Physiological and pharmacological significance of dopamine receptors in the cardiovascular system | |
| Goldberg et al. | Potential use of DA1 and DA2 receptor agonists in the treatment of hypertension | |
| WO2000076544A1 (en) | Aminotetralin derivative for the therapy of cardiovascular diseases | |
| Vayssettes-Courchay et al. | Quipazine-induced hypertension in anaesthetized cats is mediated by central and peripheral 5-HT2 receptors: role of the ventrolateral pressor area | |
| EP1331004A2 (en) | Aminotetralin Derivative for the Therapy of Cardiovascular Diseases | |
| TW202000197A (zh) | Pipoxolan(匹普蘇蘭)之新穎用途及基於此新穎用途的藥品製劑 | |
| WO2019232738A1 (zh) | 匹普苏兰之新颖用途及基于此新颖用途的药品制剂 | |
| Prichard et al. | 7 Methyldopa and imidazoline agonists | |
| Coriat et al. | Interest of Calcium Channel Blockers During the Perioperative Period |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20060313 |