SI9620036A - Derivat aminotetralina za terapijo kardiovaskularnih bolezni - Google Patents
Derivat aminotetralina za terapijo kardiovaskularnih bolezni Download PDFInfo
- Publication number
- SI9620036A SI9620036A SI9620036A SI9620036A SI9620036A SI 9620036 A SI9620036 A SI 9620036A SI 9620036 A SI9620036 A SI 9620036A SI 9620036 A SI9620036 A SI 9620036A SI 9620036 A SI9620036 A SI 9620036A
- Authority
- SI
- Slovenia
- Prior art keywords
- chf
- heart failure
- therapy
- congestive heart
- pharmaceutical compositions
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
- A61K31/222—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin with compounds having aromatic groups, e.g. dipivefrine, ibopamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/136—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline having the amino group directly attached to the aromatic ring, e.g. benzeneamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
- A61K31/221—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin with compounds having an amino group, e.g. acetylcholine, acetylcarnitine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/55—Protease inhibitors
- A61K38/556—Angiotensin converting enzyme inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Uporaba 5,6-diizobutiroiloksi-2-metilamonotetralina pri pripravi farmacevtskih sestavkov za terapijo srčnih motenj, zlasti kongestivnega popuščanja srca.ŕ
Description
CHIESIFARMACEUTICI S.p.A.
Derivat aminotetralina za terapijo kardiovaskularnih bolezni
Predloženi izum se nanaša na derivat aminotetralina, t.j. 5,6-diizobutiroiloksi-2metilaminotetralin, za uporabo pri pripravi farmacevtskih sestavkov, namenjenih za terapijo srčnih motenj, zlasti kongestivnega popuščanja srca.
Ne glede na napredek v terapiji v zadnjih letih je kongestivno popuščanje srca še vedno eden izmed glavnih vzrokov smrti.
Simptomatična terapija si običajno prizadeva za zmanjšanje obremenitve dekompenziranega srca in izboljšanje mehanske funkcije.
Nedavno so dokazali, da je popuščanje srca povezano s pomembnimi biokemijskimi in nevrohumoralnimi spremembami, ki vključujejo različne faktorje. Dejansko pri zmanjševanju storilnosti srca delujejo v telesu kompenzatorski mehanizmi, da vzdržujejo cirkulatorno homeostazo.
Pri popuščanju srca povzroča vazokonstrikcija, povezana z aktiviranjem navedenih mehanizmov, povečanje periferne vaskulame rezistence.
Kot posledica tega se poveča naknadna obremenitev, ki s svoje strani lahko nadalje obremeni že oslabljeno srce ter sproži začarani krog, ki vodi do napredovanja patologije.
Ta posplošena vazokonstrikcija je v glavnem povzročena z aktiviranjem simpatičnega živčnega sistema kot posledica povečanja kateholaminov v plazmi, zlasti adrenalina, ki je zgoden signal za dekompenzacijo srca.
Zdi se, da obstaja tesna zveza med stopnjo aktiviranja simpatičnega sistema in resnosti obolenja, poleg tega pa se zdi ugotovljena direktna zveza med nivoji noradrenalina v plazmi in mortaliteto.
Zato mora biti terapija kongestivnega popuščanja srca usmerjena na izboljšanje hemodinamičnih faktorjev po eni strani, ter farmakološke modulacije nevrohumoralnega sistema po drugi strani.
Kot zdravila pri popuščanju srca pri večini pacientov so se kot kandidati pojavila dopaminergična zdravila.
Posebno dopamin ima specifične karakteristike v primerjavi z drugimi zdravili, saj stimulira tako dopaminergične kot tudi alfa in beta - adrenergične receptorje.
Obstajata dva tipa dopaminergičnih receptorjev, namreč tisti, ki se nahajajo na gladki mišici vaskulamega sistema (DAi receptorji), ki uravnavajo vazodilatacijo v renalnem, mezenteričnem, cerebralnem in koronarnem področju, in tisti v pre-sinaptičnem položaju (DA2 receptorji), ki inhibirajo sproščanje noradrenalina iz končičev post-ganglijskega simpatičnega živca v ožilje in srce.
Koristnost dopamina pri zdravljenju popuščanja srca pa je omejena zaradi njegove oralne neučinkovitosti.
Analogno se da dobutamin, kije sintetičen analog dopamina, uporabiti samo intravenozno. Derivate aminotetralina že dolgo proučujejo kot strukturne analoge dopamina za kakršnokoli uporabo v zdravilih.
Vendar pa doslej še niso uvedli v terapijo nobene izmed teh spojin.
Eno izmed njih, t.j. 5,6-dihidroksi 2-metilaminotetralin hidrobromid, so opisali kot koronami vazodilatator v US patentu št. 4,134,997 na ime Joseph G. Cannon.
Cannon je dajal spojino psom v množini približno 10 pg/kg teže živali na minuto (pretok 8.5 - 13.9) s kontinuirno intravenozno infuzijo ter dokazal znatno povečanje koronarnega pretoka krvi.
5,6-Diizobutiroiloksi-2-metilaminotetralin, ki ga v nadaljevanju navajamo kot CHF 1035, so najprej opisali v GB patentu št. 2123410 med vrsto derivatov tetralina, opisanih kot potencialnih antibronhospastikov zaradi njihovega učinka na adrenergične receptorje. Tako 5,6-dihidroksi-2-metilaminotetralin (v nadaljevanju označen s poskusno kratico CHF 1024) in CHF 1035 so prej označevali kot spojini s prevladujočo selektivno aktivnostjo na β2 adrenergične receptorje.
Sedaj pa smo presenetljivo ugotovili, da imata CHF 1024 in CHF 1035 poleg že znane β2 agonistične učinkovitosti tudi omembe vredne periferne DA2 in a2 presinaptične aktivnosti, ki vodijo do zmanjšanja simpatičnega tonusa, ki je povišan pri pacientih s popuščanjem srca.
Raziskave na živalih so dokazale, da imata CHF 1024 in CHF 1035 vazodilatacijsko aktivnost zaradi kombinacije njunih učinkov na 012, β2 in DA1/DA2 kot tudi kardialno inotropično aktivnost.
Učinkovita sta pri zelo nizkih dozah, celo po oralni poti.
Periferna ct2 adrenergična in periferna DA2 dopaminergična aktivnost derivatov aminotetralina v smislu predloženega izuma doslej še nista bili opisani.
Celo nasprotno, prej sta trdila Hilditch A. in Drew G. M. v European Journal of Farmacology zv. 72, strani 287-296, 1981, da je spojina 5,6-dihidroksi 2metilaminotetralin neučinkovita kot agonist za dopamin receptorje pri relaksaciji prog vranične arterije.
Sedaj pa smo pokazali, da imata tako CHF 1024 in CHF 1035 agonistično aktivnost na dopaminergične receptorje in da sta selektivna za presinaptične DA2 -one.
0C2 adrenergično in DA2 dopaminergično aktivnost spojin smo ovrednotili z vezivnimi testi ( Primera 1 in 3 ) na izoliranem nevronalno stimuliranem podganjem vas deferens (Primer 2) in kunčji rectococcygeus mišici (Primer 4).
Kardiovaskularne učinke spojin smo ovrednotili in vivo na anesteziranih podganah tako po intravenoznem kot tudi intraduodenalnem dajanju (Primer 5).
Primer 1
Afiniteto CHF 1024 in CHF 1035 za ct2 adrenergične receptorje smo testirali na humanih ploščicah in na podganji možganski skorji.
Antagonist [3H]-rauwolscin smo uporabili kot marker za receptor, ker je njegova vezava reverzibilna, sposobna za nasičenje ter specifična.
CHF 1024 je pokazal signifikantno večjo afiniteto od dopamina in sicer devetkrat na ploščice in petnajstkrat na možganski skorji. Afiniteta CHF 1035 je bila podobna kot pri dopaminu, uporabljenem kot referenčna sopojina.
Nižja afiniteta CHF 1035 za receptorje verjetno posledica zaestrenja molekule.
| CHF 1024 | CHF 1035 | Dopamin | |
| Humane ploščice | 3.39 x 10‘7 | 2.70 x 10'6 | 3.04 x 10 |
| (±0.13) | (± 0.45) | (± 0.38) | |
| Podganja možganska | 2.62 x 10‘7 | 2.65 x 10‘6 | 4.06 x 10 |
| skorja | (± 0.58) | (± 0.67) | (± 0.97) |
Vrednosti so izražene kot IC50 = molska koncentracija zdravila potrebnega za 50% inhibicijo specifične vezave [ H]-rauwolscina.
Primer 2
0C2 adrenergično aktivnost derivatov aminotetralina CHF 1024 in CHF 1035 smo ovrednotili na izoliranem nevronalno stimuliranem podganjem vas deferens v primerjavi z dopaminom.
Rezultati so izraženi v naslednji Tabeli kot vrednost IC50 - molska koncentracija zdravila potrebnega za 50% inhibicijo električno izzvane kontrakcije.
CHF 1024
IC50(M) 2.70x10’7
C.I. 2.15-3.38
C.I. = 95 % interval zanesljivosti.
CHF 1035 Dopamin
7.14x10'8 4.91x10‘6
5.63 -9.05 4.19- 5.75
Izkazalo seje, da sta spojini CHF 1024 in CHF 1035 okoli 20-krat oz. 70-krat močnejši od dopamina.
Primer 3
Periferna DA2 dopaminergična aktivnost (vezivni test)
Afiniteto CHF 1024 za DA2 periferne dopaminergične receptorje smo testirali na govejem adrenalnem korteksu z ovrednotenjem njegovega učinka na interakcijo [3H]-(-)sulpirida s specifičnimi veznimi lokacijami tega sistema.
Kot referenčno spojino smo uporabili dopamin.
V nadaljevanju poročamo o rezultatih, izraženih kot IC50 (molska koncentracija potrebna za 50% inhibicijo specifične vezave).
CHF 1024 Dopamin
Goveji adrenalni korteks 2.1 χ 10'8 2.3 χ 10'7 [3H]-sulpirid
Afiniteta CHF 1024 za DA2 receptorje je 11-krat večja od afinitete dopamina.
Primer 4
Periferna DA2 dopaminergična aktivnost (in vitro test)
Aktivnost CHF 1024 in CHF 1035 na periferne DA2 dopaminergične receptorje smo testirali na električno stimulirano kunčjo rectococcygeus mišico.
Za obe spojini smo ugotovili od doze odvisno inhibicijo kontrakcije, izzvane z električno stimulacijo, ter so bile približno 3-krat močnejše kot pri dopaminu uporabljenem kot referenčna spojina.
V spodnji Tabeli poročamo o IC50 vrednostih (molska koncentracija zdravila, ki izzove 50% inhibicijo električno izzvane kontrakcije):
| CHF 1024 | CHF 1035 | Dopamin | |
| IC50 (M) | 3.73 χ 10’8 | 2.96 χ 10’8 | 9.93 χ IO’8 |
| C.I. | 3.16-4.36 | 2.14-3.88 | 4.79-18.21 |
(95 % interval zanesljivosti).
Učinki, doseženi s CHF 1024, CHF 1035 in dopaminom, so bili kompetitivno antagonizirani s selektivnim DA2 antagonistom domperidonom.
Primer 5 - In vivo kardiovaskularni učinki
Samce albino podgan (Sprague Dawley, 350-400 g) smo anestezirali z natrijevim pentobarbitalom (60 mg/kg) in vzdrževali z i.v. infuzijo (6 mg/h). Trahejo smo kanilirali za olajšanje spontanega dihanja in vzdrževali telesno temperaturo pri 37°C s Homoeothermic Blanket Control Systems (Harvard, England).
Desno femoralno arterijo smo opremili s kanilo za merjenje arterijskega krvnega tlaka, levo jugulamo veno ali duodenum pa s kanilo za dajanje zdravila. Kontinuimo smo uravnavali srednji arterijski tlak in srčno frekvenco s pretvornikom (transducerjem) tlaka oz. »medium gain« amplifikatorjem sproženim z EKG signalom.
Po stabilizaciji v teku okoli 15 minut smo dali CHF 1024 (0.23, 0.69 in 2.3 pg/kg/min) z intravenozno infuzijo v teku 30 minut ter beležili kardiovaskularne parametre nadaljnjih 30 minut po prekinitvi.
CHF 1035 smo dali intraduodenalno (1 mg/kg).
Odziv na CHF 1035 smo določali v odsotnosti in v prisotnosti selektivnega antagonista β2adrenoceptorja ICI 118.551 (0.2 mg/kg i.v.) ter selektivnega DA2-dopaminergičnega antagonista domperidona (0.3 mg/kg i.v.), bodisi samih ali v kombinaciji. Antagoniste smo dali 10 minut pred i.d. dajanjem zdravila.
Intravenozno dajanje CHF 1024 je izzvalo od doze odvisno zmanjšanje povprečnega arterijskega tlaka, ki vztraja celo po prekinitvi infuzije.
Učinki, izzvani z intravenozno infuzijo spojine na srednji arterijski tlak pri anestezirani podgani. Poročamo o srednjih + s.e.m. vrednostih, izraženih kot spremembe osnovne (bazalne) vrednosti. (Priložena TABELA I)
Kljub izraziti hipertenziji nismo opazili povečanja srčne frekvence.
Analogno je intraduodenalno dajanje 1 mg/kg CHF 1035 izrazito znižalo krvni tlak brez vpliva na srčno frekvenco.
Hipotenzivni odziv je bil značilen po hitrem in izrazitem padcu (vršni učinek okoli 45% zmanjšanja od osnovne vrednosti 5. minuto po dajanju), čemur je sledil počasen povratek (okoli 20% zmanjšanje od osnovne vrednosti je še vedno prisotno 2 uri po dajanju). Pokazali smo, da je vršni efekt signifikantno zmanjšan s predhodno obdelavo z β2antagonistom, medtem ko je DA2-antagonist signifikantno skrajšal hipotenzivni odziv (povratek na osnovno vrednost je popoln 60 minut po dajanju).
Dajanje obeh antagonistov v kombinaciji je popolnoma odpravilo hipotenzivni odziv.
Tako smo dokazali, da je spojina učinkovita pri znatno nižjih dozah, kot jih je opisal Cannon in, da sta tako P2-adrenergični kot tudi DA2-dopaminergični receptor sodelovala pri hipotenzivni aktivnosti.
Posebno DA2 stimulacija se zdi odgovorna za dolgotrajno aktivnost spojine.
Za preiskavo učinkov spojine tako na hemodinamične parametre kot tudi na nevrohumoralno obnašanje, smo izvedli raziskavo z naključnim dvojno slepim vzorcem proti placebu na 18 pacientih z zmernim kongestivnim popuščanjem srca (razred ΝΥΗΑIIIII).
Vsak pacient je dobil 3 dni zapored po dve aktivni dozi CHF 1035 in eno dozo placeba. Ovrednotili smo naslednje hemodinamične parametre:
- pulmonami kapilarni zagozditveni tlak (PCWP) (mmHg);
- kardialni indeks (Cl) (L/min/m );
- indeks utripa volumna srca (SVI) (ml/min/ m );
- sistemska vaskulama rezistenca (SVR) (din.sek.cm'5);
- srčna frekvenca (HR) (bpm);
- srednji krvni tlak (BPm) (mmHg).
Ovrednotenja smo izvedli s kateterizacijo desnega srca (Swan-Ganz kateter), z merjenjem hemodinamičnih parametrov preizkušanega zdravila pred dajanjem ali »pre-dozo« (PD) in naslednjih 300 minut po dajanju ali »post-doza« (AD), vsakih 20 minut v teku prvih 2 ur, zatem pa vsakih 60 minut.
Za ovrednotenje učinkov spojine na nevrohormona noradrenalin (NE) (pg/ml) in adrenalin (E) (pg/ml), smo nadalje ovrednotili nivoje v plazmi in sicer pred oz. 140 minut po dajanju CHF 1035 oz. placeba.
Dajanje CHF 1035 na treh nivojih doziranja je izzvalo spremembe hemodinamičnih in nevrohumoralnih parametrov, kot je prikazano v naslednji tabeli.
(Priložena TABELA II).
Nasprotno pa dajanje placeba ni izzvalo nobenih sprememb pri istih parametrih.
Rezultati dokazujejo, da CHF 1035 pri dozah, uporabljenih pri raziskavi, izzove signifikantno izboljšanje hemodinamičnih parametrov in se odlikuje po posebno ugodnem farmakološkem profilu.
Medtem ko opazimo z dozo povezano zmanjšanje perifernih vaskulamih rezistenc (in sicer - 15.4 %, - 27.0 % in - 35.2 % za tri dozirne nivoje), pa se pojavi samo relativno povečanje srčne frekvence, ki ni klinično signifikantno.
Znižanje ventrikulame naknadne obremenitve (»after-load«), kije izraz znižanja perifernih vaskularnih rezistenc, izzove signifikantno povečanje kardialnega indeksa.
Vrhu tega je treba poudariti signifikantno zmanjšanje pulmonamega kapilarnega zagozditvenega tlaka, kar pomeni, da zdravilo izzove tudi venozno vazodilatacijo s posledičnim zmanjšanjem predhodne obremenitve (»pre-load«) levega ventrikla.
Zato lahko pripišemo splošni hemodinamični učinek CHF 1035 periferni vazodilatacijski učinkovitosti zdravila in sicer tako arterialni, kot tudi venozni.
Ta očitna aktivnost na periferne receptorje bi bila lahko izzvala nevrohumoralno hiperreaktivnost s posledičnim povečanjem nivojev noradrenalina in adrenalina v plazmi, kar je nezaželena reakcija pri patološki osebi.
Nasprotno pa rezultati v zgornjem poročilu dokazujejo, da CHF 1035 zmore izzvati sistemsko vazodilatacijo brez izzvanja kakršnegakoli posledičnega povečanja nivojev kateholaminov v plazmi.
Vazodilatacijska aktivnost spojine izvira iz njenih receptorskih lastnosti, zlasti iz učinkovitosti na pre-sinaptične DA2 in ot2 receptorje. Kot je dobro znano, pa stimulacija zmore inhibirati sproščanje kateholamina.
Kot smo že dejali, je kongestivno popuščanje srca eden izmed najobičajnejših vzrokov smrti in invalidnosti v industrijskih državah in je eden izmed sindromov, s katerimi se najbolj običajno srečamo v klinični praksi, saj prizadene skoraj 4 milijone oseb v ZDA in 14 milijonov oseb v Evropi.
Dosedanje farmakološko zdravljenje tega stanja vključuje diuretike, ACE-inhibitorje (angiotensin pretvarjajoči encim inhibitor) ter digitalis.
Med strokovnjaki je zelo ustaljeno mnenje, da ostaja farmakološko zdravljenje pacientov z odpovedjo srca suboptimalno in da je potrebno učinkovitejše zdravljenje za preventivo komplikacij in s tem zmanjšanje obolelosti in smrtnosti.
Pokazali smo, da CHF 1035 izboljša klinično stanje in gibalno obremenilnost pacientov s kongestivnim popuščanjem srca, če ga uporabljamo kot dodatno terapijo k osnovni terapiji z diuretiki, ali z diuretiki in ACE-inhibitorji, in/ali diuretiki in digitalisom.
Pokazali smo tudi, da farmakodinamični učinki trajajo dlje od ugotovljivih nivojev zdravila v serumu. Časovni potek teh učinkov je neodvisen od kinetike zdravila v telesu. Učinki CHF 1035 kot dodatne terapije so bili ovrednoteni na pacientih, ki so trpeli zaradi ΝΥΗΑ razred II-ΠΙ kongestivnega popuščanja srca, ki je posledica blage hipertenzije, ali koronarne bolezni, ali kronične kardiomiopatije, ki so jemali diuretike, ali pa diuretike ter ACE-inhibitor.
Izbranim pacientom smo naključno pripisali dodatno obdelavo s slepo probo s placebom ali s tremi različnimi dozami proučevanega zdravila (5 mg, 10 mg, 15 mg). Raziskovalno obdelavo smo pričeli s pacienti na dan 1 ter nadaljevali do dne 28 raziskave.
Naslednje parametre smo upoštevali za določitev kliničnega stanja pacientov:
- pulmonamo kongestijo;
- sistemsko kongestijo;
- centralno hemodinamiko;
- regionalne pretoke krvi.
Funkcionalni odziv na obdelave smo ovrednotili s testi na gibalno obremenitev, t.j. 6minutni test s hojo ter 130-metrski test s hojo.
CHF 1035 je izboljšal funkcionalno in klinično stanje pacientov v primerjavi s placebom. To izboljšanje je bilo očitno izraženo kot ΝΥΗΑ funkcionalni razred, storilnost pri gibalni obremenitvi, simptomih in znakih pulmoname in sistemske kongestije, centralnih hemodinamičnih spremembah ter zmanjšanih pretokih krvi skozi regije/organe.
Za ovrednotenje kliničnega stanja smo ovrednotili več kot 60 simptomov ali znakov.
Za statistične namene smo sešteli rezultate iz znakov in simptomov (kjer so bili uporabni), da smo za spojino oblikovali klinično lestvico (CCS) patofiziološke pomembnosti pri kongestivnem popuščanju srca.
Ovrednotili smo tri CCS z dodatkom lestvice za nekatere simptome in znake; vsak simpton in znak smo uporabili za en sam CCS. Centralna hemodinamika (CH, 0-17), pulmonama kongestija (PC, 0-26) in sistemska kongestija (SC, 0-8) CCS so bile prej asociirane z ΝΥΗΑ funkcionalnim razredom (p = 0.013; p = 0.001; p = 0.001) in so z njim v pozitivni korelaciji (p = 0.001; p = 0.022; p < 0.001) po dodatni CHF 1035 terapiji.
Pulmonama kongestija CCS je bila tudi v korelaciji s 130-metrsko srednjo hitrostjo pri hoji (p = 0.002/p = 0.035) in s končnimi diastoličnimi (p - 0.026/p - 0.019) ter končnimi sistoličnimi internimi dimenzijami levega ventrikla pred/po dodatni CHF 1035 terapiji. Pulmonama kongestija se je pojavila kot najpomembnejši odločilni faktor za funkcionalni status pri kongestivnem popuščanju srca in je bila naj občutljivejši CCS na dodatno CHF 1035 terapijo.
Nadalje so farmakološke in klinične farmakološke raziskave pokazale, da CHF 1035 poveča diurezo brez vpliva na natrij-urezo in kalij-urezo. CHF 1035 je diizobutiroil ester 5,6-dihidroksi-2-metilaminotetralina, ki ga navajamo kot CHF 1024.
Neposredno po dajanju se CHF 1035 pretvori z esterazami iz plazme in tkiv v farmakološko učinkovito de-esterificirano obliko, ki jo tudi vključuje obseg predloženega izuma.
Zaradi teh ugodnih lastnosti se da CHF 1035 prikladno uporabiti kot pro-drug za pripravo farmacevtskih sestavkov za terapijo srčnih motenj, zlasti kongestivnega popuščanja srca. Dnevna doza učinkovite sestavine lahko variira od 1 do 100 mg in bo prednostno v območju od 2,5 do 20 mg.
Dajanje lahko izvedemo na katerikoli način, prednostno po oralni poti.
Za oralno dajanje lahko spojino oblikujemo v trdne ali tekoče pripravke, prednostno v tablete, ob uporabi dodatkov in polnil, ki se jih običajno uporablja v farmacevtski tehniki. Nadaljnja posebno prikladna metoda za dajanje spojine v smislu izuma so transdermalni sistemi, to so adhezivni matriksi, ki se jih da nanesti na kožo ter vsebujejo primerno koncentracijo učinkovite sestavine za postopno sproščanje in s tem vstopanje v krvni obtok.
Za:
CHIESI FARMACEUTICI S.p.A.
TABELA
* *
| <n | * | CC | * | ||||
| * | + 1 | ^1 | CO | •Ί | CM | m | —« |
| ττ | —« | CM | ·—« | «—< | —» | CM | |
| -H | - | Ή | +1 | +1 | +t | 4-1 | +1 |
| co | co | CO | CM | co | CM | CM | |
| «—< | m | r* | co | O | ΤΓ | ||
| o | co |
οο
E m cl.
IC
| U0 4-| CM CM | 4-t co | CM >1 cn o | CM +1 co ΤΓ CM | + 1 M C- | CM 4-1 UO 00 | co >1 <T> cn CM | C73 CM 4-1 CO m | m o ° V |
| O. | & | |||||||
| Hi | (Z | |||||||
| σ | > | > | a; | CL | ω | ·· | ||
| CL | O | σι | co | X | CO | X | ω | * |
PATENTNI ZAHTEVKI
Claims (6)
- PATENTNI ZAHTEVKI1. Uporaba 5,6-diizobutiroiloksi-2-metilaminotetralina ali njegove farmacevtsko sprejemljive soli, označena s tem, da pripravimo farmacevtske sestavke za terapijo srčnih motenj, zlasti kongestivnega popuščanja srca.
- 2. Farmacevtski sestavki za uporabo pri terapiji srčnih motenj, zlasti kongestivnega popuščanja srca, označeni s tem, da vsebujejo 5,6-diizobutiroiloksi-2-metilaminotetralin ali njegove farmacevtsko sprejemljivo sol, v kombinaciji s primernimi dodatki oz. polnili.
- 3. Farmacevtski sestavki po zahtevkih 1 in 2, označeni s tem, da je dnevna doza učinkovite sestavine v območju od 1 do 100 mg, prednostno od 2.5 do 20 mg.
- 4. Farmacevtski sestavki po zahtevku 2, označeni s tem, da je terapija metoda za zdravljenje kardialnih motenj, zlasti kongestivnega popuščanja srca in da dajemo spojino pri navedenem zdravljenju v množini 1 do 100 mg/dan, prednostno v množini 2.5 do 20 mg/dan.
- 5. Farmacevtski sestavki po zahtevkih 1 in 2, označeni s tem, da je terapija metoda za zdravljenje kardialnih motenj, zlasti kongestivnega popuščanja srca in da dajemo humanemu pacientu terapevtsko učinkovito množino farmacevtskega sestavka.
- 6. Uporaba 5,6-dihidroksi-2-metilaminotetralina ali njegove farmacevtsko sprejemljive soli, označena s tem, da sta aktivna metabolita 5,6-diizobutiroiloksi-2metilaminotetralina pri pripravi farmacevtskih sestavkov za zdravljenje srčnih motenj, zlasti kongestivnega popuščanja srca.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT95MI000532A IT1275935B1 (it) | 1995-03-17 | 1995-03-17 | Derivato di aminotetralina per la terapia di malattie cardiovascolari |
| PCT/EP1996/001060 WO1996029065A2 (en) | 1995-03-17 | 1996-03-13 | Aminotetralin derivative for the therapy of cardiovascular diseases |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SI9620036A true SI9620036A (sl) | 1998-02-28 |
| SI9620036B SI9620036B (sl) | 2002-10-31 |
Family
ID=11370947
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SI9620036A SI9620036B (sl) | 1995-03-17 | 1996-03-13 | Derivat aminotetralina za terapijo kardiovaskularnih bolezni |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6013678A (sl) |
| EP (2) | EP0814791B1 (sl) |
| JP (1) | JPH11502211A (sl) |
| KR (1) | KR100391143B1 (sl) |
| CN (1) | CN1112920C (sl) |
| AT (1) | ATE218856T1 (sl) |
| AU (1) | AU702656B2 (sl) |
| BR (1) | BR9607996A (sl) |
| CA (1) | CA2215671A1 (sl) |
| CZ (1) | CZ288488B6 (sl) |
| DE (1) | DE69621786T2 (sl) |
| DK (1) | DK0814791T3 (sl) |
| EA (1) | EA000937B1 (sl) |
| EE (1) | EE04040B1 (sl) |
| ES (1) | ES2177769T3 (sl) |
| HK (2) | HK1004802A1 (sl) |
| HU (1) | HUP9801686A3 (sl) |
| IL (1) | IL117518A (sl) |
| IT (1) | IT1275935B1 (sl) |
| LT (1) | LT4355B (sl) |
| LV (1) | LV11882B (sl) |
| MX (1) | MX9706971A (sl) |
| NO (1) | NO317402B1 (sl) |
| NZ (1) | NZ303993A (sl) |
| PL (1) | PL183347B1 (sl) |
| PT (1) | PT814791E (sl) |
| SI (1) | SI9620036B (sl) |
| SK (1) | SK282952B6 (sl) |
| TR (1) | TR199700963T1 (sl) |
| WO (1) | WO1996029065A2 (sl) |
| ZA (1) | ZA962073B (sl) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2695157B2 (ja) * | 1986-12-29 | 1997-12-24 | 松下電器産業株式会社 | 可変パイプラインプロセッサ |
| WO2000076544A1 (en) * | 1996-03-13 | 2000-12-21 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Aminotetralin derivative for the therapy of cardiovascular diseases |
| SI1183046T1 (sl) * | 1999-06-09 | 2004-02-29 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Derivat aminotetralina za terapijo kardiovaskularnih bolezni |
| MXPA01012638A (es) * | 1999-06-09 | 2002-07-22 | Chiesi Farma Spa | Derivados de aminotetralina para la terapia de enfermedades cardiovasculares. |
| IT1313583B1 (it) * | 1999-07-30 | 2002-09-09 | Chiesi Farma Spa | Derivati 2-amminotetralinici per la terapia del glaucoma. |
| IL152751A0 (en) * | 2000-05-12 | 2003-06-24 | Chiesi Farma Spa | Optically active 2-aminotetralin derivatives, the processes for the preparation thereof and the therapeutical use of pharmaceutical compositions containing them |
| SE0101854L (sv) * | 2001-05-28 | 2002-11-29 | Bioneris Ab | Användning av en förening med en negativt laddad region av grupper för behandling av restenos. |
| EP1384708A1 (en) * | 2002-07-26 | 2004-01-28 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Process for the manufacture of form I of nolomirole hydrochloride |
| US20050101668A1 (en) * | 2003-07-24 | 2005-05-12 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Aminotetralin derivatives as a medicament for the treatment and prevention of myocardial ischemic conditions |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4134997A (en) * | 1977-03-01 | 1979-01-16 | University Of Iowa Research Foundation | Effect of an aminotetralin derivative on coronary blood flow in infarcted hearts |
| SU998342A1 (ru) | 1981-12-11 | 1983-02-23 | Предприятие П/Я А-3732 | Способ получени синтетического цеолита типа @ |
| IT1218322B (it) * | 1982-06-10 | 1990-04-12 | Chiesi Farma Spa | Derivati di 1,2,3,4-tetraidronaftalene,procedimento di preparazione e relative composizioni farmaceutiche |
-
1995
- 1995-03-17 IT IT95MI000532A patent/IT1275935B1/it active IP Right Grant
-
1996
- 1996-03-13 CZ CZ19972866A patent/CZ288488B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-03-13 EA EA199700243A patent/EA000937B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-03-13 NZ NZ303993A patent/NZ303993A/xx unknown
- 1996-03-13 PT PT96907446T patent/PT814791E/pt unknown
- 1996-03-13 BR BR9607996A patent/BR9607996A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-03-13 HU HU9801686A patent/HUP9801686A3/hu unknown
- 1996-03-13 EP EP96907446A patent/EP0814791B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-13 AU AU51072/96A patent/AU702656B2/en not_active Ceased
- 1996-03-13 DK DK96907446T patent/DK0814791T3/da active
- 1996-03-13 EE EE9700231A patent/EE04040B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-03-13 CA CA002215671A patent/CA2215671A1/en not_active Abandoned
- 1996-03-13 KR KR1019970706438A patent/KR100391143B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-03-13 EP EP02001772A patent/EP1216702A3/en not_active Withdrawn
- 1996-03-13 ES ES96907446T patent/ES2177769T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-13 MX MX9706971A patent/MX9706971A/es not_active IP Right Cessation
- 1996-03-13 PL PL96322284A patent/PL183347B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-03-13 JP JP8528045A patent/JPH11502211A/ja not_active Ceased
- 1996-03-13 TR TR97/00963T patent/TR199700963T1/xx unknown
- 1996-03-13 CN CN96193312A patent/CN1112920C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-03-13 SK SK1254-97A patent/SK282952B6/sk unknown
- 1996-03-13 SI SI9620036A patent/SI9620036B/sl not_active IP Right Cessation
- 1996-03-13 WO PCT/EP1996/001060 patent/WO1996029065A2/en not_active Application Discontinuation
- 1996-03-13 US US08/913,363 patent/US6013678A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-03-13 AT AT96907446T patent/ATE218856T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-03-13 DE DE69621786T patent/DE69621786T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-03-14 ZA ZA962073A patent/ZA962073B/xx unknown
- 1996-03-17 IL IL11751896A patent/IL117518A/en not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-09-15 LT LT97-147A patent/LT4355B/lt not_active IP Right Cessation
- 1997-09-15 LV LVP-97-166A patent/LV11882B/en unknown
- 1997-09-16 NO NO19974267A patent/NO317402B1/no not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-05-12 HK HK98104093A patent/HK1004802A1/xx not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-06-09 US US09/328,434 patent/US6103760A/en not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-12-19 HK HK02109206.9A patent/HK1048060A1/zh unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Massingham et al. | The role of presynaptic receptors in the cardiovascular actions of N, N-di-n-propyldopamine in the cat and dog | |
| DE3235093A1 (de) | Antiparkinsonmittel | |
| Lands | Sympathetic receptor action | |
| SI9620036A (sl) | Derivat aminotetralina za terapijo kardiovaskularnih bolezni | |
| ZA200201619B (en) | Use of amino acids for making medicines for treating to insulin-resistance. | |
| EP1183046B1 (en) | Aminotetralin derivative for the therapy of cardiovascular diseases | |
| Claus et al. | β3-Selective Adrenergic Receptor Agonists | |
| US6306845B1 (en) | Method for treating demyelinating disease | |
| WO2000076544A1 (en) | Aminotetralin derivative for the therapy of cardiovascular diseases | |
| EP1331004A2 (en) | Aminotetralin Derivative for the Therapy of Cardiovascular Diseases | |
| López-Sendón | Hemodynamic and neurohumoral effects of ibopamine in patients with chronic congestive heart failure | |
| GOLDBERG et al. | New investigations of the cardiovascular actions of dopamine | |
| Kaplan | Alpha and beta receptor blocking drugs in the treatment of hypertension | |
| SPONER et al. | Drugs Acting on Multiple Receptors: B-Blockers with Additional Properties |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF | Valid on the event date | ||
| KO00 | Lapse of patent |
Effective date: 20060106 |