JPH11502211A - 心血管系疾患の治療のためのアミノテトラリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 心疾患の、とりわけうっ血性心不全の治療のための製薬学的組成物の調製における５,６-ジイソブチロイルオキシ-２-メチルアミノテトラリンの使用。

Description

【発明の詳細な説明】 心血管系疾患の治療のためのアミノテトラリン誘導体 本発明は心疾患、とりわけうっ血性心不全の治療のための製薬学的組成物の調 製における５,６-ジイソブチロイルオキシ-２-メチルアミノテトラリンの使用に 関する。 ここ数年の治療の進歩にもかかわらず、うっ血性心不全は未だ主要な死亡原因 のひとつである。 症状の治療は、通常、代償不全となった心臓の作業負荷を低下させること、お よび、機械的機能を改善させることを目指す。 最近、心不全は、異なる因子を必要とする重要な生化学的および神経体液性の 変化と関係ありとされることが証明された。 実際、心拍出量が減少する場合、代償性メカニズムが循環の恒常性を維持する ために体内で作用する。 心不全においては、前述のメカニズムの活性化に伴う血管収縮が末梢血管抵抗 の増大を引き起こす。 結果として、すでに弱められた心を順にさらに精いっぱい働かせ得る後負荷が 増大し、病理学の前進につながる悪循環の引き金となる。 この全身性化された血管収縮は、主として、血漿カテコールアミン、とりわけ アドレナリンの増加の結果の交感神経系の活性化により引き起こされる。アドレ ナリンは心代償不全の初期の合図である。 交感神経の活性化の程度とこの疾患の重篤度との間の緊密な関係が存在するよ うであり、また、ノルアドレナリンの血漿濃度と死亡率との間の直接の関連もさ らに確立したようである。 従って、うっ血性心不全の治療は、一方で血行力学的因子の改善に、 また、他方で神経体液系の薬理学的調整に向けらなくてはならない。 ドーパミン作動性の薬物が、患者の大多数での心不全の薬物として樹立された 候補とみなせる。 とりわけ、ドーパミンは他の薬物に比較して特異な特徴を有する。なぜなら、 それはドーパミン作動性ならびにαおよびβアドレナリン作動性のレセプターの 双方を刺激するからである。 ２種のドーパミン作動性レセプターが存在する。すなわち、腎、腸間膜、脳お よび冠の区分で血管拡張を媒介する、血管系の平滑筋に配置されるもの（ＤＡ₁ レセプター）、および、節後の交感神経末端から血管および心へのノルアドレナ リンの放出を阻害する前シナプス位置のもの（ＤＡ₂レセプター）である。 心不全の治療でのドーパミンの有用性は、しかしながら、それが経口で不活性 であることにより制限される。 類似して、合成のドーパミンの類似化合物ドブタミンは静脈内でのみ使用され 得る。 アミノテトラリン誘導体類は、長年、薬物としてのいずれかの使用のためのド ーパミンの構造的類似化合物として研究されている。 しかしながら、これらの化合物のいずれも現在まで治療に導入されていない。 それらのうちのひとつ、臭化水素酸５,６-ジヒドロキシ-２-メチルアミノテト ラリンは、米国特許第4,134,997号に、ジョセフ・Ｇ．キャノン(Joseph G．Cann on)の名義で冠拡張薬として開示された。 キャノンは、当該化合物を、１分あたりおよそ10μg/kg動物体重の速度（範囲 8.5−13.9）で連続的静脈内注入によりイヌに投与し、そし て冠血流の実質的な増大を立証した。 下にＣＨＦ １０３５と称される５,６-ジイソブチロイルオキシ-２-メチルア ミノテトラリンは、最初に、英国特許第2123410号に、アドレナリン作動性レセ プターに対するそれらの活性により強力な抗気管支痙攣薬として開示された一連 のアミノテトラリン誘導体の中に混じって記述されている。 ５,６-ジヒドロキシ-２-メチルアミノテトラリン（下で実験的略語ＣＨＦ １ ０２４で指摘される）およびＣＨＦ １０３５の双方は、以前、β₂アドレナリ ン作動性レセプターに対する有力な選択的活性を有する化合物として特徴づけら れていた。 今や、驚くことに、ＣＨＦ １０２４およびＣＨＦ １０３５が、既に知られ たβ₂アゴニスト活性に加え、交感神経の緊張の低下につながる著しい末梢のＤ Ａ₂およびα₂前シナプス活性を有することが見出されている。交感神経の緊張は 心不全患者で高められている。 動物で実施された研究は、ＣＨＦ １０２４およびＣＨＦ １０３５が、α₂ 、β₂およびＤＡ₁／ＤＡ₂レセプターに対するそれらの効果の組み合わせによる 血管拡張活性ならびに心変力活性を有することを証明した。 それらは、経口経路によってさえ非常に低い用量で有効である。 本発明のアミノテトラリン誘導体の末梢のα₂アドレナリン作動性および末梢 のＤＡ₂ドーパミン作動性の活性は現在まで記述されていない。 反対に、化合物５,６−ジヒドロキシ-２-メチルアミノテトラリンは、脾動脈 小片の弛緩においてドーパミンレセプターのアゴニストとして不活性であったこ とが、European Journal of Pharmacology Vol．72、28 7-296ページ、1981でヒルディッチ(Hilditch A.)とドリュー(Drew G.M.)により 以前に確認された。 われわれは、ＣＨＦ １０２４およびＣＨＦ １０３５の双方がドーパミン作 動性レセプターに対しアゴニスト活性を有すること、および、それらが前シナプ スのＤＡ₂レセプターについて選択的であることを立証した。 当該化合物のα₂アドレナリン作動性およびＤＡ2ドーパミン作動性の活性は、 結合試験で（実施例１および３）、単離された、ニューロンで刺激されたラット 精管で（実施例２）、およびウサギ直腸尾骨筋で（実施例４）評価されている。 当該化合物の心血管系の効果は、静脈内および十二指腸内の双方の投与後、麻 酔されたラットでインビボで評価されている（実施例５）。 実施例１ α₂アドレナリン作動性レセプターに関するＣＨＦ １０２４およびＣＨＦ １０３５の親和性を、ヒト血小板でおよびラット大脳皮質で試験した。 アンタゴニスト[³Ｈ]-ラウオルシンをレセプターのマーカーとして使用し、そ の結合は可逆的、飽和可能かつ特異的であった。 ＣＨＦ １０２４は、血小板で９倍かつ大脳皮質で15倍、ドーパミンより有意 に大きな親和性を示した。ＣＨＦ １０３５の親和性は、対照化合物として利用 されたドーパミンのそれと同様であった。 レセプターに関するＣＨＦ １０３５のより低い親和性はおそらく当該分子の エステル化による。 値はＩＣ₅₀＝[³Ｈ]-ラウオルシンの特異的結合の50％阻害に必要とされる薬物 のモル濃度として表される。 実施例２ アミノテトラリン誘導体ＣＨＦ １０２４およびＣＨＦ １０３５のα₂アド レナリン作動性の活性を、ドーパミンと比較して、単離された、ニューロンで刺 激されたラット精管で評価した。 結果は以下の表にＩＣ₅₀値＝電気的に誘発された収縮の50％阻害を誘発する薬 物のモル濃度として表される。 化合物ＣＨＦ １０２４およびＣＨＦ １０３５は、それぞれ、ドーパミンよ り約20および70倍強力という結果を生じた。 実施例３−末梢のＤＡ₂ドーパミン作動性の活性（結合試験） 末梢のＤＡ₂ドーパミン作動性レセプターに関するＣＨＦ １０２４の親和性 をウシ副腎皮質で試験し、この系の特異的結合部位をもつ[³Ｈ]-（−）スルピリ ドの相互作用に対するその影響を評価した。 ドーパミンを対照化合物として採用した。 ＩＣ₅₀（特異的結合の50％阻害に必要とされるモル濃度）として表さ れた結果が下に報告される。 ＤＡ₂レセプターに関するＣＨＦ １０２４の親和性はドーパミンのそれより1 1倍大きい。 実施例４−末梢のＤＡ₂ドーパミン作動性の活性（インビトロ試験） 末梢のＤＡ₂ドーパミン作動性レセプターに対するＣＨＦ １０２４およびＣ ＨＦ １０３５の活性を、電気的に刺激されたウサギ直腸尾骨筋で試験した。 双方の化合物は電気的刺激により誘発された収縮の用量依存性の阻害を確定し 、また、対照化合物として利用されたドーパミンよりおよそ３倍強力であった。 下の表でＩＣ₅₀値（電気的に誘発された収縮の50％阻害を誘発する薬物のモル 濃度）が報告される。 ＣＨＦ １０２４、ＣＨＦ １０３５およびドーパミンにより産生された効果 は、選択的ＤＡ2-アンタゴニスト、ドンペリドンにより競合的に拮抗された。 実施例５−インビボの心血管系への影響 雄性アルビノラット（シュプラグ−ドーレイ(Sprague-Dawley)、350 −400g）をペントバルビタールナトリウム（60mg/kg）により麻酔し、そして静 脈内注入（６mg/h）により維持した。気管にカニューレ挿入して自発呼吸を促進 し、また、体温を、恒温ブランケットコントロールシステム(Homoeothermic Bla nket Control Systems)（ハーヴァード、英国）により37℃に維持した。 右大腿動脈に動脈血圧測定のためカニューレ挿入し、また、左頸静脈もしくは 十二指腸に薬物投与のためカニューレ挿入した。平均動脈圧および心拍数を、そ れぞれ、圧変換器およびＥＣＧシグナルにより誘発される中間利得増幅器により 連続的にモニターした。 約15分の安定化期間の後、ＣＨＦ １０２４（0.23、0.69および2.3μg/kg/分 ）を30分間静脈内注入により投与し、また、心血管系パラメータを、中断後さら に30分間記録した。 ＣＨＦ １０３５は十二指腸内に投与した（１mg/kg）。 ＣＨＦ １０３５に対する応答を、選択的β2アドレナリンレセプターのアン タゴニスト、ＩＣＩ １１８．５５１（0.2mg/kg静脈内）および選択的ＤＡ2ド ーパミン作動性アンタゴニスト、ドンペリドン（0.3mg/kg静脈内）の単独でおよ び組み合わせての双方での非存在下および存在下に測定した。アンタゴニスト類 は十二指腸内への薬物投与10分前に投与した。 ＣＨＦ １０２４の静脈内投与は、注入中断後さえ持続した平均動脈圧におい て用量依存性の低下を誘発した。 効果は、麻酔されたラットの平均動脈圧に対する当該化合物の静脈内注入によ り誘発された。平均±標準誤差の値（基礎値からの変化として表される）が報告 される。 著明な低血圧にもかかわらず心拍数の増加は観察されなかった、 類似して、１mg/kgでのＣＨＦ １０３５の十二指腸内投与は、心拍数に影響 することなく血圧を明らかに低下させた。 低血圧性の応答は、その後に緩慢な回復（基礎値からの約20％の低下が投与後 ２時間で未だ存在する）が続く、迅速かつ明らかな降下（投与後５分で基礎値か ら約45％低下のピーク効果）により特徴づけられた。 ピーク効果はβ₂アンタゴニストでの前処理により有意に低下するが、ＤＡ₂ア ンタゴニストは低血圧性の応答を有意に短縮させた（基礎値は投与から60分で完 全に回復される）ことが示されている。組み合わせられた双方のアンタゴニスト の投与は低血圧性の応答を完全に破壊した。 当該化合物がキャノンにより記述されたものよりかなり低い用量で活性である こと、また、β₂アドレナリン作動性およびＤＡ₂ドーパミン作動性の双方のレセ プターが低血圧性の活性に関与することが立証されている。 とりわけ、ＤＡ₂刺激が当該化合物の持続性の活性の原因であるとみなせる。 血行力学パラメータおよび神経体液性のパターンの双方に対する当該化合物の 影響を調査するため、プラセボに対する無作為化二重盲検試験を、中等度のうっ 血性心不全（分類はＮＹＨＡII−III）の18例の患者で実施した。 各患者は３連続日にＣＨＦ １０３５の２活性用量および１プラセボ用量を受 けた。 以下の血行力学パラメータを評価した。すなわち、 ・肺毛細管楔入圧（ＰＣＷＰ）（mmHg）、 ・心係数（ＣＩ）（L/min/m²）、 ・一回拍出量指数（ＳＶＩ）（ml/min/m²)、 ・全身血管抵抗（ＳＶＲ）（dyne sec cm^-5）、 ・心拍数（ＨＲ）（bpm）、 ・平均血圧（ＢＰm）（mmHg）。 評価は、右心のカテーテル挿入（スワン・ガンツ(Swan-Ganz)カテーテル）に より実施し、投与前すなわち「前用量」（ＰＤ）、および、投与後のその後に続 く300分間すなわち「後用量」（ＡＤ）、最初の２時間の間20分おき、その後60 分ごとに、試験された薬物の血行力学パラメータを測定した。 神経ホルモンに対する当該化合物の影響を評価するため、ノルアドレナリン（ ＮＥ）（pg/ml）およびアドレナリン（Ｅ）（pg/ml）の血漿濃度を、ＣＨＦ １ ０３５およびプラセボのそれぞれ投与前および投与後140分にさらに評価した。 ３種の用量段階でのＣＨＦ １０３５の投与は、以下の表に示されるような血 行力学のおよび神経体液性のパラメータでの変化を誘発した： 反対に、プラセボの投与は同じパラメータで変化を誘発しなかった。 結果は、ＣＨＦ １０３５は、この試験で使用された用量で血行力学パラメー タの有意の改善を誘発し、また、とりわけ好都合な薬理学的プロフィルにより特 徴づけられることを証明する。 末梢血管抵抗で用量関連性の低下が観察される（３種の用量段階に関してそれ ぞれ−15.4％、−27.0％、−35.2％）とは言え、心拍数の相対的増加のみが起こ り、これは臨床的に意義はない。 末梢血管抵抗の低下の表現である心室後負荷の低下は、心係数の有意の増加を 誘発する。 さらに、肺毛細管楔入圧の有意の低下が強調されるべきである。これは、当該 薬物が、左室前負荷の結果としての低下を伴う静脈の血管拡張もまた誘発するこ とを意味する。 従って、ＣＨＦ １０３５の一般的な血行力学的効果は、当該薬物の動脈およ び静脈双方の末梢血管拡張活性に帰され得る。 末梢のレセプターに対するこの明かな活性は、ノルアドルナリンおよびアドレ ナリンの血漿濃度の結果としての増加を伴う神経体液性の過反応性を誘発したと みられる。これは病的な患者では望まれない反応である。 反対に、上に報告された結果は、ＣＨＦ １０３５は、カテコールアミンの血 漿濃度でのいかなる反映された増加も誘発することなしに、全身の血管拡張を誘 発することが可能であることを証明する。 当該化合物の血管拡張活性は、そのレセプターの特性に、とりわけ前シナプス のＤＡ₂およびα₂レセプターに対する活性に由来する。これらのレセプターの刺 激は、それがよく知られているように、カテコールアミン遊離を阻害し得る。 前に述べられたように、うっ血性心不全は、先進国の死亡および障害の最も普 遍的な原因のひとつであり、また、アメリカ合衆国でほぼ400万人およびヨーロ ッパで1,400万人を冒している、実地臨床で最も普遍的に遭遇される症候群のひ とつである。 当該疾患の現在の薬理学的治療は、利尿薬、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣ Ｅ）阻害薬およびジギタリスを包含する。 心不全の患者の薬理学的治療は最適状態に及ばないままであり、また、より有 効な治療が、合併症を防止しそしてそれにより罹患率および死亡率を低下させる のに必要とされる、という強い印象が専門家の間に存在する。 利尿薬での、もしくは利尿薬およびＡＣＥ阻害薬での、ならびに／も しくは利尿薬およびジギタリスでの基礎治療への付加治療として使用される場合 、ＣＨＦ １０３５がうっ血性心不全の患者の臨床状態および運動能力を改善す ることが立証されている。 薬力学的効果が当該薬物の検出可能な血清濃度より長く持続することもまた示 されている。これらの効果の時間的経過は体内の薬物動態と独立である。 付加された治療としてのＣＨＦ １０３５の効果が、利尿薬もしくは利尿薬お よびアンジオテンシン変換酵素阻害薬を常用していた、軽度の高血圧、もしくは 冠疾患、もしくは慢性心筋症による、ＮＹＨＡ分類II−IIIのうっ血性心不全に 罹っている患者で評価されている。 募集された患者をプラセボでのもしくは試験薬物の３種の異なる用量（５mg、 10mg、15mg）での付加された二重盲検試験に無作為に割り付けた。 試験治療は第１日に患者により開始され、そして試験の第28日まで続行された 。 以下のパラメータは患者の臨床状態を決定すると考えられている： ・肺のうっ血 ・全身のうっ血 ・中心の(central)血行力学 ・局所の血流。 治療に対する機能的応答が、運動試験、６分間歩行試験および130メートル歩 行試験により評価されている。 ＣＨＦ １０３５はプラセボに比較して患者の機能的および臨床的状態を改善 した。 この改善は、ＮＹＨＡの機能分類、運動能力、ならびに肺および全身のうっ血 の症状および兆候、中心の血行力学の変化ならびに低下された局所／器官の血流 に関して紛れもなかった。 臨床状態の評価のために60を越える症状もしくは兆候を評価した。 統計学的目的から、兆候および症状からのスコア（適用できるように）を総計 して、うっ血性心不全での病態生理学的重要性の臨床的合成得点（ＣＣＳ）を作 成した。 ３個のＣＣＳを、ある症状および兆候についての点数を加算することにより評 価した。それぞれの症状および兆候はひとつのＣＣＳのみのために使用した。中 心の血行力学（ＣＨ、０−17）、肺のうっ血（ＰＣ、０−26）、および全身のう っ血（ＳＣ、０−８）のＣＣＳは以前のＮＹＨＡの機能分類（ｐ＝0.013、ｐ＝0 .001、ｐ＝0.001）と関連し、また、それらはＣＨＦ １０３５の付加治療後に それと正に相関した（ｐ＝0.001、ｐ＝0.022、ｐ＜0.001）。 肺のうっ血のＣＣＳは、ＣＨＦ １０３５の付加治療の前／後の130m平均歩行 速度（ｐ＝0.002／ｐ＝0.035）と、ならびに左室拡張終期（ｐ＝0.026／ｐ＝0.0 19）および収縮終期の内径ともまた相関した。 肺のうっ血はうっ血性心不全の機能的状態の最も重要な決定物として現れ、ま た、ＣＨＦ １０３５の付加治療に対し最も感受性のＣＣＳであった。 さらに、薬理学的および臨床薬理学的研究は、ＣＨＦ １０３５がナトリウム 排泄増加およびカリウム排泄増加に影響することなく利尿を増加させることを示 した。 ＣＨＦ １０３５は、ＣＨＦ １０２４と称される５,６-ジヒドロキ シ-２-メチルアミノテトラリンのジイソブチロイルエステルである。 投与直後、ＣＨＦ １０３５は血漿および組織のエステラーゼにより薬理学的 に活性の脱エステル化された形態に変換され、これもまた本発明内に包含される 。 これらの好都合な特徴により、ＣＨＦ １０３５は、心疾患のおよびとりわけ うっ血性心不全の治療のための製薬学的組成物の調製のためのプロドラッグとし て有利に使用され得る。 主薬の１日用量は１から100mgまで変化し得、そして好ましくは2.5から20mgま での範囲に及ぶであろう。 投与はいずれかの経路により、好ましくは経口の経路により実行され得る。 経口投与のために、当該化合物は、製薬学的技術での普遍的使用の添加物およ び賦形剤を使用し、固形物もしくは液体の製剤に、好ましくは錠剤に調剤され得 る。 本発明の化合物の投与のためのとりわけ有利な別の方法は経皮の系であり、こ れは、徐々に放出され得かように血液循環に入る主薬の適する濃度を含有する、 皮膚に適用され得る粘着性マトリックスである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，Ｓ Ｄ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ラツツエツテイ，ロベルタ イタリア・アイ−43100パルマ・ビアパレ ルモ26／エイ (72)発明者 チベリ，マウリツイオ イタリア・アイ−43100パルマ・ビアパレ ルモ26／エイ (72)発明者 ウミレ，アルベルト イタリア・アイ−43100パルマ・ビアパレ ルモ26／エイ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．心疾患、とりわけうっ血性心不全の治療のための製薬学的組成物の調製にお ける、５,６-ジイソブチロイルオキシ-２-メチルアミノテトラリンもしくは製薬 学的に許容できるその塩の使用。 ２．適する賦形剤と組み合わせての、５,６-ジイソブチロイルオキシ-２-メチル アミノテトラリンもしくは製薬学的に許容できるその塩を含有する、心疾患、と りわけうっ血性心不全の治療における使用のための製薬学的組成物。 ３．主薬の１日用量が１から100mgまで、好ましくは2.5から20mgまでの範囲にわ たることを特徴とする、請求の範囲１および２で請求されるような製薬学的組成 物。 ４．治療が心不全の治療方法でありかつ化合物が前述の治療で１−100mg／日の 量でおよび好ましくは2.5−20mg／日の量で投与される、請求の範囲２で請求さ れるような製薬学的組成物。 ５．請求の範囲２−４のいずれかで請求されるような製薬学的組成物の治療的に 有効な量をヒト患者に投与することを含む、前述のヒト患者への心疾患、とりわ けうっ血性心不全の治療の提供方法。 ６．心疾患、とりわけうっ血性心不全の治療のための製薬学的組成物の調製にお ける、５,６-ジイソブチロイルオキシ-２-メチルアミノテトラリンの活性代謝物 としての、５,６-ジヒドロキシ-２-メチルアミノテトラリンもしくは製薬学的に 許容できるその塩の使用。