LT4355B - Aminotetralino darinys širdies ir kraujagyslių susirgimų gydymui - Google Patents
Aminotetralino darinys širdies ir kraujagyslių susirgimų gydymui Download PDFInfo
- Publication number
- LT4355B LT4355B LT97-147A LT97147A LT4355B LT 4355 B LT4355 B LT 4355B LT 97147 A LT97147 A LT 97147A LT 4355 B LT4355 B LT 4355B
- Authority
- LT
- Lithuania
- Prior art keywords
- chf
- heart failure
- treatment
- methylaminotetralin
- therapy
- Prior art date
Links
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 title abstract description 7
- JRZGPXSSNPTNMA-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-amine Chemical class C1=CC=C2C(N)CCCC2=C1 JRZGPXSSNPTNMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 5
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 title 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims abstract description 20
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 8
- OMMYLOLVPCCZQZ-UHFFFAOYSA-N [6-(methylamino)-1-(2-methylpropanoyloxy)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl] 2-methylpropanoate Chemical compound C1=CC(OC(=O)C(C)C)=C(OC(=O)C(C)C)C2=C1CC(NC)CC2 OMMYLOLVPCCZQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 22
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 15
- BHDFPNRSDABMPW-UHFFFAOYSA-N 6-(methylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-1,2-diol Chemical compound C1=CC(O)=C(O)C2=C1CC(NC)CC2 BHDFPNRSDABMPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims 1
- 208000020446 Cardiac disease Diseases 0.000 abstract 1
- TWTMQRXNAZGSCE-UHFFFAOYSA-N hydron;[6-(methylamino)-1-(2-methylpropanoyloxy)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl] 2-methylpropanoate;chloride Chemical compound Cl.C1=CC(OC(=O)C(C)C)=C(OC(=O)C(C)C)C2=C1CC(NC)CC2 TWTMQRXNAZGSCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- MIMDMPWWTWVHFK-UHFFFAOYSA-N 6-(methylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-1,2-diol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(O)=C(O)C2=C1CC(NC)CC2 MIMDMPWWTWVHFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 20
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 14
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 14
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 13
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 12
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 11
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 10
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 6
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 6
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 6
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 6
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 6
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 6
- 230000004044 response Effects 0.000 description 6
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 5
- 230000002182 neurohumoral effect Effects 0.000 description 5
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 5
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 4
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 4
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 4
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 4
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 230000003518 presynaptic effect Effects 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 4
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 3
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 description 3
- 206010037368 Pulmonary congestion Diseases 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 3
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 3
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 230000036513 peripheral conductance Effects 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 3
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 3
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 3
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 3
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 241000208011 Digitalis Species 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 2
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 2
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 2
- 238000011360 adjunctive therapy Methods 0.000 description 2
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 208000027744 congestion Diseases 0.000 description 2
- FGXWKSZFVQUSTL-UHFFFAOYSA-N domperidone Chemical compound C12=CC=CC=C2NC(=O)N1CCCN(CC1)CCC1N1C2=CC=C(Cl)C=C2NC1=O FGXWKSZFVQUSTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001253 domperidone Drugs 0.000 description 2
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 2
- 230000036581 peripheral resistance Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 2
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 2
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 2
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 2
- VFIDUCMKNJIJTO-UHFFFAOYSA-N 1-[(7-methyl-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)oxy]-3-(propan-2-ylamino)-2-butanol Chemical compound CC(C)NC(C)C(O)COC1=CC=C(C)C2=C1CCC2 VFIDUCMKNJIJTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVTXFXCXXUAZLK-UHFFFAOYSA-N 6-(methylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-1,2-diol;hydrobromide Chemical compound [Br-].C1=CC(O)=C(O)C2=C1CC([NH2+]C)CC2 WVTXFXCXXUAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241001631457 Cannula Species 0.000 description 1
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 1
- JRWZLRBJNMZMFE-UHFFFAOYSA-N Dobutamine Chemical compound C=1C=C(O)C(O)=CC=1CCNC(C)CCC1=CC=C(O)C=C1 JRWZLRBJNMZMFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098778 Dopamine receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032023 Signs and Symptoms Diseases 0.000 description 1
- 206010047141 Vasodilatation Diseases 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 210000004404 adrenal cortex Anatomy 0.000 description 1
- 239000000674 adrenergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 102000004305 alpha Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000861 alpha Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229960001089 dobutamine Drugs 0.000 description 1
- 108010010865 dopamine-I receptor Proteins 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 230000003804 effect on potassium Effects 0.000 description 1
- 230000000674 effect on sodium Effects 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 230000035874 hyperreactivity Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000000297 inotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 229960004145 levosulpiride Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000008338 local blood flow Effects 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000005226 mechanical processes and functions Effects 0.000 description 1
- 208000019266 moderate heart failure Diseases 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000002464 muscle smooth vascular Anatomy 0.000 description 1
- 210000001640 nerve ending Anatomy 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 1
- 229960002275 pentobarbital sodium Drugs 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011458 pharmacological treatment Methods 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000036316 preload Effects 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 210000002563 splenic artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229960004940 sulpiride Drugs 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000008700 sympathetic activation Effects 0.000 description 1
- 210000002820 sympathetic nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 230000036325 urinary excretion Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
- A61K31/222—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin with compounds having aromatic groups, e.g. dipivefrine, ibopamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/136—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline having the amino group directly attached to the aromatic ring, e.g. benzeneamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
- A61K31/221—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin with compounds having an amino group, e.g. acetylcholine, acetylcarnitine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/55—Protease inhibitors
- A61K38/556—Angiotensin converting enzyme inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Šis išradimas yra susijęs su 5,6-diizobutiroiloksi-2-metilaminotetralino panaudojimu farmacinių kompozicijų, skirti} širdies sutrikimų, ypatingai kongestinio širdies nepakankamumo, gydymui, gamyboje.
Nežiūrint per pastaruosius metus pasiektos terapijos pažangos, kongestinis širdies nepakankamumas vis dar yra viena iš pagrindinių mirties priežasčių.
Simptominė terapija dažniausiai siekia sumažinti dekompensuotos širdies apkrovimą ir pagerinti jos mechaninę funkciją.
Neseniai buvo įrodyta, kad širdies nepakankamumas yra susijęs su svarbiais biocheminiais ir neurohumoraliniais pokyčiais, kurie apima įvairius faktorius.
Iš tikrųjų, kai širdies išmetimas sumažėja, organizmo kompensacijos mechanizmai palaiko apytakos cirkuliacinę homeostazę.
Širdies nepakankamumo atveju su jau aptartais mechanizmais susijusi vazokonstrikciją sukelia periferinių kraujagyslių pasipriešinimo padidėjimą.
Jo pasekmė yra padidėjęs apkrovimas, kuris savo ruožtu didina jau susilpnėjusios širdies įtempimą, paleisdamas ydingą ratą, ir skatina patologijos vystymąsi.
Šią generalizuotą vazokonstrikciją dažniausiai sukelia simpatinės nervų sistemos aktyvacija, atsirandanti dėl plazmos katecholaminų, ypatingai adrenalino kuris yra- ankstyvasis širdies dekompensacijos signalas, kiekio padidėjimo.
Atrodo yra glaudus ryšys tarp simpatinės nervų sistemos aktyvacijos laipsnio ir ligos sunkumo; be to, atrodo yra nustatytas tiesioginis ryšys tarp noradrenalino kiekio plazmoje ir mirtingumo.
Dėl to, iš vienos pusės, kongestinio širdies nepakankamumo gydymas turi būti nukreiptas į hemodinaminių faktorių pagerinimą, o iš kitos pusės - j neurohumoralinės sistemos farmakologinę moduliaciją.
Dopaminerginiai vaistai yra kandidatai pasidaryti pripažintais vaistais prieš širdies veiklos nepakankamumą daugumai pacientų.
Konkrečiai imant, dopaminas turi savitas charakteristikas, lyginant su kitais medokamentais, nes jis stimuliuoja tiek dopaminerginius, tiek ir alfa- ir beta-adrenerginius receptorius.
Egzistuoja dviejų tipų dopaminerginiai receptoriai: (1) lokalizuoti kraujagyslių sistemos lygiuosiuose raumenyse (DAi receptoriai), kurie yra kraujagyslių išsiplėtimo inkstų, mezenterinėje, galvos smegenų ir vainikinėje srityse tarpininkai; ir (2) lokalizuoti presinaptinėje padėtyje (DA2 receptoriai), kurie inhibuoja noradrenalino išsiskyrimą iš postganglijinių simpatinių nervų galų į kraujagysles ir širdį.
Tačiau dopamino panaudojimą širdies nepakankamumo gydymui riboja tai, kad jis yra neaktyvus, vartojant jį peroraliniu būdu.
Taip pat ir dobutaminas - sintetinis dopamino analogas - gali būti vartojamas tik intraveniniu būdu.
Aminotetralino dariniai buvo tiriami ilgą laiką kaip dopamino struktūriniai analogai, ieškant jų, kaip medikamentų, galimo panaudojimo.
Tačiau iki šiol nei vienas iš šių darinių nėra naudojamas terapijoje.
Vienas iš jų - 5,6-dihidroksi-2-metilaminotetralino hidrobromidas - buvo aprašytas JAV patente Nr. 4134997 (Joseph G. Cannon), kaip medžiaga, plečianti vainikines kraujagysles.
Nepertraukiamos intraveninės infuzijos būdu Cannon leido junginį šunims maždaug 10 Mg/kg gyvulio svorio per minutę greičiu (8,5-13,9 ribos) ir parodė esmini kraujotakos padidėjimą vainikinėmis širdies kraujagyslėmis.
5,6-diizobutiroiloksi-2-metilaminotetralinas (toliau vadinamas CHF 1035) pirmą kartą buvo aprašytas GB patente Nr. 2123410 tarp eilės aminotetralino darinių, kaip potencialių antibronchospatikų, veikiančių adrenerginius receptorius.
Ir 5,6-dihidroksi-2-metilaminotetralinas (toliau vadinamas CHF 1024), ir CHF 1035 anksčiau buvo apibūdinti kaip junginiai, turintys dominuojantį selektyvų aktyvumą βι adrenerginiams receptoriams.
Dabar nelauktai atrasta, kad apart jau žinomo βι agonistinio aktyvumo, CHF 1024 ir CHF 1035 turi žymius periferinių DA? ir a2 presinaptinius aktyvumus, sukeliančius simpatinio tonuso, kuris yra padidintas pacientams su širdies nepakankamumu, sumažėjimą.
Tyrimai su gyvuliais parodė, kad CHF 1024 ir CHF 1035 turi kraujagyslių plėtimo aktyvumą dėl jų kombinuoto poveikio j ct2, βι ir DA1/DA2 receptorius, o taip pat ir inotropinį širdies aktyvumą.
Yra pakankamai efektyvios net ir mažos šių junginių dozės, netgi vartojant peroraliniu būdu.
Šio išradimo aminotetralino darinių periferinis ci2 adrenerginis ir periferinis DA2 dopaminerginis aktyvumas iki šiol niekada dar nebuvo aprašytas.
Priešingai, Hilditch A. ir Drew G. M. (European Journal of Pharmacology vol.72, p.287-296 (1981)) anksčiau patvirtino, kad 5,6-dihidroksi-2metilaminotetralinas yra neaktyvus kaip dopamino receptoriaus agonistas, atpalaiduojant blužnies arterijų juosteles.
Mes parodėme, kad ir CHF 1024, ir CHF 1035 turi agonistini aktyvumą j dopaminerginius receptorius ir kad jie yra selektyvūs presinaptiniams DA2 receptoriams.
v
Šių junginių co adrenerginis ir DA2 dopaminerginis aktyvumas buvo įvertinamas surišimo testuose (1 ir 3 pavyzdžiai), bandyme su izoliuotais neuroniškai stimuliuotų žiurkių sėkliniais latakais (2 pavyzdys) ir bandyme su triušio tiesiosios žarnos pritvirtinimo prie stuburgalio raumenimis (4 pavyzdys).
Šių junginių poveikis į širdies ir kraujagyslių sistemą buvo įvertinamas in vivo anestezuotose žiurkėse tiek po intraveninio, tiek ir po intraduodeninio suleidimo (5 pavyzdys).
pavyzdys
CHF 1024 ir CHF 1035 afiniškumas ct2 adrenerginiams receptoriams buvo tiriamas su žmogaus trombocitais ir žiurkės smegenų žieve.
Dėl surišimo grįžtamumo, įsisotinimo ir specifiškumo receptoriaus markeriu buvo naudojamas antagonistas [JH]-rauvolscinas.
CHF 1024 rodė daug didesnį afiniškumą nei dopaminas: 9 kartus trombocituose ir 15 karti} smegenų žievėje. CHF 1035 afiniškumas buvo panašus į dopamino, naudoto kaip palyginamasis junginys.
Gali būti, kad žemesnis CHF 1035 afiniškumas receptoriui susijęs su molekulės esterifikacija.
| CHF 1024 | CHF 1035 | Dopaminas | |
| Žmogaus trombocitai | 3,39(±0,13)x 10'7 | 2,70( ± 0,45) X10'° | 3,04(±0,38)xl0'° |
| Žiurkės smegenų žievė | 2,62( ±0,58) x 10’’ | 2,65( ±0,67) x 10·° | 4,06( ±0,97) x!0'b |
Rezultatai išreikšti kaip IC50 - vaisto molinė koncentracija, reikalinga [3 * *H]-rauvolscino specifinio surišimo 50% inhibicijai.
pavyzdys ' Aminotetralino darinių CHF 1024 ir CHF 1035 <*2 adrenerginis aktyvumas, lyginant su dopaminu, buvo įvertinamas, panaudojant izoliuotus neuroniškai stimuliuoti} žiurkių sėklinius latakus.
Rezultatai yra išreikšti kaip IC50 dydis - vaisto molinė koncentracija, kuri sukelia 50% elektriškai indukuoto susitraukimo inhibiciją:
| CHF 1024 | CHF 1035 | Dopaminas | |
| IC50 (M) | 2,70 xl0'7 | 7,14xl0'8 | 4,91 xl0'6 |
| P.I.* | 2,15-3,38 | 5,63 - 9,05 | 4,19 - 5,75 |
* P.I. 95% pasikliautiniai intervalai
Junginiai CHF 1024 ir CHF 1035 atitinkamai parodė 20 ir 70 kartų stipresnį poveikį negu dopaminas pavyzdys - Periferinis DA2 dopaminerginis aktyvumas (surišimo testas)
CHF 1024 afiniškumas periferiniams DA2 dopaminerginiams receptoriams buvo tiriamas su jaučio antinksčio žieve, įvertinant jo poveikį į [’’H]-(-)sulpirido sąveiką su šios sistemos specifinėmis surišimo vietomis.
Dopaminas buvo naudojamas kaip palyginamasis junginys.
Rezultatai, išreikšti kaip IC50 (molinė koncentracija, reikalinga specifinio surišimo 50% inhibicijai), pateikti žemiau:
| CHF 1024 | Dopaminas | |
| Jaučio antinksčio žievės ['’Hj-sulpiridas | 2,1x10‘8 | 2,3x10'7 |
CHF 1024 afiniškumas DA2 receptoriams yra 11 karti) didesnis negu dopamino.
pavyzdys - Periferinis DA2 dopaminerginis aktyvumas (in vitro testas)
CHF 1024 ir CHF 1035 poveikis j periferinius DA2 dopaminerginius receptorius buvo tiriamas, panaudojant elektriškai stimuliuotus triušio tiesiosios žarnos pritvirtinimo prie stuburgalio raumenis.
Abu junginiai skatino nuo dozės priklausomą elektriškai stimuliuoto susitraukimo inhibiciją ir turėjo apie 3 kartus stipresnį veikimą negu dopaminas, kuris panaudotas kaip palyginamasis junginys.
Žemiau duodamoje lentelėje yra pateiktos IC50 reikšmės (vaisto molinė koncentracija, kuri sukelia elektriškai indukuoto susitraukimo 50%' inhibiciją):
| CHF 1024 | CHF 1035 | Dopaminas | |
| IC50 (M) | 3,73 xl0'8 | 2,96 xl O'8 | 9,93 xl0’8 |
| P.I.* | 3,16 - 4,36 | 2,14 - 3,88 | 4,79 -18,21 |
* P.I. 95% pasikliautiniai intervalai
CHF 1024, CHF 1035 ir dopamino sukeltus efektus konkurentiškai veikė selektyvus DA2-antagonistas - domperidonas.
pavyzdys - Širdies ir kraujagyslių poveikio tyrimas in vivo Albinosių žiurkių patinai (Sprague Dawley, 350-400 g) buvo anestezuojami natrio pentobarbitaliu (60 mg/kg) ir palaikoma intraveninė infuzija (6 mg/kg). Spontaninio kvėpavimo palengvinimui į trachėją įleista kaniulė, o kūno temperatūra buvo palaikoma 37°C Homoeotliermic Blanket Control System (Harvard, England).
Arterinio kraujo spaudimo matavimui į dešinės šlaunies arteriją ir vaistų suleidimui į kairę jungo veną arba dvylikapirštę žarną buvo įleistos kaniulės. Vidurkinis arterinis spaudimas ir širdies plakimų skaičius buvo nenutrūkstamai kontroliuojami atitinkamai slėgio transduktoriumi ir vidutinio stiprinimo stiprintuvu, valdomu EKG signalo.
Po stabilizacijos laikotarpio (apie 15 min), 30 min. intraveninės infuzijos būdu įvedamas CHF 1024 (0,23, 0,69 ir 2,3 ^g/kg/min), ir nutraukus infuziją, 30 min. bėgyje registruojami širdies ir kraujagyslių parametrai.
CHF 1035 buvo leidžiamas intraduodeniškai (1 mg/kg).
Atsakas į CHF 1035 buvo nustatomas esant ir nesant selektyvaus β2adrenoceptoriaus antagonisto ICI 118.551 (0,2 mg/kg i.v.) ir selektyvaus DA2dopaminerginio antagonisto domperidono (0,3 mg/kg i.v.), tiek po vieną, tiek ir derinyje. Antagonistai suleidžiami 10 min prieš intraduodeninį vaisto suleidimą.
CHF 1024 intraveninis suleidimas sukėlė nuo dozės priklausomą vidurkinio arterinio spaudimo sumažėjimą, kuris išlieka net po infuzijos nutraukimo.
Čia yra pateiktas intraveniškai suleisto junginio poveikis į anestezuotų žiurkių vidurkinį arterinį spaudimą. Vidurkis ± st.nukr. reikšmės (išreikštos kaip nukrypimai nuo pagrindinės reikšmės).
| min po infuzijos pabaigos | 30 | 2,0±2,4 -8,0±3,3 -6,7±3,3 -25,3±7,1 |
| in | 4,0 ±2,2 -8,3±3,4 -12,7±5,2 -34,0 ±6,3 | |
| nfuzijos [žios | 30 | 3,7±2,9 -13,7±4,2 -25,7±5,4 -48,7 ±5,7 |
| min po i praci | KT) | 1,7 ±2,0 -6,3 ±2,1 -24,0±3,8 -47,7 ±7,4 |
| * | ko ko ko | |
| ’r- Sį CD 3. | ΓΟ Ok , ΓΊ KO . 'o o | |
| Tirpiklis CHF 1024 |
Nepaisant pastebimai sumažėjusio kraujospūdžio, širdies susitraukimų skaičiaus padidėjimo nebuvo pastebėta.
Analogiškai, intraduodeninis CHF 1035 1 mg/kg kiekio suleidimas žymiai sumažino kraujo spaudimą, bet neturėjo poveikio širdies susitraukimų skaičiui.
Hipotenzinis atsakas buvo apibūdinamas greitu ir aiškiai išreikštu kritimu (maksimalus efektas yra apie 45% sumažėjimas, imant nuo bazinės reikšmės, per 5 min po vaisto suleidimo), o po to sekė lėtas atsistatymas (apie 20% sumažėjimas nuo bazinės reikšmės vis dar išlieka 2 valandas po vaisto suleidimo).
Buvo parodyta, kad maksimalus efektas yra žymiai sumažėjęs, jeigu prieš tai paveikiama P2-antagonistu, o DA2-antagonistas žymiai sutrumpina hipotenzinį atsaką (bazinė reikšmė visiškai atsistato, praėjus 60 min po vaisto suleidimo). Abiejų antagonistų derinio suleidimas visiškai panaikino hipotenzinį atsaką.
Taigi buvo parodyta, kad junginys yra aktyvus panaudojant daug mažesnes, negu aprašo Cannon, dozes, ir kad tiek P2-adrenerginiai, tiek ir DA2dopaminerginiai receptoriai yra įjungti į hipotenzinį atsaką.
Konkrečiau, atrodo, kad DA2 stimuliacija yra atsakinga už junginio ilgalaikį aktyvumą.
Norint nustatyti junginio poveikį tiek į hemodinaminius parametrus, tiek ir į neurohumoralinę struktūrą, buvo atliktas atsitiktinis dvigubai aklas tyrimas, lyginant su placebu, su 18 pacientų, turinčių vidutinį širdies nepakankamumą (NYHA II-III klasė).
Kiekvienas pacientas trijų dienų laikotarpyje gavo 2 aktyvaus CHF 1035 dozes ir 1 placebo dozę.
Buvo įvertinami šie hemodinaminiai parametrai:
- plaučių kapiliarų spaudimas (PCWP) (mmHg);
- širdies indeksas (Cl) (1/min/m2);
- susitraukimo tūrio indeksas (SVI) (mi/min/m2);
- sisteminis kraujagyslių pasipriešinimas (SVR)(dyn*sek*cm‘5);
- širdies susitraukimų skaičius (HR)(susitr./min);
- vidutinis kraujo spaudimas (BPm) (mmHg).
Įvertinimas buvo atliekamas kateterizuojant dešinę širdies dalį (SwanGanz kateteris) ir matuojant testuojamo medikamento hemodinaminius parametrus prieš suleidimą (PD) ir per sekančias 300 min po suleidimo (AD) kas 20 min per pirmas 2 valandas, o po to kas 60 minučių.
Tiriant junginio poveikius neuroliormonams, buvo nustatomi noradrenalino (NE) (pg/ml) ir adrenalino (E) (pg/ml) kiekiai plazmoje prieš ir praėjus 140 min po CHF 1035 ir placebo suleidimo.
dozių CHF 1035 suleidimas sukėlė tokius hemodinaminių ir neurohumoralinių parametrų pokyčius:
| AD | * 07 +1 70 | * +1 | * Ή 07 7Τ | * Γ' υη ΓΊ +1 00 cc | * c +I o 00 | * ΓΊ +i 07 Γ | cn cn +1 oo c cn | ΤΓ ΓΊ +1 oc ir, | |
| co ε | |||||||||
| PD | Γ- +1 ΓΊ | 3±1 | O +Ϊ o | 1359 ±36 | 74±12 | 87±11 | CN Ό Ή o C CC | 53 ±25 | |
| αν | 16±9* | * +1 ^r cn | 45±10* | * u~i cn +1 07 S | ΓΊ +i 70 C | 77 ±13* | 244 ±88* | 62±44 | |
| CO C | |||||||||
| o | PD | 70 +1 σ ΓΊ | +ί ΓΊ | 38±7 | 1382±45 | 70±ll | 85±10 | 285±244 | 65 ±42 |
| αν | 4(· ST +1 00 | # +ί cn | +1 rc | 1052±265* | 78±11* | 82±12 | 301 ±156 | * CN +1 CN ’T | |
| co | |||||||||
| IT) | PD | 22±5 | +1 m | ΓΊ +i 07 m | Γ ΓΊ +l cn χτ ΓΊ | +i r- | ΓΊ +i on 00 | on cn +1 07 07 ΓΊ | 07 ΓΊ +1 TO m |
C-.
Ž ęz: . s r , u — > > ^ d- ω cl,UcogoEcqZW m
o.
θ'
V
c.
H·
Priešingai, placebo suleidimas nesukėlė tų pačių parametrų pokyčių.
Šie rezultatai įrodo, kad šiame tyrime naudotos CHF 1035 dozės duoda aiškų hemodinaminių parametrų pagerinimą, ir šis junginys yra apibūdinamas ypatingai palankiu farmakologiniu profiliu.
Tuo metu kai yra stebimas nuo dozės priklausantis periferinių kraujagyslių pasipriešinimo sumažėjimas (3 dozių lygiams atitinkamai 15,4%; -27,0%; -35,2%), atsiranda tik su juo susijęs širdies susitraukimų skaičiaus padidėjimas, kuris nėra klinikiškai reikšmingas.
Skilvelinės galinės apkrovos sumažėjimas, kuri yra periferinių kraujagyslių pasipriešinimo sumažėjimo išraiška, sukelia didelį širdies indekso padidėjimą.
Be to, reikėtų pabrėžti, kad yra sukeliamas žymus plaučių kapiliarų spaudimo sumažėjimas, o tai reiškia, kad medikamentas taip pat sukelia veninių kraujagyslių plėtimąsi, o tuo pačiu ir kairiojo skilvelio priešapkrovos sumažėjimą.
Taigi, bendras CHF 1035 hemodinaminis efektas gali būti priskiriamas šio medikamento periferinių kraujagyslių (tiek arterijų, tiek ir venų) išplėtimo aktyvumui.
Šis aiškiai išreikštas poveikis į periferinius receptorius galėtų sukelti neurohumoralinį hiperreaktyvumą, kurio pasekmė turėti} būti noradrenalino ir adrenalino kiekio padidėjimas plazmoje, o tai yra nepageidaujama reakcija patologiniam subjektui.
Priešingai, aukščiau pateikti rezultatai rodo, kad CHF 1035 sukelia sisteminį kraujagyslių plėtimąsi, nesukeldamas pastebimo katecholaminų kiekio padidėjimo plazmoje.
Šio junginio kraujagyslių plėtimo aktyvumas kyla iš jo receptoriaus savybių, ypatingai iš poveikio į presinaptinius DA2 ir ct2 receptorius, kurių stimuliaciją, kas yra gerai žinoma, gali inhibuoti katecholaminų išsiskyrimas.
Kaip jau buvo minėta, kongestinis širdies nepakankamumas yra viena iš pagrindinių mirties ir invalidumo priežasčių industrinėse valstybėse ir yra labiausiai pasitaikantis sindromas klinikinėje praktikoje, pažeidžiantis beveik 4 milijonus žmonių JAV ir 14 milijonų žmonių Europoje.
Dabartinis šios būsenos farmakologinis gydymas apima diuretikus, angiotenziną konvertuojančio fermento (ACE) inhibitorius ir digitalio preparatus.
Tarp ekspertų egzistuoja aiški nuomonė, kad pacientų su širdies nepakankamumu gydymas vis dar yra mažai optimalus ir yra reikalingas žymiai efektyvesnis gydymas, norint užkirsti kelią komplikacijoms ir tokiu būdu sumažinti sergamumą ir mirtingumą.
Buvo parodyta, kad CHF 1035 pagerina pacientų su širdies nepakankamumu klinikinę būklę ir sugebėjimą atlikti fizinius pratimus, jeigu jis naudojamas kaip priedas prie bazinės terapijos su diuretikais, arba su diuretikais ir ACE inhibitoriais ir/arba su diuretikais ir digitalio preparatais.
Taip pat buvo parodyta, kad farmakodinaminiai poveikiai tęsiasi dar ir tada, kai vaisto jau nebegalima aptikti serume. Šių efektų laikinės charakteristikos nepriklauso nuo vaisto kinetikos organizme.
CHF 1035 efektai, kaip pridedamoji terapija, buvo įvertinti pacientų, sergančių ΝΎΗΑ II-III klasės kongestiniu širdies nepakankamumu dėl padidėjusio kraujospūdžio, koronarinės ligos arba chroninės kardiomiopatijos, vartojusių diuretikus arba diuretikus ir angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitorių, atveju.
Atrinktiems pacientams buvo atsitiktinai paskirtas papildomas dvigubai aklas gydymas placebu arba trimis skirtingomis tiriamo vaisto dozėmis (5 mg, 10 mg, 15 mg).
Šį gydymą pacientai pradėjo 1 dieną ir tęsė iki 28 tyrimo dienos.
Pacientų klinikinės būklės nustatymui buvo nagrinėjami šie parametrai:
- plaučių perkrovimas;
- sisteminis perkrovimas;
- centrinė hemodinamika;
- vietinė kraujotaka.
Funkcinis atsakas į gydymą buvo įvertinamas fizinio krūvio testais, 6 minučių ėjimo testu ir 130 metrų ėjimo testu.
Lyginant su placebu, CHF 1035 pagerina funkcinę ir klinikinę pacientų būklę.
Šis pagerėjimas buvo tik tariamas NYHA funkcinės klasės, fizinio krūvio, simptomų ir plaučių bei sisteminio perkrovimo, centrinės hemodinamikos pokyčių ir sumažintos regionalinės/organų kraujotakos atžvilgiu.
Klinikinės būklės įvertinimui buvo vertinama daugiau nei 60 simptomų arba požymių.
Statistikiniams tikslams buvo sumuojami požymių ir simptomų (jeigu jie pritaikomi) “taškai”, norint sudaryti junginio patofiziologinio reikšmingumo kongestinio širdies nepakankamumo gydymui klinikinius įvertinimus (CCS).
Trys CCS buvo įvertinti, sudedant “taškus” tam tikriems simptomams ir požymiams; kiekvienas simptomas ir požymis panaudotas tik vienam CCS. Centrinės hemodinamikos (CH, 0-17), plaučių perkrovimo (PC, 0-26) ir sisteminio perkrovimo (SC, 0-8) CCS buvo susieti su NYHA funkcine klase prieš (p=0,013; p=0,001; p=0,001) ir po (p=0,001; p=0,022; p<0,001) CHF 1035 pridėtinės terapijos.
Plaučių perkrovimo CCS taip pat buvo koreliuojamas su 130 m ėjimo greičiu (p=0,002/p=0,035) ir su kairiojo skilvelio galinės diastolės (p=0,026/p=0,019) ir galinės sistolės vidinėmis dimensijomis prieš/po CHF 1035 pridėtinės terapijos.
Pasirodė, kad plaučių perkrovimas yra svarbiausias kongestinio širdies nepakankamumo funkcinės būklės faktorius ir turėjo jautriausią CCS CHF 1035 pridėjimo terapijai.
Be to, farmakologiniai ir klinikiniai-farmakologiniai tyrimai parodė, kad CHF 1035 padidina šlapimo išsiskyrimą, tačiau neturi poveikio natrio ir kalio išsiskyrimui.
CHF 1035 yra 5,6-dihidroksi-2-metilaminotetralino, pavadinto CHF 1024, diizobutiroilo esteris.
Tuojau pat po suleidimo, plazmos ir audinių esterazės CHF 1035 paverčia į farmakologiškai aktyvią deesterintą formą, kurią taip pat apima šis išradimas.
Dėl šių palankių savybių CHF 1035 gali būti sėkmingai naudojamas kaip provaistas, gaminant farmacines kompozicijas širdies sutrikimų gydymui, ypač kongestinio širdies nepakankamumo gydymui
Veikliojo ingrediento dienos dozė gali svyruoti tarp 1 ir 100 mg, o geriau tarp 2,5 ir 20 mg.
Vartoti jį galima bet kokiu būdu, geriau - peroraliniu būdu.
Peroraliniam vartojimui junginys gali būti įdedamas į kietus arba skystus preparatus, geriau tabletes, naudojant farmacinėje praktikoje paprastai naudojamus priedus ir pagalbines medžiagas..
Kitas ypatingai tinkamas išradimo junginio vartojimo būdas yra transderminės sistemos, kurios yra adhezinės matricos, turinčios aktyvaus junginio tinkamą koncentraciją. Jos yra uždedamos ant odos, ir junginys palaipsniui išsiskiria ir patenka į cirkuliuojantį kraują.
Išradimo apibrėžtis
Claims (5)
1. 5,6-diizobutiroiloksi-2-metilaminotetralino arba farmaciškai tinkamos jo druskos panaudojimas farmacinių kompozicijų, skirtų širdies sutrikimų, ypatingai kongestinio širdies nepakankamumo, gydymui, gamyboje.
2. Farmacinės kompozicijos, skirtos širdies sutrikimų, ypatingai kongestinio širdies nepakankamumo, gydymui, besiskiriančios tuo, kad jose yra 5,6-diizobutiroiloksi-2-metilaminotetralino arba farmaciškai tinkamos jo druskos kartu su tinkamomis pagalbinėmis medžiagomis.
3. Farmacinės kompozicijos pagal 1 ir 2 punktus, besiskiriančios tuo, kad veikliojo ingrediento dienos dozė jose yra nuo 1 iki 100 mg, geriau - nuo 2,5 iki 20 mg.
4. Farmacinės kompozicijos pagal 2 punktą, besiskiriančios tuo, kad gydymas šiomis kompozicijomis yra širdies nepakankamumo gydymas, kuriame veiklusis junginys yra skiriamas 1-100 mg/dienai, geriau- 2,5-20 mg/dienai, dozėmis.
5. 5,6-Dihidroksi-2-metilaminotetralino arba jo farmaciškai tinkamos druskos, kaip veikliojo 5,6-diizobutiroiloksi-2-metilaminotetralino metabolito, panaudojimas farmacinių kompozicijų, skirti} širdies sutrikimų, ypatingai kongestinio širdies nepakankamumo, gydymui, gamyboje.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT95MI000532A IT1275935B1 (it) | 1995-03-17 | 1995-03-17 | Derivato di aminotetralina per la terapia di malattie cardiovascolari |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| LT97147A LT97147A (lt) | 1998-02-25 |
| LT4355B true LT4355B (lt) | 1998-06-25 |
Family
ID=11370947
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| LT97-147A LT4355B (lt) | 1995-03-17 | 1997-09-15 | Aminotetralino darinys širdies ir kraujagyslių susirgimų gydymui |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6013678A (lt) |
| EP (2) | EP0814791B1 (lt) |
| JP (1) | JPH11502211A (lt) |
| KR (1) | KR100391143B1 (lt) |
| CN (1) | CN1112920C (lt) |
| AT (1) | ATE218856T1 (lt) |
| AU (1) | AU702656B2 (lt) |
| BR (1) | BR9607996A (lt) |
| CA (1) | CA2215671A1 (lt) |
| CZ (1) | CZ288488B6 (lt) |
| DE (1) | DE69621786T2 (lt) |
| DK (1) | DK0814791T3 (lt) |
| EA (1) | EA000937B1 (lt) |
| EE (1) | EE04040B1 (lt) |
| ES (1) | ES2177769T3 (lt) |
| HK (2) | HK1004802A1 (lt) |
| HU (1) | HUP9801686A3 (lt) |
| IL (1) | IL117518A (lt) |
| IT (1) | IT1275935B1 (lt) |
| LT (1) | LT4355B (lt) |
| LV (1) | LV11882B (lt) |
| MX (1) | MX9706971A (lt) |
| NO (1) | NO317402B1 (lt) |
| NZ (1) | NZ303993A (lt) |
| PL (1) | PL183347B1 (lt) |
| PT (1) | PT814791E (lt) |
| SI (1) | SI9620036B (lt) |
| SK (1) | SK282952B6 (lt) |
| TR (1) | TR199700963T1 (lt) |
| WO (1) | WO1996029065A2 (lt) |
| ZA (1) | ZA962073B (lt) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2695157B2 (ja) * | 1986-12-29 | 1997-12-24 | 松下電器産業株式会社 | 可変パイプラインプロセッサ |
| WO2000076544A1 (en) * | 1996-03-13 | 2000-12-21 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Aminotetralin derivative for the therapy of cardiovascular diseases |
| DE60004996T2 (de) * | 1999-06-09 | 2004-07-22 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Aminotetralin derivate zur therapie der kardiovaskulären erkrankungen |
| EP1331004A3 (en) * | 1999-06-09 | 2003-08-06 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Aminotetralin Derivative for the Therapy of Cardiovascular Diseases |
| IT1313583B1 (it) * | 1999-07-30 | 2002-09-09 | Chiesi Farma Spa | Derivati 2-amminotetralinici per la terapia del glaucoma. |
| IL152751A0 (en) * | 2000-05-12 | 2003-06-24 | Chiesi Farma Spa | Optically active 2-aminotetralin derivatives, the processes for the preparation thereof and the therapeutical use of pharmaceutical compositions containing them |
| SE0101854L (sv) * | 2001-05-28 | 2002-11-29 | Bioneris Ab | Användning av en förening med en negativt laddad region av grupper för behandling av restenos. |
| EP1384708A1 (en) * | 2002-07-26 | 2004-01-28 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Process for the manufacture of form I of nolomirole hydrochloride |
| US20050101668A1 (en) * | 2003-07-24 | 2005-05-12 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Aminotetralin derivatives as a medicament for the treatment and prevention of myocardial ischemic conditions |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4134997A (en) | 1977-03-01 | 1979-01-16 | University Of Iowa Research Foundation | Effect of an aminotetralin derivative on coronary blood flow in infarcted hearts |
| SU998342A1 (ru) | 1981-12-11 | 1983-02-23 | Предприятие П/Я А-3732 | Способ получени синтетического цеолита типа @ |
| GB2123410A (en) | 1982-06-10 | 1984-02-01 | Chiesi Farma Spa | New derivatives of 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene, process for their preparation and associated pharmaceutical compositions |
-
1995
- 1995-03-17 IT IT95MI000532A patent/IT1275935B1/it active IP Right Grant
-
1996
- 1996-03-13 ES ES96907446T patent/ES2177769T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-13 DK DK96907446T patent/DK0814791T3/da active
- 1996-03-13 DE DE69621786T patent/DE69621786T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-03-13 TR TR97/00963T patent/TR199700963T1/xx unknown
- 1996-03-13 WO PCT/EP1996/001060 patent/WO1996029065A2/en not_active Application Discontinuation
- 1996-03-13 JP JP8528045A patent/JPH11502211A/ja not_active Ceased
- 1996-03-13 EP EP96907446A patent/EP0814791B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-13 KR KR1019970706438A patent/KR100391143B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-03-13 EP EP02001772A patent/EP1216702A3/en not_active Withdrawn
- 1996-03-13 SI SI9620036A patent/SI9620036B/sl not_active IP Right Cessation
- 1996-03-13 PL PL96322284A patent/PL183347B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-03-13 CN CN96193312A patent/CN1112920C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-03-13 CZ CZ19972866A patent/CZ288488B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-03-13 EE EE9700231A patent/EE04040B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-03-13 MX MX9706971A patent/MX9706971A/es not_active IP Right Cessation
- 1996-03-13 EA EA199700243A patent/EA000937B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-03-13 SK SK1254-97A patent/SK282952B6/sk unknown
- 1996-03-13 NZ NZ303993A patent/NZ303993A/xx unknown
- 1996-03-13 HU HU9801686A patent/HUP9801686A3/hu unknown
- 1996-03-13 AT AT96907446T patent/ATE218856T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-03-13 US US08/913,363 patent/US6013678A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-03-13 CA CA002215671A patent/CA2215671A1/en not_active Abandoned
- 1996-03-13 BR BR9607996A patent/BR9607996A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-03-13 PT PT96907446T patent/PT814791E/pt unknown
- 1996-03-13 AU AU51072/96A patent/AU702656B2/en not_active Ceased
- 1996-03-14 ZA ZA962073A patent/ZA962073B/xx unknown
- 1996-03-17 IL IL11751896A patent/IL117518A/en not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-09-15 LT LT97-147A patent/LT4355B/lt not_active IP Right Cessation
- 1997-09-15 LV LVP-97-166A patent/LV11882B/en unknown
- 1997-09-16 NO NO19974267A patent/NO317402B1/no not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-05-12 HK HK98104093A patent/HK1004802A1/xx not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-06-09 US US09/328,434 patent/US6103760A/en not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-12-19 HK HK02109206.9A patent/HK1048060A1/zh unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4134997A (en) | 1977-03-01 | 1979-01-16 | University Of Iowa Research Foundation | Effect of an aminotetralin derivative on coronary blood flow in infarcted hearts |
| SU998342A1 (ru) | 1981-12-11 | 1983-02-23 | Предприятие П/Я А-3732 | Способ получени синтетического цеолита типа @ |
| GB2123410A (en) | 1982-06-10 | 1984-02-01 | Chiesi Farma Spa | New derivatives of 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene, process for their preparation and associated pharmaceutical compositions |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| HILDITCH A, DREW GM.: "Characteristics of the dopamine receptors in the rabbit isolate splenic artery", EUR J PHARMACOL., 1981, pages 287 - 296 |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0741567B1 (en) | Inhibition of smooth muscle migration and proliferation with hydroxy carbazole compounds | |
| Turlapaty et al. | Nicardipine, a new intravenous calcium antagonist: a review of its pharmacology, pharmacokinetics, and perioperative applications | |
| Singh et al. | Clinical pharmacology, pharmacokinetics, and hemodynamic effects of nicardipine | |
| LT4355B (lt) | Aminotetralino darinys širdies ir kraujagyslių susirgimų gydymui | |
| Nakano | Cardiovascular actions of vasopressin | |
| US6576671B1 (en) | Aminotetralin derivatives for the therapy of cardiovascular diseases | |
| Ito et al. | Effects of Vasodilators on the Systemic Capacitance Vessels, a Study with the Measurement of the Mean Circulatory Pressure in Dogs: SYMPOSIUM ON HEART FAILURE AND VASODILATOR THERAPY | |
| WO2000076544A1 (en) | Aminotetralin derivative for the therapy of cardiovascular diseases | |
| EP1331004A2 (en) | Aminotetralin Derivative for the Therapy of Cardiovascular Diseases | |
| López-Sendón | Hemodynamic and neurohumoral effects of ibopamine in patients with chronic congestive heart failure | |
| Kaplan | Alpha and beta receptor blocking drugs in the treatment of hypertension | |
| Shebuski et al. | EFFECT OF DOPAMINE, IBOPAMINE, AND EPININE ON α‐AND β‐ADRENOCEPTORS IN CANINE PULMONARY CIRCULATION |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM9A | Lapsed patents |
Effective date: 20050313 |