JP2002538105A - 骨体積の増加のための天然に存在しないｅｐ１選択的アゴニストの使用 - Google Patents

骨体積の増加のための天然に存在しないｅｐ１選択的アゴニストの使用

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JP2002538105A JP2000602053A JP2000602053A JP2002538105A JP 2002538105 A JP2002538105 A JP 2002538105A JP 2000602053 A JP2000602053 A JP 2000602053A JP 2000602053 A JP2000602053 A JP 2000602053A JP 2002538105 A JP2002538105 A JP 2002538105A
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、骨体積の新規な増加方法であって、天然に存在しない選択的ＥＰ１アゴニストを、このような治療を必要とする対象に投与することを含む方法に関する。本発明はさらに、骨障害を治療または予防する方法であって、天然に存在しない選択的ＥＰ１アゴニストを、このような治療を必要とする対象に投与することを含む方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （技術分野） 本発明は、新規な骨体積の増加方法であって、天然に存在しない選択的ＥＰ1
アゴニストを、このような治療を必要とする対象に投与することを含む方法に関
する。本発明はさらに、骨障害を治療または予防する方法であって、天然に存在
しない選択的ＥＰ1アゴニストを、このような治療を必要とする対象に、投与す
ることを含む方法に関する。
【０００２】 （発明の背景） 骨粗鬆症では、骨リモデリングプロセスにおける不均衡が現れ、骨は作られる
よりも早い速度で吸収される。この不均衡は、男性と女性のいずれにもほとんど
の人に加齢と共にある程度は起きるが、骨粗鬆症特に閉経後形の状態を呈する患
者ではずっと重症である。骨損失の加速はまた、コルチコステロイド剤などの薬
物投与、長期の安静、四肢の不使用、および微小重力などが原因になることがあ
る。この骨損失の結果は、骨梁の完全な除去および骨構造の悪化であり、残りの
骨の強度は不釣り合いに減少する。
【０００３】 骨を正常な強度へ完全に戻すためには、新たな骨梁が形成し、構造を回復して
骨量が増加しなければならないと考えられている。さらに、正常な構造の回復は
、強度の増加ばかりでなく、正常な硬さおよび衝撃吸収能力に戻ることとも関係
し、骨折はめったに起こらなくなると考えられている。慢性関節リウマチ、歯周
疾患、および骨折などの他の骨傷害に罹っている対象も、骨量および正常な構造
を骨に回復する治療から恩恵を受けることができる。
【０００４】 骨損失をさらに遅らせるか、骨量の純増を生み出すという目標で、様々な薬剤
により骨傷害を治療する多くの試みがなされてきた。骨損失をさらに遅らせるビ
スホスホネートなどの骨吸収抑制剤があり、骨を形成するＰＴＨ、フッ化物、お
よびプロスタグランジンなどの同化剤がある。しかしながら、これらの薬剤はい
ずれも、損失した骨のタイプと実質的に、すなわち構造的または構成的に同じ骨
を形成しない。
【０００５】 ＰＴＨおよびプロスタグランジン、特にＥ系列の非選択的プロスタグランジン
（例えばＰＧＥ2）は、骨の吸収および形成の強力な刺激物質であることが知ら
れている。これらの知られている骨同化剤で見られる代謝回転の加速は、すでに
骨粗鬆である骨格に有害なこともあるが、それは吸収の増加が骨梁の穿孔および
消失の原因となるか、存在する骨梁構造を弱めることがあるためと考えられる。
さらに、吸収の増加は皮質の骨で起きることがある。したがって、これらの作用
はある部位での骨折発生の増加につながることがある。
【０００６】 さらに、プロスタグランジンにはいくつかの欠点があり、全身投与の望ましさ
を制限している。例えば、プロスタグランジンは、特定のプロスタグランジン受
容体におけるこれらの活性により特徴づけられるが、他のプロスタグランジン受
容体に結合し刺激することも多い。したがって、プロスタグランジンの全身投与
は、炎症、ならびに平滑筋収縮、気管支収縮、および血管収縮などの副作用を引
き起こすことが知られている。非選択的プロスタグランジン類似体の全身投与も
同様に、副作用を引き起こす。
【０００７】 したがって、骨に特異的な薬剤により、失われた骨のタイプと構造的または構
成的に、実質的に同じ骨となる骨の置換方法を開発することが依然として必要で
ある。
【０００８】 （発明の概要） 驚くことに、天然に存在しない選択的ＥＰ1アゴニストの全身投与が骨同化作
用をもたらすことが分かった。さらに、驚くことに、天然に存在しない選択的Ｅ
Ｐ1アゴニストの投与によって形成される骨の質が、Ｅ系列の他のプロスタグラ
ンジンの投与によって形成される骨の質よりも勝っていることが分かった。した
がって、本発明は、安全かつ有効量の天然に存在しない選択的ＥＰ1アゴニスト
を対象に投与することによる骨体積の増加方法に向けられる。特に好ましい天然
に存在しないＥＰ1アゴニストは、少なくとも約１：１０、より好ましくは少な
くとも約１：２０、最も好ましくは少なくとも約１：５０の比で、他の興奮性プ
ロスタグランジン受容体よりもＥＰ1受容体に選択的である。さらにより好まし
い天然に存在しないＥＰ1アゴニストは、少なくとも約１：１０、より好ましく
は少なくとも約１：２０、最も好ましくは少なくとも約１：５０の比で、他のす
べてのプロスタノイド受容体よりもＥＰ1受容体に選択的である。
【０００９】 さらに、天然に存在しない選択的ＥＰ1アゴニストは、より正常な骨代謝回転
速度を維持しながら、骨梁数を増加させ、骨体積および骨量を増加させ、さらに
既存の皮質から骨を移動することなく骨内膜表面での形成を増加させることが分
かった。したがって、本発明は、安全かつ有効な量の天然に存在しない選択的Ｅ
Ｐ1アゴニストを対象に投与することによる骨梁数の増加方法に向けられる。
【００１０】 同様に、天然に存在しない選択的ＥＰ1アゴニストが骨障害の治療に有用であ
ることを見出した。したがって、本発明は、安全かつ有効な量の天然に存在しな
い選択的ＥＰ1アゴニストを対象に投与することによる骨障害の治療方法を対象
とする。
【００１１】 （発明の詳細な説明） 本発明は、安全かつ有効な量の天然に存在しない選択的ＥＰ1アゴニストを対
象に投与することによる骨体積の増加方法、骨梁数の増加方法、および骨障害の
治療方法を対象とする。
【００１２】 用語の定義および使用 「アルキル」は、１から１８個の炭素原子、好ましくは１から１２、より好ま
しくは１から６、さらに好ましくは１から４個の炭素原子を有する飽和または不
飽和炭化水素鎖である。アルキル鎖は直鎖状または分枝鎖であってもよい。好ま
しい分枝アルキルは、１つまたは２つの分枝、好ましくは１つの分枝を有する。
好ましいアルキルは飽和されている。不飽和アルキルは、１つまたは複数の二重
結合および／または１つまたは複数の三重結合を有する。好ましい不飽和アルキ
ルは、１つまたは２つの二重結合または１つの三重結合、より好ましくは１つの
二重結合を有する。アルキル鎖は、無置換であるか、または１から４個の置換基
で置換されていてもよい。好ましい置換アルキルは、一、二、または三置換であ
る。置換基は、低級アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アリールオキシ（例えば、フ
ェノキシ）、アシルオキシ（例えば、アセトキシ）、カルボキシ、単環式芳香族
環（例えば、フェニル）、単環式複素環式芳香族環、単環式炭素環式脂肪族環、
単環式複素環式脂肪族環、およびアミノである。
【００１３】 「低級アルキル」は、１から６、好ましくは１から３個の炭素原子からなるア
ルキル鎖である。
【００１４】 「芳香族環」は、芳香族炭化水素環である。芳香族環は、単環式または縮合二
環式環系である。単環式芳香族環は、約５から約１０個の炭素原子、好ましくは
５から７個の炭素原子、最も好ましくは５から６個の炭素原子を環内に含む。二
環式芳香族環は、８から１２個の炭素原子、好ましくは９から１０個の炭素原子
を環系内に含む。二環式芳香族環には、系内の１つの環が芳香族である環系が含
まれる。好ましい二環式芳香族環は、系内の両方の環が芳香族である環系である
。芳香族環は、無置換であるか、または環上で１から４個の置換基で置換されて
いてもよい。置換基は、ハロ、シアノ、低級アルキル、ヘテロアルキル、ハロア
ルキル、またはそれらのいかなる組合せであってもよい。好ましい置換基には、
ハロおよびハロアルキルが含まれる。好ましい芳香族環には、ナフチルおよびフ
ェニルが含まれる。最も好ましい芳香族環は、フェニルである。
【００１５】 「骨障害」は、骨修復または置換の必要性を意味する。骨修復または置換の必
要性が生じる状態には、骨粗鬆症（閉経後骨粗鬆症、男性および女性の老人性骨
粗鬆症およびコルチコステロイド誘発性骨粗鬆症）、慢性関節リウマチ、骨軟化
症、多発性骨髄腫および他の形の癌、長期の安静、四肢の慢性的不使用、食欲不
振、微小重力、外因性および内因性性腺機能不全、骨折、偽関節、欠損、義肢移
植などが含まれる。
【００１６】 「骨代謝回転速度」は、蛍光標識の骨中への取り込み、蛍光および明視野顕微
鏡、ならびに組織形態計測的技法を用いて、または、骨代謝マーカーの測定によ
り測定または推定された単位時間あたりの骨吸収量および骨形成量である。例え
ば、ある被験者は、３カ月の間に骨格の約３％を吸収および置換（代謝回転）す
ることがある。組織形態計測的技法についてのこれ以上の説明は、Ｅｒｉｋｓｅ
ｎ他によるＢｏｎｅ Ｈｉｓｔｏｍｏｒｐｈｏｍｅｔｒｙ、１９９４年、Ｒａｖ
ｅｎ Ｐｒｅｓｓに見出すことができる。
【００１７】 「骨体積」は、石灰化した基質によって占められる骨のパーセンテージである
。石灰化した基質体積の測定または推定は、組織形態計測、コンピュータ断層撮
影法、または磁気共鳴映像法を用いて行うことができる。二次元測定を用い、三
次元体積を推定することができる。組織形態計測的技法についてのこれ以上の説
明は、Ｅｒｉｋｓｅｎ他によるＢｏｎｅ Ｈｉｓｔｏｍｏｒｐｈｏｍｅｔｒｙ、
１９９４年、Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓに見出すことができる。
【００１８】 「炭素環式脂肪族環」は、飽和または不飽和の炭化水素環である。炭素環式脂
肪族環は芳香族ではない。炭素環式脂肪族環は単環式である。炭素環式脂肪族環
は、約４から約１０個の炭素原子、好ましくは４から７個の炭素原子、最も好ま
しくは５から６個の炭素原子を環内に含む。炭素環式脂肪族環は、無置換である
か、または、環上で１から４個の置換基で置換されていてもよい。置換基は、ハ
ロ、シアノ、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、フェニル、フェノキシ
またはそれらのいかなる組合せであってもよい。
【００１９】 「興奮性プロスタグランジン受容体」は、平滑筋の収縮または内部カルシウム
貯蔵の放出を引き起こすプロスタノイド受容体を意味する。このような受容体に
は、ＥＰ1、ＥＰ3、ＦＰ、ＴＰ1およびＴＰ2が含まれるが、これらに限定されな
い。
【００２０】 「ＥＰ」は、Ｅプロスタノイドの略語である。「ＥＰ1」は、Ｅプロスタノイ
ドサブタイプ１の略語である。
【００２１】 「ＥＰ1アゴニスト」は、ＥＰ1受容体に親和性を持ち、ＥＰ1受容体を含む細
胞、組織、または生物体中で測定可能な生物活性（細胞内カルシウムの上昇また
は平滑筋の収縮を含むがこれらに限定されない）をもたらす化合物である。化合
物のＥＰ1活性を証明する細胞、組織、および生物体まるごとの分析法は、当技
術分野でよく知られている。特に有用な分析法の１つは、改良されたＲ−ＳＡＴ
（商標）分析法である。Ｒ−ＳＡＴ（商標）分析法は、Ｂｒａｎｎ、他によりＪ
．Ｂｉｏｍｏｌｅ．Ｓｃｒｅｅｎ、第１巻、第１号、１９９６年に記載されてい
る。Ｒ−ＳＡＴ（商標）分析法は、適当な核酸配列としてヒトＥＰ1受容体に対
するｃＤＮＡ配列（ＷＯ９４／２８１２５に記載）を形質導入することによって
改良することができる。Ｒ−ＳＡＴ（商標）分析法をさらに改良することにより
、分析結果の再現性を最適化することができる。当業者は、このようなすべての
改良を容易に行うことができる。
【００２２】 「ＥＰ1受容体」は、ヒトＥＰ1受容体、それらのスプライスバリアント、およ
び記載した以外のＰＧＥ1と優先的に結合する受容体を意味する。ヒトＥＰ1受容
体は、ＰＣＴ出願ＷＯ９４／２８１２５に開示されている。
【００２３】 「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードであ
る。好ましいハロは、フルオロ、クロロおよびブロモであり、クロロおよびフル
オロがより好ましく、フルオロが特に好ましい。
【００２４】 「ハロアルキル」は、１つまたは複数のハロ置換基で置換された直鎖、分枝鎖
、または環式の炭化水素である。好ましいハロアルキルはＣ1〜Ｃ12であり、Ｃ1 〜Ｃ6がより好ましく、さらにＣ1〜Ｃ3がより好ましい。好ましいハロ置換基は
、フルオロおよびクロロである。最も好ましいハロアルキルはトリフルオロメチ
ルである。
【００２５】 「ヘテロアルキル」は、炭素および少なくとも１つのヘテロ原子を含む飽和ま
たは不飽和鎖であって、２つのヘテロ原子が隣接していないものである。ヘテロ
アルキル鎖は、鎖の中に１から１８個の構成原子（炭素およびヘテロ原子）を含
み、１から１２個が好ましく、１から６個がより好ましく、さらに１から４個が
より好ましい。ヘテロアルキル鎖は直鎖であっても分枝鎖であってもよい。好ま
しい分枝ヘテロアルキルは、１つまたは２つの分枝、好ましくは１つの分枝を有
する。好ましいヘテロアルキルは飽和されている。不飽和ヘテロアルキルは、１
つまたは複数の二重結合および／または１つまたは複数の三重結合を有する。好
ましい不飽和ヘテロアルキルは、１つもしくは２つの二重結合または１つの三重
結合を有し、より好ましくは１つの二重結合を有する。ヘテロアルキル鎖は、無
置換であっても、１から４個の置換基で置換されていてもよい。好ましい置換ヘ
テロアルキルは、一、二、または三置換である。置換基は、低級アルキル、ハロ
、ヒドロキシ、アリールオキシ（例えば、フェノキシ）、アシルオキシ（例えば
、アセトキシ）、カルボキシ、単環式芳香族環（例えば、フェニル）、単環式複
素環式芳香族環、単環式炭素環式脂肪族環、単環式複素環式脂肪族環、およびア
ミノである。
【００２６】 「低級ヘテロアルキル」は、１から６個、好ましくは１から３個の構成原子か
らなるヘテロアルキル鎖である。
【００２７】 「複素環式芳香族環」は、環内に炭素および１から約４個のヘテロ原子を含む
芳香族環である。複素環式芳香族環は、単環式または縮合二環式環系である。単
環式複素環式芳香族環は、環内に約５から約１０個の構成原子（炭素およびヘテ
ロ原子）、好ましくは５から７個、最も好ましくは５から６個の構成原子を含む
。二環式複素環式芳香族環には、系内の１つの環のみが芳香族である環系が含ま
れる。好ましい二環式複素環式芳香族環は、系内の両方の環が芳香族である環系
である。二環式複素環式芳香族環は、環内に８から１２個の構成原子、好ましく
は９から１０個の構成原子を含む。複素環式芳香族環は、無置換であっても、環
上で１から４個の置換基で置換されていてもよい。置換基は、ハロ、シアノ、ア
ルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、フェニル、フェノキシまたはそれらの
いずれの組合せであってもよい。好ましい置換基には、ハロ、ハロアルキル、お
よびフェニルが含まれる。
【００２８】 「ヘテロ原子」は、窒素、イオウ、または酸素原子である。２つ以上のヘテロ
原子を含む基は、異なるヘテロ原子を含んでいてもよい。
【００２９】 「複素環式脂肪族環」は、環内に炭素および１から約４個のヘテロ原子を含む
飽和または不飽和環である。この環では、２つのヘテロ原子は環内で隣接せず、
環内の炭素原子は、これに結合するヘテロ原子を有するときは、それに結合する
ヒドロキシル、アミノ、またはチオール基を有しない。複素環式脂肪族環は、芳
香族ではない。複素環式脂肪族環は単環式である。複素環式脂肪族環は、約４か
ら約１０個の構成原子（炭素およびヘテロ原子）、好ましくは４から７個の構成
原子、最も好ましくは５から６個の構成原子を環内に含む。複素環式脂肪族環は
、無置換であっても、環上で１から４個の置換基で置換されていてもよい。置換
基は、ハロ、シアノ、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、フェニル、フ
ェノキシまたはそれらのいずれの組合せであってもよい。好ましい置換基には、
ハロおよびハロアルキルが含まれる。
【００３０】 「測定可能な」は、生物学的効果に再現性があり、かつ分析法のベースライン
ばらつきから有意に異なることを意味する。
【００３１】 「天然に存在しない」は、哺乳類で生物学的に誘導されない薬剤を意味する。
【００３２】 「プロスタグランジン類似体」は、プロスタグランジンと構造的に類似した天
然に存在しない化合物である。
【００３３】 「プロスタグランジン受容体」または「プロスタノイド受容体」は、プロスタ
グランジンと結合し、結合したときに細胞の機能を変化させる天然に存在するタ
ンパク質である。プロスタグランジン受容体は、興奮性または弛緩性のどちらで
特徴づけることができる。このような受容体には、ＥＰ1、ＥＰ2、ＥＰ3、ＥＰ4 、ＤＰ、ＦＰ、ＩＰ、ＴＰ1およびＴＰ2が含まれるが、これらに限定されない。
これらの受容体はさらに、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ、
第６巻、第２号、２０５〜２２９ページ、１９９４年の中でＣｏｌｅｍａｎ他に
よって論じられている。
【００３４】 「選択的」は、他の受容体よりも特定の受容体を優先的に活性化することを意
味し、前述の改良されたＲ−ＳＡＴ（商標）分析法のような受容体活性を証明す
る細胞、組織、および生物体まるごとの分析法に基づき数量化することができる
ものである。化合物の選択性は、関連受容体におけるＥＣ50（または、生物体分
析法を用いる場合にはＥＤ50）を比較して決定する。例えば、ＥＰ1受容体で８
ｎＭのＥＣ50を有し、ＥＰ2受容体で８０ｎＭのＥＣ50を有する化合物は、１：
１０の比でＥＰ2受容体を上回るＥＰ1受容体に対する選択性を有している。
【００３５】 「対象」は、治療を必要とする哺乳類（特にヒト）などの生きている脊椎動物
である。
【００３６】 「骨梁（ｔｒａｂｅｃｕｌａｒ）数」は、組織形態計測、コンピュータ断層撮
影法、または磁気共鳴映像法を用いる二次元画像または三次元標本から測定また
は推定される海綿骨の単位体積あたりの個々の骨梁数である。
【００３７】 化合物 本発明で有用な化合物は、天然に存在しない選択的ＥＰ1アゴニストである。
特に好ましい天然に存在しないＥＰ1アゴニストは、少なくとも約１：１０、よ
り好ましくは少なくとも約１：２０、最も好ましくは少なくとも約１：５０の比
で、他の興奮性プロスタグランジン受容体よりもＥＰ1受容体に選択的である。
さらにより好ましい天然に存在しないＥＰ1アゴニストは、少なくとも約１：１
０、より好ましくは少なくとも約１：２０、最も好ましくは少なくとも約１：５
０の比で、他のすべてのプロスタノイド受容体よりもＥＰ1受容体に選択的であ
る。
【００３８】 特に有用な天然に存在しない選択的ＥＰ1アゴニストはプロスタグランジン類
似体である。このような化合物の例は、以下の一般式を有するプロスタグランジ
ン類似体である。
【００３９】
【化２】
【００４０】 上記構造で、Ｒ1は、ＣＯ2Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、ＣＯ2Ｒ3、ＣＨ2ＯＨ、Ｓ
（Ｏ）2Ｒ3、またはＣ（Ｏ）ＮＨＲ3であり、それぞれのＲ3が独立に、アルキル
、ヘテロアルキル、炭素環式脂肪族環、複素環式脂肪族環、芳香族環、または複
素環式芳香族環であることを特徴とする。好ましいＲ1はＣＯ2Ｈである。
【００４１】 上記構造で、Ｘは、ＣＨ2、Ｏ、またはＮ−ＯＲ4であり、Ｒ4は、水素または
低級アルキルである。好ましいＸは、ＣＨ2およびＮ−ＯＲ4である。最も好まし
いＸはＣＨ2である。
【００４２】 上記構造で、ａは、単結合、ｔｒａｎｓ二重結合、または三重結合である。好
ましいａは、ｔｒａｎｓ二重結合である。
【００４３】 上記構造で、それぞれのＲ2は独立に、水素または低級アルキルである。好ま
しいＲ2は低級アルキルである。最も好ましいＲ2はメチルである。
【００４４】 上記構造で、Ｗは、（ａ）［Ｃ（Ｒ5）（Ｒ5）］m−Ｙ−［Ｃ（Ｒ5）（Ｒ5）
］n−Ｚであって、それぞれのＲ5は独立に、水素、低級アルキル、アルコキシ、
またはハロであり、ｍは、０から約１の整数であり、ｎは、０から約１の整数で
あり、Ｙは、Ｃ（Ｒ5）（Ｒ5）、Ｏ、ＮＨ、Ｓまたは共有結合であり、Ｚは、フ
ェニル、チエニル、またはフラニルであり、前記フェニル、チエニル、またはフ
ラニルは無置換、または１または２個のハロゲンで置換されているものであるか
、または、（ｂ）［Ｃ（Ｒ5）（Ｒ5）］p−Ｕ−［Ｃ（Ｒ5）（Ｒ5）］qであって
、Ｒ5は先に定義したとおりであり、ｐは、０から約３の整数であり、ｑは、約
１から約３の整数であり、ｐ＋ｑは、約１から約４であり、Ｕは、Ｃ（Ｒ5）（
Ｒ5）、Ｏ、ＮＨまたはＳであるものである。好ましいＺは無置換である。好ま
しい置換されたＺは、フルオロで置換されている。
【００４５】 上記構造には、上記構造の光学異性体、ジアステレオマー、鏡像体、または薬
剤として許容されるその塩、もしくは生物加水分解性のそのアミド、エステル、
またはイミドが含まれる。好ましい立体化学は、天然に存在するＰＧＥ2の立体
化学を模倣している。
【００４６】 上記構造のプロスタグランジン類似体には、１７−フェニル−１７−トリノル ＰＧＥ2、９−メチレン−９−デオキシ ＰＧＥ2、および９−メチレン−９−
デオキシ−１６，１６−ジメチル ＰＧＥ2が含まれる。
【００４７】 使用法 前述の化合物は、骨体積の増加、新たな骨梁の形成による骨梁数の増加、骨代
謝回転速度を上昇させない骨量の増加、および／または既存の皮質から骨を除去
しない骨内膜表面における形成増加に有用である。さらに、これらの化合物の投
与によって形成される骨の質は、Ｅ系列の他のプロスタグランジンを投与するこ
とによって形成される骨の質よりも勝っている。骨質は、骨基質（無機または有
機）、骨量または骨体積、ならびに骨に総合的強度および骨折抵抗性を付与する
骨構造の組合せを意味する。したがって、これらの化合物はさらに、様々な骨障
害を治療および予防するのに有用である。
【００４８】 骨体積を増加させ、骨障害を治療するのに好ましい投与経路は、経皮および皮
下、例えば、注射またはペレットによる投与である。他の好ましい投与経路には
、経口、舌下、および鼻腔内が含まれる。
【００４９】 本発明の天然に存在しないＥＰ1アゴニストを全身投与するための用量範囲は
、１日につき体重１ｋｇあたり約０．１μｇから約１０ｍｇ、好ましくは１日に
つき体重１ｋｇあたり約０．５μｇから約１ｍｇ、最も好ましくは１日につき体
重１ｋｇあたり約１から約５００μｇである。血漿濃度は、約０．０１から約５
００ｎｇ／ｍｌ、より好ましくは約０．０５から約１００ｎｇ／ｍｌ、最も好ま
しくは約０．１から約５０ｎｇ／ｍｌであると予想される。
【００５０】 これらの用量は毎日の投与割合に基づいているが、毎週または毎月蓄積される
用量を用い、臨床必要量を算出することもできる。本発明の天然に存在しないＥ
Ｐ1アゴニストは、週間量に基づいて１日１回よりもより頻繁に投与することが
できる。本発明の天然に存在しないＥＰ1アゴニストはまた、週間量に基づいて
１日１回よりもより少ない頻度で投与することができる。したがって、週間量を
、３、４、５、６、または７の１日量、好ましくは５、６、または７の１日量に
分割することができる。
【００５１】 用量は、治療される患者、治療される状態、治療される状態の重篤度、および
所望の効果を達成するための投与経路に基づいて変えることができる。
【００５２】 天然に存在しないＥＰ1アゴニストの持続性送達（「持続性投与」とも呼ぶ）
は、副作用と所望の骨効果の間に投与量分離の改善をもたらすことが予想される
。本明細書で用いるように、「持続性送達」または「持続性投与」は、少なくと
も約６時間および２４時間までの期間にわたり全１日量が対象者の血液循環に送
達されることを意味する。好ましい持続性送達時間は、少なくとも約１２時間お
よび２４時間までである。持続的送達の例には、２４時間にわたり全１日量を送
達する経皮パッチまたは皮下ポンプによる天然に存在しないＥＰ1アゴニストの
投与が含まれる。
【００５３】 持続性送達による血漿濃度曲線の平坦化は、骨有効性を維持しながら副作用を
和らげると考えられる。さらに、半減期が延長された天然に存在しないＥＰ1ア
ゴニストの投与は、同様に投与を延長することなく血漿濃度曲線の平坦化をもた
らすと考えられる。
【００５４】 以下の非限定的実施例は、本発明の薬剤の使用をさらに例示するためのもので
ある。
【００５５】 実施例Ｉ ＥＰ1アゴニストの１７−フェニル−１７−トリノル ＰＧＥ2を、骨量が減少
し、医師から骨粗鬆症と診断された６５歳の老婦人に投与する。毎日、２４時間
にわたり１７−フェニル−１７−トリノル ＰＧＥ2１０μｇ／ｋｇを送達する
皮下注射で彼女を治療する。この治療を１２カ月続け、その時点でデュアルエネ
ルギーＸ線吸収法（ＤＸＡ）により測定すると、治療開始時の彼女の椎骨量に比
べ椎骨量は実質的に増加する。
【００５６】 実施例ＩＩ ＥＰ1アゴニストの１７−フェニル−１７−トリノル ＰＧＥ2を、骨量が減少
し、医師から骨粗鬆症と診断された６５歳の老婦人に投与する。毎日、２４時間
にわたり１７−フェニル−１７−トリノル ＰＧＥ2１０μｇ／ｋｇを送達する
経皮パッチで彼女を治療する。この治療を２４カ月続け、その時点でデュアルエ
ネルギーＸ線吸収法（ＤＸＡ）により測定すると、治療開始時の彼女の椎骨量に
比べ椎骨量は実質的に増加する。
【００５７】 実施例ＩＩＩ ＥＰ1アゴニストの１７−フェニル−１７−トリノル ＰＧＥ2を、骨量が減少
し、医師から骨粗鬆症と診断された６３歳の老婦人に投与する。２４時間にわた
り１７−フェニル−１７−トリノル ＰＧＥ2１０μｇ／ｋｇを送達する移植可
能な皮下ポンプで彼女を治療する。この治療を１２カ月続け、その時点でデュア
ルエネルギーＸ線吸収法（ＤＸＡ）により測定すると、治療開始時の彼女の椎骨
量に比べ椎骨量は実質的に増加する。
【００５８】 医薬品組成物 本発明の医薬品製剤は、安全かつ有効な量の天然に存在しないＥＰ1アゴニス
トおよび薬剤として許容される担体を含む。
【００５９】 本明細書で用いるように、「安全かつ有効な量」という語句は、妥当な医学的
判断の範囲内において、治療を受ける症状および／または状態をはっきりとプラ
スに修正するためには十分高いが、重大な副作用を避けるためには十分に低い（
適正な利益／危険比）化合物または組成物の量を意味する。本明細書中で本発明
の方法に使用する薬剤の安全かつ有効な量は、治療される特定の状態、治療され
る患者の年齢および体調、状態の重篤度、治療の期間、併用療法の性質、用いら
れる特定の薬剤、利用される薬剤として許容される特定の賦形剤、および主治医
の知識と専門技術の範囲に含まれる種々の要素で異なる。
【００６０】 化合物の他に、本発明の組成物は、薬剤として許容される担体を含む。本明細
書で用いるように、「薬剤として許容される担体」は、対象に投与するのに適し
た１つまたは複数の適合性の固体または液体充填剤、希釈剤またはカプセル化物
質を意味する。本明細書で用いるように、「適合性の」という用語は、組成物の
成分が、通常の使用状況の下で組成物の医薬品としての有効性を実質的に低下さ
せると思われる相互作用がなく、化合物と、およびお互いに混ぜ合わされる能力
を有することを意味する。薬剤として許容される担体は、十分に高純度かつ十分
に低毒性であり、治療される対象に投与するのに適切でなければならないことは
言うまでもない。
【００６１】 薬剤として許容される担体またはその成分としての機能を果たす物質のいくつ
かの例は、ラクトース、グルコースおよびスクロースのような糖；コーンスター
チおよび馬鈴薯デンプンのようなデンプン；ナトリウムカルボキシメチルセルロ
ース、エチルセルロース、セルロースアセテートのようなセルロースおよびその
誘導体；粉末トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；ステアリン酸、ステアリ
ン酸マグネシウムのような固体潤滑剤；硫酸カルシウム；落花生油、綿実油、ゴ
マ油、オリーブ油、トウモロコシ油、およびカカオ脂のような植物油；プロピレ
ングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレン
グリコールのようなポリオール；アルギン酸；Ｔｗｅｅｎｓ（登録商標）のよう
な乳化剤；ラウリル硫酸ナトリウムのような湿潤剤；着色剤；香味剤、賦形剤；
錠剤化剤；安定剤：抗酸化剤；防腐剤；発熱物質を含まない水；等張食塩水；お
よびリン酸緩衝溶液である。
【００６２】 化合物と共に用いられる薬剤として許容される担体の選択は、基本的には化合
物が投与されるべき方法によって決められる。本発明の天然に存在しないＥＰ1
アゴニストは、経皮、経口および／または非経口を含む全身投与が可能であり、
皮下または静脈内注射、および／または鼻腔内も含まれる。
【００６３】 使用される薬剤、好ましくは天然に存在しないＥＰ1アゴニストの適切な量は
、動物モデルによる通常の実験によって決定することができる。このようなモデ
ルには、骨粗鬆症の無傷または卵巣切除ラットモデル、骨粗鬆症のフェレット、
イヌ、およびヒト以外の霊長類モデル、ならびに骨粗鬆症の不使用モデルが含ま
れるが、これらに限定されるものではない。
【００６４】 天然に存在しないＥＰ1アゴニストを投与する好ましい方法は、経皮送達によ
る方法である。好ましい経皮剤形には、経皮パッチ、クリーム剤、軟膏剤、ゲル
剤などが含まれる。天然に存在しないＥＰ1アゴニストを投与する別の好ましい
方法は、単位剤形の皮下注射による方法である。注射に好ましい単位剤形には、
滅菌水溶液、生理食塩水、またはそれらの混合物が含まれる。前記溶液のｐＨは
、約７．４に調整されるべきである。さらに、天然に存在しないＥＰ1アゴニス
トを投与する別の好ましい方法は、皮下移植または他の皮下徐放剤形による方法
である。
【００６５】 他の好ましい剤形には、鼻腔、直腸、舌下、および経口が含まれる。注射また
は外科的移植に適した担体には、ヒドロゲル、放出制御または徐放装置、ポリ乳
酸、およびコラーゲン基質が含まれる。移植装置を天然に存在しないＥＰ1アゴ
ニストでコーティングしてもよい。天然に存在しないプロスタグランジンＥＰ1
アゴニストを緩衝液に溶かし、コラーゲンゲルと混ぜ、次いで移植装置の多孔性
末端にコーティングすることができる。
【００６６】 好ましい経口形には、例えば、リポソーム、脂質エマルジョン、およびタンパ
ク質性ケージおよび薬剤として許容される賦形剤が含まれる。
【００６７】 本明細書で用いるように、「薬剤として許容される賦形剤」には、当業者に知
られている生理学的に不活性で薬理学的に不活性ないかなる材料も含まれ、これ
らは、使用のために選択された特定の活性成分の物理的および化学的特性と適合
しうる。薬剤として許容される賦形剤には、ポリマー、樹脂、可塑剤、充填剤、
潤滑剤、結合剤、崩壊剤、溶媒、共溶媒、緩衝系、界面活性剤、防腐剤、甘味剤
、香味剤、医薬品等級の染料および顔料が含まれるが、これらに限定されない。
【００６８】 以下の非限定的実施例は、本発明の製剤を例示するものである。
【００６９】 実施例ＩＶ 錠剤形の医薬品製剤（組成物）は、混合および直接圧縮のような従来からの方
法により、以下のように処方して調製する。 成分 量（錠剤あたりのｍｇ） １７−フェニル−１７−トリノル ＰＧＥ2 ５ 微結晶セルロース １００ ナトリウムデンプングリコレート ３０ ステアリン酸マグネシウム ３ ６カ月間１日１回経口投与された上記の錠剤は、骨粗鬆症に苦しむ患者の骨体
積を実質的に増加させた。
【００７０】 実施例Ｖ 液体形の医薬品組成物は、従来からの方法により、以下のように処方して調製
する。 成分 量 １７−フェニル−１７−トリノル ＰＧＥ2 ５ｍｇ リン酸緩衝生理食塩水 １０ｍｌ メチルパラベン ０．０５ｍｌ ６カ月間１日１回皮下投与された上記の組成物１．０ｍｌは、骨粗鬆症に苦し
む患者の骨体積を実質的に増加させた。
【００７１】 本発明の特定の実施形態を述べてきたが、本発明の精神および範囲を逸脱する
ことなく、本明細書に開示された組成物に対する様々な変更および修正を実施で
きることは当業者には明らかであろう。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 15/00 Ａ６１Ｐ 15/00 19/02 19/02 19/08 19/08 19/10 19/10 29/00 １０１ 29/00 １０１ 35/00 35/00 37/04 37/04 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 マーク ウォールデン ランディー アメリカ合衆国 45241 オハイオ州 シ ンシナティー ニュー ブランズウィック ドライブ 7989 (72)発明者 ミッチェル アンソニー デロング アメリカ合衆国 45069 オハイオ州 ウ エスト チェスター タイラーズ サーク ル 8084 Ｆターム(参考） 4C084 AA17 NA14 ZA662 ZA812 ZA961 ZA962 ZA971 ZA972 ZB082 ZB152 ZB262 4C086 AA01 AA02 BB02 BC21 DA09 GA04 GA07 MA01 MA04 NA14 ZA66 ZA81 ZA96 ZA97 ZB08 ZB15 ZB26 4C206 AA01 AA02 DA12 MA01 MA04 NA14 ZA66 ZA81 ZA96 ZA97 ZB08 ZB15 ZB26

Claims (22)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 対象において骨体積を増加するための薬剤の製造における、
    天然に存在しない選択的ＥＰ1アゴニストの使用。
  2. 【請求項２】 対象において骨梁数を増加するための薬剤の製造における、
    天然に存在しない選択的ＥＰ1アゴニストの使用。
  3. 【請求項３】 対象において骨障害を治療するための薬剤の製造における、
    天然に存在しない選択的ＥＰ1アゴニストの使用。
  4. 【請求項４】 天然に存在しないＥＰ1アゴニストが、少なくとも１：１０
    の比で、他の興奮性プロスタグランジン受容体よりもＥＰ1受容体に選択的であ
    ることを特徴とする、請求項１、２、または３に記載の使用。
  5. 【請求項５】 天然に存在しないＥＰ1アゴニストがさらに、少なくとも１
    ：１０の比で、他のすべてのプロスタノイド受容体よりもＥＰ1受容体に選択的
    であることを特徴とする、請求項４に記載の使用。
  6. 【請求項６】 天然に存在しないＥＰ1アゴニストがさらに、少なくとも１
    ：２０の比で、他の興奮性プロスタグランジン受容体よりもＥＰ1受容体に選択
    的であることを特徴とする、請求項５に記載の使用。
  7. 【請求項７】 天然に存在しないＥＰ1アゴニストがさらに、少なくとも１
    ：２０の比で、他のすべてのプロスタノイド受容体よりもＥＰ1受容体に選択的
    であることを特徴とする、請求項６に記載の使用。
  8. 【請求項８】 天然に存在しないＥＰ1アゴニストがさらに、少なくとも１
    ：５０の比で、他の興奮性プロスタグランジン受容体よりもＥＰ1受容体に選択
    的であることを特徴とする、請求項７に記載の使用。
  9. 【請求項９】 天然に存在しないＥＰ1アゴニストがさらに、少なくとも１
    ：５０の比で、他のすべてのプロスタノイド受容体よりもＥＰ1受容体に選択的
    であることを特徴とする、請求項８に記載の使用。
  10. 【請求項１０】 天然に存在しないＥＰ1アゴニストがプロスタグランジン
    類似体であることを特徴とする、請求項９に記載の使用。
  11. 【請求項１１】 医薬が、天然に存在しないＥＰ1アゴニストの経皮送達を
    可能にすることを特徴とする、請求項１０に記載の使用。
  12. 【請求項１２】 プロスタグランジン類似体が一般式、 【化１】 を有し、 上式で、 Ｒ1が、ＣＯ2Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、ＣＯ2Ｒ2、ＣＨ2ＯＨ、Ｓ（Ｏ）2Ｒ2、
    Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ2、またはテトラゾールであり、Ｒ2 がアルキル、ヘテロアルキル、炭素環式脂肪族環、複素環式脂肪族環、芳香族環
    、または複素環式芳香族環であることを特徴とし、 Ｘが、ｎが０から３である（ＣＨ2）n、ＮＨ、Ｓ、またはＯであり、 Ｙが、シクロアルキルまたは芳香族部分であり、置換されているか、または無
    置換であることを特徴とする、請求項１０に記載の使用。
  13. 【請求項１３】 プロスタグランジン類似体がフルプロステノール（ｆｌｕ
    ｐｒｏｓｔｅｎｏｌ）であることを特徴とする、請求項１０に記載の使用。
  14. 【請求項１４】 医薬が、フルプロステノールの経皮送達を可能にすること
    を特徴とする、請求項１３に記載の使用。
  15. 【請求項１５】 天然に存在しないＥＰ1アゴニストが、クロプロステノー
    ル（ｃｌｏｐｒｏｓｔｅｎｏｌ）（エストルメート（Ｅｓｔｒｕｍａｔｅ）（登
    録商標））、フルプロステノール（エクイメート（Ｅｑｕｉｍａｔｅ）（登録商
    標））、チアプロスト（ｔｉａｐｒｏｓｔ）、アルファプロストール（ａｌｆａ
    ｐｒｏｓｔｏｌ）、デルプロステネート（ｄｅｌｐｒｏｓｔｅｎａｔｅ）、フロ
    キシプロスト（ｆｒｏｘｉｐｒｏｓｔ）、９−アルファ，１１−アルファ，１５
    −アルファ−トリヒドロキシ−１６−（３−クロロフェノキシ）−オメガ−テト
    ラノル−プロスタ−４−ｃｉｓ−１３−ｔｒａｎｓ−ジエノン酸、１７−（（３
    −トリフルオロメチル）フェニル）−１７−トリノル−プロスタグランジン Ｆ 2α 、１３，１４−ジヒドロ−１８−チエニル−１８−ジノル プロスタグラン
    ジン Ｆ1α、１３，１４−ジヒドロ−１６−（（３−トリフルオロメチル）フ
    ェノキシ）−１６−テトラノル プロスタグランジン Ｆ1α、ラタノプロスト
    、およびそれらの類似体からなる群から選択されることを特徴とする、請求項７
    に記載の使用。
  16. 【請求項１６】 骨障害が、骨粗鬆症、骨関節症、ページェット病、骨軟化
    症、および骨折からなる群から選択されることを特徴とする、請求項３に記載の
    使用。
  17. 【請求項１７】 骨障害が、骨粗鬆症であることを特徴とする、請求項３に
    記載の使用。
  18. 【請求項１８】 天然に存在しないＥＰ1アゴニストがフルプロステノール
    であることを特徴とする、請求項１７に記載の使用。
  19. 【請求項１９】 骨障害が、閉経後骨粗鬆症であることを特徴とする、請求
    項１７に記載の使用。
  20. 【請求項２０】 医薬が、天然に存在しないＥＰ1アゴニストの持続性投与
    を可能にすることを特徴とする、請求項１、２、または３に記載の使用。
  21. 【請求項２１】 医薬が、少なくとも１２時間にわたる天然に存在しないＥ
    Ｐ1アゴニストの送達を可能にすることを特徴とする、請求項２０に記載の使用
    。
  22. 【請求項２２】 医薬が、対象の骨代謝回転を実質的に増加させないことを
    特徴とする、請求項１、２、または３に記載の使用。
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