CZ20014406A3 - Farmaceutický prostředek - Google Patents
Farmaceutický prostředek Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20014406A3 CZ20014406A3 CZ20014406A CZ20014406A CZ20014406A3 CZ 20014406 A3 CZ20014406 A3 CZ 20014406A3 CZ 20014406 A CZ20014406 A CZ 20014406A CZ 20014406 A CZ20014406 A CZ 20014406A CZ 20014406 A3 CZ20014406 A3 CZ 20014406A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- chf
- receptors
- administration
- dopamine
- left ventricular
- Prior art date
Links
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 10
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 claims abstract description 10
- 206010049694 Left Ventricular Dysfunction Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 101710129690 Angiotensin-converting enzyme inhibitor Proteins 0.000 claims abstract description 4
- 101710086378 Bradykinin-potentiating and C-type natriuretic peptides Proteins 0.000 claims abstract description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- WOUOLAUOZXOLJQ-MBSDFSHPSA-N delapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N(CC(O)=O)C1CC2=CC=CC=C2C1)CC1=CC=CC=C1 WOUOLAUOZXOLJQ-MBSDFSHPSA-N 0.000 claims description 9
- 229960005227 delapril Drugs 0.000 claims description 9
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- OMMYLOLVPCCZQZ-UHFFFAOYSA-N [6-(methylamino)-1-(2-methylpropanoyloxy)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl] 2-methylpropanoate Chemical compound C1=CC(OC(=O)C(C)C)=C(OC(=O)C(C)C)C2=C1CC(NC)CC2 OMMYLOLVPCCZQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 claims description 2
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 claims 1
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 claims 1
- BHDFPNRSDABMPW-UHFFFAOYSA-N 6-(methylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-1,2-diol Chemical compound C1=CC(O)=C(O)C2=C1CC(NC)CC2 BHDFPNRSDABMPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 208000033774 Ventricular Remodeling Diseases 0.000 abstract 1
- WZEWXAXWUPNHSB-UHFFFAOYSA-N [5-amino-6-methyl-1-(2-methylpropanoyloxy)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl] 2-methylpropanoate Chemical compound NC1C(C)CCC2=C(OC(=O)C(C)C)C(OC(=O)C(C)C)=CC=C21 WZEWXAXWUPNHSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract 1
- TWTMQRXNAZGSCE-UHFFFAOYSA-N hydron;[6-(methylamino)-1-(2-methylpropanoyloxy)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl] 2-methylpropanoate;chloride Chemical compound Cl.C1=CC(OC(=O)C(C)C)=C(OC(=O)C(C)C)C2=C1CC(NC)CC2 TWTMQRXNAZGSCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- MIMDMPWWTWVHFK-UHFFFAOYSA-N 6-(methylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-1,2-diol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(O)=C(O)C2=C1CC(NC)CC2 MIMDMPWWTWVHFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 19
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 17
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 17
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 16
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 14
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 12
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 12
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 11
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 11
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 10
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 10
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 10
- 230000002182 neurohumoral effect Effects 0.000 description 9
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 8
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 6
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 6
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 6
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 6
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 6
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 6
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 4
- JRZGPXSSNPTNMA-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-amine Chemical class C1=CC=C2C(N)CCCC2=C1 JRZGPXSSNPTNMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- 206010037368 Pulmonary congestion Diseases 0.000 description 4
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 4
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 4
- 208000027744 congestion Diseases 0.000 description 4
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 4
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 4
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 4
- 102100030988 Angiotensin-converting enzyme Human genes 0.000 description 3
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 238000011360 adjunctive therapy Methods 0.000 description 3
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 description 3
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 3
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 3
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 230000036513 peripheral conductance Effects 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 230000003518 presynaptic effect Effects 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 3
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 3
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 3
- 208000020446 Cardiac disease Diseases 0.000 description 2
- 241000208011 Digitalis Species 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 210000004404 adrenal cortex Anatomy 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- FGXWKSZFVQUSTL-UHFFFAOYSA-N domperidone Chemical compound C12=CC=CC=C2NC(=O)N1CCCN(CC1)CCC1N1C2=CC=C(Cl)C=C2NC1=O FGXWKSZFVQUSTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001253 domperidone Drugs 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 230000002183 duodenal effect Effects 0.000 description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 2
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 2
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000036314 physical performance Effects 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- 210000001177 vas deferen Anatomy 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- BGRJTUBHPOOWDU-NSHDSACASA-N (S)-(-)-sulpiride Chemical compound CCN1CCC[C@H]1CNC(=O)C1=CC(S(N)(=O)=O)=CC=C1OC BGRJTUBHPOOWDU-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- WVTXFXCXXUAZLK-UHFFFAOYSA-N 6-(methylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-1,2-diol;hydrobromide Chemical compound [Br-].C1=CC(O)=C(O)C2=C1CC([NH2+]C)CC2 WVTXFXCXXUAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 1
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 1
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 1
- 206010011086 Coronary artery occlusion Diseases 0.000 description 1
- 208000018672 Dilatation Diseases 0.000 description 1
- JRWZLRBJNMZMFE-UHFFFAOYSA-N Dobutamine Chemical compound C=1C=C(O)C(O)=CC=1CCNC(C)CCC1=CC=C(O)C=C1 JRWZLRBJNMZMFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098778 Dopamine receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000234435 Lilium Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 1
- 206010047141 Vasodilatation Diseases 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 102000004305 alpha Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000861 alpha Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 230000005792 cardiovascular activity Effects 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 230000001447 compensatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 229960001089 dobutamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001435 haemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 230000035874 hyperreactivity Effects 0.000 description 1
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 229960004145 levosulpiride Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 230000005226 mechanical processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000027939 micturition Effects 0.000 description 1
- 230000003562 morphometric effect Effects 0.000 description 1
- 238000013425 morphometry Methods 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 210000001087 myotubule Anatomy 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 210000001640 nerve ending Anatomy 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 238000011458 pharmacological treatment Methods 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000036316 preload Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 230000004895 regional blood flow Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 210000002563 splenic artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 238000010972 statistical evaluation Methods 0.000 description 1
- 229960004940 sulpiride Drugs 0.000 description 1
- 230000008700 sympathetic activation Effects 0.000 description 1
- 210000002820 sympathetic nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 230000036325 urinary excretion Effects 0.000 description 1
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
- A61K31/222—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin with compounds having aromatic groups, e.g. dipivefrine, ibopamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/136—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline having the amino group directly attached to the aromatic ring, e.g. benzeneamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/55—Protease inhibitors
- A61K38/556—Angiotensin converting enzyme inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká použití 5,6-diisobutyroyloxy-2-methylaminotetralinu pro výrobu farmaceutických prostředků pro léčení srdčních poruch, zvláště městnavého srdečního selhání.
Dosavadní stav techniky
Na vzdory pokrokům, k nimž došlo v posledních letech, je městnavé srdeční selhání stále ještě jednou z hlavních příčin úmrtí.
Symptomatická léčba obvykle spočívá ve snaze snížit zatížení dekompanzovaného srdce a zlepšit jeho mechanickou funkcí.
V poslední době bylo prokázáno, že srdeční selhání je spojeno s důležitými biochemickými a neurohumorálními změnami, zahrnujícími různé odlišné faktory.
Ve skutečnosti v případě, že dochází ke snížení srdečního výkonu, uvedou se do činnosti v organismu kompenzační mechanismy tak, aby oběh byl v uspokojivé míře zachován.
Při srdečním selhání způsobí smrštění cév, spojené s aktivací tohoto mechanismu zvýšení periferního cévního odporu.
V důsledku toho se zvyšuje zatížení, které může způsobit další poškození zeslabeného srdce a vzniká bludný kruh, který vede ke zhoršování patologických změn.
Tato generalizovaná vasokonstrikce je převážně vyvolána aktivací sympatického nervového systému v důsledku zvýšení koncentrace katecholaminů v krevní plazmě, zvláště běží o adrenalin, který je možno považovat za časný signál srdeční dekompenzace.
Mezi stupněm aktivace sympatiku a závažností choroby patrně existuje blízký vztah, zejména jde o přímé spojení mezi koncentrací noradrenalinu v krevní plazmě a úmrtností nemocných.
Z tohoto' důvodu se léčení městnavého srdečního selhání zaměřuje na zlepšení hemodynamických faktorů na jedné straně, na druhé straně vzniká snaha o farmakologickou modulaci neurohumorálního systému.
Dopaminergní sloučeniny budou pravděpodobně nej častěji používanými látkami v případě srdečního selhání.
Dopamin má ve srovnání s dalšími léčivy specifické vlastnosti vzhledem k tomu, že stimuluje jak dopaminergní, tak a- a β-adrenergní receptory.
Existují dva typy dopaminergních receptorů. Jde o receptory, uložené v hladkých svalech cévního systému, receptory (DAi, které zprostředkují vasodilataci v ledvinové, mesenterické, mozkové a koronární oblasti a receptory v presynaptické poloze, receptory DA2, které » · ·
9« 999 « vyvolávají inhibici uvolňování adrenalinu s postganglionárních sympatických nervových zakončeních krevních cév a srdce.
Použitelnost dopaminu při léčení srdečního selhání je však omezena tím, že uvedená látka je při perorálním podání neúčinná.
Analogicky také dobutamin, synthetický analog dopaminu, může být použit pouze nitrožilně.
Dlouhou dobu byly sledovány také aminotetralinové deriváty jako strukturní analogy dopaminu pro nejrůznější léčebné použití.
Až dosud však žádná z těchto látek nebyla s úspěchem použita k léčebným účelům.
Jedna z těchto látek, 5,6-dihydroxy-2-methylaminotetralinhydrobromid se popisuje jako látka, rozšiřující koronární cévy v US 4134997 (Joseph G. Cannon).
Podle uvedeného patentového spisu byla účinná sloučenina podávána psům rychlostí přibližně 10 μρ/kg hmotnosti za minutu (rozmezí 8,5 až 13,9 pg/kg za minutu) kontinuální nitrožilní infuzí, bylo přitom možno pozorovat podstatný vzestup krevního průtoku koronárními cévami.
Další účinná látka, 5,6-diisobutyroyloxy-2-methylaminotetralin, označovaný jako CHF 1035 byl poprvé popsán v GB 2123410 spolu s celou řadou dalších aminotetralinových derivátů jako látka, uvolňující křeče průdušek vzhledem ke své účinnosti na adrenergní receptory.
Jak 5,6-dihydroxy-2-methylaminotetralin, označovaný jako CHF 1024, tak CHF 1035 byly až dosud charakterizovány jako látky s převážnou selektivní účinností na p2-adrenergní receptory.
Nyní bylo neočekávaně zjištěno, že CHF 1024 a CHF 1035 mají kromě známé p2-agonistické účinnosti staké značný účinek na periferní DA2 a na cc2-presynaptické receptory, což vede ke snížení tonu sympatíku, který je u nemocných se srdečním selháním zvýšen.
Studie, provedené na pokusných zvířatech prokázaly, že uvedené látky mají vasodilatační účinek vzhledem ke kombinaci své účinnosti na α2, β2 a DAi/DA2-receptorech a také isotropní účinek na srdeční sval.
Tyto látky jsou účinné ve velmi nízkých dávkách, a to i při perorálním podání.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří použití 5,6-dihydroxy-2-methylaminotetralinu nebo 5,6-diisobutyroyloxy-2-methylaminotetralinu nebo jejich farmaceutických přijatelných solí v kombinaci s inhibitorem enzymu pro přeměnu angíotensinu pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení nebo úpravu dysfunkce levé srdeční komory.
Až dosud nebyl popsán periferní a2-adrenergní a periferní DA2-dopaminergní účinek uvedených aminotetralinových derivátů.
Naopak bylo v publikaci Hilditch A. a Drew G. M., European Journal of Pharmacology, sv. 72, str. 287-296, 1981 potvrzeno, že 5,6-dihydroxy-2-methylaminotetralin je neúčinný jako agonista dopaminových receptorů při uvolnění napětí proužku tepny ze sleziny.
Nyní bylo prokázáno, že ve skutečnosti mají obě uvedené látky, CHF 1024 a CHF 1035 agonistický účinek na dopaminergní receptory, přičemž mají selektivní účinek pro presynaptické DA2-receptory.
Tato ct2-adrenergní a DA2-dopaminergní účinnost uvedených látek byla vyhodnocena při zkouškách na vazbu, tak jak jsou dále uvedeny v příkladech 1 a 3, při použití izolovaného krysího vas deferens, nervově stimulovaného v příkladu 2 a u králičího svalu rectococcygeus v příkladu 4.
Kardiovaskulární účinky uvedených látek byly vyhodnoceny in vivo u anestetizovaných krys po nitrožilním podání i po podání do dvanáctníku, jak je uvedeno v příkladu 5.
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu.
••·· · ι ·Ι · · · · r i*··*···· ο *··♦·· ···««.
• · · « « · ·♦· *·· ·· ·· ··· 99 9999
Příklady provedeni vynálezu
Příklad 1
Afinita CHF 1024 a CHF 1035 pro a2-adrenergní receptory byla zkoumána na lidských krevních destičkách a na mozkové kůře krysy.
Antagonista [3H]-rauwolscin byl použit jako markér k označení receptoru vzhledem k tomu, že jeho vazba je reverzibilní, nasytitelná a specifická.
CHF 1024 měl významně vyšší afinita než dopamin, a to 9krát vyšší u krevních destiček a 15krát vyšší v mozkové kůře. Afinita CHF 1035 byla podobná afinitě dopaminu, který byl použit jako referenční sloučenina.
Nižší afinita CHF 1035 pro receptor je pravděpodobně vyvolána esterifikací molekuly. Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce.
| CHF 1024 | CHF 1035 | Dopamin | |
| Lidské krevní | 3,39 x 10/ | 2,70 x 10~b | 3,04 x 10 b |
| destičky | (± 0,13) | (± 0,45) | (± 0,38) |
| Mozková kůra | 2,62 x 10' | 2,65 x 10'b | 4,06 x 10'b |
| krysy | (± 0,58) | (± 0,67) | (± 0,97) |
Hodnoty jsou vyjádřeny jako IC50 = molární koncentrace účinné látky, jíž je zapotřebí pro 50% inhibici specifické vazby [3H]-rauwolscinu.
I • 4
Příklad 2
Dále byla vyhodnocena a2-adrenergní účinnost aminotetralinových derivátů CHF 1024 a CHF 1035 na vas deferens krysy, stimulovaném působením neuronů, ve srovnání s dopaminem.
V následující tabulce jsou vyjádřeny dosažené výsledky jako hodnota IC50 = molární koncentrace účinné látky, která vyvolá 50% inhibici elektricky vyvolané kontrakce.
| CHF 1024 | CHF 1035 | Dopamin | |
| IC50 (M) | 2,70 x 10'1 | 7,14 x 10'H | 4,91 x 10b |
| C.I. | 2,15 - 3,38 | 5,63 - 9,05 | 4,19 - 5,75 |
C.I. = 95% meze spolehlivosti.
Sloučeniny CHF 1024 a CHF 1035 jsou podle uvedených výsledků 20krát až 70krát účinnější než dopamin.
Příklad 3
Periferní DA2-dopaminergní účinnost (zkouška na vazbu)
Afinita CHF 1024 pro periferní DA2-dopaminergní receptory byla podrobena zkouškám na kůře nadledvinek skotu pro vyhodnocení účinku na interakci [3H](-)sulpiridu se specifickými vaznými místy tohoto systému.
Jako referenční sloučenina byl použit dopamin.
1»· <« • «* • · · · · • »· 9 ♦ · · « ·*· tt ·· ·· : :· t i :
·· 9999
Výsledky, vyjádřené jako IC50 = molární koncentrace, jíž je zapotřebí pro 50% inhibici specifické vazby, jsou shrnuty v následující tabulce.
| CHF 1024 | Dopamin | |
| Kůra nadledvinek skotu, [3H] -sulpirid | 2,1 x 10 B | 2,3 x 10-/ |
Z tabulky je zřejmé, že afinita CHF 1024 pro DA2-receptory je llkrát vyšší než afinita dopaminu.
Příklad 4
Periferní DA2-dopaminergní účinnost (in vitro)
Účinnost CHF 1024 a CHF 1035 na periferní DA2-dopaminergní receptory byla zkoušena na elektricky stimulovaném králičím svalu rectococcygeus.
Obě látky vyvolávaly v závislosti na dávce inhibici kontrakce, vyvolané elektrickou stimulací, obě látky byly přibližně 3krát účinnější než dopamin, použitý jako referenční látka.
V následující tabulce jsou shrnuty hodnoty IC50 = molární koncentrace účinné látky, která vyvolá 50% inhibici elektricky vyvolaných kontrakcí.
| CHF 1024 | CHF 1035 | Dopamin | |
| IC50 (M) | 3,73 x 10 a | 2,96 X 10 a | 9,93 X 10'tí |
| C.I. | 3,16 - 4,36 | 2,14 - 3,88 | 4,79 - 18,21 |
C.I. = 95% meze spolehlivosti
Účinky, vyvolané CHF 1024, CHF 1035 a dopaminem byly kompetitivně antagonizovány selektivním DA2~antagonistou domperidonem.
Příklad 5
Kardiovaskulární účinky in vivo
Bílí krysí samci kmene Sprague Dawley s hmotností 350 až 400 g byli anestetizováni so.dnou solí pentobarbitalu v dávce 60 mg/kg a narkóza byla udržována nitrožilní infizí 6 mg/h. Do průdušnice byla vložena kanyla k usnadnění spontánního dýchání, tělesná teplota byla udržována na 37 °C pomocí zařízení Homoiothermic Blanket Control System (Harvard, Velká Británie).
Do pravé stehenní tepny byla uložena kanyla pro měření tepenného krevního tlaku, do levé jugulární žíly nebo do dvanáctníku byla uložena kanyla pro podávání účinných látek. Trvale byl sledován průměrný tepenný tlak a srdeční frekvence pomocí převaděčů a zesilovače, do nějž byl přiváděn elektrokardiografický signál ECG.
Po stabilizačním období přibližně 15 minut byla podána sloučenina CHF 1024 rychlostí 0,23, 0,69 a 2,3 μρΑρ/πύη nitrožilní infuzí, trvající 30 minut, načež byly dalších 30 minut po skončeném podávání měřeny parametry kardiovaskulární činnosti.
Sloučenina CHF 1035 byla podávána do dvanáctníku v dávce 1 mg/kg.
Reakce na CHF 1035 byla určována v přítomnosti a v nepřítomnosti selektivního antagonisty β-adrenoceptoru • · » a 44
4« 4444
ICI 118.551 v dávce 0,2 mg/kg nitrožilně a selektivního DA2-dopamínergního antagonisty domperidonu v dávce 0,3 mg/kg nitrožilně, obě látky byly podávány samostatně a v kombinaci. Antagonizující látky byly podány 10 minut před podáním účinné látky do dvanáctníku.
Nitrožilní podáni CHF 1024 vyvolalo v závislosti na dávce snížení průměrného tepenného tlaku, které přetrvávalo i po přerušení infuse.
Účinky, vyvolané nitrožilní infuzí, u anestetizované krysy jsou shrnuty v následující tabulce. Jsou uvedeny průměrné hodnoty ± směrodatná odchylka (vyjádřeno jako změny od základní hodnoty).
| pg/kg /min, i. v. | n | min po infuzi začátek | min po infuzi konec | |||
| 5 | 30 | 5 | 30 | |||
| Nosné prostředí | 7 | 1,712,0 | 3,712,9 | 4,012,2 | 2,012,4 | |
| CHF 1024 | 0,23 | 6 | -6,3±2,1 | -13,714,2 | -8,313,4 | -8,013,3 |
| CHF 1024 | 0, 69 | 6 | -24,013,8 | -25,715,4 | -12,715,2 | -6,713,3 |
| CHF 1024 | 2,3 | 6 | -47,717,4 | -48,715,7 | -34,016,3 | -25,317,1 |
n = počet zvířat
Přes značně snížený tlak nebylo možno pozorovat zvýšení srdeční frekvence.
Analogickým způsobem došlo při podání CHF 1035 do dvanáctníku v dávce 1 mg/kg ke značnému snížení krevního tlaku bez ovlivnění srdeční frekvence.
Snížení krevního tlaku bylo charakterizováno rychlým a značným poklesem, vrchol účinku, který spočíval v přibližně 40% snížení od základní hodnoty, bylo možno pozorovat po 5 minutách po podání účinné látky, pak docházelo k pomalému návratu tlaku na původní hodnotu, přičemž po dvou hodinách po podání účinné látky bylo možno pozorovat ještě přibližně 20% snížení tlaku od základní hodnoty.
Bylo zjištěno, že vrchol účinku je možno podstatným způsobem omezit předběžným podáním p2~antagonístíckých látek, kdežto DA2-antagonistické látky podstatně zkracovaly dobu účinku, takže po 60 minutách od podání účinné látky došlo k návratu tlaku na původní hodnotu. Podání obou antagonistických látek úplně potlačilo hypotensivní odpověď.
Bylo také prokázáno, že uvedená látka je účinná v dávkách, které jsou podstatně nižší než dávky, použité ve svrchu uvedené publikaci Cannonově, přičemž hypotenzivní účinnosti se účastní jak p2-adrenergní, tak
DA2-dopaminergní receptory.
Zvláště stimulace DA2-receptorů je pravděpodobně zodpovědná za dlouhotrvající účinnost sloučenin.
Aby bylo možno sledovat účinky účinných látek na hemodynamické parametry i na neurohumorální parametry, byla provedena u 18 dobrovolníků náhodná dvojitá slepá zkouška při použití placeba, dobrovolníci trpěli mírným stupněm městnavého srdečního selhání (hodnocení NYHA lilii) .
* ·« 99
9 · 9 * 9 9 9 9 · ♦ 9 ♦ · · · •99 9 · ·♦· ·· ··
99 • 9 9 • · 9 • 99 4 • 9 4 •9 9999
Každému nemocnému byly po 3 po sobě následující dny podány 2 účinné dávky CHF 1035, jeden z těchto dnů bylo podáno placebo. Pak byly vyhodnoceny následující hemodynamické parametry:
- kapilární tlak v plicích, PCWP v mmHg,
- srdeční index, CJ v 1/min/m2,
- tepový objem, SVI v ml/min/m2,
- systemický cévní otvor, SVR v dyn. sec. cm-5,
- srdeční frekvence, HR v tepech za minutu,
- průměrný krevní tlak, BPm v mmHg.
Vyhodnocení bylo prováděno kathetrizací pravého srdce při použití Swan-Ganzova katetru, měřením hemodynamických parametrů zkoumané látky před podáním nebo při „předběžném měření PD a pak 300 minut po podání účinné látky, to znamená při „následném měření AD každých 20 minut v prvních dvou hodinách a pak každých 60 minut.
Aby bylo možno vyhodnotit účinky na neurohumorální parametry, byly vyhodnoceny koncentrace noradrenalinu NE v pg/ml a adrenalinu E v pg/ml v krevní plasmě, a to před podáním CHF 1035 nebo placeba a 140 minut po podání uvedených látek.
Podání CHF 1035 ve třech odlišných dávkách vyvolalo změny v hemodynamických i neurohumorálních parametrech, výsledky jsou shrnuty v následující tabulce.
«· · 9 • 99
9 9 9 «99 *·· 9»
99 • · 9
9
9 9 • « ·
9 9 9 9
| σ e | AD | -X 40 +1 40 1-1 | -X χ—1 +1 | -X χ—i χ—1 +1 ch | 881+257* | 80+10* | 79112* | 3081133 | <Ν +1 <20 LO |
| lO | |||||||||
| 1—1 | |||||||||
| 40 | C\] | ||||||||
| σ | kO | ||||||||
| ο | +1 | 04 | X-1 | χ—1 | LO | ||||
| Γ | χ—i | σι | χ—1 | χ—1 | +1 | 04 | |||
| +1 | χ—1 | +1 | LD | +1 | +1 | ο | +1 | ||
| Q | χ—1 | +1 | ο | σ | Γ | 00 | |||
| CU | 04 | ΓΟ | χ—1 | Γ- | C0 | 00 | ΙΩ | ||
| -X | |||||||||
| Ό | |||||||||
| X—1 | -X | ||||||||
| -X | * | ΓΟ | 4= | 00 | |||||
| * | γ—i | ο | +! | OJ | <Τ) | <20 | |||
| σ | +1 | χ-Η | σ> | Η | X—1 | +1 | |||
| +1 | +1 | ο | +1 | +1 | +1 | ||||
| cn | α | 40 | Lf) | ο | 40 | Γ~*~ | 04 | ||
| S | < | χ—I | 00 | X—i | [- | Γ' | οι | <ο | |
| ο | |||||||||
| ί—1 | |||||||||
| LT) | κτ | ||||||||
| χ—1 | +1 | χ—1 | ο | 04 | 04 | ||||
| LD | +1 | Γ- | 04 | χ—1 | χ—1 | +1 | |||
| +1 | Γ- | +1 | <20 | +1 | +1 | LD | +1 | ||
| α | ο | Η. | C0 | σ | ο | 1Γ) | co | LO | |
| CU | Cxl | 04 | σ | χ~1 | ο | C0 | 04 | 40 | |
| -X | |||||||||
| Lf) | |||||||||
| 40 | |||||||||
| -X | 04 | ΙΌ | * | ||||||
| * | X— | χ— | +1 | χ— | 04 | X— | χ—1 | ||
| +1 | X— | 04 | X— | χ-Η | +1 | 04 | |||
| +1 | +1 | Lf) | +1 | +1 | X— | +1 | |||
| σ £ | α | <20 | οο | Ο | <20 | 04 | ο | 04 | |
| < | χ—1 | σ | •χΤ | X— | ο | <20 | σ | ||
| ΙΓ> | |||||||||
| ιη | |||||||||
| Cx] | 04 | 00 | |||||||
| χ—1 | +1 | χ—1 | 04 | χ—1 | Ch | ||||
| LO | +1 | σ | χ—! | X— | +1 | 04 | |||
| +1 | X—1 | σ | +1 | +1 | ch | +1 | |||
| ο | 04 | +1 | σ | 04 | ΙΩ | Ch | 40 | ||
| CU | 04 | σ | X—t | X—1 | ο- | C0 | 04 | Ό | |
| Cd | |||||||||
| Η | cd | £ | |||||||
| Ο | ΗΙ | > | > | cd | Oj | ω | |||
| CM | υ | ω | ω | 2 | CQ | 2 | ω |
*
··
4* ·· ♦ · ♦
* * ·» ·
Při podání placeba nedošlo k žádným změnám uváděných parametrů.
Výsledky prokázaly, že CF 1035 v použitých dávkách vyvolává významné zlepšení hemodynamických parametrů a současně je tato látka charakterizována zvláště výhodnými farmakologickými vlastnostmi.
Při podání uvedené látky dojde v závislosti na dávce ke snížení periferního cévního odporu (hodnoty jsou -15,4 %, -27,0 % a -35,2 % pro tři použité dávky), současně dochází k relativně malému zvýšení srdeční frekvence, které není klinicky významné.
Snížením zpětného zatížení komor, které je vyjádřeno snížením periferního cévního odporu, dochází k významnému vzestupu srdečního indexu.
Dále je nutno zdůraznit významné snížení kapilárního plicního tlaku, což znamená, že účinná látka vyvolává také vazodilataci žil s následným snížením předběžného zatížení levé komory.
Obecné hemodynamické účinky sloučeniny CHF 1035 je tedy možno připsat periferní vazodilatační účinnosti této látky, a to u tepen i u žil.
Tato účinnost na periferní receptory by mohla vyvolat neurohumorální hyperreaktivitu s následným vzestupem koncentrace noradrenalinu a adrenalinu v krevní plazmě, šlo by o nežádoucí reakci subjektu za patologických podmínek.
| • *4 | 44 | 4 | 44 | |
| • 4 4 | 4 | 4 | 44 | 4 4 |
| • 44 | 4 | 4 | 4 | 4 4 |
| 4 4 4 44 44 | 4 4· | 4 | 4 • 44 | 4 4 4 4 |
• 4
4 •
4444
Výsledky však prokázaly, že CHF 1035 vyvolává systemickou vazodilataci, aniž by přitom došlo k reflexnímu zvýšení koncentrací katecholaminů v krevní plazmě. Vazodílatační účinnost uvedené látky je odvozena od jejího působení na receptoru, zvláště pokud jde o presynaptické receptory DA2 a o a2-receptory, jejichž stimulace může vyvolat inhibici uvolňování katecholaminů, jak je obecně známo.
Jak již bylo dříve uvedeno, je městnavé srdeční selhání jednou z nejběžnějších příčin úmrtí a invalidity v průmyslových zemích a je jedním ze syndromů, které jsou velmi často zahrnuty do klinické praxe, v USA trpí touto chorobou téměř 4 miliony lidí, v Evropě 14 milionů lidí.
Při běžném léčení uvedeného stavu se užívají diuretika, inhibitory enzymu pro přeměnu angiotensinu,
ACE a digitalis.
Mezi odborníky je tedy zřejmé, že farmakologické léčení nemocných se srdečním selháním není optimální a bylo by zapotřebí účinnějšího léčení tak, aby bylo možno zabránit komplikacím a tím snížit nemocnost i úmrtnost nemocných.
Bylo prokázáno, že CHF 1035 zlepšuje klinický stav a schopnost tělesných výkonů u nemocných s městnavým srdečním selháním v případě, že je tato látka použita jako pomocný lék současně se základním léčením diuretiky nebo kombinací diuretik a inhibitorů ACE a/nebo kombinací diuretik a digitalis.
4*
4 • 4 • 4 • 4 4* ·
4444
Bylo rovněž prokázáno, že farmakologické účinky uvedené látky přetrvávají delší dobu než prokazatelná přítomnost této látky v krevním séru. Trvání těchto účinků je nezávislé na kinetice účinné látky v organismu.
Účinky CHF 1035 jako pomocného léčiva byly vyhodnoceny u nemocných, trpících městnavým srdečním selháním se závažností NYHA II až III vzhledem k mírně zvýšenému krevnímu tlaku, koronárnímu onemocnění nebo chronické kardiomyopathii, těmto nemocným byla podávána diuretika nebo kombinace diuretik a inhibitoru enzymu pro přeměnu angiotensinu.
Nemocní byli náhodně zařazeni do dvojité slepé zkoušky, při níž bylo použito placebo a tři odlišné dávky sledované látky, a to 5 mg, 10 mg a 15 mg.
Pokus byl zahájen ve dni 1 a pokračoval až do dne 28 celého pokusu.
Za určující pro klinický stav pacienta byly považovány následující parametry:
- městnání v plicích,
- systemické městnání,
- centrální hemodynamika,
- oblastní krevní průtok.
Funkční odpověď na léčení byla vyhodnocena testem s tělesným cvičením, šlo o 6 minut trvající chůzi a o chůzi na vzdálenost 130 metrů.
Při těchto zkouškách došlo po podání CHF 1035 ke zlepšeního funkčního a klinického stavu nemocných ve srovnání s podáváním placeba.
Zlepšení bylo možno prokázat zlepšením funkčního hodnocení NYHA, zlepšením tělesné výkonnosti, zlepšením příznaků plicního a systemického městnání, zlepšení centrálních hemodynamických poruch a sníženého městnání v některých periferních orgánech nebo oblastech.
Pro vyhodnocení klinického stavu bylo použito více než 60 příznaků nebo známek zdravotního stavu.
Pro statistické hodnocení byl proveden souhrn z hodnocení všech znaků a příznaků tak, aby bylo možno vytvořit pro sloučeninu klinické hodnocení, CCS, které by mělo patofyziologickou důležitost při městnavém srdečním selhání.
Byly vynodnoceny tři typy CCS podle různých příznaků a znaků. Každý příznak nebo znak byl použit pro pouze jeden typ CCS. Centrální hemodynamika (CH, 0-17), plicní městnání (PC, 0-26) a systemické městnání (SC, 0-8) byly spojeny s funkční skupinou podle hodnocení NYHA (p=0,013, p=0,001 a p=0,001), šlo o pozitivní korelaci (p=0,001, p=0,022 a p<0,001) po podání CHF 1035 jako přídatného léčení.
Hodnota CCS pro plicní městnání byla také v korelaci s průměrnou rychlostí chůze na vzdálenost 130 metrů (p=0,002, p=0,035) a s vnitřními rozměry levé komory na konci diastoly (p=0,026, p=0,019) ve srovnání s vnitřními ·♦ 9· • 9 · « • · 9 • · · « 9 9
9· 999· rozměry na konci systoly před a po podání CHF 1035 jako přídatného léčení.
Městnání v plicích bylo zřejmě nejdůležitějším určujícím faktorem funkčního stavu městnavého srdečního selhání a bylo nejcitlivějším klinickým hodnocením CCS pro přídatnou léčbu pomocí CHF 1035.
Mimo to farmakologická a klinicky farmakologické studie prokázaly, že CHF 1035 zvyšuje močení, aniž by při tom došlo k ovlivnění vylučování sodíku a draslíku v moči.
CHF 1035 je chemicky diisobutyroylester 5,6-dihydroxy-2-methylaminotetralinu, který se uvádí jako CHF 1024.
Bezprostředně po podání je CHF 1035 transformován esterázami v krevní plazmě a v tkáních na farmakologícky účinnou deesterifikovanou formu, která rovněž tvoří součást podstaty vynálezu.
Vzhledem k těmto příznivým vlastnostem je možno CHF 1035 s výhodou možno použít jako prekurzor pro přípravu farmaceutických prostředků pro léčení srdečních poruch a zvláště pro městnavé srdeční selhání.
Denní dávka účinné látky se může pohybovat v rozmezí 1 až 100 mg, s výhodou 2,5 až 20 mg.
Sloučeninu je možno podávat jakýmkoliv způsobem, výhodné je perorální podání.
V případě perorálního podání je možno sloučeninu zpracovat na pevné nebo kapalné farmaceutické prostředky, s výhodou na tablety při použití přísad a pomocných látek, běžných ve farmacii.
Dalším zvláště výhodným způsobem pro podávání uvedené látky jsou transdermální systémy, běží o adhezivní matrice, které je možno nanášet na pokožku a které obsahují vhodnou koncentraci účinné látky, která se postupně uvolní a tak se dostává do krevního oběhu.
Účinky CHF 1024 v kombinací s inhibitorem ACE na adrenergní účinnost a úpravu levé komory byly sledovány na experimentálním modelu dysfunkce levé komory po uzávěry koronární tepny.
Změny levé komory po infarktu se týkají jejího tvaru, obvykle dochází k progresivní dilataci komory, k hypertrofii přežívajících svalových vláken, k přeskupení extracelulární matrice a k neurohumorální aktivaci.
Látky, které ovlivňují neurohumorální odpověď, zvláště inhibitory enzymů pro přeměnu angiotensinu, ACE mají příznivé účinky na léčení infarktu myokardu a také na městnavé srdeční selhání. Vzhledem k tomu, že bylo prokázáno, že CHF 1024 snižuje hyperaktivitu sympatiku, mohla by tato látka mít další příznivý účinek, a to inhibici ACE, jak bylo sledováno na krysím modelu dysfunkce levé srdeční komory, LVD.
Účelem provedené studie tedy bylo:
1) zjistit účinky 4týdenní infuze CHF 1024 na morfologické, hemodynamické a neurohumorální proměnné • 99
9 9 • 99
9 9 • 9 9
999 99
9
9 99
9 9
9 9
9 9
999
99 • 9 9
9 9
9 9
9 9
9999 parametry u krys s dysfunkcí levé komory, jimž byl podáván inhibitor ACE a
2) srovnat tyto účinky se 4týdenní léčbou pouze inhibitorem ACE.
Jako inhibitor ACE byl v průběhu této studie použit delapril.
Infarkt myokardu MI byl vyvolán podvázáním levé koronární tepny u 134 krys, u 6 krys nebylo podvázání provedeno. Po 2 měsících byla přežívající zvířata s prokazatelnými změnami na ECG zařazena do pokusu, který trval 4 týdny. Zvířata byla náhodně rozdělena do některé z následujících skupin:
1) delapril 6 mg. kg’1. den-1, (n=12),
2) delapril 6 mg. kg’1. den'1 a CHF 1024 0,33 mg. kg’1. den’1 (n=13) a
3) pouze nosné prostředí (0,05% kyselina askorbová, n=12).
Delapril byl rozpuštěn v pitné vodě od konečné koncentrace 0,043 mg/ml. Čerstvé roztoky delaprilu byly připravovány každý třetí den a jejich koncentrace s ohledem na tělesnou hmotnost byla upravována každých 15 dnů tak, aby bylo dosaženo průměrné dávky uvedené látky 6 mg. kg'-1. den'1.
CHF 1024 bylpodáván kontinuálně 4 týdny osmotickým miničerpadlem, implantovaným podkožně na šíji.
Koncentrované roztoky CHF 1024 byly rozpuštěny v 10% roztoku kyseliny askorbové v destilované vodě do konečné koncentrace 40 mM, střední podané množství bylo • *9 99 • 99 9 9 9 9 ♦ *· 9 · « 9 9 9 *9
Z ± β « « 9 ·
99« 99 99 9
0,33 mg. kg'1, den-1.
Ve čtvrtém týdnu pokusu byly krysy jednotlivě uloženy do metabolických klecí a 24 hodin byla shromažďována moč pro měření vylučování katecholaminu. ukončení pokusu byla zvířata anestetizována perntobarbitalem v dávce 50 mg/kg i.p. Do pravé krkavice byl zaveden převaděč s mikrohrotem pro záznam systolického a diastolického krevního tlaku (SBP, DBP) a dále byl převaděč vsunut až do levé komory pro měření tlaku v této komoře. Srdce pak bylo zastaveno v diastole pro histologické a morfologické měření levé komory. Byly analyzovány pouze krysy s průměrným rozměrem infarktu > 12 %, histologicky prokázaným v 6 až 10 sériových příčných řezech, vztaženo na procentuální podíl plochy levé komory. Počet zvířat, analyzovaných v každé skupině byl 6 (nosné prostředí), 6 (pouze delapril), 8 (delapril a CHF 1024), mimo to bylo analyzováno 6 neoperovaných zvířat.
• 9 9« » 9 9 9
Po
Vylučování norepinefřinu v moči zůstalo neovlivněno při podávání samotného delaprilu, avšak snížilo se po přidání CHF 1024 o 40 % ve srovnání se skupinou, jíž bylo podáváno pouze nosné prostředí.
Morfometrické dvojrozměrné a trojrozměrné analýzy levé komory byly provedeny svrchu uvedeným způsobem a byly upraveny pro trojrozměrné vyhodnocení.
Geometrie levé komory byla infarktem ovlivněna, což se odrazilo ve zvětšení poloměru levé komory v jejím nejvyšším průměru (+ 30 %, p = 0,005), v celkové výšce levé komory (+8 %, p = 0,047) a také v posunu středu 22
« · ·· • 9 ·
·· «««· levé komory (p < 0,001) u skupiny, jíž bylo podáváno nosné prostředí po infarktu ve srovnání s neoperovanou skupinou zvířat.
Je zřejmé, že by bylo možno uskutečnit ještě řadu změn a modifikací, odlišných od popsaných provedení, tyto změny a modifikace by však rovněž mohly spadat do rozsahu vynálezu. Je tedy zřejmé, že vynález nemůže být omezen na provedení, popsaná v příkladové části.
Claims (3)
- PATE NT OVÉ NÁROKY1. Použití 5, 6-dihydroxy-2-methylaminotetrajáinu nebo5, 6-diisobutyroyloxy-2-methylaminotetra/iinu nebo farmaceuticky přijatelných solí těchto látek, v kombinaci s enzymem pro přeměnu angiotensinu pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení dysfunkce levé srdeční komory nebo léčení změny jejího tvaru.
- 2. Použití podle nároku 1, při němž ke změně tvaru levé komory došlo v důsledku infarktu myokardu.
- 3. Použití podle nároku 1, při němž se jako inhibitor enzymu pro přeměnu angiotensinu užije delapril.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US09/328,434 US6103760A (en) | 1995-03-17 | 1999-06-09 | Aminotetralin derivative for the therapy of cardiovascular diseases |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20014406A3 true CZ20014406A3 (cs) | 2002-04-17 |
Family
ID=23280968
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20014406A CZ20014406A3 (cs) | 1999-06-09 | 2000-06-07 | Farmaceutický prostředek |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6576671B1 (cs) |
| EP (1) | EP1183046B1 (cs) |
| JP (1) | JP2003501483A (cs) |
| KR (1) | KR20020005772A (cs) |
| CN (1) | CN1354676A (cs) |
| AT (1) | ATE248607T1 (cs) |
| AU (1) | AU766230B2 (cs) |
| BR (1) | BR0012121A (cs) |
| CA (1) | CA2376715A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ20014406A3 (cs) |
| DE (1) | DE60004996T2 (cs) |
| DK (1) | DK1183046T3 (cs) |
| EA (1) | EA003830B1 (cs) |
| EE (1) | EE200100663A (cs) |
| ES (1) | ES2206240T3 (cs) |
| HK (1) | HK1044279B (cs) |
| HU (1) | HUP0201650A2 (cs) |
| IL (1) | IL146962A0 (cs) |
| MA (1) | MA26796A1 (cs) |
| MX (1) | MXPA01012638A (cs) |
| NO (1) | NO20016000L (cs) |
| NZ (1) | NZ515727A (cs) |
| PL (1) | PL352119A1 (cs) |
| PT (1) | PT1183046E (cs) |
| SK (1) | SK18012001A3 (cs) |
| TR (1) | TR200103526T2 (cs) |
| ZA (1) | ZA200110091B (cs) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10053397A1 (de) * | 2000-10-20 | 2002-05-02 | Schering Ag | Verwendung eines dopaminergen Wirkstoffes zur Behandlung von dopaminerg behandelbaren Erkrankungen |
| DE10066158B4 (de) * | 2000-08-24 | 2007-08-09 | Neurobiotec Gmbh | Verwendung eines transdermalen therapeutischen Systems zur Behandlung des Restless-Legs-Syndroms |
| DE10064453A1 (de) * | 2000-12-16 | 2002-07-04 | Schering Ag | Verwendung eines dopaminergen Wirkstoffes zur Behandlung von dopaminerg behandelbaren Erkrankungen |
| US20050101668A1 (en) * | 2003-07-24 | 2005-05-12 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Aminotetralin derivatives as a medicament for the treatment and prevention of myocardial ischemic conditions |
| EP1500392A1 (en) * | 2003-07-24 | 2005-01-26 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Aminotetralin derivatives as a medicament for the treatment and prevention of myocardial ischemic conditions |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4134997A (en) * | 1977-03-01 | 1979-01-16 | University Of Iowa Research Foundation | Effect of an aminotetralin derivative on coronary blood flow in infarcted hearts |
| IT1275935B1 (it) | 1995-03-17 | 1997-10-24 | Chiesi Farma Spa | Derivato di aminotetralina per la terapia di malattie cardiovascolari |
-
2000
- 2000-06-07 DE DE60004996T patent/DE60004996T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-07 SK SK1801-2001A patent/SK18012001A3/sk unknown
- 2000-06-07 PL PL00352119A patent/PL352119A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-06-07 KR KR1020017015440A patent/KR20020005772A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-06-07 BR BR0012121-5A patent/BR0012121A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-06-07 MX MXPA01012638A patent/MXPA01012638A/es not_active Application Discontinuation
- 2000-06-07 PT PT00935184T patent/PT1183046E/pt unknown
- 2000-06-07 CA CA002376715A patent/CA2376715A1/en not_active Abandoned
- 2000-06-07 DK DK00935184T patent/DK1183046T3/da active
- 2000-06-07 EE EEP200100663A patent/EE200100663A/xx unknown
- 2000-06-07 ES ES00935184T patent/ES2206240T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-07 AU AU50765/00A patent/AU766230B2/en not_active Ceased
- 2000-06-07 TR TR2001/03526T patent/TR200103526T2/xx unknown
- 2000-06-07 IL IL14696200A patent/IL146962A0/xx unknown
- 2000-06-07 AT AT00935184T patent/ATE248607T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-06-07 CZ CZ20014406A patent/CZ20014406A3/cs unknown
- 2000-06-07 EA EA200101159A patent/EA003830B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-06-07 CN CN00808624A patent/CN1354676A/zh active Pending
- 2000-06-07 NZ NZ515727A patent/NZ515727A/xx unknown
- 2000-06-07 US US10/009,352 patent/US6576671B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-07 HU HU0201650A patent/HUP0201650A2/hu unknown
- 2000-06-07 EP EP00935184A patent/EP1183046B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-07 JP JP2001502876A patent/JP2003501483A/ja active Pending
-
2001
- 2001-12-06 MA MA26435A patent/MA26796A1/fr unknown
- 2001-12-07 NO NO20016000A patent/NO20016000L/no not_active Application Discontinuation
- 2001-12-07 ZA ZA200110091A patent/ZA200110091B/xx unknown
-
2002
- 2002-08-06 HK HK02105724.0A patent/HK1044279B/zh not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-04-11 US US10/411,313 patent/US20030207944A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE248607T1 (de) | 2003-09-15 |
| AU766230B2 (en) | 2003-10-09 |
| MA26796A1 (fr) | 2004-12-20 |
| US20030207944A1 (en) | 2003-11-06 |
| PL352119A1 (en) | 2003-07-28 |
| AU5076500A (en) | 2001-01-02 |
| JP2003501483A (ja) | 2003-01-14 |
| TR200103526T2 (tr) | 2002-04-22 |
| EP1183046B1 (en) | 2003-09-03 |
| DK1183046T3 (da) | 2004-01-05 |
| PT1183046E (pt) | 2003-12-31 |
| EP1183046A1 (en) | 2002-03-06 |
| MXPA01012638A (es) | 2002-07-22 |
| NZ515727A (en) | 2003-06-30 |
| ZA200110091B (en) | 2002-12-09 |
| EE200100663A (et) | 2003-04-15 |
| DE60004996D1 (de) | 2003-10-09 |
| EA003830B1 (ru) | 2003-10-30 |
| HK1044279A1 (en) | 2002-10-18 |
| IL146962A0 (en) | 2002-08-14 |
| NO20016000L (no) | 2002-02-11 |
| DE60004996T2 (de) | 2004-07-22 |
| HK1044279B (zh) | 2004-01-16 |
| CA2376715A1 (en) | 2000-12-21 |
| KR20020005772A (ko) | 2002-01-17 |
| US6576671B1 (en) | 2003-06-10 |
| NO20016000D0 (no) | 2001-12-07 |
| HUP0201650A2 (hu) | 2002-12-28 |
| BR0012121A (pt) | 2002-05-14 |
| SK18012001A3 (sk) | 2002-04-04 |
| ES2206240T3 (es) | 2004-05-16 |
| CN1354676A (zh) | 2002-06-19 |
| EA200101159A1 (ru) | 2002-06-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6239172B1 (en) | Formulations for treating disease and methods of using same | |
| US6156799A (en) | Method of increasing bone volume using non-naturally-occurring FP selective agonists | |
| US8778897B2 (en) | Method of treatment using α-1-adrenergic agonist compounds | |
| US6103760A (en) | Aminotetralin derivative for the therapy of cardiovascular diseases | |
| CZ20014406A3 (cs) | Farmaceutický prostředek | |
| WO2000076544A1 (en) | Aminotetralin derivative for the therapy of cardiovascular diseases | |
| EP1331004A2 (en) | Aminotetralin Derivative for the Therapy of Cardiovascular Diseases | |
| JP2002538105A (ja) | 骨体積の増加のための天然に存在しないｅｐ１選択的アゴニストの使用 |