JP2003501483A - 心血管系疾患の治療のためのアミノテトラリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 左心室機能不全が、左心室リモデリングに苦しめられる被験体に、アンジオテンシン変換酵素阻害剤と組み合わせの、治療上有効な量の５，６−ジヒドロキシ−２−メチルアミノテトラリン、もしくは５，６−ジイソブチロイルオキシ−２−メチルアミノテトラリンまたはそれらの製薬学的に許容できる塩を投与することを含んで成る方法により治療される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （発明の背景） （発明の分野） 本発明は、心の障害、とりわけうっ血性心不全の治療のための製薬学的組成物
の製造における５，６−ジイソブチロイルオキシ−２−メチルアミノテトラリン
の使用に関する。

【０００２】 （背景の考察） 近年の治療の進歩にもかかわらず、うっ血性心不全はなお主要死因の１つであ
る。

【０００３】 対症療法は、通常、分解された（ｄｅｃｏｍｐｅｎｓｅｄ）心の仕事量の低下
および機械的機能の改善を目的とする。

【０００４】 最近、心不全が、多様な因子を巻き込む重要な生化学的および神経液性の変化
に関係することが証明された。

【０００５】 事実、心拍出量が減少する場合、循環の恒常性を維持するために身体中で代償
機構が作用する。

【０００６】 心不全においては、前記機構の活性化に関連する血管収縮が末梢血管抵抗の増
大を引き起こす。

【０００７】 結果として、後負荷が増大し、これは順に既に弱められた心をさらに精いっぱ
い働かせる可能性があり、病理の進行につながる悪循環のきっかけとなる。

【０００８】 この全身化された血管収縮は、主として、血漿カテコールアミン、とりわけア
ドレナリンの増大の結果として生ずる交換神経系の活性化により引き起こされ、
これは心の代償不全の初期兆候である。

【０００９】 交感神経の活性化の程度と疾患の重症度との間の緊密な関係が存在するようで
あり、また、ノルアドレナリンの血漿濃度と死亡率との間の直接の関係がさらに
確立されているようである。

【００１０】 従って、うっ血性心不全の治療は、一方で、血行動態因子の改善に、また他方
で神経液系の薬理学的調整に向けられなければならない。

【００１１】 ドーパミン作動性の薬物は、候補として、大多数の患者における心不全のため
の薬物として確立されたようになっているようである。

【００１２】 とりわけ、ドーパミンは、他の医薬と比較して独特の特徴を有する。なぜなら
、それはドーパミン作動性ならびにαおよびβアドレナリン作動性の受容体の双
方を刺激するからである。

【００１３】 ２つの型のドーパミン作動性受容体、すなわち、腎、腸間膜、脳および冠の区
域で血管拡張を媒介する血管系の平滑筋に配置されるもの（ＤＡ₁受容体）、な
らびに神経節後の交感神経末端から血管および心へのノルアドレナリンの放出を
阻害するシナプス前位置にあるもの（ＤＡ₂受容体）が存在する。

【００１４】 しかしながら、心不全の治療におけるドーパミンの有用性は、それが経口で不
活性であることにより制限される。

【００１５】 同様に、ドブタミン（ドーパミンの合成類似物）は静脈内でのみ使用すること
ができる。

【００１６】 アミノテトラリン誘導体は、医薬としてのいずれかの使用について、ドーパミ
ンの構造的類似物として長い間研究されてきた。

【００１７】 しかしながら、これらの化合物のいずれも現在までに治療に導入されていない
。

【００１８】 それらのうちの１つ、５，６−ジヒドロキシ−２−メチルアミノテトラリン臭
化水素酸塩が、Ｊｏｓｅｐｈ Ｇ．Ｃａｎｎｏｎの名義で米国特許第４，１３４
，９９７号明細書に冠血管拡張薬として開示される。

【００１９】 Ｃａｎｎｏｎは、連続的静脈内注入により１分あたりおよそ１０μｇ／ｋｇ動
物重量（範囲８．５〜１３．９）の速度でイヌに該化合物を投与し、そして冠血
流量の実質的増大を立証した。

【００２０】 下でＣＨＦ １０３５と称される５，６−ジイソブチロイルオキシ−２−メチ
ルアミノテトラリンは、アドレナリン作動性受容体に対するそれらの活性により
強力な抗気管支痙攣薬として開示される一連のアミノテトラリン誘導体のなかで
、英国特許第２１２３４１０号明細書に最初に記述された。

【００２１】 ５，６−ジヒドロキシ−２−メチルアミノテトラリン（下で、実験の略語ＣＨ
Ｆ １０２４を用いて示される）およびＣＨＦ １０３５の双方は、β₂アドレ
ナリン作動性受容体に対する有力な選択的活性を有する化合物として以前に特徴
づけられている。

【００２２】 今や、ＣＨＦ １０２４およびＣＨＦ １０３５が、既に知られたβ₂アゴニ
スト活性に加え、心不全患者で上昇される交感神経の緊張の低下につながる顕著
な末梢ＤＡ₂およびα₂シナプス前活性を有することが、驚くべきことに見出され
た。

【００２３】 動物で実施された研究は、ＣＨＦ １０２４およびＣＨＦ １０３５が、α₂
およびβ₂、ならびにＤＡ₁／ＤＡ₂受容体に対するそれらの効果、ならびに心の
等方性活性の組み合わせにより血管拡張活性を有することを証明した。

【００２４】 それらは低用量で、経口経路によってさえ有効である。

【００２５】 本発明のアミノテトラリン誘導体の末梢のα₂アドレナリン作動性および末梢
のＤＡ₂ドーパミン作動性活性は、現在まで記述されていない。

【００２６】 対照的に、化合物５，６−ジヒドロキシ−２−メチルアミノテトラリンは脾動
脈細片の弛緩においてドーパミン受容体アゴニストとして不活性であったことが
、Ｈｉｌｄｉｔｃｈ Ａ．およびＤｒｅｗ Ｇ．Ｍ．によりＥｕｒｏｐｅａｎ
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｖｏｌ．７２、２８７〜２
９６ページ、１９８１において、既に確かめられた。

【００２７】 われわれは、ＣＨＦ １０２４およびＣＨＦ １０３５双方がドーパミン作動
性受容体に対するアゴニスト活性を有すること、ならびに、それらはシナプス前
ＤＡ₂受容体に対し選択的であることを立証した。

【００２８】 該化合物のα₂アドレナリン作動性およびＤＡ₂−ドーパミン作動性の活性を、
結合試験（実施例１および３）、単離されたニューロン的に刺激されたラット精
管（実施例２）ならびにウサギ直腸尾骨筋（実施例４）で評価した。

【００２９】 該化合物の心血管系の効果を、静脈内および十二指腸内投与双方の後の麻酔さ
れたラットでインビボで評価した（実施例５）。 実施例１ α₂アドレナリン作動性受容体に対するＣＨＦ １０２４およびＣＨＦ １０
３５の親和性を、ヒト血小板およびラット大脳皮質で試験した。

【００３０】 その結合が可逆性、飽和可能および特異的であるため、アンタゴニスト［³Ｈ
］−ラウオルシンを受容体のマーカーとして使用した。

【００３１】 ＣＨＦ １０２４はドーパミンより有意により高い親和性（血小板で９倍およ
び大脳皮質で１５倍）を表した。ＣＨＦ １０３５の親和性は、参照化合物とし
て利用されたドーパミンのものに類似であった。

【００３２】 該受容体に対するＣＨＦ １０３５のより低い親和性は、おそらく該分子のエ
ステル化による。

【００３３】

【表１】

【００３４】 値は、ＩＣ₅₀＝［³Ｈ］−ラウオルシンの特異的結合の５０％阻害に必要とさ
れる薬物のモル濃度として表す。 実施例２ アミノテトラリン誘導体ＣＨＦ １０２４およびＣＨＦ １０３５のα₂−ア
ドレナリン作動性活性を、ドーパミンと比較して、単離されたニューロン的に刺
激されたラット精管で評価した。

【００３５】 結果は、ＩＣ₅₀値＝電気的に誘発された収縮の５０％阻害を誘導する薬物のモ
ル濃度として、以下の表に表す：

【００３６】

【表２】

【００３７】 化合物ＣＨ １０２４およびＣＨＦ １０３５はそれぞれドーパミンより約２
０〜７０倍より強力である。 実施例３−末梢ＤＡ₂ドーパミン作動性活性（結合試験） 末梢ＤＡ₂ドーパミン作動性受容体に対するＣＨＦ １０２４の親和性を、こ
の系の特異的結合部位との［³Ｈ］（−）スルピリドの相互作用に対するその効
果を評価する、ウシ副腎皮質で試験した。

【００３８】 ドーパミンを参照化合物として使用した。

【００３９】 ＩＣ₅₀（特異的結合の５０％阻害に必要とされるモル濃度）として表される結
果をここで下に報告する。

【００４０】

【表３】

【００４１】 ＤＡ₂受容体に対するＣＨＦ １０２４の親和性は、ドーパミンのものより１
１倍より高い。 実施例４−末梢ＤＡ₂ドーパミン作動性活性（インビトロ試験） 末梢ＤＡ₂ドーパミン作動性受容体に対するＣＨＦ １０２４およびＣＨＦ
１０３５の活性を、電気的に刺激されたウサギ直腸尾骨筋で試験した。

【００４２】 双方の化合物は、電気的刺激により誘発された収縮の用量依存性の阻害を決定
し、かつ、参照化合物として利用されたドーパミンよりおよそ３倍より強力であ
った。

【００４３】 下の表にＩＣ₅₀値（電気的に誘発された収縮の５０％阻害を誘導する薬物のモ
ル濃度）を報告する：

【００４４】

【表４】

【００４５】 ＣＨＦ １０２４、ＣＨＦ １０３５およびドーパミンにより生じられた効果
は、選択的ＤＡ₂−アンタゴニスト、ドンペリドンにより競争的に拮抗された。
実施例５−インビボの心血管系の効果 雄性アルビノラット（シュプラグ−ドーレイ（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ
）、３５０〜４００ｇ）をペントバルビタールナトリウム（６０ｍｇ／ｋｇ）に
より麻酔し、そしてｉ．ｖ．注入（６ｍｇ／時間）により維持した。気管にカニ
ューレ挿入して自発呼吸を助長し、また、３７Ｃ 恒温被覆制御系（英国、ハー
バード）で体温を維持した。

【００４６】 右大腿動脈に動脈血圧測定のためカニューレ挿入し、また、左頸静脈もしくは
十二指腸に薬物投与のためカニューレ挿入した。平均動脈圧、および心拍数を、
それぞれ、ＥＣＧシグナルにより誘発される（ｔｒｉｇｇｅｒｅｄ）、圧変換器
および媒体利得増幅器（ｍｅｄｉｕｍ ｇａｉｎ ａｍｐｌｉｆｉｅｒ）により
連続的にモニターした。

【００４７】 約１５分の安定化期間の後に、ＣＨＦ １０２４（０．２３、０．６９および
２．３μｇ／ｋｇ／分）を３０分間静脈内注入により投与し、そして心血管系パ
ラメータを、中断後さらなる３０分間記録した。

【００４８】 ＣＨＦ １０３５は十二指腸内に投与した（１ｍｇ／ｋｇ）。

【００４９】 ＣＨＦ ３０３５に対する応答を、単独および組み合わせ双方での選択的β₂
−アドレナリン受容体アンタゴニスト、ＩＣＩ １１８．５５１（０．２ｍｇ／
ｋｇ ｉ．ｖ．）および選択的ＤＡ₂−ドーパミン作動性アンタゴニスト、ドン
ペリドン（０．３ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｖ．）の非存在および存在下で測定した。ア
ンタゴニストは、ｉ．ｄ．薬物投与１０分前に投与した。

【００５０】 ＣＨＦ １０２４の静脈内投与は、平均動脈圧の用量依存性の低下を誘導し、
これは注入中断後でさえ持続する。

【００５１】 麻酔されたラットにおける平均動脈圧に対する化合物の静脈内注入により誘導
される効果。平均±ｓ．ｅ．ｍ．値（基礎値からの変化として表される）を報告
する。

【００５２】

【表５】

【００５３】 顕著な低血圧にもかかわらず、心拍数の増大は観察されなかった。

【００５４】 同様に、１ｍｇ／ｋｇのＣＨＦ １０３５の十二指腸内投与は、心拍数に影響
を及ぼすことなく血圧を顕著に低下させた。

【００５５】 低血圧性応答は、迅速かつ顕著な下落（投与後５分の基礎値からの約４５％の
最大の効果）、次いでゆっくりとした回復（基礎値からの約２０％の低下が投与
後２時間でなお存在する）を特徴とした。

【００５６】 最大の効果はβ₂−アンタゴニストでの前処理により有意に低下されることが
示された一方、ＤＡ₂−アンタゴニストは低血圧性応答を有意に短縮した（基礎
値は投与から６０分で完全に回復される）。組み合わせられた双方のアンタゴニ
ストの投与は、低血圧性応答を完全に廃した。

【００５７】 従って、該化合物はＣａｎｎｏｎにより記述されたものよりかなりより低い用
量で活性であること、ならびに、β₂−アドレナリン作動性およびＤＡ₂−ドーパ
ミン作動性受容体の双方が低血圧性の活性に関与することが立証された。

【００５８】 とりわけ、ＤＡ₂刺激は、化合物の長時間作用する活性の原因であるようであ
る。

【００５９】 血行動態パラメータおよび神経液性のパターンの双方に対する化合物の効果を
検討するため、プラセボに対する無作為化された二重盲検試験を、中程度のうっ
血性心不全（分類 ＮＹＨＡ ＩＩ−ＩＩＩ）の１８例の患者で実施した。

【００６０】 各患者は、３連続日に、ＣＨＦ １０３５の２回の実薬投与および１回のプラ
セボ投与を受領した。

【００６１】 以下の血行動態パラメータを評価した： −肺毛細管楔入圧（ＰＣＷＰ）（ｍｍＨｇ）； −心係数（ＣＪ）（Ｌ／分／ｍ²）； −一回心拍出量係数（ＳＶＩ）（ｍｌ／分／ｍ²）； −全身血管抵抗（ＳＶＲ）（ｄｙｎｅ・秒・ｃｍ^-5）； −心拍数（ＨＲ）（ｂｐｍ）； −平均血圧（ＢＰｍ）（ｍｍＨｇ）。

【００６２】 評価は、投与の前もしくは「投与前（ｐｒｅ−ｄｏｓｅ）」（ＰＤ）、および
投与の後もしくは「投与後（ａｆｔｅｒ−ｄｏｓｅ）」（ＡＤ）その後の３００
分間、最初の２時間は２０分ごと、その後６０分ごとに、試験された医薬の血行
動態パラメータを測定する、右心のカテーテル法（スワン−ガンツカテーテル）
により実施した。

【００６３】 神経ホルモンに対する化合物の効果を評価するため、それぞれＣＨＦ １０３
５およびプラセボの投与前および１４０分後に、ノルアドレナリン（ＮＥ）（ｐ
ｇ／ｍｌ）およびアドレナリン（Ｅ）（ｐｇ／ｍｌ）の血漿濃度をさらに評価し
た。

【００６４】 ３用量レベルでのＣＨＦ １０３５の投与は、以下の表に示されるとおり、血
行動態および神経液性のパラメータの変化を誘導した：

【００６５】

【表６】

【００６６】 対照的に、プラセボの投与は同一のパラメータの変化を誘導しなかった。

【００６７】 該結果は、該試験で使用された用量のＣＨＦ １０３５が血行動態パラメータ
の有意の改善を誘発し、かつ、とりわけ好都合な薬理学的特徴を特徴とすること
を証明する。

【００６８】 末梢血管抵抗の用量に関係した低下が観察される（３用量レベルについてそれ
ぞれ−１５．４％；−２７．０％；−３５．２％）一方、心拍数の相対的増大の
みが生じ、これは臨床上重要でない。

【００６９】 末梢血管抵抗の減少の表示である心室後負荷の低下は、心係数の有意の増大を
誘導する。

【００７０】 さらに、肺毛細管楔入圧の有意の低下が強調されるべきであり、これは、該医
薬が、左心室前負荷の結果として生ずる低下を伴う静脈の血管拡張もまた誘発す
ることを意味する。

【００７１】 従って、ＣＨＦ １０３５の全般的血行動態効果は、該医薬の末梢血管拡張活
性（動脈および静脈双方）に帰することができる。

【００７２】 末梢の受容体に対するこの明白な活性は、病的な被験者における所望されない
反応であるノルアドレナリンおよびアドレナリンの血漿濃度の結果として生ずる
増大を伴い、神経液性の過剰反応性を誘導した可能性がある。

【００７３】 対照的に、上に報告された結果は、ＣＨＦ １０３５がカテコールアミンの血
漿濃度のいかなる反映された増大も誘導することなく全身性の血管拡張を誘発す
ることが可能であることを証明する。

【００７４】 該化合物の血管拡張活性はその受容体特性、とりわけシナプス前のＤＡ₂およ
びα₂受容体に対する活性から生じ、その刺激は、それが公知であるとおり、カ
テコールアミンの放出を阻害することができる。

【００７５】 前に述べたとおり、うっ血性心不全は先進国における死亡および障害の最も普
遍的な原因の１つであり、また、米国でほぼ４００万の人および欧州で１４００
万の個体に影響を及ぼしている、臨床実務において最も普遍的に遭遇される症候
群の１つである。

【００７６】 該病状の現在の薬理学的治療は、利尿薬、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ
）阻害剤およびジギタリスを包含する。

【００７７】 心不全の患者の薬理学的治療は最適状態に及ばないままであり、そして合併症
を予防しかつそれにより罹患率および死亡率を低下させるためにより有効な治療
が必要とされるという強い印象が、専門家のあいだに存在する。

【００７８】 ＣＨＦ １０３５は、利尿薬、または利尿薬およびＡＣＥ阻害剤ならびに／も
しくは利尿薬およびジギタリスを用いる基礎治療への追加療法（ａｄｄ−ｏｎ
ｔｈｅｒａｐｙ）として使用される場合に、うっ血性心不全の患者の臨床状態お
よび運動能力を改善することが立証された。

【００７９】 薬物動態の効果は薬物の検出可能な血清濃度より長く持続することもまた示さ
れた。これらの効果の時間経過は身体中での薬物の動力学に依存しない。

【００８０】 付加された療法としてのＣＨＦ １０３０の効果を、利尿薬もしくは利尿薬お
よびアンジオテンシン変換酵素阻害剤を服用していた軽度の高血圧によるＮＹＨ
Ａの分類ＩＩ−ＩＩＩのうっ血性心不全、もしくは冠疾患、もしくは慢性心筋症
に罹っている患者で評価した。

【００８１】 募集された患者を、プラセボもしくは３種の異なる用量の試験薬（５ｍｇ、１
０ｍｇ、１５ｍｇ）を用いる付加された二重盲検治療に無作為に割り当てた。

【００８２】 試験治療は患者により第１日に開始し、そして試験の第２８日まで続行した。

【００８３】 以下のパラメータを考慮して患者の臨床状態を決定した： −肺うっ血； −全身性うっ血； −中心血行動態(central haemodynamics)； −局所血流量。

【００８４】 治療に対する機能的応答は、労作試験、６分歩行試験および１３０メートル歩
行試験により評価した。

【００８５】 ＣＨＦ １０３５は、プラセボに比較して、患者の機能的および臨床的状態を
改善した。

【００８６】 この改善は、ＮＹＨＡの機能分類、運動能力、ならびに肺および全身のうっ血
の症状および兆候、中心血行動態の変化、ならびに減少された局所／器官血流量
に関して顕著であった。

【００８７】 臨床状態の評価のために、６０以上の症状もしくは兆候を評価した。

【００８８】 統計学の目的上、兆候および症状（あてはまるような）からの点数を総計して
、うっ血性心不全における病態生理学的重要性の臨床的複合得点（ＣＣＳ）を生
じさせた。

【００８９】 ある種の症状および兆候についての点数を相加することにより３種のＣＣＳを
評価し；各症状および兆候は１つのＣＣＳのみに使用した。中心血行動態（ＣＨ
、０〜１７）、肺うっ血（ＰＣ、０〜２６）および全身性うっ血（ＳＣ、０〜８
）のＣＣＳは、ＣＨＦ １０３５追加療法前のＮＹＨＡ機能分類と関連し（ｐ＝
０．０１３；ｐ＝０．００１；ｐ＝０．００２）、また、それらはＣＨＦ １０
３５追加療法後にそれと正に相関した（ｐ＝０．００１；ｐ＝０．０２２；ｐ＜
０．００１）。

【００９０】 肺うっ血のＣＣＳは、ＣＨＦ １０３５追加療法前／後に、１３０ｍ平均歩行
速度（ｐ＝０．００２／ｐ＝０．０３５）、ならびに左心室の拡張終期（ｐ＝０
．０２６／ｐ＝０．０１９）および収縮終期の内径ともまた相関した。

【００９１】 肺うっ血は、うっ血性心不全の機能状態の最も重要な決定子として出現し、そ
してＣＨＦ １０３５追加療法に対し最も敏感なＣＣＳであった。

【００９２】 さらに、薬理学的および臨床薬理学的研究は、ＣＨＦ １０３５がナトリウム
排泄増加およびカリウム排泄増加に影響を及ぼすことなく利尿を増大させること
を示した。

【００９３】 ＣＨＦ １０３５は、ＣＨＦ １０２４と称される５，６−ジヒドロキシ−２
−メチルアミノテトラリンのジイソブチロイルエステルである。

【００９４】 投与直後に、ＣＨＦ １０３５は、血漿および組織のエステラーゼにより、薬
理学的に活性の脱エステル化された形態（これもまた本発明内に包含される）に
変換される。

【００９５】 これらの好都合な特徴により、ＣＨＦ １０３５は、心の障害の治療、および
とりわけうっ血性心不全のための製薬学的組成物の製造のためのプロドラッグと
して有利に使用することができる。

【００９６】 有効成分の１日用量は、１から１００ｍｇ、および好ましくは範囲２．５から
２０ｍｇで変動することができる。

【００９７】 投与はいずれかの経路、好ましくは経口経路により実施することができる。

【００９８】 経口投与のためには、該化合物を、製薬学的技術で普遍的に使用すべき添加物
および賦形剤を使用して、固体もしくは液体の製剤、好ましくは錠剤に処方する
ことができる。

【００９９】 本発明の化合物の別のとりわけ有利な投与方法は経皮系であり、これは、徐々
に放出されて従って血液循環に進入することができる、適する濃度の有効成分を
含有する、皮膚に適用することができる付着性マトリックスである。

【０１００】 冠動脈閉塞後の左心室機能不全の実験モデルにおけるアドレナリン作動性の活
性および左心室リモデリングに対するＡＣＥ阻害剤と組み合わせのＣＨＦ １０
２４の効果。

【０１０１】 梗塞後の左心室リモデリングは、室（ｃｈａｍｂｅｒ）の進行性拡張、生き残
っている筋細胞の肥大、細胞外マトリックスの再配列および神経液性の活性化を
必要とする。神経液性応答に影響する薬物、とりわけアンジオテンシン変換酵素
阻害剤（ＡＣＥｉ）は、心筋梗塞およびうっ血性心不全の治療において有益な効
果を有する。事実、ＡＣＥ阻害は今やうっ血性心不全の患者における推奨される
治療法である。ＣＨＦ １０２４が交感神経の活動亢進を低下させることが示さ
れているため（１）、われわれは、該薬物が左心室機能不全（ＬＶＤ）のラット
モデルにおいてＡＣＥ阻害とともに付加的な利益を提供するかもしれないことを
実証する。

【０１０２】 従って、本研究の目的は：１）ＡＣＥｉを受領する左心室機能不全のラットに
おける形態学的、血行動態的および神経液性の変数に対するＣＨＦ １０２４の
４週間注入の効果を検討すること、ならびに２）これらの効果をＡＣＥｉ単独で
の４週間の治療と比較すること、であった。

【０１０３】 ＡＣＥｉとして、該研究でデラプリルを使用した。

【０１０４】 １３４匹のラットで左冠動脈結紮により心筋梗塞（ＭＩ）を誘発し、そして６
匹を手術されないままとした。２ヶ月後、ＭＩのＥＣＧの証拠を伴う生き残った
動物が４週間の治療期に進入した。それらを、以下の治療、すなわち１）デラプ
リル６ｍｇ．ｋｇ^-1．日、（ｎ＝１２）、２）デラプリル６ｍｇ．ｋｇ^-1．日^-1 およびＣＨＦ １０２４ ０．３３ｍｇ．ｋｇ^-1．日^-1（ｎ＝１３）、３）ベヒ
クル（０．０５％アスコルビン酸；ｎ＝１２）の１つに無作為に割り当てた。

【０１０５】 デラプリルは０．０４３ｍｇ／ｍｌの最終濃度で飲用水に溶解した。デラプリ
ル溶液は第三日ごとに新たに調製し、また、それらの濃度は、６ｍｇ．ｋｇ^-1．
日^-1の平均用量を得るように１５日ごとに体重に対し調整した。

【０１０６】 ＣＨＦ １０２４は、頸の後部で皮下に埋植された浸透圧ミニポンプにより４
週間連続的に投与した。

【０１０７】 ＣＨＦ １０２４の濃縮された溶液を、４０ｍＭの最終濃度で蒸留水中１０％
アスコルビン酸に溶解した（平均送達速度０．３３ｍｇ．ｋｇ^-1．日^-1）。

【０１０８】 治療の第４週で、ラットを個別の代謝ケージに入れて、カテコールアミンの排
泄を測定するため２４時間尿を収集した。治療期の完了に際して、動物をペント
バルビタール５０ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｐ．で麻酔した。収縮および拡張血圧（ＳＢ
Ｐ、ＤＢＰ）を記録するため、マイクロチップ圧変換器を右頸動脈中に挿入し、
そしてＬＶ圧の測定のため左心室中に進めた。その後、ＬＶの組織形態計測のた
め心を拡張期で停止した。ＬＶ領域のパーセンテージとして６〜１０個の連続し
た断面積において組織学的に測定された、≧１２％の平均の梗塞の大きさを伴う
ラットのみを分析した。各実験群における分析された動物の数は、６匹（ベヒク
ル）、６匹（デラプリル単独）、８匹（デラプリルおよびＣＨＦ １０２４）な
らびに６匹の手術されないであった。

【０１０９】 尿ノルエピネフリン排泄はデラプリル単独により影響を及ぼされなかったが、
しかし、ＣＨＦ １０２４の添加により低下された（ベヒクル群に関して４０％
）。

【０１１０】 ＬＶの形態計測的な二次元および三次元の分析は、既に記述された方法（１）
に従って行い、そして三次元の評価のため拡大した（ａｍｐｌｉａｔｅｄ）（２
）。

【０１１１】 左心室の外形は、手術されない動物に比較して、ベヒクルを注入されたＭＩ群
で赤道面の水準のＬＶ室半径の増大（＋３０％、ｐ＝０．００５）、全ＬＶ高さ
（＋８％、ｐ＝０．０４７）およびＬＶ室中心の移動（「室移動」、ｐ＜０．０
０１）により反映されるとおり、梗塞により影響を及ぼされた。

【０１１２】 明らかに、本発明の多数の改変および変形物が上の教示に照らして可能である
。従って、付属として付けられる請求の範囲の範囲内で、本発明は本明細書にと
りわけ記述されるとおりとは別に実施することができることが理解されるべきで
ある。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ａ６１Ｐ 43/00 １１６ １１６ １２１ １２１ Ａ６１Ｋ 37/64 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ， ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，Ｋ Ｇ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ， ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，Ｓ Ｅ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ， ＺＷ (72)発明者 ウミレ，アルベルト イタリア・アイ−43100パルマ・ビアパレ ルモ26／エイ (72)発明者 キエシ，パオロ イタリア・アイ−43100パルマ・ビアパレ ルモ26／エイ Ｆターム(参考） 4C084 AA02 AA19 BA01 BA14 BA23 DC40 MA02 NA05 NA14 ZA361 ZC022 ZC172 ZC202 ZC751 4C206 AA01 AA02 FA31 MA02 MA04 MA11 NA05 NA14 ZA36 ZC02 ZC17 ZC20 ZC75

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 左心室の機能不全もしくはリモデリングを治療するための医
   薬の製造のための、アンジオテンシン変換酵素阻害剤と組み合わせた５，６−ジ
   ヒドロキシ−２−メチルアミノテトラリンもしくは５，６−ジイソブチロイルオ
   キシ−２−メチルアミノテトラリンまたはそれらの製薬学的に許容できる塩の使
   用。
2. 【請求項２】 前記左心室リモデリングが心筋梗塞の結果である、請求項１
   に記載の使用。
3. 【請求項３】 アンジオテンシン変換酵素阻害剤がデラプリルである、請求
   項１に記載の使用。