SK18012001A3 - Použitie 5,6-dihydroxy-2-metylaminotetralínu alebo 5,6-diizobutyroyloxy-2-metylaminotetralínu - Google Patents
Použitie 5,6-dihydroxy-2-metylaminotetralínu alebo 5,6-diizobutyroyloxy-2-metylaminotetralínu Download PDFInfo
- Publication number
- SK18012001A3 SK18012001A3 SK1801-2001A SK18012001A SK18012001A3 SK 18012001 A3 SK18012001 A3 SK 18012001A3 SK 18012001 A SK18012001 A SK 18012001A SK 18012001 A3 SK18012001 A3 SK 18012001A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- chf
- methylaminotetralin
- dihydroxy
- left ventricular
- dopamine
- Prior art date
Links
- BHDFPNRSDABMPW-UHFFFAOYSA-N 6-(methylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-1,2-diol Chemical compound C1=CC(O)=C(O)C2=C1CC(NC)CC2 BHDFPNRSDABMPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 9
- OMMYLOLVPCCZQZ-UHFFFAOYSA-N [6-(methylamino)-1-(2-methylpropanoyloxy)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl] 2-methylpropanoate Chemical compound C1=CC(OC(=O)C(C)C)=C(OC(=O)C(C)C)C2=C1CC(NC)CC2 OMMYLOLVPCCZQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 5
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 7
- 206010049694 Left Ventricular Dysfunction Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000033774 Ventricular Remodeling Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 claims abstract description 7
- 101710129690 Angiotensin-converting enzyme inhibitor Proteins 0.000 claims abstract description 5
- 101710086378 Bradykinin-potentiating and C-type natriuretic peptides Proteins 0.000 claims abstract description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- WZEWXAXWUPNHSB-UHFFFAOYSA-N [5-amino-6-methyl-1-(2-methylpropanoyloxy)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl] 2-methylpropanoate Chemical compound NC1C(C)CCC2=C(OC(=O)C(C)C)C(OC(=O)C(C)C)=CC=C21 WZEWXAXWUPNHSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 18
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 16
- WOUOLAUOZXOLJQ-MBSDFSHPSA-N delapril Chemical group C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N(CC(O)=O)C1CC2=CC=CC=C2C1)CC1=CC=CC=C1 WOUOLAUOZXOLJQ-MBSDFSHPSA-N 0.000 claims description 9
- 229960005227 delapril Drugs 0.000 claims description 9
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 5
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 3
- TWTMQRXNAZGSCE-UHFFFAOYSA-N hydron;[6-(methylamino)-1-(2-methylpropanoyloxy)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl] 2-methylpropanoate;chloride Chemical compound Cl.C1=CC(OC(=O)C(C)C)=C(OC(=O)C(C)C)C2=C1CC(NC)CC2 TWTMQRXNAZGSCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- MIMDMPWWTWVHFK-UHFFFAOYSA-N 6-(methylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-1,2-diol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(O)=C(O)C2=C1CC(NC)CC2 MIMDMPWWTWVHFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 25
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 20
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 16
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 16
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 15
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 14
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 13
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 12
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 11
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 10
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 10
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 9
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 9
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 8
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 8
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- 230000002182 neurohumoral effect Effects 0.000 description 7
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 7
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 7
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 6
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 6
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 6
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 6
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 6
- 230000004044 response Effects 0.000 description 6
- 238000011360 adjunctive therapy Methods 0.000 description 5
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- JRZGPXSSNPTNMA-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-amine Chemical class C1=CC=C2C(N)CCCC2=C1 JRZGPXSSNPTNMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- 208000020446 Cardiac disease Diseases 0.000 description 4
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 4
- 206010037368 Pulmonary congestion Diseases 0.000 description 4
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 4
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 4
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 4
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 4
- 230000003518 presynaptic effect Effects 0.000 description 4
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 4
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 4
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 3
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 description 3
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 3
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 3
- 208000027744 congestion Diseases 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 3
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000036581 peripheral resistance Effects 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 3
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 3
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 3
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 241000208011 Digitalis Species 0.000 description 2
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 208000032023 Signs and Symptoms Diseases 0.000 description 2
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 210000004404 adrenal cortex Anatomy 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 2
- FGXWKSZFVQUSTL-UHFFFAOYSA-N domperidone Chemical compound C12=CC=CC=C2NC(=O)N1CCCN(CC1)CCC1N1C2=CC=C(Cl)C=C2NC1=O FGXWKSZFVQUSTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001253 domperidone Drugs 0.000 description 2
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 2
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 2
- 230000036513 peripheral conductance Effects 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 238000011458 pharmacological treatment Methods 0.000 description 2
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 230000002381 testicular Effects 0.000 description 2
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 2
- BGRJTUBHPOOWDU-NSHDSACASA-N (S)-(-)-sulpiride Chemical compound CCN1CCC[C@H]1CNC(=O)C1=CC(S(N)(=O)=O)=CC=C1OC BGRJTUBHPOOWDU-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- WVTXFXCXXUAZLK-UHFFFAOYSA-N 6-(methylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-1,2-diol;hydrobromide Chemical group [Br-].C1=CC(O)=C(O)C2=C1CC([NH2+]C)CC2 WVTXFXCXXUAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 229940123415 Beta 2 adrenoreceptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 1
- 206010011086 Coronary artery occlusion Diseases 0.000 description 1
- JRWZLRBJNMZMFE-UHFFFAOYSA-N Dobutamine Chemical compound C=1C=C(O)C(O)=CC=1CCNC(C)CCC1=CC=C(O)C=C1 JRWZLRBJNMZMFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098778 Dopamine receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 1
- 206010047141 Vasodilatation Diseases 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 230000002730 additional effect Effects 0.000 description 1
- 238000011374 additional therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 102000004305 alpha Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000861 alpha Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001447 compensatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003218 coronary vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 1
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000010339 dilation Effects 0.000 description 1
- 238000004141 dimensional analysis Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000035619 diuresis Effects 0.000 description 1
- 229960001089 dobutamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 230000001435 haemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 230000035874 hyperreactivity Effects 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 229960004145 levosulpiride Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 230000005226 mechanical processes and functions Effects 0.000 description 1
- 210000000713 mesentery Anatomy 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003562 morphometric effect Effects 0.000 description 1
- 238000013425 morphometry Methods 0.000 description 1
- 210000002464 muscle smooth vascular Anatomy 0.000 description 1
- 210000000107 myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000001640 nerve ending Anatomy 0.000 description 1
- 239000000712 neurohormone Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000012495 positive regulation of renal sodium excretion Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 230000004895 regional blood flow Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000003393 splenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 229960004940 sulpiride Drugs 0.000 description 1
- 230000008700 sympathetic activation Effects 0.000 description 1
- 210000002820 sympathetic nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 230000036325 urinary excretion Effects 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
- A61K31/222—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin with compounds having aromatic groups, e.g. dipivefrine, ibopamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/136—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline having the amino group directly attached to the aromatic ring, e.g. benzeneamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/55—Protease inhibitors
- A61K38/556—Angiotensin converting enzyme inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Description
Použitie 5,6-dihydroxy-2-metylaminotetralínu alebo 5,6-diizobutyroyloxy-2-metylaminotetralínu
Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka použitia 5,6-dihydroxy-2-metylaminotetralínu alebo 5,6-diizobutyroyloxy-2-metylamino-tetralínu na prípravu farmaceutických prostriedkov na liečbu srdcových porúch, najmä kongestívnej poruchy srdca.
Doterajší stav techniky
Napriek terapeutickému pokroku v posledných rokoch je kongestivna porucha srdca stále jednou z hlavných príčin smrti.
Zvyčajne je cieľom symptomatickej terapie zníženie pracovnej' záťaže dekompenzovaného srdca a zlepšenie mechanickej funkcie.
V súčasnosti sa dokázalo, že porucha srdca má vzťah ku dôležitým biochemickým a neurohurmonálnym zmenám zahŕňajúcim rôzne faktory.
V skutočnosti, keď sa zníži výstup zo srdca, v tele účinkujú kompenzačné mechanizmy na udržanie obehovej homeostázy.
Pri poruche srdca spôsobuje vazokonstrikcia spojená s aktiváciou uvedených mechanizmov zvýšenie odolnosti periférnych ciev.
Následkom toho sa zvyšuje následné zaťaženie, ktoré potom ďalej príliš namáha už aj tak oslabené srdce, spúšťajúc vadný cyklus, ktorý vedie k progresii patológie.
Táto generalizovaná vazokonstrikcia je spôsobená najmä aktiváciou sympatického nervového systému následkom zvýšenia plazmatických katecholamínov, najmä adrenalínu, ktorý je skorým signálom dekompenzácie srdca.
Zdá sa, že existuje tesný vzťah medzi stupňom sympatickej aktivácie a vážnosťou ochorenia, a okrem toho sa zdá, že sa potvrdilo priame spojenie medzi plazmatickými úrovňami noradrenalínu a mortalitou.
-2Preto musí byť liečba kongestívnej poruchy srdca nasmerovaná na zlepšenie hemodynamických faktorov, na jednej strane, a farmakologickú moduláciu neurohumorálneho systému, na druhej strane.
Ukázalo sa, že dopaminergné liečivá sú kandidátmi na to, aby sa stali pre väčšinu pacientov liekmi na zlyhanie srdca.
Najmä dopamín má mimoriadne vlastnosti v porovnaní s inými liečivami, keďže stimuluje tak dopaminergné, ako aj alfa- a beta-adrenergné receptory.
Existujú dva typy dopaminergných receptorov: receptory umiestnené v hladkej svalovine cievneho systému (DAi receptory), ktoré sprostredkúvajú vazodilatáciu v oblasti obličiek, mezentéria, mozgu a v koronárnej oblasti, a receptory v pre-synaptickej pozícii (DA2 receptory), ktoré inhibujú vylučovanie noradrenalínu z post-gangliónových sympatických nervových zakončení do krvných ciev a do srdca.
Účinnosť dopamínu pri liečbe poruchy srdca je však obmedzená tým, že je orálne inaktívny.
Analogicky, dobutamín - syntetický analóg dopamínu, môže byť používaný len intravenózne.
Aminotetralínové deriváty boli už dlho študované ako štrukturálne analógy dopamínu na akékoľvek použitie ako liečivá. Avšak žiadna z týchto zlúčenín nebola doteraz zavedená do terapie. Jednou z nich je hydrobromid 5,6-dihydroxy-2metylaminotetralínu, opísaný v US patente 4134997, v mene Joseph G. Cannon, ako koronárny vazodilatátor. Cannon podával zlúčeninu psom rýchlosťou približne 10 pg/kg hmotnosti zvieraťa za minútu (v rozsahu od 8,5 do 13,9) prostredníctvom kontinuálnej intravenóznej infúzie, a demonštroval podstatné zvýšenie koronárneho prietoku krvi.
5,6-Diizobutyroyloxy-2-metylaminotetralín, tu označovaný ako CHF 1035, bol po prvýkrát opísaný v GB patente 2123410 v rámci série aminotetralínových derivátov opísaných ako potenciálne antibronchospazmiká vďaka ich účinku na adrenergné receptory.
Tak 5,6-dihydroxy-2-metylaminotetralín (tu označovaný experimentálnou skratkou CHF 1024), ako aj CHF 1035 boli predtým charakterizované ako zlúčeniny s prevažujúcim selektívnym účinkom na β2 adrenergné receptory.
-3Teraz sa prekvapujúco zistilo, že CHF 1024 a CHF 1035 majú okrem už známej β2 agonistickej aktivity, aj značné periférne DA2 a a2 presynaptické aktivity, ktoré vedú k redukcii sympatického tonusu, ktorý je zvýšený u pacientov s poruchou srdca.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je použitie 5,6-dihydroxy-2-metylaminotetralínu alebo 5,6-diizobutyroyloxy-2-metyl-aminotetralínu alebo ich farmaceutický prijateľných solí v kombinácii s inhibítorom enzýmu konvertujúceho angiotenzín na výrobu lieku na liečenie ľavej ventrikulárnej dysfunkcie alebo remodelingu.
Ľavý ventrikulárny remodeling je následkom infarktu myokardu.
Inhibítorom enzýmu konvrtujúcého angiotenzínu je delapril.
Štúdie uskutočňované na živočíchoch potvrdili, že CHF 1024 a CHF 1035 majú vazodilatačný účinok vďaka kombinácii ich účinkov na a2 a β2 DA1/DA2 receptory, ako aj vďaka ich srdcovej izotropnej aktivite. Sú účinné vo veľmi nízkych dávkach, aj pri orálnom spôsobe podávania.
Doteraz nikdy neboli publikované periférne a2 adrenergné a periférne DA2 dopaminergné aktivity aminotetralínových derivátov podľa predloženého vynálezu. Naopak, Hilditch A. a Drew G. M. v European Journal of Pharmacology, zv. 72, strany 287-296, 1981, predtým tvrdili, že zlúčenina 5,6-dihydroxy-2-metylaminotetralín nebola aktívna ako dopamínový receptorový agonista pri uvoľňovaní stiahnutí slezinných ciev.
Demonštrovali sme, že tak CHF 1024, ako aj CHF 1035 majú agonistický účinok na dopaminergné receptory, a že sú selektívne pre presynaptické DA2 receptory.
<x2 adrenergný a DA2-dopaminergný účinok zlúčenín sa stanovil väzobnými testami (príklady 1 a 3), v izolovanom neuronálne stimulovanom potkaňom semeníkovode (príklad 2) a v králičom rektokokcygeálnom svale (príklad 4).
Kardiovaskulárne účinky zlúčenín sa stanovovali in vivo v anestetizovaných potkanoch tak po intravenóznom, ako aj po intraduodenálnom podani (príklad 5).
-4Príkladv uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Afinita CHF 1024 a CHF 1035 voči a2 adrenergným receptorom sa testovala na ľudských krvných doštičkách a na potkanej mozgovej kôre.
Ako marker receptora bol použitý antagonista [3H]-rauwolscín, ktorý sa viaže reverzibilne, saturovateľne a špecificky.
CHF 1024 vykazoval významne vyššiu aktivitu ako dopamín, 9-násobne vyššiu v krvných doštičkách a 15-násobne vyššiu v mozgovej kôre. Afinita CHF 1035 bola podobná ako afinita dopamínu, ktorý bol používaný ako referenčná zlúčenina. Nižšia afinita CHF 1035 voči receptoru je pravdepodobne spôsobená esterifikáciou molekuly.
| CHF 1024 | CHF 1035 | Dopamín | |
| Ľudské krvné doštičky | 3,39x10'7 (± 0,13) | 2,70x10’5 (± 0,45) | 3,04x10·® (± 0,38) |
| Potkania mozgová kôra | 2,62x10'7 (± 0,58) | 2,65x10'6 (± 0,67) | 4,06x10'6 (± 0,97) |
Hodnoty sú vyjadrené ako ÍC5o = molárna koncentrácia liečiva potrebná na 50% inhibiciu špecifického naviazania [3H]-rauwolscínu.
Príklad 2
V porovnaní s dopamínom sa stanovovala a2-adrenergná aktivita aminotetralínových derivátov CHF 1024 a CHF 1035 v izolovanom neuronálne stimulovanom potkaňom semeníkovode.
Výsledky sú vyjadrené v nasledujúcej tabuľke ako IC5o hodnota = molárna koncentrácia liečiva, ktorá indukuje 50% inhibiciu elektricky indukovanej kontrakcie:
| CHF 1024 | CHF 1035 | Dopamín | |
| IC50 (M) | 2,70x10·' | 7,14x10’“ | 4,91 x 10'® |
| C.l. | 2,15-3,38 | 5,63 - 9,05 | 4,29 - 5,75 |
C.l. = 95% interval vierohodnosti
-5Zlúčenina CHF 1024 bola približne 20-krát účinnejšia ako dopamín a zlúčenina CHF 1035 bola približne 70-krát účinnejšia ako dopamín.
Príklad 3
Periférna DA2 dopaminergná aktivita (väzobný test)
Afinita CHF 1024 voči periférnym DA2 dopaminergným receptorom sa testovala na bovinnom adrenálnom kortexe prostredníctvom hodnotenia jej účinku na interakciu [3H](-)sulpiridu so špecifickými väzobnými miestami tohto systému. Ako referenčná zlúčenina bol použitý dopamín.
Výsledky vyjadrené ako IC50 (molárna koncentrácia potrebná na 50% inhibíciu špecifického viazania) sú uvedené nižšie.
| CHF 1024 | Dopamín | |
| Bovinný adrenálny kortexový [3H]-sulpirid | 2,1 x 10’8 | 2,3 x 10'7 |
Príklad 4
Periférna DA2 dopaminergná aktivita (in vitro test)
V elektricky stimulovanom králičom rektokokcygénovom svale sa testoval účinok CHF 1024 a CHF 1035 na periférne DA2 dopaminergné receptory.
U oboch zlúčenín sa determinovala na dávke závislá inhibícia kontrakcie indukovanej elektrickou stimuláciou a boli približne trikrát účinnejšie ako dopamín, ktorý sa využíval ako referenčná zlúčenina.
Nižšie v tabuľke sú uvedené IC50 hodnoty (molárna koncentrácia liečiva, ktorá indukuje 50% inhibíciu elektricky indukovanej kontrakcie):
| CHF 1024 | CHF 1035 | Dopamín | |
| IC50 (M) | 3,73x10’8 | 2,96x10'8 | 9,93 x 10’8 |
| C.l. | 3,16-4,36 | 2,14-3,88 | 4,79-18,21 |
C.l. = 95% interval vierohodnosti
-6Účinky CHF 1024, CHF 1035 a dopamínu boli kompetitívne antagonizované selektívnym DA2-antagonistom domperidónom.
Príklad 5
In vivo kardiovaskulárne účinky
Samčeky albinotických potkanov (Sprague Dawley, 350 až 400 g) sa anestetizovali sodným pentobarbitalom (60 mg/kg) a udržiavali sa v anestézii prostredníctvom i.v. infúzie (6 mg/h). Do priedušnice sa zaviedla kanyla, aby sa uľahčilo spontánne dýchanie a telesná teplota sa udržiavala na 37 °C systémom Homoiothermic Blanket Control Systém (Harvard, Anglicko).
Do pravej stehennej cievy sa zaviedla kanyla na meranie cievneho tlaku krvi a do ľavej jugulárnej cievy alebo do duodena sa zaviedla kanyla na podávanie liečiv. Priemerný cievny tlak sa kontinuálne monitoroval prenášačom tlaku a priemerný tep srdca sa kontinuálne monitoroval amplifikátorom stredného prírastku, ktorý bol spúšťaný ECG signálom
Po stabilizačnej perióde trvajúcej približne 15 minút sa CHF 1024 (0,23, 0,69 a 2,3 pg/kg/min) podávala intravenóznou infúziou 30 minút a ďalších 30 minút sa bez prerušenia zaznamenávali kardiovaskulárne parametre.
CHF 1035 sa podávala intraduodenálne (1 mg/kg).
Odpoveď na CHF 1035 sa stanovovala v neprítomnosti a v prítomnosti selektívneho p2-adrenoreceptorového antagonistu ICI 118.551 (0,2 mg/kg i.v.) a selektívneho DA2-dopaminergného antagonistu, domperidónu (0,3 mg/kg i.v.), tak samostatne, ako aj v kombinácii. Antagonisty sa podávali 10 minút pred i.d. podaním liečiva.
Intravenózne podávanie CHF 1024 indukovalo na dávke závislé zníženie priemerného cievneho tlaku, ktoré pretrvávalo aj po prerušení infúzie.
Účinky indukované intravenóznou infúziou zlúčeniny na priemerný cievny tlak v anestetizovanom potkanovi. Uvedené sú priemerné ± s.e.m. hodnoty (vyjadrené ako zmeny oproti bazálnej hodnote).
-Τ-
| Vehikulum CHF 1024 | pg/kg/min i.v. | n | min. po infúzii štart | min. po infúzii stop | |
| 5 | 30 | 5 | 30 | ||
| — | 7 | 1,7 ±2,0 | 3,7 ±2,9 | 4,0 ± 2,2 | 2,0 ± 2,4 |
| 0,23 | 6 | -6,3 ±2,1 | -13,7 ±4,2 | -8,3 ± 3,4 | -8,0 ± 3,3 |
| 0,69 | 6 | -24,0 ± 3,8 | -25,7 ± 5,4 | -12,7 ±5,2 | -6,7 ± 3,3 |
| 2,3 | 6 | -47,7 ± 7,4 | -48,7 ± 5,7 | -34,0 ± 6,3 | -25,3 ±7,1 |
η = počet zvierat
Napriek značnej hypotenzii nebolo pozorované žiadne zvýšenie tepu srdca.
Analogicky, intraduodenálne podávanie CHF 1035 v množstve 1 mg/kg značne znižovalo tlak krvi bez vplyvu na tep srdca.
Hypotenzívna odpoveď sa vyznačovala rýchlym a značným poklesom (vrcholný účinok zodpovedajúci približne 45% zníženiu oproti bazálnej hodnote v 5 minúte po podaní), po ktorom nasledoval pomalý návrat do normálneho stavu (ešte 2 hodiny po podaní bolo približne 20% zníženie oproti bazálnej hodnote).
Ukázalo sa, že vrcholový účinok je značne redukovaný predošetrením s β2antagonistom, zatiaľ čo DA2-antagonista významne skracoval hypotenzívnu odpoveď (bazálna hodnota sa znova úplne dosiahla 60 minút po podaní). Podanie kombinácie oboch antagonistov kompletne eliminovalo hypotenzívnu odpoveď.
Demonštrovalo sa, že zlúčenina je účinná v značne nižších dávkach, ako sú dávky opísané Cannonom, a že tak p2-adrenergný, ako aj DA2-dopaminergný receptor sa podieľajú na hypotenzívnom účinku.
Najmä DA2 stimulácia sa zdá byť zodpovednou za dlhotrvajúci účinok zlúčeniny.
Aby sa preskúmali účinky zlúčeniny tak na hemodynamické parametre, ako aj na neurohumorálny režim, uskutočňovala sa náhodná zdvojená slepá štúdia verzus placebo na 18 pacientoch s miernou kongestívnou poruchou srdca (trieda NYHA ll-lll).
Každý pacient dostal v 3 po sebe idúcich dňoch 2 účinné dávky CHF 1035 a 1 placebo dávku.
-8Hodnotili sa nasledujúce hemodynamické parametre:
- tlak v pľúcnom kapilárnom kline (PCWP) (mmHg);
- srdcový index (CJ) (l/min/m2);
- objemový index mŕtvice (CVI) (ml/min/m2);
- systémová cievna odolnosť (SVR) (dyn.s.cm’5);
- tep srdca (HR) (bpm);
- priemerný tlak krvi (BPm) (mmHg).
Hodnotenia sa uskutočňovali prostredníctvom zavedenia katétra so pravej časti srdca (Swan-Ganz katéter), meraním hemodynamických parametrov testovaného liečiva pred podaním, alebo pred-dávky (PD), a v priebehu 300 minút nasledujúcich po podaní, alebo post-dávky (AD), každých 20 minút prvé 2 hodiny a potom každých 60 minút.
Na zhodnotenie účinkov zlúčeniny na neurohormóny sa okrem toho hodnotili plazmatické hladiny noradrenalínu (NE) (pg/ml) a adrenalínu (E) (pg/ml) pred podaním a 140 minút po podaní CHF 1035 respektíve placeba.
Podávanie CHF 1035 v 3 dávkových úrovniach indukovalo zmeny hemodynamických a neurohumorálnych parametrov, ako je to uvedené v nasledujúcej tabuľke:
| 5 mg | 10 mg | 15 mg | ||||
| PD | AD | PD | AD | PD | AD | |
| PCWP | 22 ±5 | 18 ±4* | 20 ±6 | 16 ±9* | 21 ±+7 | 16 ±6* |
| Cl | 3±1 | 3,4 ±1* | 2,7 ±1 | 3,4 ±1* | 3±1 | 4±1* |
| SVI | 139 ±12 | 43 ±11 | 38 ±7 | 45 ± 10* | 40 ±10 | 49±11* |
| SVR | 1243 + 2 | 1052 ±265* | 1382 ±45 | 1009 ±315* | 1359 ±36 | 881± 257* |
| HR | 74 + 11 | 78 ±11 | 70 ±11 | 76 ±12 | 74 ±12 | 80 ±10* |
| BPm | 85 ±12 | 82 ±12 | 85 ±10 | 77 ±13* | 87 ±11 | 79 ±12 |
| NE | 299 ±135 | 301 ±156 | 285 ± 244 | 244 ± 88* | 340±162 | 308±133 |
| E | 56 ±29 | 42 ±21* | 65 ±42 | 62 ± 44* | 53 ±25 | 58 ±24 |
*: p <0,05
-9Naopak, podávanie placeba neindukovalo v rovnakých parametroch žiadne zmeny.
Výsledky dokazujú, že CHF 1035, v dávkach použitých pri štúdii, indukuje významné zlepšenie hemodynamických parametrov a vyznačuje sa výnimočne výhodným farmakologickým profilom.
Hoci bola pozorovaná na dávke závislá redukcia periférnych cievnych rezistencií (postupne -15,4 %, -27,0 , -35,2 % pre 3 dávkové hladiny), nastalo len relatívne zrýchlenie tepu srdca, ktoré nie je klinicky významné.
Zníženie záťaže komôr, ktoré je vyjadrením poklesu periférnych cievnych rezistencií, indukuje významné zvýšenie srdcového indexu.
Okrem toho by sa malo zdôrazniť významné zníženie tlaku v pľúcnom kapilárnom kline, ktoré znamená, že liečivo indukuje aj vazodilatáciu ciev s následným znížením nadmernej ľavej ventrikulárnej záťaže.
Preto je možné všeobecný hemodynamický účinok CHF 1035 pripísať na účet periférnej vazodilatačnej aktivity liečiva, tak v cievach, ako aj v žilách.
Tento evidentný účinok na periférne receptory by mohol indukovať neurohumorálnu hyper-reaktivitu s následným zvýšením plazmatických hladín noradrenalínu a adrenalínu, čo je nežiadúca reakcia v patologickom subjekte.
Na druhej strane, vyššie uvedené výsledky dokazujú, že CHF 1035 je schopná indukovať systémovú vazodilatáciu bez indukcie akéhokoľvek reflektovaného zvýšenia plazmatických hladín katecholamínov.
Vazodilatačný účinok zlúčeniny je odvodený od jej receptorových vlastností, najmä od jej účinku na pre-synaptické DA2 a a2 receptory, ktorých stimulácia, ako je dobre známe, môže inhibovať vylučovanie katecholamínu.
Ako bolo uvedené predtým, kongestívna porucha srdca je jednou z najbežnejších príčin smrti a nevládnosti v priemyselných krajinách a patrí medzi syndrómy, z ktorými sa stretávame najbežnejšie v klinickej praxi, pričom postihujú takmer 4 milióny osôb v USA a 14 miliónov osôb v Európe.
Súčasná farmakologická liečba stavu zahŕňa diuretiká, inhibítory angiotenzín konvertujúceho enzýmu (ACE) a digitális.
-10Prevládajúcim názorom medzi odborníkmi je, že farmakologická liečba pacientov s poruchou srdca ostáva suboptimálna a je potrebná účinnejšia liečba na predchádzanie komplikáciám, a tým na redukciu morbidity a mortality.
Demonštrovalo sa, že CHF 1035 zlepšuje klinický stav a zachováva kapacitu pacientov s kongestívnou poruchou srdca, keď sa používa ako prídavná terapia spolu so základnou terapiou s diuretikami alebo s diuretikami a ACE-inhibítormi a/alebo s diuretikami a digitális.
Ukázalo sa tiež, že farmakodynamické účinky pretrvávajú dlhšie ako detegovateľné sérové hladiny liečiva. Časový priebeh týchto účinkov je nezávislý na kinetikách liečiva v tele.
Účinky CHF 1030 ako prídavnej terapie sa hodnotili u pacientov trpiacich na HYHA triedy ll-lll, kongestívnu poruchu srdca, v dôsledku miernej hypertenzie alebo koronárneho ochorenia alebo chronickej kardiomyopatie, ktorí boli na diuretikách alebo diuretikách a inhibítore angiotenzín konvertujúceho enzýmu.
Zhromaždení pacienti sa náhodne rozdelili do skupín na prídavnú dvojitú slepú liečbu s placebom alebo s troma odlišnými dávkami študovaného lieku (5 mg, 10 mg, 15 mg).
Pacienti začali študijnú terapiu v deň 1 a pokračovali až do dňa 28.
Pri stanovovaní klinického stavu pacientov sa brali do úvahy nasledujúce parametre:
- pľúcna kongescia;
- systémová kongescia;
- centrálne hemodynamiky;
- regionálne prietoky krvi.
Funkčná odpoveď na liečbu sa hodnotila prostredníctvom pohybových testov, testom 6-minútovej chôdze a testom chôdze na 130-metrov.
V porovnaní s placebom zlepšovala CHF 1035 funkčný a klinický stav pacientov.
Toto zlepšenie bolo vyjadrené v termínoch NYHA funkčnej triedy, prostredníctvom pohybového úkonu a prostredníctvom symptómov a známok pľúcnej a systémovej kongescie, zmien v centrálnej hemodynamike a prostredníctvom poklesu prietoku krvi v oblastiach/orgánoch.
-11 Na zhodnotenie klinického stavu sa hodnotilo viac ako 60 symptómov a znakov.
Na štatistické účely sa sumarizovali skóre znakov a symptómov (ako je použiteľné), aby sa vytvorilo klinické skóre zlúčeniny (CCS), ktoré má patofyziologický význam pri kongestívnej poruche srdca.
Hodnotili sa tri CCSs sčítaním skóre pre určité symptómy a znaky; každý symptóm a znak sa použil len pre jedno CCS. Centrálne hemodynamiky (CH, 0 až 17), pľúcna kongescia (PC, 0 až 26) a systémová kongescia (SC, 0 až 8) sa asociovali s NYHA funkčnou triedou (p = 0,013; p = 0,001; p = 0,001) pred CHF 1035 prídavnou terapiou, a pozitívne sa s ňou korelovali (p = 0,001; p = 0,022; p < 0,001) po CHF 1035 prídavnej terapii.
Pľúcna kongescia CCS sa korelovala aj s priemernou rýchlosťou chôdze na 130 metrov (p = 0,002/p = 0,035) a s vnútornými rozmermi koncovej ľavej ventrikulárnej diastoly (p = 0,026/p = 0,019) a koncovej ľavej ventrikulárnej systoly pred/po CHF 1035 prídavnej terapii.
Pľúcna kongescia sa ukázala ako najdôležitejší determinant funkčného stavu pri kongestívnej poruche srdca a bola najcitlivejším CCS voči CHF 1035 prídavnej terapii.
Navyše farmakologické a klinické farmakologické štúdie ukázali, že CHF 1035 zvyšuje diurézu bez ovplyvnenia natriurézy a kaliurézy.
CHF 1035 je diizobutyroyl ester 5,6-dihydroxy-2-metylaminotetralínu, ktorý je označovaný ako CHF 1024.
Hneď po podaní sa CHF 1035 transformuje plazmatickými a tkanivovými esterázami na farmakologicky aktivovanú desesterifikovanú formu, ktorá je tiež zahrnutá predloženým vynálezom.
Vďaka týmto výhodným vlastnostiam, je možné CHF 1035 výhodne používať ako východiskové liečivo na prípravu farmaceutických prostriedkov na liečbu srdcových porúch a najmä na liečbu kongestívnej poruchy srdca.
Denná dávka účinnej zložky môže byť v rozsahu od 1 do 100 mg a výhodne v rozsahu od 2,5 do 20 mg.
Podávanie sa môže uskutočňovať akýmkoľvek spôsobom, výhodne orálnym spôsobom.
-12Na orálne podávanie môže byť zlúčenina formulovaná v tuhom alebo kvapalnom prípravku, výhodne v tabletách, použitím aditív a excipientov, ktoré sa bežne používajú vo farmaceutických technikách.
Ďalšími výnimočne výhodnými spôsobmi podávania zlúčeniny podľa vynálezu sú transdermálne systémy, čo sú adhezívne matrice, ktoré môžu byť aplikované na kožu, a ktoré obsahujú vhodnú koncentráciu účinnej zložky, ktorá sa môže postupne vylučovať a tak vstupovať do krvného obehu.
Účinky CHF 1024 v kombinácii s ACE inhibítorom na adrenergnú aktivitu a na ľavý ventrikulárny remodeling v experimentálnom modeli ľavej ventrikulárnej dysfunkcie po uzavretí koronárnych ciev.
Ľavý ventrikulárny remodeling po infarkte myokardy zahŕňa progresívnu dilatáciu komory, hypertrofiu prežívajúcich myocytov, prestavbu extracelulárneho matrixu a neurohumorálnu aktiváciu. Liečivá, ktoré ovplyvňujú neurohumorálnu odpoveď, najmä inhibítory angiotenzín konvertujúceho enzýmu (ACEi), mali užitočné účinky pri liečbe infarktu myokardu a kongestívnej poruchy srdca. Aktuálna ACE inhibícia je v súčasnosti odporúčanou terapiou u pacientov s kongestivnou poruchou srdca. Keďže sa ukázalo, že CHF 1024 znižuje sympatickú hyperaktivitu (1), potvrdili sme, že liečivo môže poskytnúť ďalší účinok s ACE inhibíciou na potkaňom modeli ľavej ventrikulárnej dysfunkcie (LVD).
Účelom tejto štúdie preto bolo: 1) skúmať účinky štvortýždňovej infúzie CHF 1024 na morfologické, hemodynamické a neurohumorálne premenné u potkanov s ľavou ventrikulárnou dysfunkciou, ktorým sa podával ACEi; a 2) porovnať tieto účinky so štvortýždňovou liečbou len s ACEi.
V štúdii bol ako ACEi využitý delapril.
Infarkt myokardu (Ml) bol indukovaný ligáciou ľavej koronárnej cievy u 134 potkanov a 6 ostalo neoperovaných. Po dvoch mesiacoch vstúpili prežívajúce zvieratá s ECG dôkazom Ml do štvortýždňovej liečebnej fázy. Náhodne sa im priradilo jedno z nasledujúcich ošetrení: 1) delapril, 6 mg.kg’1.deň'1, (n = 12), 2) delapril, 6 mg.kg'1.deň'1 a CHF 1024, 0,33 mg.kg’1.deň’1, (n = 13), 3) vehikulum (0,05% kyselina askorbová; n = 12).
-13Delapril sa rozpustil v pitnej vode do konečnej koncentrácie 0,043 mg/ml. Delaprilový roztok sa pripravoval čerstvý každý tretí deň a jeho koncentrácia sa upravovala vzhľadom k telesnej hmotnosti každých 15 dní, aby sa získala priemerná dávka 6 mg. kg’1 .deň'1.
CHF 1024 sa podávala kontinuálne štyri týždne prostredníctvom osmotickej minipumpy implantovanej subkutánne za krkom.
Koncentrované roztoky CHF 1024 sa rozpustili v 10% kyseline askorbovej v destilovanej vode do konečnej koncentrácie 40 mM (priemerná rýchlosť podávania 0,33 mg.kg'ídeň'1).
V 4 týždni liečby sa potkany umiestnili do jednotlivých metabolických klietok, aby sa zachytil 24-hodinový moč na meranie vylučovania katecholamínov. Po ukončení liečebnej fázy sa zvieratá anestetizovali pentobarbitalom, 50 mg/kg, i.p. Do pravej karotidovej cievy sa zaviedol mikrotický tlakový transduktor na zaznamenávanie systolického a diastolického tlaku krvi (SBP, DBP) a ďalej do ľavej komory na meranie LV tlakov. Srdce sa potom zastavilo v diastole na LV histomorfometriu. Analyzovali sa len potkany s priemerným rozsahom infarktu > 12 %, čo sa stanovovalo histologický v 6 až 10 seriálnych priečnych rezoch ako percento LV oblasti. Počty zvierat analyzovaných v každej experimentálnej skupine boli: 6 (vehikulum), 6 (len delapril), 8 (delapril a CHF 1024) a 6 neoperovaných.
Vylučovanie norepinefrínu močom samotný delapril neovplyvňoval, ale bolo znížené pridaním CHF 1024 (40 % vo vzťahu k vehikulovej skupine).
Morfometrická dvojrozmerná a trojrozmerná analýza LV sa uskutočňovala podľa predtým opísaného spôsobu (1) a logicky sa upravila pre trojrozmerné hodnotenia (2).
Infarkt ovplyvnil ľavú ventrikulárnu geometriu, čo sa odrazilo na zvýšení rádiusu v ekvatoriálnej rovine v LV komore (+30 %, p = 0,005), na zväčšení celkovej LV výšky (+ 8 %, p = 0,047) a posunom centra LV komory (komorový posun, p < 0,001) v Ml skupine, ktorej sa infúziou podávalo vehikulum, v porovnaní so skupinou neoperovaných zvierat.
Je zrejmé, že je možné množstvo modifikácií a obmien predloženého vynálezu v súlade s vyššie uvedeným opisom. Preto treba brať do úvahy, že v rámci
-14priložených nárokov je možné vynález prakticky uskutočniť aj iným spôsobom ako tým, ktorý je tu konkrétne opísaný.
Claims (3)
1. Použitie 5,6-dihydroxy-2-metylaminotetralínu alebo 5,6-diizobutyroyloxy-2metyl-aminotetralínu alebo ich farmaceutický prijateľných solí v kombinácii s inhibítorom enzýmu konvertujúceho angiotenzín na výrobu lieku na liečenie ľavej ventrikulárnej dysfunkcie alebo remodelingu.
2. Použitie podľa nároku 1, kde ľavý ventrikulárny remodeling je následkom infarktu myokardu.
3. Použitie podľa nároku 1, kde inhibítorom enzýmu konvertujúceho angiotenzín je delapril.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US09/328,434 US6103760A (en) | 1995-03-17 | 1999-06-09 | Aminotetralin derivative for the therapy of cardiovascular diseases |
| PCT/EP2000/005231 WO2000076544A1 (en) | 1996-03-13 | 2000-06-07 | Aminotetralin derivative for the therapy of cardiovascular diseases |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK18012001A3 true SK18012001A3 (sk) | 2002-04-04 |
Family
ID=23280968
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1801-2001A SK18012001A3 (sk) | 1999-06-09 | 2000-06-07 | Použitie 5,6-dihydroxy-2-metylaminotetralínu alebo 5,6-diizobutyroyloxy-2-metylaminotetralínu |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6576671B1 (sk) |
| EP (1) | EP1183046B1 (sk) |
| JP (1) | JP2003501483A (sk) |
| KR (1) | KR20020005772A (sk) |
| CN (1) | CN1354676A (sk) |
| AT (1) | ATE248607T1 (sk) |
| AU (1) | AU766230B2 (sk) |
| BR (1) | BR0012121A (sk) |
| CA (1) | CA2376715A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ20014406A3 (sk) |
| DE (1) | DE60004996T2 (sk) |
| DK (1) | DK1183046T3 (sk) |
| EA (1) | EA003830B1 (sk) |
| EE (1) | EE200100663A (sk) |
| ES (1) | ES2206240T3 (sk) |
| HK (1) | HK1044279B (sk) |
| HU (1) | HUP0201650A2 (sk) |
| IL (1) | IL146962A0 (sk) |
| MA (1) | MA26796A1 (sk) |
| MX (1) | MXPA01012638A (sk) |
| NO (1) | NO20016000L (sk) |
| NZ (1) | NZ515727A (sk) |
| PL (1) | PL352119A1 (sk) |
| PT (1) | PT1183046E (sk) |
| SK (1) | SK18012001A3 (sk) |
| TR (1) | TR200103526T2 (sk) |
| ZA (1) | ZA200110091B (sk) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10053397A1 (de) * | 2000-10-20 | 2002-05-02 | Schering Ag | Verwendung eines dopaminergen Wirkstoffes zur Behandlung von dopaminerg behandelbaren Erkrankungen |
| DE10066158B4 (de) * | 2000-08-24 | 2007-08-09 | Neurobiotec Gmbh | Verwendung eines transdermalen therapeutischen Systems zur Behandlung des Restless-Legs-Syndroms |
| DE10064453A1 (de) * | 2000-12-16 | 2002-07-04 | Schering Ag | Verwendung eines dopaminergen Wirkstoffes zur Behandlung von dopaminerg behandelbaren Erkrankungen |
| US20050101668A1 (en) * | 2003-07-24 | 2005-05-12 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Aminotetralin derivatives as a medicament for the treatment and prevention of myocardial ischemic conditions |
| EP1500392A1 (en) * | 2003-07-24 | 2005-01-26 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Aminotetralin derivatives as a medicament for the treatment and prevention of myocardial ischemic conditions |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4134997A (en) * | 1977-03-01 | 1979-01-16 | University Of Iowa Research Foundation | Effect of an aminotetralin derivative on coronary blood flow in infarcted hearts |
| IT1275935B1 (it) * | 1995-03-17 | 1997-10-24 | Chiesi Farma Spa | Derivato di aminotetralina per la terapia di malattie cardiovascolari |
-
2000
- 2000-06-07 PL PL00352119A patent/PL352119A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-06-07 AU AU50765/00A patent/AU766230B2/en not_active Ceased
- 2000-06-07 AT AT00935184T patent/ATE248607T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-06-07 JP JP2001502876A patent/JP2003501483A/ja active Pending
- 2000-06-07 NZ NZ515727A patent/NZ515727A/xx unknown
- 2000-06-07 BR BR0012121-5A patent/BR0012121A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-06-07 ES ES00935184T patent/ES2206240T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-07 CN CN00808624A patent/CN1354676A/zh active Pending
- 2000-06-07 SK SK1801-2001A patent/SK18012001A3/sk unknown
- 2000-06-07 DE DE60004996T patent/DE60004996T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-07 CA CA002376715A patent/CA2376715A1/en not_active Abandoned
- 2000-06-07 CZ CZ20014406A patent/CZ20014406A3/cs unknown
- 2000-06-07 DK DK00935184T patent/DK1183046T3/da active
- 2000-06-07 MX MXPA01012638A patent/MXPA01012638A/es not_active Application Discontinuation
- 2000-06-07 HU HU0201650A patent/HUP0201650A2/hu unknown
- 2000-06-07 EP EP00935184A patent/EP1183046B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-07 US US10/009,352 patent/US6576671B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-07 KR KR1020017015440A patent/KR20020005772A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-06-07 PT PT00935184T patent/PT1183046E/pt unknown
- 2000-06-07 EE EEP200100663A patent/EE200100663A/xx unknown
- 2000-06-07 IL IL14696200A patent/IL146962A0/xx unknown
- 2000-06-07 TR TR2001/03526T patent/TR200103526T2/xx unknown
- 2000-06-07 EA EA200101159A patent/EA003830B1/ru not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-12-06 MA MA26435A patent/MA26796A1/fr unknown
- 2001-12-07 NO NO20016000A patent/NO20016000L/no not_active Application Discontinuation
- 2001-12-07 ZA ZA200110091A patent/ZA200110091B/xx unknown
-
2002
- 2002-08-06 HK HK02105724.0A patent/HK1044279B/zh not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-04-11 US US10/411,313 patent/US20030207944A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2003501483A (ja) | 2003-01-14 |
| EE200100663A (et) | 2003-04-15 |
| AU766230B2 (en) | 2003-10-09 |
| HUP0201650A2 (hu) | 2002-12-28 |
| PT1183046E (pt) | 2003-12-31 |
| NO20016000D0 (no) | 2001-12-07 |
| EP1183046B1 (en) | 2003-09-03 |
| DK1183046T3 (da) | 2004-01-05 |
| DE60004996D1 (de) | 2003-10-09 |
| EA003830B1 (ru) | 2003-10-30 |
| PL352119A1 (en) | 2003-07-28 |
| AU5076500A (en) | 2001-01-02 |
| NO20016000L (no) | 2002-02-11 |
| EA200101159A1 (ru) | 2002-06-27 |
| EP1183046A1 (en) | 2002-03-06 |
| IL146962A0 (en) | 2002-08-14 |
| MA26796A1 (fr) | 2004-12-20 |
| ES2206240T3 (es) | 2004-05-16 |
| TR200103526T2 (tr) | 2002-04-22 |
| ZA200110091B (en) | 2002-12-09 |
| US6576671B1 (en) | 2003-06-10 |
| ATE248607T1 (de) | 2003-09-15 |
| CN1354676A (zh) | 2002-06-19 |
| DE60004996T2 (de) | 2004-07-22 |
| HK1044279B (zh) | 2004-01-16 |
| US20030207944A1 (en) | 2003-11-06 |
| HK1044279A1 (en) | 2002-10-18 |
| CZ20014406A3 (cs) | 2002-04-17 |
| MXPA01012638A (es) | 2002-07-22 |
| KR20020005772A (ko) | 2002-01-17 |
| NZ515727A (en) | 2003-06-30 |
| CA2376715A1 (en) | 2000-12-21 |
| BR0012121A (pt) | 2002-05-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20200323771A1 (en) | Methods for Administration and Methods for Treating Cardiovascular Diseases with Resiniferatoxin | |
| US6103760A (en) | Aminotetralin derivative for the therapy of cardiovascular diseases | |
| CA2739463C (en) | Methods and compositions for treatment of acute heart failure | |
| SK18012001A3 (sk) | Použitie 5,6-dihydroxy-2-metylaminotetralínu alebo 5,6-diizobutyroyloxy-2-metylaminotetralínu | |
| WO2000076544A1 (en) | Aminotetralin derivative for the therapy of cardiovascular diseases | |
| EP1331004A2 (en) | Aminotetralin Derivative for the Therapy of Cardiovascular Diseases | |
| JP6935930B2 (ja) | 生薬成分を含む肺高血圧症の予防又は治療剤 | |
| Atakhanova et al. | DRY COUGH AS AN ADVERSE DRUG REACTION DURING THE USE OF ANGIOTENSIN CONVERTING ENZYME INHIBITORS |