DE10064453A1 - Verwendung eines dopaminergen Wirkstoffes zur Behandlung von dopaminerg behandelbaren Erkrankungen - Google Patents

Verwendung eines dopaminergen Wirkstoffes zur Behandlung von dopaminerg behandelbaren Erkrankungen

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Abstract

Die Erfindung betrifft die Verwendung eines dopaminergen Wirkstoffes in Form eines aus mindestens zwei räumlich getrennten Zusammensetzungen bestehenden Mittels, von denen eine ein den dopaminergen Wirkstoff enthaltendes transdermales therapeutisches System (TTS) und eine oder mehrere weitere eine zur oralen und/oder parenteralen Gabe hergerichtete Zubereitung ist, zur Behandlung von dopaminerg behandelbaren Erkrankungen nach einem Behandlungsplan, worin das TTS nachts appliziert wird.

Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung eines Mittels umfassend ein transdermales therapeutisches System (TTS) mit einem dopaminergen Wirkstoff zur Behandlung von dopaminerg behandelbaren Erkrankungen im Rahmen eines besonderen Behandlungsplans.
Der Begriff des TTS umfaßt insbesondere perkutan wirkende, aber auch transmucosal wirkende Systeme. Ein TTS ist typischerweise von flächiger Struktur und wird beispielsweise auf der Haut flächig zum Anliegen gebracht. Ein TTS umfaßt meist eine einen Wirkstoff (ggf. in Salzform) enthaltende Matrix und/oder ein Wirkstoffreservoir und hautseitig des Wirkstoffreservoirs eine wirkstoffpermeable Diffusionsbarriere. Die Befestigung auf der Haut kann durch ein ggf. zusätzliches hautseitiges (und für den Wirkstoff permeables) Adhäsiv erfolgen. Ebenso kann die Matrix und/oder die Diffusionsbarriere selbst mit adhäsiven Eigenschaften ausgestattet sein. Schließlich kann ein nicht adhäsives TTS mittels weiterer Hilfsmittel, beispielsweise Klebebänder oder Bandagen, auf der Haut zum Anliegen gebracht werden. Als Matrix ist ein Stoff bezeichnet, in welchem der Wirkstoff immobilisiert ist. Demgegenüber ist der Wirkstoff in einem Wirkstoffreservoir nicht notwenigerweise immobilisiert, weswegen das Wirkstoffreservoir ummantelt sein muß. Der hautseitige Teil des Mantels wird dabei von der Diffusionsbarriere gebildet. Es versteht sich, daß der weitere Teil des Mantels möglichst inpermeabel, auch bezüglich Diffusionspfade, für den Wirkstoff sein sollte. Der Begriff immobilisiert meint in diesen Zusammenhängen, daß kein unkontrollierter Wirkstoffluß möglich ist. Insbesondere Diffusion eines Wirkstoffes in einer Matrix und/oder durch eine Diffusionsbarriere ist jedoch nicht nur möglich, sondern gezielt eingerichtet. Die Diffusionskoeffizienten bestimmen dabei letztendlich den Flux des Wirkstoffes aus dem TTS in die Haut eines Patienten. Die an die Haut eines Patienten abgegebene Dosis ist daher eine in erster Näherung lineare Funktion der wirksamen Fläche des TTS. Die wirksame Fläche ist die Kontaktfläche von für Wirkstoffe diffusionsoffenen Bereichen des TTS.
Ein TTS des vorstehend genannten Aufbaus mit Lisurid als Wirkstoff sowie dessen Verwendung zur Behandlung der Parkinson'schen Krankheit ist grundsätzlich bekannt aus der Literaturstelle WO 92/20339. Hierin ist insbesondere der Effekt von Propylenglycol- Laurinsäure auf den Flux beschrieben, wodurch eine beachtliche Fluxerhöhung erreicht wird. Ein Lisurid enthaltendes TTS ist weiterhin bekannt aus der Literaturstelle WO 91/00746.
Die Parkinson'sche Krankheit und andere Gesundheitsstörungen, in welchen eine dopaminerge Therapie angezeigt ist, sind schwere chronische und behindernde Erkrankungen, die in der Praxis durch orale Gabe einer Kombination dopaminerger Substanzen behandelt werden. Dies umfaßt typischerweise verschiedene Formulierungen von Levodopa (schnell anflutend, normale oder langsame Freisetzung), dopa- Verstärker (optional COMT-Inhibitoren, MAO-B- Inhibitoren und auf jeden Fall Decarboxylase- Inhibitoren als Basis) und verschiedene Dopamin Agonisten, wie beispielsweise Bromocriptin, Lisurid, Cabergolin, Ropinirol, Pramipexol und andere, sowie weiterhin Amantadine und gelegentlich anticholinerge Wirkstoffe. Aus verschiedenen Gründen hat Levodopa, welches ein sehr schnell wirkender Wirkstoff ist, eine schwer beherrschbare Pharmakokinetik und auch Dopamin- Agonisten erlauben keine sicheren Prognosen hinsichtlich der biologischen Verfügbarkeit und folglich der effektiven Wirkung.
Je nach Stadium der Erkrankung und momentanem Zustand des Patienten kann eine eher kontinuierliche oder diskontinuierliche dopaminerge Stimulation erforderlich sein. Eine stabiler dopaminerger Wirkstoffpegel über den ganzen Tag ist meist eine gute Basis. Patienten berichten jedoch oft, daß insbesondere morgens oder zu bestimmten Zeiten im Tagesablauf eine Einnahme eines schnell wirkenden dopaminergen Wirkstoffes erforderlich ist, um akute motorische Störungen, schwere und schmerzvolle Dystonien, etc., zu überwinden ("kick"). In extremen Fällen sind plötzliche "off" Situationen der motorischen Leistung und Akinese (manchmal vorhersehbar am frühen Morgen oder frühen Nachmittag, oft aber ganz plötzlich und unerwartet) nur mit injizierbaren Wirkstoffen, wie Apomorphin, beherrschbar. Auf der anderen Seite können starke und rasche Wirkungsanstiege störende Nebenwirkungen (z. B. Nausea, Emesis, orthostatische Hypotension, sogenannte Schlafattacken) hervorrufen. Auch können aus Überdosen, bedingt durch ein enges therapeutisches Zeitfenster all dieser dopaminergen Wirkstoffe, können (in) schwerer Dyskinesie, Dystonie oder, insbesondere nach längerer Therapie mit Levodopa und/oder Agonisten(bei älteren Patienten,) Psychosen resultieren. Das letztere schwere Problem hängt insbesondere zusammen mit hohen Plasma­ konzentrationen des Wirkstoffes in der Nacht, was bekanntermaßen normale Schlafmuster zerstört und normalen REM Schlaf verhindert (mit REM-rebound zur Tageszeit als erstes Anzeichen einer Psychose). Hinzu kommt, daß die Einstellung der Patienten im Hinblick auf Nebenwirkungen meist in mehr oder weniger spezialisierten Krankenhäusern stationär über mehrere Wochen erfolgt.
Der Erfindung liegt das technische Problem zugrunde, ein Mittel sowie einen Behandlungsplan zur Behandlung von dopaminerg behandelbaren Erkrankungen anzugeben, wobei störende Nebenwirkungen vermieden, zumindest jedoch reduziert sind, und wobei der Wirkstoff langsam anflutet und die Kombinationstherapie gut steuerbar ist.
Zur Lösung dieses technischen Problems lehrt die Erfindung die Verwendung eines dopaminergen Wirkstoffes in Form eines aus mindestens zwei räumlich getrennten Zusammensetzungen bestehenden Mittels, von denen eine ein den dopaminergen Wirkstoff enthaltendes transdermales therapeutisches System (TTS) ist und eine oder mehrere weitere eine dopaminergen Wirkstoff enthaltende und zur oralen und/oder parenteralen Gabe hergerichtete Zubereitung ist, zur Behandlung von dopaminerg behandelbaren Erkrankungen nach einem Behandlungsplan, wobei das TTS nachts appliziert wird. Im Fall einer Behandlung der Parkinsonschen Krankheit sind möglichst hohe Dosen wünschenswert, die bisher oral fraktioniert über den Tag verteilt oder in Form eines Agonisten mit sehr langer Halbwertzeit gegeben werden müssen. Dies beinhaltet im erstgenannten Fall das Problem der pulsatilen Stimulation in sich und im letztgenannten Fall das Potential einer Akumulation des Wirkstoffs und daraus resultierendem Wirkverlust (Desensitization der Rezeptoren) und/oder Überstimulation nach Langzeittherapie mit dem klinischen Bild der Psychose. Ein transdermales therapeutisches System verbessert hier zusätzlich die Compliance, die für die Kombinationstherapien dieser Krankheit und ihren meist älteren Patienten von sehr erheblicher Bedeutung ist. Eine bessere Steuerbarkeit sowie die Nacht-Applikation des Pflasters (Night-Patch at bed-time) bieten darüber hinaus eine bisher nicht erreichte Breite des therapeutischen Fensters in der Therapie des Parkinson.
Innovativ ist beispielsweise beim Nacht-Pflasters zur Applikation/Erneuerung zur Schlafengehenszeit, daß der langsame Anstieg des Flux bis auf konstante Werte (wobei die Gesamtwirkstoffdosis durch die Pflastergröße definiert wird)auf der einen Seite sowie auf der anderen Seite die kurze Halbwertzeit von Lisurid im Plasma bei Pflasterwechsel (t½ 2 Stunden) zu einer Unterschreitung der therapeutischen Schwelle für die Dauer von 2-3 Stunden (Lag-time) während der Nacht führt. Die klinischen Vorteile einer solchen Lag-time sind die erstmalige Berücksichtigung der potentiellen Desensitization (Wirkungsverlust) durch Dauerstimulation der Rezeptoren. Die Rezeptoren regulieren in dieser Zeit wieder runter und sind danach wieder empfindlich genug für eine erneute Stimulation mit dem nächsten Lisurid Nacht-Pflasters. Während der Nacht (hier nach Mitternacht) ist diese vorrübergehende Unterschreitung der therapeutischen Schwelle klinisch zu rechtfertigen. Tagsüber würde sie zu nicht vertretbaren Einschränkungen der Beweglichkeit des Patienten für 2 bis 3 Stunden führen.
Die bisher nicht erreichten Vorteile einer Lisurid Nacht-Pflasters Applikation/Erneuerung zur Schlafengehnszeit mit Lisurid sind:
  • - Kontinuierliche Stimulation mit geringer Gefahr der Desensitization und damit der Notwendigkeit zur Dosiserhöhung zur Erreichung des gewünschten therapeutischen Effektes
  • - Reduktion der nächtlichen Bewegungslosigkeit (Akinese) des Patienten (Umdrehen im Schlaf) und damit Erhöhung der Schlafqualität
  • - Reduktion der morgendlichen Akinese und damit Erhöhung der Lebensqualität (Selbstversorgung) von Patienten
  • - Prevention von Psychosen durch Dauerstimulation und Ermöglichung von Sofortmaßnahem durch Entfernung des Pflasters im Fall von Psychosen
  • - Reduktion von Dyskinesien in der Kombinationsbehandlung z. B. mit L-Dopa.
Im Falle der Ergolin-Derivate (Lisurid) Tergurid und Bromergurid trägt zusätzlich auch deren dopaminpartialagonistische bzw. partialantagonistische Wirkung dazu bei, das Entstehen von Psychosen weiter zu verhindern bzw. vorhandene Psychosen und ähnliche Probleme zu bessern.
Bei Bedarf, wie z. B. im Falle eher fortgeschrittener Erkrankungen wird die Behandlung durch Gaben von beispielsweise oralen Zubereitungen mit dem gleichen oder einem anderen dopaminergen Wirkstoff supplementiert. Bevorzugt ist die Kombination mit L- Dopa. Die Tabletten weisen dabei vorzugsweise ein tmax von 15 bis 120 min., insbesondere 30 bis 60 min., und eine Halbwertszeit von 0,5 bis 4 Stunden, insbesondere 1 bis 2 Stunden, auf. Tmax gibt die Zeitspanne an, die zwischen der oralen Gabe und der sich einstellenden maximalen Plasmakonzentration des Wirkstoffes der Tablette liegt. Die Halbwertszeit gibt die Zeitspanne an, in der sich die Plasmakonzentration, im abfallenden Zweig der Zeitfunktion, halbiert. Mittels der oralen Gabe und ihrer bedarfsgerechten rasch einsetzenden zusätzlichen Wirkung werden beispielsweise motorische Blockaden und Akinesie behoben, wann immer notwendig. Die orale (oder parenterale) Gabe erfolgt insbesondere nach Maßgabe eines Bedarfsfalles, i. e. im Falle von trotz der Applikation eines TTS auftretender Zustände.
In Fällen, wo dies angezeigt ist, beispielsweise aufgrund der besonderen Schwere eines akuten Zustandes kann auch eine parenterale Gabe (i. m., i. v., subkutan; Injektion oder Infusion) eines dopaminergen Wirkstoffes erfolgen. Grundsätzlich gelten dabei die gleichen Vorteile, wie im Zusammenhang mit einer oralen Gabe bereits beschrieben.
Weiterhin werden mit der Erfindung vergleichsweise sehr hohe Gesamtaufnahmemengen des Wirkstoffes erreicht, da aufgrund der an sich komplexen Kinetiken und Wechselwirkungen im Stand der Technik aus Sicherheitsgründen zur Vermeidung von Nebenwirkungen stark unterdosiert wird. Mit der Erfindung wird also die klinische Wirksamkeit beachtlich erhöht. Dies, in Zusammenwirkung mit der besseren Verträglichkeit erlaubt auch eine wesentlich längere Therapie mit den einzelnen Wirkstoffen.
Im Einzelnen deckt die dopaminerge Behandlung Erkrankungen aus der Gruppe "Parkinson'sche Erkrankung, Parkinsonismus, Restless Legs Syndrom und Störungen des dopaminergen Systems" ab. Der dopaminerge Wirkstoff kann in Form der freien Base oder in Form des physiologisch verträglichen Salzes vorliegen. Als Salze geeignet sind beispielsweise Sulfate, Phosphate, Maleate, Citrate und Succinate sowie insbesondere Hydrogenmaleat. (Bevorzugt ist es,) Wenn der dopaminerge Wirkstoff ein Dopamin-Agonist ist, sollte es vorzugsweise ein Ergolinderivat sein. Als Ergolinderivate kommen insbesondere in Frage: Lisurid, Bromlisurid (3-(2-Brom-9,10-didehydro-6- methyl-8α-ergolinyl)-1,1-diethylharnstoff), Tergurid (3- (6- methyl-8α-ergolinyl)-1,1-diethyl-harnstoff) und Protergurid (3-(6-propyl-8α-ergo-linyl)-1,1- diethylharnstoff). Bevorzugt ist allerdings das Ergolin-Derivat Lisurid (3-(9,10-didehydro-6-methyl- 8α-ergolinyl)-1,1-diethyl-harnstoff) oder dessen physiologisch verträgliche Salz mit einer Säure.
Im Einzelnen ist es bevorzugt, wenn das TTS eine Arz­ neimittelschicht aufweist, welche zumindest eine einen Wirkstoff enthaltende Matrix und/oder ein Wirkstoffreservoir und hautseitig des Wirkstoffreservoirs eine wirkstoffpermeable Diffusionsbarriere sowie als Wirkstoff ein Ergolin- Derivat gemäß Formel I oder dessen physiologisch verträgliche Salz mit einer physiologisch verträglichen Säure enthält,
worin eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung ist, worin R1 ein H-Atom oder ein Halogen-atom, insbesondere ein Bromatom ist, und worin R2 C1-4-Alkyl ist. Die Matrix und/oder die Diffusionsbarriere kann ausgewählt sein mit der Maßgabe, daß der transdermale Fluß F durch Humanhaut, gemessen gemäß Beispiel 1, im Bereich von 0,1 bis 5,0 µg/cm2/h liegt. Das Ergolin-Derivat ist vorzugsweise Lisurid-Base oder dessen physiologisch verträglichen Salz. Auf der hautabgewandten Seite der Matrix und/oder des Wirkstoffreservoirs kann eine Deckschicht angeordnet sein.
Die zur oralen Gabe hergerichtete Zubereitung in Tablettenform enthält vorzugsweise 25 bis 1000 µg des dopaminergen Wirkstoffes (je Tablette).
Die zur parenteralen Gabe hergerichtete Zubereitung in Form einer Injektions- oder Infusionslösung enthält vorzugsweise 25 bis 2000 µg des dopaminergen Wirkstoffes (je ml Lösung).
Das TTS kann im Detail wie folgt ausgebildet sein. Auf der hautabgewandten Seite der Matrix und/oder des Wirkstoffreservoirs kann eine Deckschicht angeordnet sein. Diese kann beispielsweise mit Folien aus Polyethylen oder Polyester gebildet sein. Die Dicke beträgt typischerweise 10 bis 100 µm. Es ist möglich zur Erzielung eines ausreichenden Lichtschutzes, die Deckschicht zu pigmentieren, zu lackieren und/oder zu metallisieren. Als Metallisierung ist das Aufbringen einer sehr dünnen Schicht (typischerweise weniger als 1 µm, meist im 10-100 nm Bereich) eines Metalls, beispielsweise Aluminium, auf die Deckschicht bezeichnet. Pigmente können alle im Rahmen der Überzugsmittel gebräuchlichen Pigmente, auch Effektpigmente, sein, sofern sie physiologisch unbedenklich sind. Auf der Applikationsseite kann ein abziehbarer Liner vorgesehen sein, beispielsweise eine silikonisierte oder fluorpolymerbeschichtete polymere Schutzfolie.
Die Matrix und/oder Diffusionsbarriere kann einen Stoff, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus "Polyacrylat, Polyurethan, Celluloseether, Silikon, Polyvinylverbindungen, Polyisobutylenverbindungen, Silikat und Mischungen dieser Stoffe sowie Copolymere dieser Polymerverbindungen", vorzugsweise Polyacrylat, als Hauptmatrixkomponente aufweisen. Eine Hauptmatrixkomponente bildet zumindest 50 Gew.-%, beispielsweise zumindest 80-90 Gew.-% der Matrix (der Begriff der Matrix bezieht sich dabei auf die fertige Schicht, i. e. Hauptmatrixkomponente(n) mit Hilfsstoffen) und Wirkstoff(en)). Eine Einstellung des gewünschten Flux erfolgt einerseits durch Auswahl des Stoffes in Abhängigkeit des Diffusionskoeffizienten des Wirkstoffes darin und andererseits und ggf. in Abstimmung hiermit durch Wahl der Schichtdicke der Matrix in Richtung orthogonal zur Hautoberfläche. Der Dickenbereich einer Matrix liegt typischerweise im Bereich von 10 µm bis 500 µm.
Ein besonders bevorzugter Polyacrylatkleber als Hauptmatrixkomponente ist käuflich unter der Bezeichnung GELVA® multipolymer solution 7881, erhältlich von der Firma Monsanto Deutschland GmbH, Düsseldorf. Dabei wird ausdrücklich Bezug genommen auf das unter dieser Bezeichnung vertriebe Produkt gemäß Datenblatt in der Fassung vom 23.04.1996. Ebenfalls gut verwendbar ist Eudragit® E100, erhältlich von der Firma Röhm, Deutschland.
Mit den vorstehenden Polyacrylatklebern wird eine besonders vorteilhafte nichttriviale Eigenschaftskombination erhalten, nämlich optimaler Flux, gute Haftfähigkeit, gute Hautverträglichkeit und gute Haltbarkeit.
Die Diffusionsbarriere kann alternativ ein Polymer ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus "Celluloseester, Celluloseether, Silikon, Polyolefin und Mischungen sowie Copolymere dieser Stoffe" als Hauptbarrierenkomponente aufweisen. Zum Begriff der Hauptbarrierenkomponente gilt das Vorstehende zur Hauptmatrixkomponente analog. Die Diffusionsbarriere kann als Folie mit einer Dicke von 10 µm bis 300 µm ausgebildet sein, wobei die Dicke der Schicht (in Verbindung mit dem Diffusionskoeffizienten des Wirkstoffes in dem Polymer) nach Maßgabe des gewünschten Flux eingestellt wird.
In der Matrix und/oder dem Wirkstoffreservoir und/oder der Diffusionbarriere können für TTS übliche Hilfsstoffe enthalten sein. Bevorzugterweise wird als Hilfsstoff ein penetrationsverstärkendes Mittel eingesetzt, welches vorzugsweise ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus "C1-C8 aliphatische, cycloaliphatische und aromatische Alkohole, gesättigte und ungesättigte C8-18-Fettalkohole, gesättigte und ungesättigte C8-18 Fettsäuren, Kohlenwasserstoffe und Kohlenwasserstoffmischungen, Fettsäureester aus C3-19- Fettsäuren und C1-6-Alkylmonoolen, Dicarbonsäuredieester aus C4-8-Dicarbonsäuren und C1- 6-Alkyl-monoolen, und Mischungen dieser Stoffe. Penetrationsverstärkende Mittel verbessern den Flux des Wirkstoffes durch die Haut, auf welche das TTS aufgebracht ist. Beispiele aus den vorgenannten Stoffen sind: 1,2-Propandiol, Menthol, Dexpanthenol, Benzylalkohol, Laurylalkohol, Isocetylalkohol, Cetylalkohol, Mineralöl, Laurinsäure, Isopalmitinsäure, Isostearinsäure, Ölsäure; Methylester, Ethylester, 2-Hydroxyethylester, Glycerolester, Propylester, Isopropylester, Butylester, sec.-Butylester oder Isobutylester der Laurinsäure, Myristinsäure, Stearinsäure oder Palmitinsäure. Bevorzugt ist der Einsatz von Dimethylisosorbid, Isopropylmyristat und Laurylalkohol, höchstbevorzugt von Laurylalkohol. Als weitere Hilfsstoffe kommen beispielsweise Kristallisationsinhibitoren in Frage. Es versteht sich, daß jedenfalls das penetrationsverstärkende Mittel ebenfalls ausreichend durch die Matrix bzw. die Diffusionsbarriere diffundieren muß. Im Falle des Einsatzes einer Matrix sowie des Hilfsstoffes Laurylalkohol bildet der Laurylalkohol vorzugsweise 10 bis 30 Gew.-%, höchstvorzugsweise 15 bis 20 Gew.-%, der Matrix.
Die Hilfsstoffe können grundsätzlich 0 bis 50 Gew.-% der Matrix bilden. Der Wirkstoff kann 0,5 bis 20 Gew.- %, vorzugsweise 1 bis 10 Gew.-%, der Matrix bilden. Die Summe der Anteile an Matrixhauptkomponente, Hilfsstoffen und Wirkstoffen bildet dabei stets 100 Gew.-%.
Die Dosis des Wirkstoffes in einem das TTS tragenden menschlichen Körper hängt neben den vorstehenden diffusionsbezogenen Eigenschaften des TTS auch von dessen wirksamer Fläche mit der Haut ab. Wirksame Fläche meint hierbei die Fläche, mit welcher die Matrix oder die Diffusionsbarriere an der Haut anzuliegen kommt. Vorzugsweise erfolgt die Variation nach Maßgabe der gewünschten Dosis in einem Bereich von 1 bis 100 cm2. Im Rahmen der Erfindung lassen sich dabei, bei abgestimmten Flux für eine vorgegebene Indikation, leicht patientenindividuelle Dosisvariationen von einem Arzt einrichten, nämlich durch Wahl einer geeigneten Größe. Somit kann die Behandlung beispielsweise auf unterschiedliche Körpergewichte, Altersgruppen etc. unschwer abgestellt werden. Insbesondere ist es möglich, ein TTS, welches eine (eher große) Standardfläche aufweist, mit Unterteilungsmarkierungen für Teildosen auszustatten, so daß ein Anwender lediglich einen einer bestimmten Dosis entsprechenden Teilabschnitt abtrennen und anwenden kann. Entsprechende Aufdrucke lassen sich unschwer auf der Deckschicht anbringen.
Im Folgenden wird die Erfindung anhand von nicht limitierenden Beispielen näher erläutert.
Beispiel 1 Flux Messung
Zur Flux-Messung wird eine FRANZ Durchfluß Diffusionszelle verwendet. Die Messfläche beträgt 2 cm2. Als Hautprobe werden 4 cm2 ventrale und dorsale Haut einer männlichen haarlosen Maus (MF1 hr/hr Ola/Hsd, erhältlich von Harlan Olac, UK) verwendet, wobei subkutanes Fettgewebe sorgfältig entfernt wird. Auf die eingesetzte Haut ist ein 2 cm2 TTS appliziert.
Gegenüberliegend ist das Akzeptormedium angeordnet. Es ist verdünntes HHBSS (Hepes Hanks Balanced Salt Solution) enthaltend 5,96 g/l Hepes, 0,35 g/l NaHCO3 und 0,1 ml/10 × HBSS (erhältlich von Gibco, Eggenstein, DE). Weiterhin sind 1000 I.E./ml Penicillin (Benzylpenicillin Kaliumsalt, erhältlich von Fluka, Neu-Ulm, DE).
Die Messung erfolgt im einzelnen wie folgt. Das zu messende TTS wird zunächst auf die Haut appliziert. Sofort danach wird die Haut in die Diffusionszelle montiert. Das Akzeptor Medium wird in Intervallen von 2 h zwischen t = 0 und t = 6 h und von 8 h zwischen t = 6 h und t = 54 h beprobt. Pro Stunde werden 1 ml Akzeptormedium durch die Diffusionszelle mittels einer peristaltischen Pumpe gepumpt. Die Temperatur des Akzeptormediums wird mittels eines zirkulierenden Wasserbades kontrolliert und hält die Oberfläche der Haut auf einer Temperatur von 31°C mit 1°C Genauigkeit.
Die Wirkstoffkonzentration in dem Akzeptormedium wird gemäß folgender Details mittels eines Radioimmunoassays bestimmt.
Kalibrierungskurven: Diese werden unter Verwendung von zwei unterschiedlichen Methanollösungen von nicht radioaktivem Lisuridhydrogenmaleatsalz, enthaltend je 1 mg/ml, konstruiert. Diese Lösungen werden unterschiedlich mit BSA-Puffer (0,041 M Na2HPO2.2H2O, 0,026 M KH2PO4, 0,154 M NaCl, 0,015 M NaN3, 0,1% (w/v) BSA, pH 7, supplementiert mit 0,05% (w/v) Ascorbinsäure) verdünnt, um Lisurid free base Konzentrationen im Bereich von 1000-3,9 pg/0,1 ml zu erhalten. Zusätzlich wird eine wirkstoffreie Probe (0 pg) eingesetzt. Die Kalibrierungsproben werden dreifach analysiert. Die Lisurid Konzentrationen werden mittels der pharmacokinetic RIO PC Software, 2.5, berechnet (andere übliche Software ist ebenfalls einsetzbar).
Probenpräparation: Vor der Analyse wird das Akzeptormedium mit BSA-Puffer verdünnt zwecks Einstellung von Konzentrationen im auswertbaren Bereich der Kalibrierungskurve. 100 µl verdünnte Probe werden direkt der radioimmunologischen Analyse unterzogen.
Antiserum: Das Antiserum (Kaninchen) ist erhältlich durch Immunisierung mit dem Immunogen Lisurid-1- succinyl-BSA. Die Verdünnung des Antiserums im Assay ist 1 : 12500.
Tracer: 3H-Lisuridhydrogenmaleat mit einer spezifischen Aktivität von 4,3 GBq/mg wird verwendet.
Inkubation: zu 0,7 ml BSA-Puffer werden 0,1 ml BSA- Puffer mit Wirkstoff, 0,1 ml Tracerlösung (ca. 5000 cpm/0,1 ml BSA-Puffer) und 0,1 ml verdünntes Antiserum (1 : 12500) gegeben und es wird für 18 h bei 4°C inkubiert.
Separierung: antikörpergebundenes Lisurid wird von freiem durch Zugabe von 0,2 ml Holzkohlesuspension (1,25%(w/v) und 0,125% (w/v) Dextran in BSA-Puffer) und Inkubation für 30 min. bei 0°C getrennt. Die Holzkohle wird durch Zentrifugation bei 3000 g für 15 min. sedimentiert. Der Überstand (enthaltend antikörpergebundenen Wirkstoff) wird dekantiert und der radiometrischen Analyse zugeführt.
Radiometrische Analyse: Zum Überstand werden 4 ml des Szintillations Cocktails Atomlight (NEN) gegeben. Die Zählung erfolgt mit einem WALLAC 1409 oder 1410 β- Szintillationszähler ohne quench control.
Auswertung: Der perkutane Haut Flux wird wie folgt berechnet:
F = (C.R)/(A.T),
wobei F den percutanen Flux [ng/cm2/h], C die Wirkstoffkonzentration im Akzeptormedium [ng/ml], RdenAkzeptormediumsfluß [1 ml/h], A die Messfläche [2 cm2] und T das Beprobungszeitintervall [h] sind.
Maximaler transdermaler Wirkstoffflux wird direkt von den Daten genommen. Mittlere perkutane Fluxwerte werden während Tag 1 und Tag 2 des Experiments bestimmt, basierend auf der kumulativ absorbierten Dosis in dem Zeitintervall t = 0-22 und t = 22-54.
Beispiel 2 Herstellung eines TTS A
15 mg Kollidon VA 64 (Kristallisationsinhibitor) werden in 15 mg Isopropanol gelöst. Dann werden 5 mg Lisurid eingestreut. 80 mg Polyacrylatkleber (Gelva 7881) werden in einem Becherglas vorgelegt und die vorstehende Suspension, unter Nachspülen mit 30 mg Isopropanol, hinzugegeben. Nach gründlicher Durchmischung wird das erhaltene kristallfreie Wetmix mit 500 µm Rakel auf einem silikonisierten Liner ausgezogen. Dann wird bei 60°C für 20 min. getrocknet und schließlich eine Deckschicht auflaminiert.
Messungen des Flux gemäß Beispiel 1 ergeben für F einen Tag 1 Wert von 0,43, einen Tag 2 Wert von 0,44 und einen maximalen F von 0,85 (jeweils in µg/cm2/h).
Beispiel 3 Herstellung eines TTS B
12,5 mg Dimethylisosorbid werden mit 2 mg Lisurid in 15 mg Isopropanol suspendiert. 80 mg Polyacrylatkleber (Gelva 7881) werden in einem Becherglas vorgelegt und die vorstehende Suspension, unter Nachspülen mit 30 mg Isopropanol, hinzugegeben. Nach gründlicher Durchmischung wird das erhaltene kristallfreie Wetmix mit 500 µm Rakel auf einem silikonisierten Liner ausgezogen. Dann wird bei 60°C für 20 min. getrocknet und schließlich eine Deckschicht auflaminiert. Messungen des Flux gemäß Beispiel 1 ergeben für F einen Tag 1 Wert von 0,23, einen Tag 2 Wert von 0,28 und einen maximalen F von 0,50 (jeweils in µg/cm2/h).
Beispiel 4 Herstellung eines TTS C
27,2 mg Kollidon VA 64 (Kristallisationsinhibitor) werden bei 60°C gelöst. Dann werden 2 mg Lisurid in dieser Lösung bei 60°C gelöst. 39,38 mg Eudragit E100, 13,41 mg Citroflex 4A und 1,71 mg Bernsteinsäure werden bei 150-200°C geschmolzen. Nach Abkühlung auf 80°C wird die Lisuridlösung unter Rühren hinzugegeben. Bei 80°C wird mit 500 µm Rakel auf einem silikonisierten Liner ausgezogen. Dann wird auf 20°C abgekühlt und schließlich ggf. eine Deckschicht auflaminiert.
Messungen des Flux gemäß Beispiel 1 ergeben für F einen Tag 1 Wert von 0,90, einen Tag 2 Wert von 1,76 und einen maximalen F von 2,53 (jeweils in µg/cm2/h).
Beispiel 5 Herstellung einer Zubereitung zur oralen Gabe
Eine Tablettenbasiszusammensetzung enthaltend Lactose, microkristalline Cellulose, Maisstärke, Croscormellose und Magnesiumstearat in üblicher Mengenzusammensetzung wird mit 2000 µg Lisurid je g Tablettenbasiszusammensetzung vermischt und zu Tabletten verpreßt, welche jeweils 200 µg Lisurid enthalten.
Beispiel 6 Herstellung einer Zubereitung zur parenteralen Gabe
Eine Injektionsbasislösung enthaltend Lactose, NaCl und aqua p. i. in üblicher Mengenzusammensetzung wird mit 50 µg Lisurid je g Injektionsbasislösung vermischt und in Braunglasampullen enthaltend 50 µg Lisurid je ml Lösung abgefüllt und vorzugsweise lyophilisiert.

Claims (15)

1. Verwendung eines dopaminergen Wirkstoffes in Form eines aus mindestens zwei räumlich getrennten Zusammensetzungen bestehenden Mittels, von denen eine ein den dopaminergen Wirkstoff enthaltendes transdermales therapeutisches System (TTS) und eine oder mehrere weitere einen dopaminergen Wirkstoff enthaltende und zur oralen und/oder parenteralen Gabe hergerichtete Zubereitung ist, zur Behandlung von dopaminerg behandelbaren Erkrankungen nach einem Behandlungsplan, worin das TTS nachts appliziert wird.
2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die dopaminerg behandelbare Erkrankung eine Erkrankung aus der Gruppe bestehend aus "Parkinson'sche Erkrankung, Parkinsonismus, Restless Legs Syndrom und Störungen dopaminerger Systeme" ist.
3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, wobei der dopaminerge Wirkstoff ein Dopamin-Agonist ist, vorzugsweise ein Ergolinderivat der dessen physiologisch verträgliches Salz.
4. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei des dopaminergen Wirkstoff Lisurid-Base oder dessen physiologisch verträgliches Salz ist.
5. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei die zur oralen oder parenteralen Gabe hergerichtete Zubereitung unmittelbar bei akutem Auftreten von dopaminerg bedingten Fehlfunktionen verabreicht wird.
6. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei das TTS eine Arzneimittelschicht aufweist, welche zumindest eine einen Wirkstoff enthaltende Matrix und/oder ein Wirkstoffreservoir und hautseitig des Wirkstoffreservoirs eine wirkstoffpermeable Diffusionsbarriere sowie als Wirkstoff ein Ergolin- Derivat gemäß Formel I oder dessen physiologisch verträgliches Salz mit Säure enthält,
worin eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung ist, worin R1 ein H-Atom oder ein Halogen-atom, insbesondere ein Bromatom ist, und worin R2 C1-4-Alkyl ist.
7. Verwendung nach Anspruch 6, wobei die Matrix und/oder die Diffusionsbarriere ausgewählt ist mit der Maßgabe, daß der transdermale Fluß F durch Humanhaut, gemessen gemäß Beispiel 1, im Bereich von 0,1 bis 5,0 µg/cm2/h liegt.
8. Verwendung nach Anspruch 6 oder 7, wobei das Ergolin-Derivat Lisurid oder dessen physiologisch verträglichen Salz mit einer Säure ist.
9. Verwendung nach einem der Ansprüche 6 bis 8, wobei auf der hautabgewandten Seite der Matrix und/oder des Wirkstoffreservoirs eine Deckschicht angeordnet ist.
10. Verwendung nach einem der Ansprüche 6 bis 9, wobei die Matrix und/oder Diffusionsbarriere einen Stoff, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus "Polyacrylat, Polyurethan, Celluloseether, Silikon, Polyvinylverbindungen, Polyisobutylenverbindungen, Silikat und Mischungen dieser Stoffe sowie Copolymere dieser Polymerverbindungen", vorzugsweise Polyacrylat, als Hauptmatrixkomponente aufweist.
11. Verwendung nach einem der Ansprüche 6 bis 10, wobei die Diffusionsbarriere ein synthetisches Polymer ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus "Celluloseester, Celluloseether, Silikon, Polyolefin und Mischungen sowie Copolymere dieser Stoffe" als Hauptbarrierenkomponente aufweist.
12. Verwendung nach einem der Ansprüche 6 bis 11, wobei die Matrix und/oder das Wirkstoffreservoir und/oder die Diffusionsbarriere ein penetrationsverstärkendes Mittel enthält, welches vorzugsweise ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus "C1-C8 aliphatische, cycloaliphatische und aromatische Alkohole, gesättigte und ungesättigte C8-18-Fettalkohole, gesättigte und ungesättigte C8-18 Fettsäuren, Kohlenwasserstoffe und Kohlenwasserstoffmischungen, Fettsäureester aus C3-19-Fettsäuren und C1-6-Alkylmonoolen, Dicarbonsäuredieester aus C4-8-Dicarbonsäuren und C1-6-Alkylmonoolen, und Mischungen dieser Stoffe.
13. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 12, wobei die zur oralen Gabe hergerichtete Zubereitung in Tablettenform 25 bis 500 µg des dopaminergen Wirkstoffes je Tablette enthält.
14. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 13, wobei die zur parenteralen Gabe hergerichtete Zubereitung in Form einer Injektions- oder Infusionslösung 25 bis 2000 µg des dopaminergen Wirkstoffes je ml Lösung enthält.
15. Verwendung eines dopaminergen Wirkstoffes in Form eines aus zumindest einer räumlich diskreten Zusammensetzungen bestehenden Mittels, von denen eine ein den dopaminergen Wirkstoff enthaltendes transdermales therapeutisches System (TTS) ist, zur Behandlung von dopaminerg behandelbaren Erkrankungen nach einem Behandlungsplan worin das TTS nachts appliziert wird.
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