DD293961B5

DD293961B5 - Verfahren zur Herstellung von Tabletten und Kapseln

Info

Publication number: DD293961B5
Application number: DD33947390A
Authority: DD
Inventors: Luigi Moro; Achille Fiori; Alberto Natali
Original assignee: Poli Ind Chimica Spa
Priority date: 1989-04-07
Filing date: 1990-04-05
Publication date: 1994-11-10
Also published as: DE391374T1; US5066495A; EP0391374B1; GR900300172T1; DE69014691T2; IT1235053B; ES2029776T3; ATE114968T1; DK0391374T3; IT8920063A0; ES2029776T1; EP0391374A3; DE69014691D1; EP0391374A2

Description

Dl« vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Tabletten oder Kapseln, die Bromokryptlnbase oder Bromokryptlnsalie organischer oder anorganischer Süuren enthalten. Bromokryptln Ist ein Alkaloid, das bei der Fermentierung von Claviceps purpurea entsteht und eine charakteristisch dopaminerge Wirkung besitzt. Bromokryptln wird im allgemeinen bei der Therapie als Antiprolaktlnmittel in Form von Kapseln oder Tabletten bei der Behandlung der Parklnsonschen Krankheit und bei der Kokainentgiftung eingesetzt. Die physlkallsch-chemlechen Eigenschaften von Bromokryptin erfordern Vorsicht bei der Lagerung des Rohmaterials. In der Praxis wird es in dicht verschlossenen Behältern in Räumen mit einer Temperatur von unter 10"C vor Licht und Feuchtigkeit

geschüttt aufbewahrt, um einen Abbau, vor allem durch Oxydation, tu vermeiden.

Die Empfindlichkeit des Wirkstoffes gegenüber Feuchtigkeit, Licht und Temperatur beeinflußt die pharmazeutische Zusammensetzung sowohl hinsichtlich des Herstellungsprozetses als auch hinsichtlich der Stabilität des Präparates.

.0Ie International gebräuchlichsten Mittel mit einer Bromokryptlndosierung von 2,5 bzw. 1 mg sind Tabletten mit den geschützten

Markennamen Parlodel und Pravidel. Im normalen Produktionsprozeß werden die den Spezialisten bestens bekannten Technologien, wie z.B. In der DE-OS 2361609 beschrieben, angewandt: Mischen der Bestandteile und anschließendes direktes Pressen des Gemisches oder Granulierung einer Mischung aus dem Wirkstoff und Hilfsstoffen mit einer geeigneten Bindemittellösung und anschließendes Pressen des gleitfähig gemachten Granulate. Bei beiden Technologien wird der Wirkstoff In unterschiedlichem Maße den oben genannten Faktoren ausgesetzt. Diese Faktoren

sind in der Lage, seinen Abbau zu fordern. Während das direkte Pressen des gemischten Pulvers die Droge lediglich der

Restfeuchtlgkelt der Hilfestoffe aussetzt, beinhaltet die Granulierung, die Im Interesse der industriellen Umwelt mit einem

wasserhaltigen Lösungsmittel vorgenommen wird, eine kurzzeitige, aber deutlich spürbare Erhöhung der Feuchtigkeit. Danach erfolgt jedoch eine Trocknung, mit deren Hilfe der Wassergehalt des Granulats aufwerte reduziert wird, die sogar unter dem der anfänglich in den Hilfsstoffen enthaltenen Wassermenge liegen.

Auch wenn bei beiden Prozessen die Substanz der Wärme des Prsssens ausgesetzt wird, so muß man bei der zweiten Technologie auf die zur Trocknung des Granulats notwendige Wärme hinweisen und darauf, daß aufgrund längerer Bearbeitungszeiten die Substanz länger dem Licht ausgesetzt ist. Andererseits gestattet es die Granulierung, technologische Eigenschaften des Präparats (Dicke, Teilchengröße und Gleichförmigkeit) zu erzielen, die das Pressen erleichtern. Tabelle 1 zeigt Stabllititsdaten von zwei Präparaten gleicher Zusammensetzung (Bromokryptinmesylat 2,87 mg, Maleinsäure

2mg, Laktose 115,82mg, Malsstärke 14mg, PVP 4,2mg, hochdisperses Siliciumdioxid 0,35mg, Stearatmagneslum 0,7 mg), die aber entsprechend den beiden oben genannten Technologien hergestellt wurden: direktes Pressen und Feuchtgranullerung.

fir·.'" t ;

Tab·»· 1

Menge täglicher Abbauprodukte (Bromokryptlnln und andere Nebenprodukte), die sich bei den angegebenen Temperaturon gebildet haben (berechnet entsprechend der Regressionekurve, die eich aus mindestens 3 Wortpaaren für Jede Temperatur ergibt). Angaben In Prozent.

Angewandtee Verfahren Temperatur Direktes Pressen Feuchtgranullerung

6O⁰C 1,686 0,833

60^eC 0,366 0,126

Aus oben genanntnn Ergebnissen kann geschlußfolgert werden, daß das Verhalten unter Wärmeeinwirkung die Bedeutung der Feuchtigkeit beim aktiven Abbau unterstreicht. Tatsächlich besitzt das durch Granulierung gewonnene Produkt aufgrund des durchlaufenden Trocknungsprozesses eine Restfouchtlgkelt von 1,6%, wohingegen beim direkten Pressen das Produkt einen Restfeuchtlgkoitaantell von 2,5% besitzt. Eine gründliche Analyse der organoleptischen Eigenschaften der Tabletten zeigt die Bedeutung einer gleichmäßigen Verteilung der Maleinsäure in der Endmischung. Die Maleinsäure Ist In der Lage, den Bromokryptlnabbau zu begrenzen, ist abor auch verantwortlich für das Eindunkeln der Tabletten, weil sie mit dem Wirkstoff reagiert.

Öle DE-OS 2 546677 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von galenischen Zubereitungen für Mutterkornalkaloide und deren synthetische Derivate. Bei diesem Verfahren wird der Wirkstoff unter anderem mit Polyvinylpyrrolidon vermischt, wobei die Mischung auch über die Lösung in einem niederen Alkohol und dessen anschließende Verdampfung erfolgt. In der AT-PS 387716 wird ein Verfahren zur Herstellung von 2-Brom-a-orgokryptln enthaltenden Zusammensetzungen beschrieben, bei dem dem Wirkstoff neben anderen Zusätzen als eine im Magen quellbare Substanz u. a. Natrlumcarboxymethylcellulose zugemischt wird. Die durch das Verfahren hergestellten Zusammensetzungen sind sehr stabil, obwohl Bromocryptin für viele chemische Stoffe empfindlich ist.

Der Erfindung Hegt die Aufgabe zugrunde, ein neues Verfahren zur Herstellung von Tabletten oder Kapseln zur Verfügung zu stellen.

Es hat sich herausgestellt, daß stabile pharmazeutische Verbindungen in Tabletten· bzw. Kapselform durch eine Herstellungstechnologie erzielt werden können, bei der das Bromokryptin in einen Inaktiven Hilfsetoff eingeschlossen wird, der als wirksamer Schutz gegen die anderen in der Zusammensetzung enthaltenen Substanzen und gegen atmosphärische Einflüsse, besonders Feuchtigkeit, wirken kann. Zu diesem Zweck Ist es möglich, einen Hilfsstoff zu benutzen, der in der Lage ist, nach Kontakt mit einem nicht notwendigerweise wasserhaltigen Lösungsmittel stark zu quollen. Dies geschieht durch die Ausdehnung seines Volumens pro Einheit, dieser Prozeß wird durch die Solvatation der reichlich vorhandenen funktionalen Gruppen unterstützt. Wenn der Solvatationeprozeß mit einer ausreichend stark konzentrierten Bromokryptinlösung vorgenommen wird, dann bewirkt die mit den traditionell bekannten Technologen erreichbare Desolvatlonsphase eine Verkleinerung des Volumens des Hilfsstoffes, der dazu neigt, den während der vorhergehenden Anschwellphase in die gequollene Struktur eingedrungenen Wirkstoff einzukapseln

Die wichtigsten Schritte des genannten Verfahrens können wie folgt zusammengefaßt werden:

1. Lösen dee Wirkstoffes in einem Lösungsmittel oder einer Mischung von Lösungsmitteln, mit dem/der man eine Konzentration des Wirkstoffes in der Lösung von mehr als 10Ma.-% erroichen kann;

2. Nutzung der Lösung aus Schritt 1, um das Quellen oines Inaktiven Hilfsstoffes, der Im Lösungsmittel oder in der Mischung von Lösungsmitteln nicht löslich ist, zu bewirken;

3. Trocknung der Mischung, bis" ein Restlösungsmittelgehalt von weniger als 1 % erreicht Ist, danach durch ein Sieb geeigneter Größe geben;

4. Mischen des Pulvers aus Schritt 3 mit den anderen Bestandteilen der Kapsel- oder Tablettenformel;

5. Aufteilung der Pulvermischung in Dosierungseinheiten (bei Kapseln) oder Pressen zu Masseeinheiten (bei Tabletten);

6. Verpackung in licht· und feuchtigkeitsgeschützte Behälter.

Geeignete Lösungsmittel sind Ethylalkohol, Isopropylalkohol, Aceton, Ethylacetat, Chlorofom, Methylenchlorid, Wasser, Kohlenstofftetrachlorid. Diese können einzeln oder in beliebigem Verhältnis miteinander gemischt angewendet werden. Geeignete quellbare Hilfsstoffe sind quervernetzt *s PVP (Markenname KOLLIDON CL oder POLIPLASDONE XL), quervernetzte Natriumcarboxymethycellulose, Stärke und deren Derivate, ionenaustauschende Harze (Amberlite IPR-64* und IPR-88*). Aufgrund des Bearbeitungsverfahrens, dem er unterworfen wird, bleibt der Wirkstoff von den anderen Stoffen der Verbindung und von atomosphärischen Einflüssen physikalisch getrennt. Das wirkt sich positiv auf die Stabilität des Produkts aus. Das gleiche Ziel kenn mit einer Hersteliungstechnologle erreicht werden, der die gleichen Kriterien der Reaktionsverhinderung zugrunde liegen und deren wichtigste Punkte nachfolgend aufgeführt werden:

1. Benutzung von wasserfreien Pulvern oder von Stoffen mit geringem Restwassergehalt als Hilfsstoffe, die mit dem Wirkstoff ohne weitere Arbeitsprozesse in Kontakt kommen;

2. Anwendung einer Granulierungsphase für die Mischung der Hilfsstoffe mit einem Bindemittel, das neben PVP auch Maleinsäure enthalten kann;

3, Anwendung eines beschleunigten Trocknungsverfahrens beim Granulat, bis oln Rostfouchtlgkoltsgohalt von untor 1 Ma.-% erreicht wird;

4, Bromokryptln mit olnom Teil von Laktose, die einen geringeren Rostfouchtlgkoitsgehalt hat, vormischen;

5, Miochen des Pulvere mit dem malelnsäurehaltlgen Granulat und Zugabo der Gleitmittel;

6, Pressen dos gomlschten Pulvers zu Granulat (für Tabletten) oder Aufteilung in Golatinekapsoln;

7, Verpackung In vor Licht und Feuchtigkeit schützende Behälter.

Alle oben beschriebenen Tätigkeiten werden untor den Bedingungen kontrollierter Luftfeuchtigkeit mit minimalen Abweichungen von 60% Durchschnittswert ausgeführt. Diese Bedingungen sind in pharmazeutischen Produktionsräumen

üblich.

Eine solches Herstellungsvorfohren erlaubt es, eine höhere Qualität und Stabilität des pharmazeutischen Präparates zu

erreichen, da:

- sie verhindert, daß der Wirkstoff mit der Restfeuchtigkeit der Hilfstoffe In Kontakt kommt (Punkt 1);

- der Arbeitsschritt, bei dem nur die Hllfsstoffe granuliert werden, eine homogenere und regelmäßigere Verteilung der Im Lösungsmittel löslichen Antloxydanz gestattet; ebenso wird eine Verbesserung der technologischen Eigenschaften der zu pressenden Masse erreicht, ohne dabei den Wirkstoff dom Lösungsmittel der Bindemittollösung oder dor Hitze dos beschleunigten Trocknungsverfahrene auszusetzen;

- der beschleunigte Trocknungsprozeß zum Erhalt eines Granulats mit einem Feuchtigkeitsgehalt von untor 1 % es gestattet, den Restlösungsmittelgehalt der Tablette oder Kapsel auf Werte zu reduzieren, die mit denen der Hllfsstoffe übereinstimmen;

- die Vormischung dos Wirkstoffs (Punkt 4) notwendig ist, um eine homogene Verteilung des Wirkstoffs, der im Endprodukt zu einem sehr geringen Prozentsatz enthalten Ist, zu erzielen; zur Unterstützung der Vormischung Ist es notwendig, Laktose mit sehr goringem Restfeuchtigkeiteanteil auszuwählen;

- Mischen, Verteilen, Pressen und Verpacken (Punkte 6,6 und 7) entsprechend den bekannten Technologien durchgeführt werden und es gestatten, das Endprodukt In einer für die Verteilung und Verabreichung geeigneten Form zu erhalten.

Besondere das Verpackungsmaterial spielt eine wichtige Rolle bei der Bewahrung dor ursprünglichen organoleptlschon und chemisch-physikalischen Eigenschaften der Tabletten. Das oben Angeführte zeigt die Vorteile, dlo sich aus der Verwendung eines guten Materials als Schutz gegen Licht und Feuchtigkeit für die Stabilität des Produkts ergeben. Da jedoch In verschiedenen Ländern, besonders bei sogenannten ,allgemeinen Produkton", die Lagerung in großen Plastikflaschen erfolgt, aus denen dann die verschriebene Menge der therapeutischen Einheit entnommen und neu verpackt werden muß, ist es erforderlich, daß das Produkt seine Stabilität beibehält, auch wenn es in nicht besonders schützendon Verpackungen gelagert wird. Die Ergebnisse einer 12monatlgen Legorung In solchen nicht schützenden Behältern sind in Tabelle 2 aufgeführt.

Tabelle 2	Bromokryptin-Tablotten
Produkt:	2,5 mg
Stärke:	1038TF8
Lieferungsnr.:	HDPE-Flaschen
Verpackung:

Eigenschaften	,	Ausgangszelt 0	nach einem Jahr 1
Aussehen	Trocknungsverlust %	weiße, regelmäßige	weiße, regelmäßige
Auflösungszeit min.	Tabletten	Tabletten
Härte Kp	1,59	1,04
Bromokryptin-	6,00	7,00
mesylatgehalt mg/Tabt.	6,00	6,00
% vom Ausgangswert %
Bromokryptin^n «λΛιαΗ- ⁰U	2,55	2,44
Abbau %	100,00	95,80
Gesamtabbau %	0,00	0,55
0,00	0,47
0,00	1,02

Das nach dem Verfahren der vorliegenden Erfindung hergestellte Produkt hat auch in diesem Fall eine bedeutend höhere Stabilität als die Kapseln, die entweder durch einfaches Mischen und direktes Pressen oder nach den den Experten bekannten traditionellen Technologien hergestellt werden, wie z. B. der Feuchtgranulierung des Wirkstoffes. Ee stellte sich weiter herauc, daß die Stabilität des nach der vorliegenden Erfindung hergestellten Produkts sogar größer ist, als die von z.Z. auf dem Markt befindlichen Bromokryptln-Tabletten. Das zeigen die Ergebnisse der beschleunigten und Stabilitätstests in nachfolgender Tabelle 3 und in den Abbildungen 2 und 2a. Abbildung 2 a zeigt die ersten drei Tablettenreihen aus Abbildung 2.

Tabelle 3

Tagesmenge an Abbauproduktion (Bromokryptinin und andere Nebenprodukte) in %, die sich bei den angegebenen Temperaturen gebildet haben (berechnet auf der Grundlage der Regressionskurve, die sich aus mindestens 3 Wertpaaren pro Temperatur ergab).

Temp. Zusammensetzung entsprechend Handelsübliche

dor vorliegenden Patentanmeldung Zusammensetzung

(Lioferungsnr. 1038TF8) (Lleferungsnr.06/88 07)

	verpackung In	Blister	verpackung in
	Gasflasche	0,315	Glasfla&cho Blister
60 "C	0,213	0,131	2,427 0,282
60⁰C	0,116	0,0612	0,143 0,120
40X	nicht meßbar	nicht meßbar 0,083

Über don bedeutsamen Vorteil der höheren Produktstobllitat hinaus stellte sich heraus, daß das oben beschrlebono Vorfahren auch ökonomisch vorteilhaft Ist. In einem Fall Ist die Trocknung nur für einen Teil der Masse erforderlich. Somit wird eine baachthcho Energieeinsparung bei diesem Arbeitsschritt ermöglicht.

Im anderen Teil gibt es aufgrund der Arbeltsschritte Mischen, Granulieren und Trocknen keine Arbeltsverluste bol dom sehr touoron Wirkstoff.

Beispiel 1

28,7g Bromokryptlnmesylat (entspricht 25g Bromokryptinbase) wurden in 120ml 80%lgem Fthanol gelöst.

42g quervernetztes Polyvinylpyrrolidon wurde mit obon genannter Lösung unter Rühren befeuchtet, danach wurde es mit einem auf 60X erwärmten Luftstrom getrocknet.

Das Pulver wurde durch ein Netz geeigneter Größe gegeben, danach mit 1158,2g Laktose, 140g Stärke, 20g Maleinsäure, 3,5g

hochdispersem Siliciumdioxid und 7g Magnesiumstearat so lange gemischt, bis oino homogene Mischung entstand, file dann in Einheitsdosierungen zu je 140mg gepreßt wurde. Dabei wurden obene Stanztöchor mit 7mm Durchmesser und Bruchkerbe verwandt.

Es wurden Tabletten mit olnem Restfeuuhtigkeitsgehalt von unter 2% und einer hohen Auflösungsgeschwindigkeit bei Auflösung in 37X warmem Wasser erzielt. Die im Blister eingeschlossenen Tabletten zeigen nach sechsmonatiger Lagorung bei Raumtemperatur keine Anzeichen von Verfärbung

oder Eindunkelung. Die nicht in Blister eingeschlossenen Tabletten, die 45 Tage lang In einem Glasbehälter bei konstant 60°C gelagert wurden, zeigen eine sehr geringe Eindunkelung, die kaum bemerkt werden kann, wenn man sie mit den bei Zimmertemperatur gelagerten

Tabletten vergleicht. Auf jeden Fall ist die Eindunkelung deutlich geringer bis bei Tabletten mit der gleichen qualitativ-quantitativen Zusammensetzung, die aber nach den konventionellen Technologien oder durch Mischen mit anschließendem direkten Pressen und

durch Feuchtgranulierung einer den Wirkstoff enthaltenden Pulvermischung hergestellt wurden.

Beispiel 2

28,7g Bromokryptinmesylat (entspricht 25g Bromokryptinbase) wurden nach der schrittweisen Verdünnungstechnologie mit 258,2g Laktose gründlich gemischt und abschließend durch ein 40-Maschen-Netz gegeben.

140g Malsstärke wurden getrennt davon mit 900g Laktose gemischt. Diese Mischung wurde mit einer wasserhaltigen PVP-

Lösung, die auch Maleinsäure enthielt, vermischt und dann durch ein Sieb geeigneter Größe gedrückt, danach bei 5OX bis zu

einem Rostfeuchtigkeitsgehalt von unter 1 % getrocknet. Danach wurde das Granulat durch ein Sieb geeigneter Größe gegeben.

Das gesiebte Granulat wurde mit der wirkstoffhaltigen Mischung und dem Gleitmittel vermischt und danach gepreßt. Das Pressen erfolgte in einer Rotationspresso mit ebenen Stanzlöchern von 7 mm Durchmesser und Bruchkerbe. Dadurch erhielt man Tabletten mit 140g Einheitsmasse und folgender einheitlicher Zusammensetzung:

Bromokryptinmethansulfonat	2,87 mg
Maisstärke	14,0mg
Laktose	115,82 mg
Maleinsäure	2,0 mg
Polyvinylpyrrolidon	4,20 mg
hochdisperses Siliciumdioxid	0,35 mg
Magnesiumstearat	0,70 mg

Die hergestellten Tabletten wleson die erhöhten Stabilitätswerte wie in Tabelle 2 auf. Beispiel 3

Entsprechend dem Verfahren aus Beispiel 2 wurden Bromokryptintabletten mit folgender einheitlicher Zusammensetzung hergestellt:

Bromokryptin 1,147 mg

(entspricht 1,0 mg Base)

Maisstärke 20,0 mg

Laktose 152,203 mg

Maleinsäure 2,5 mg Polyvinylpyrrolidon 2,4 mg

hochdisperses Siliciumdioxid 0,45 mg

Magnesiumstearat 1,3mg

Die Tabletten besitzen eine Durchschnittsmasse von 180mg, eine Restfeuchtigkeit von 1,6% und eine Auflösungszeit von unter 7 Minuten.

DIo Tabletten bestanden don Test iur Gehaltegleichförmigkeit der Zusammenlegung mit einem prozentualen C. V.-Wert von Die erhöhten Stabllltätscharakterlstlka sind «ohr gut, In der Praxis bihalten die Tabletten nach 40 Tagen bol 50'C Ihre

organoleptlschen Eigenschaften fast unverändert bei und bosltxen elnon Bromokryptlngohalt von 94,7% des Standards, bei

Bromokryptinln (ein Nebenprodukt, das noch pharmakologlsche Wirksamkeit besitzt) liegt dor Gehalt unter 6% und bol andoron Abbouprodukton unter 0,6%. Nach einem Monat Lagorung bei 40⁰C wurdon außer Bromokryptinln kolno anderen Abbauprodukte fostgostollt, und auch dlnses nur mit dom sohr gorlngon Wert von 1,1 %, Beispiel 4

DIo bromokrvptlnhaltigo Pulvormischung, hergestellt wie in Bolspiol 1, wird austolle dos Proesons mittels olnos Halbautomoton in 280mg Einhoitsmassoportlonon aufgotollt und in Golatinokopsoln dor Größo 1 eingeschlossen. Man erhält Kapsoln mit 5mg Bromokryptinbaso, doron Inhalt nach etwo 6 Monaton Lagorung boi konstant 30"C kolnorlol Anzoichon von Vorfärbung oder Eindunkolung zeigten.

Beispiels

28,7g Bromokryptinmosylat (entspricht 26g Baso) wurdon mit 288,2g l.nktoso bis zur homogenen Verteilung dos Wirkstoffs gründlich gemischt.

Getrennt davon wurdon 140g Maisstärke mit 900g Laktose und 20g Maleinsäure bis zur Homogenität gemischt. Dloso Mischung

wurde mit einer 42g Polyvinylpyrrolidon enthaltenden Blndomittollösung vormischt, bol 50"C bis zu einem

Rostlösungsmittelgohalt von unter 1 % getrocknet und dann durch oin Sieb geeigneter Größe gegeben. Das Granulat, versetzt mit 3,5g hochdispersem Siliciumdioxid und 7g Magnosiumstearat, wurdo danach mit einer Prosse (mit Stenzlöchern von 7 mm Durchmesser und Bruchkerbo) zu Einheitsdosiorungen gepreßt. Man erhält Tabletten mit 2,5mg Bromokryptinbasogohalt und einem Durchschnittsgewicht von 140mg, einom Rostfeuchtigkeitsgehalt von 1,6% und mit folgenden erhöhten Stabllltätsmerkmalon bei Verpackung in Glat-bohöltorn: Stoff Ausgangszoit Nnch30Tagon Nach β Monaten

bei 60 ⁰C bei 40"C

Bromokryptin 100,4% 94,4% 98,4% Bromokryptinin - 3,3% 2,3%

andere Abbauprodukte - 1,5% 0,6%

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von Tabletten oder Kapseln, die Bromokryptinbase oder Bromokryptlnsalze organischer oder anorganischer Säuren enthalten, dadurch gekennzeichnet, daß sie folgende Schritte umfaßt

a) Auflösung des Wirkstoffs, einzeln oder zusammen mit Inaktiven Hilfsstoffen, In einem geeigneten Lösungsmittel oder olner Mischung aus wasserhaltigen oder organischen Lösungsmitteln;

b) Anwendung einer den Wirkstoff enthaltenden Lösung, um einen im Lösungsmittel oder In der Mischung der Lösungsmittel unlöslichen Hllfsstoff oder eine Mischung von Hilfsstoffen zu quellen;

c) anschließendes Entfernen des Lösungsmittels oder der Lösungsmittelmischung, um den festen Zustand der Zusammensetzung aus dem Wirkstoff und den Hilfsstoffen wiederherzustellen;

d) anschließender Mischvorgang mit anderen Hilfsstoffen, die in der Lage sind, die technologischen Eigenschaften der Pulvermasse zu verbessern;

e) Pressen der Masse zu Tabletten oder Verteilung der Masse in Kapseln.

2. Verfahren zur Herstellung von Tabletton oder Kapseln, die Bromokryptlnbase oder Bromokryptinsalze organischer oder anorganischer Säuren enthalten, dadurch gekennzeichnet, daß sie folgende Schritte umfaßt

a) Vormischen der gesamten Wirkstoffmenge mit kleinen Mengen des Hilfsstoffes oder der H!lf88toffml8chung mit einem Feuchtigkeitsgehalt von über 1 %;

b) Herstellung eines Granulats aus den reinen Hilfsstoffen mit einer Bindemittellösung, die wahlweise auch Maleinsäure enthalten kann;

c) Trocknen des Granulate aus Schritt b), um einen Restlösungsmittelgehalt von unter 1 % zu erreichen und anschließendes Durchsieben dos Granulats durch ein Sieb geeigneter Größe;

d) Mischen des Pulvers aus Schritt a) mit dem Granulat aus Schritt c), die Zugabe anderer Hllfsstoffe, die den freien Fluß und das Gleiten des Pulvers fördern können, ist möglich;

e) Pressen des Pulvers zu Tabletten oder Verteilung des Pulvers in Kapseln.