DE3510129A1 - Lagerstabile, schnellzerfallende pharmazeutische wirkstoff-presslinge - Google Patents

Lagerstabile, schnellzerfallende pharmazeutische wirkstoff-presslinge

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DE3510129A1 DE19853510129 DE3510129A DE3510129A1 DE 3510129 A1 DE3510129 A1 DE 3510129A1 DE 19853510129 DE19853510129 DE 19853510129 DE 3510129 A DE3510129 A DE 3510129A DE 3510129 A1 DE3510129 A1 DE 3510129A1
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Description

Dr. F. ZumstfelrfAdr^ J>r*j£/^äimahn ? 5 1 O 1 Dipl.-lng. F. Klingseisen - Dr. F. Zumstein jun.
PATENTANWÄLTE
ZUGELASSENE VERTRETER BEIM EUROPÄISCHEN PATENTAMT REPRESENTATIVES BEFORE THE EUROPEAN PATENT OFFICE
3.
CIBA-GEIGY AG 4-14807/«
Basel (Schweiz)
Lagerstabile, schnellzerfallende pharmazeutische Wirkstoff-Presslinge
Die Erfindung betrifft lagerstabile, schnellzerfallende pharmazeutische Wirkstoff-Presslinge, die den pharmazeutischen Wirkstoff in körniger Retardform enthalten.
Es ist bekannt, Arzneimittelwirkstoffe mit Wirkstoffabgabe-verzögernden Hilfsstoffen zu vermischen bzw. zu umhüllen und zu Körnern zu verarbeiten, die dann in dieser Form direkt verabreicht werden können, oder erst nach Abfüllen in Kapseln oder nach Weiterverarbeitung zu Tabletten zur Therapie verwendet werden. Bisher bekannte gekörnte Retard-Arzneimittel weisen mannigfache Nachteile auf. So ergaben sich z.B. Schwierigkeiten im Zusammenhang mit der Herstellung. Entweder war die Herstellung umständlich, weil z.B. die Verwendung von organischen Lösungsmitteln notwendig war, oder die Hilfsstoffe waren im Hinblick auf den anvisierten Effekt, nämlich die richtig verzögerte Wirkstoffabgabe, nicht ideal. Schwierigkeiten ergaben sich auch mit den Eigenschaften dieser Körner, z.B. mit der Freifliessfähigkeit oder der Feuchtigkeitsempfindlichkeit, Eigenschaften, die entweder bei der direkten Verabreichung, z.B. bei der Dosierung und eventuell bei gleichzeitiger Einnahme mit Nahrungsoder Genussmitteln, oder bei der Abfüllung in Kapseln in Erscheinung traten. Ueberdies sind Einzeldosen von über 600 mg in Kapseln abgefüllt nicht zweckmässig, da die entsprechenden Kapseln zum Schlucken zu gross sind. Es wurden daher schnellzerfallende Arzneimittel-Presslinge vorgeschlagen, die im wesentlichen aus einem
verpressten Gemisch von a) einem Wiristoff in körniger Retardform und b) einem Sprengmittel mit hoher Sprengkraft sowie Bindemitteleigenschaften bestehen.
Hierzu sind die Wirkstoffe in körniger Retardform als umhüllte Körner verwendet worden« deren Hülle im wesentlichen aus einem homogenen Gemisch eines wasserunlöslichen, aber in Wasser dispergierbaren Polyacrylsäureester und eines wasserunlöslichen, aber in Wasser dispergierbaren Celluloseether besteht (EP-A 0 052 076).
Die beiden verwendeten Hüllstoffe sind als solche bekannt; sie eignen sich, einzeln verwendet, für den vorliegenden Zweck aber nicht. Der erstgenannte Hüllstoff ist sehr thermoplastisch und damit hergestellte umhüllte Körner neigen zum Verkleben. Der zweitgenannte andererseits ergibt bei gebräuchlichen Mengen und Verarbeitungsverfahren eine zu wenig wirksame retardierende Umhüllung. Die Kombination der einzeln nicht geeigneten Hüllstoffe zeigt aber ein sehr gutes Resultat. So sind die zunächst hergestellten Arzneimittelkörner freifliessend, unempfindlich gegen Feuchtigkeit, geschmacksneutral und erzielen die gewünschte verzögerte Wirkstoffabgabe mit grosser Gleichmässigkeit. Durch mikroskopische Untersuchungen wurde ausserdem festgestellt, dass das einzelne Wirkstoffkorn sehr gleichmässig überzogen ist, sodass es im wesentlichen seine ursprüngliche Form beibehält.
Als Wirkstoffe für die bekannte körnige Arzneimittel-Retardform eignen sich u.a. körnige oder kristalline Substanzen. Besonders geeignet sind feste Körner oder Monokristalle im Grössenbereich 0,3-2 mm (Durchmesser), die eine gewisse mechanische Festigkeit aufweisen, was bei der anschliessenden Verarbeitung zu Presslingen von besonderer Bedeutung ist.
Als Hüllstoffe verwendet man einerseits Polyacrylsäureester der Formel
··· - CÜ2 - C - CH2 - C - ···
C-O C-O OR* OR1
R-H, CH3
R1 - CH3, C2H5
Solche Stoffe werden durch Emulsionspolymerisation gewonnen und enthalten das Copolymerisat mit einem Molgewicht von einigen 100 in Fora von Latexteilchen mit einem Durchmesser um oder unter 1 μβ. Ein entsprechendes, besonders geeignetes Produkt wird durch Röhm Fharma GmbH, Darmstadt (BRD) unter der Bezeichnung Eudragit · E30D als wässrige Dispersion vertrieben, und stellt ein Acrylsäureäthylester-Methacrylsäuremethylester-70:30-Copolymerisat mit Mol-Gew. 800 000 dar.
Andererseits wird als Hüllstoff Aethylcellulose verwendet. Besondere eignet sich ein Produkt, das von FHC Corporation, Philadelphia (Pennsylvania, USA) unter der Bezeichnung Aquacoat · ECD-30 vertrieben wird, und zwar als 30%-ige wässrige polymere Dispersion mit geringer Teilchengrösse (Latexform) und enger Teilchengrössenverteilung.
Die beiden eben genannten Hüllstoffe [Poly(H+meth)-acrylsäure-(aethyl+äthyl)ester und Aethylcellulose] werden im Gewichtsverhältnis 2,1:1 bis 5:1, aber insbesondere im Verhältnis 3:1 verwendet.
Als Sprengmittel mit hoher Sprengkraft und Bindemitteleigenschaften für die ergindungsgemäss herstellbaren Presslinge wird quervernetztes Polyvinylpolypyrrolidon (PVPP-XL), wie z.B. das durch die GAF Corporation, New York, N.Y. (USA) vertriebene Polyplasdone * XL bzw. Kollidon * CL (BASF, Ludwigshafen/Rhein, BRD) verwendet. Ua Entmischungserscheinungen zwischen den relativ grossen umhüllten Arzneimittelkörnern und den relativ kleinen Sprengmittelteilchen
entgegenzuwirken, kann ein Teil des Sprengmittels durch mikrokristalline Cellulose (z.B. Avicel ·) ersetzt werden, wobei die guten Zerfallseigenschaften voll erhalten bleiben. Bevorzugt ist eine Mischung von PVPP-XL und Avicel im Verhältnis 1:1,3 bis 1,5.
Bei den sonst noch für die Tablettierung üblichen Hilfsstoffen handelt es sich vor allem um Binde- und Schmier- bzw. Antiklebmittel.
Die so nach dem Stande der Technik hergestellten schnellzerfallenden Arzneimittel-Presslinge haben allerdings einen Nachteil:
Sie sind bei höheren Temperaturen, d.h. über 200C, nicht lagerstabil. Das äussert sich dadurch, dass die Zerfallszeit erheblich zunimmt, wodurch der gewünschte therapeutische Effekt nicht mehr sichergestellt ist.
Es ist nun gefunden worden, dass überraschenderweise eine ausgezeichnete LagerStabilität bei erhöhten Temperaturen erzielt werden kann, wenn den fertig umhüllten Körnern nicht nur geringe Mengen kolloidales Silicumdioxid (z.B. das durch Degussa, Frankfurt (BRD) vertriebene Aerosil ®) zugemischt wird, sondern die umhüllten Körner zunächst mit geringen Mengen Talk vermischt werden.
Die erfindungsgemässen lagerstabilen schnellzerfallenden pharmazeutischen Wirkstoff-Presslinge sind somit dadurch gekennzeichnet, dass sie im wesentlichen aus einem verpressten Gemisch von
a) einer wirksamen Menge eines pharmazeutischen Wirkstoffs in körniger Form, die mit einem Hüllstoff überzogen ist, der im wesentlichen aus einem homogenen Gemisch eines wasserunlöslichen aber in Wasser dispergierbaren Poly(H+meth)acrylsäure-(methyl+- äthyl)-ester und, einer in Wasser unlöslichen, aber in Wasser dispergierbaren Aethylcellulose besteht, wobei das Gewichtsverhältnis von Acrylsäureester zu Aethylcellulose 2,5:1 bis 5:1 beträgt,
b) Talk,
c) kolloidalem Siliziumdioxyd und quervernetztem Polyvinylpyrrolidon als Sprengmittel mit hoher Sprengkraft sowie Bindemitteleigenschaften,
bestehen.
Die Herstellung der erfindungsgemäss verwendeten Wirkstoffkörner kann in an sich bekannter Weise erfolgen. Diese werden in den für diesen Zweck bekannten Wirbelschicht-Sprühapparaten oder in Dragierkesseln hergestellt. Das Hüllstoffgemisch wird als wässrige Dispersion bei etwa 300C zugeführt. Das Versprühen erfolgt am besten mit Luft von einer Temperatur von 25 bis 300C. Auf diese Weise werden die einzelnen umhüllten Körner erhalten, d.h. eine unerwünschte Agglomeration zu Granulaten erfolgt nicht. Die erhaltenen Arzneimittelkörner werden dann zuerst mit Talk vermischt. Hierauf lassen sich die so erhaltenen Arzneimittelkörner zusammen mit kolloidalem Siliziumdioxid, quervernetztem Polyvinylpyrrolidon als Sprengmittel mit hoher Sprengkraft und Bindemitteleigenschaften und mit den sonst für die Tablettierung üblichen Hilfsstoffen innerhalb eines weiten Dosisbereiches leicht zu Formkörpern, wie z.B. runden oder kapselförraigen, Presslingen verpressen. Soll ein Pressling mit zwei oder mehreren Wirkstoffen hergestellt werden, so können individuell gefärbte Arzneistoffkörner separat hergestellt werden, was die Kennzeichnung verbessert und dann auch den Patienten darauf aufmerksam macht, dass er ein Medikament mit zwei oder mehreren Wirkstoffen vor sich hat. Allfällige Zweitwirkstoffe können natürlich auch in unretardierten Form beigegeben werden.
Die so hergestellten Formkörper haben die Eigenschaft, dass sie bereits im Hagen des damit Behandelten rasch wieder in Einzelkörner zerfallen und sich somit gut verteilen. Auf diese Weise wird eine örtliche Ueberkonzentration des Wirkstoffes im Magen-Darmtrakt verhindert und für eine gleichmäseige und über ein grosses Resorptionsgebiet verteilte Wirkstoffabgabe gesorgt. Durch mikroskopische
Untersuchung wurde festgestellt, dass die einzelnen Körner durch das Verpressen nicht beschädigt werden, sodass bei der Freisetzung des Wirkstoffes aus den Körnern dieser seine ursprünglichen vorteilhaften Eigenschaft praktisch voll entfalten kann. Die erfindungsgemässen Presslinge sind auch bei höheren Temperaturen lagerstabil, d.h. sie weisen gleich bleibende Zerfallseigenschaften auf.
Zur Herstellung der erfindungsgemässen herstellbaren Presslinge können die üblichen Tablettenpressen verwendet werden.
Da die mechanische Festigkeit der Presslinge überraschend gut ist, lassen sich alle gewünschten üblichen Formen, wie z.B. runde, kapsel- oder stäbchenförmige Presslinge mit oder ohne Bruchkerben oder firmenspezifischen Einprägungen herstellen.
Als erfindungsgemäsa zu verarbeitende Arzneimittelwirkstoffe von Granulatform bzw. Kristallen geeigneter Grosse eignen sich im Prinzip alle, die für eine perorale Abgabe geeignet sind und für die eine verzögerte Abgabe im Magen-Darmtrakt erwünscht ist. Besonders vorteilhaft ist die vorliegende erfindung jedoch bei Verwendung von Wirkstoffen, die bei höherer Konzentration lokale Reizungen der Schleimhaut im Magen-Darmtrakt verursachen können, und die in grossen Einzeldosen verabreicht werden müssen. Dies trifft z.B. für Kaliumchlorid zu, das bei Kaliummangelzuständen, z.B. bei der Behandlung mit saliuretischen Diuretika, verabreicht wird, oder für Lithiumsalze in der Psychothereapie. Im Falle eines Presslings mit Kaliumchlorid kann auch ein zweiter Wirkstoff z.B. in nicht retardierter Form, insbesondere ein Diuretikum, (z.B. Hydrochlorothiazid), in die Hilfsstoffe eingearbeitet werden. Dies kann z.B. so erfolgen, dass der zweite Wirkstoff den Hilfsstoffen beigemischt wird. Besteht allerdings ein erheblicher Unterschied zwischen der Teilchengrösse dieses zweiten Wirkstoffes und den umhüllten Kaliumchloridteilchen, so kann es zur teilweisen Entmischung kommen, was zu ungenauer Dosierung der Wirkstoffe führt. Es kann deshalb vorteilhaft sein, den zweiten Wirkstoff in üblicher Weise zuerst zu einem Kern zu verpressen und dann um diesen Kern herum die umhüllten
Kaliumchloridteilchen »it den Hilfaetoffen zu verpressen. Beim schnellen Zerfall eines solchen Presslings wird das Diuretikum sofort freigesetzt und auch pharmakologisch wirksam, während das Kaliumchlorid wie erwähnt erst allmählich freigesetzt wird.
Beispiel 1; Zusammensetzung; Pro Dosis pro Ansatz
Kaliumchloridkristalle mit Teilchengrösae von 0,3-0,6 mm Eudragit · E30D Feststoff Aquacoat β ECD Feststoff Talk (Pharmacopoe Helvetica) Aerosil · 200 Avicel · PH 101 Polyplasdone · XL Magnesiumstearat
600.0 mg 3000 g
140.0 mg 700 g
44.0 mg 220 g
12.0 mg 60 g
2.0 mg 10 g
68.0 «g 340 g
50.0 mg 250 g
4.0 mg 20 g
920.0 mg 4600 g
Herstellung A. Umhüllte Körner
Kaliumchlorid wird mit einer Mischung von Endragit ® E30D und Aquacoat · ECD30 Dispersionen im Wirbelschichtgranulator (z.B. Wirbelschichtgranulator Aeromatik AES 1.30) bei einer Zulufttemperatur von 28°C und einem Durchsatz von ca. 80 g/Minute im Gleichstrom besprüht. Während des Sprühvorganges muss die Mischung der Dispersionen gerührt werden.
Nach Aufsprühen der Gesamtmenge Dispersionsmischung wird das umhüllte KCl ca. 10 Minuten im Wirbelschichttrockner (z.B. Wirbelschichttrockner Aeromatik AES 1.30) bei 28°C Zulufttemperatur getrocknet.
Den umhüllten und getrockneten KCl Körnern wird während 10 Minuten Talk zugemischt. Die Mischung wird anschlieesend über ein Sieb 1.5-2.0 mm abgesiebt, um allfällige KCl Agglomerate zu entfernen.
B. Presslinge
Der nach A hergestellten Mischung aus umhüllten KCl Körnern und Talk wird während 10 Minuten Avicel · PH 101, Polyplasdone · XL, Aerosil · 200 und Magnesiumstearat zugemischt.
Die so hergestellte Mischung wird auf einer handelsüblichen Tablettiermaschine (z.B. Kilian Pharma I) zu stabellenförmigen Tabletten 17.4 χ 8.6 mm verpresst.
Zerfallseigenschaften der Tabletten (Zerfallstester USP Wasser 37°C)
Nach Herstellung nach 3 Monaten Lagerung bei 350C
< 1 Minute < 2 Minuten
Freigabeeigenschaften von Kaliumchlorid (modifizierter USP Zerfallstester, Wasser 370C % Wirkstoff freigesetzt
Nach Herstellung nach 3 Monaten Lagerung bei 35°C nach 1 Stunde 29 33
nach 2 Stunden 49 61
nach 3 Stunden 66 80
796,0 mg 796 g
50,0 mg 50 g
68,0 mg 68 g
50,0 mg 50 g
2,0 mg 2 g
4,0 mg 4 g
Beispiel 2; Zusammensetzung pro Dosis pro Ansatz
Umhüllte und mit Talk behandelte
KCl-Körner gemäss Beispiel IA
Hydrochlorothiazidgranulat
(s. unten)
Avicel *> PH 101
Polyplasdone · XL
Aerosil · 200
Magnesiumstearat
970,0 mg 970 g
Herstellung;
A) 75 g mikronisiertes Hydrochlorothiazid, 1.5 g Aerosil · 200, 55,5 g Calciumhydrogenphosphat SP 2AQ und 18 g Natriumcarboxymethylstärke werden mit 200 g entmineralisiertem Wasser gründlich vermischt, in einem Wirbelschichtgranulator STREA 1 granulieret, und bei 45° in einem Wirbelschichttrockner STREA 1 getrocknet. Das trockene Granulat wird durch ein Rundsieb mit 0,5 mm Maschenweite zerkleinert.
B) 50 g des zerkleinerten Granulates werden mit umhüllten und mit Talk behandelten KCl-Körnern gemäss Beispiel IA gründlich vermischt. Darauf werden die oben erwähnten Tablettenhilfsstoffe zugentischt und das Gemisch auf einer handelsüblichen Tablettiermaschine (z.B. Korsch EKO) zu Stäbchen von 16,4 χ 8,6 mm verpresst.
Zerfallseigenschaften der Kaliumchlorid-Hydrochlorothiazid-Tabletten (USP Zerfallstester in Wasser von 37°C): < 1 Minute
Freigabeeigenschaften von Kaliumchlorid nach Herstellung der Tabletten: wie Beispiel 1
Beispiel 3: Zusammensetzung;
pro Dosis pro Ansatz
Umhüllte KCl-Körner gemäss
Beispiel IA 796.0 mg 796 g
Hydrochlorothiazidgranulat gemäss
Beispiel 2A 50.0 mg 50 g
Avicel · PH 101 68.0 mg 68 g
Polyplasdone · XL 50.0 mg 50 g
Aerosil · 200 2.0 mg 2g
Magnesiumstearat 4.0 mg 4g
970.0 mg 970 g
Herstellung:
A) 50 g des gemäss Beispiel 2A erhaltenen Hydrochlorothiazidgranulats werden auf einer handelsüblichen Tablettiermaschine zur Herstellung von Manteltabletten (z.B. Manesty Dry Cota) zu runden Tabletten von 6 mm Durchmesser verpresst.
B) Jede der so erhaltenen Tabletten wird mechanisch in die pressfertige Mischung der übrigen Bestandteile der fertigen Tabletten eingelegt und das Ganze zu stäbchenförmigen Tabletten von 14,4 χ 8,6 imn verpresst (z.B. auf derselben Maschine wie bei A).
Zerfallseigenschaften von Kaliumchlorid/Hydrochlorothiazid Mantel-Tabletten:
Hydrochlorothiazidtablette < 1 Minute
Ganze Tablette < 2 Minuten
Freigabeeigenschaften von Kaliumchlorid nach Herstellung der Mantel-Tabletten: wie Beispiel 1.

Claims (7)

Patentansprüche:
1. Lagerstabile schnellzerfallende pharmazeutische Wirkstoff-Presslinge, die in wesentlichen aus einem verpressten Gemisch von
a) einer wirksamen Menge eines pharmazeutischen Wirkstoffes in körniger Form, die mit einem Hüllstoff überzogen ist, der im wesentlichen aus einem homogenen Gemisch eines wasserunlöslichen aber in Wasser dispergierbaren Poly(H+meth)-acrylsäure(methyl- +äthyl)-estere und einer in Wasser unlöslichen, aber in Wasser dispergierbaren Aethylcelluloee besteht, wobei das Gewichteverhältnis von Acrylsäureester zu Aethylcellulose 2,5:1 bis 5:1 beträgt,
b) Talk,
c) kolloidalem Siliziumdioxyd und quervernetztem Polyvinylpolypyrrolidon als Sprengmittel mit hoher Sprengkraft sowie Bindemitteleigenschaften ,
bestehen.
2. Pharmazeutische Wirkstoff-Presslinge nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Mischungsverhältnis der Hüllstoffe 3:1 beträgt.
3. Arzneimittel-Presslinge nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Sprengmittel aus einem Gemisch von Polyvinylpolypyrrolidon und mikrokristalliner Cellulose besteht.
A. Pharmazeutische Wirkstoff-Presslinge nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Arzneimittelwirkstoff Kaliumchlorid im Grössenbereich von 0,3-1,2 mm Durchmesser ist.
5. Pharmazeutische Wirketoff«Presslinge nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Arzneimittelwirkstoff Kaliumchlorid im Grössenbereich von 0,5-1,2 mm Durchmesser ist.
■-V-2
6. Pharmazeutische Wirkstoff-Press]inge nach Anspruch 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Stoffe der äusseren Phase (c) ein Diuretikun enthalten.
7. Verfahren zur Herstellung von lagerstabilen schnellzerfallenden pharmazeutischen Wirkstoff-Presslingen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine wirksame Menge eines pharmazeutischen Wirkstoffes in kb'rniger Form, der mit einem Hüllstoff überzogen ist, der im wesentlichen aus einem homogenen Gemisch eines wasserunlöslichen aber in Wasser dispergierbaren Poly(H+meth)-acrylsäure(meth+äthyl)-estere und einer in Wasser unlöslichen aber in Wasser dispergierbaren Aethylcelluloee besteht, wobei das Gewichtsverhältnis von Acrylsäureester zu Aethylcellulose 2,5:1 bis 5:1 beträgt, zuerst mit Talk und dann mit kolloidalem Siliziumdioxyd und schliesslich mit quervernetztem Polyvinylpolypyrrolidon als wesentliches Sprengmittel mit hoher Sprengkraft sowie Bindemitteleigenschaften vermischt und dann verpresst.
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Families Citing this family (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT350735B (de) * 1976-08-06 1979-06-11 Hoffmann La Roche Verfahren zur herstellung von neuen ribo- furanosyl-imidazolderivaten
IE59066B1 (en) * 1985-02-19 1993-12-15 Key Pharma Controlled release potassium chloride
CA1270765A (en) * 1985-02-19 1990-06-26 Charles Hsiao Controlled release potassium chloride
GB8519310D0 (en) * 1985-07-31 1985-09-04 Zyma Sa Granular active substances
US4971791A (en) * 1985-08-26 1990-11-20 The Procter & Gamble Company Taste masking compositions
GB8521494D0 (en) * 1985-08-29 1985-10-02 Zyma Sa Controlled release tablet
US5624683A (en) * 1986-08-06 1997-04-29 Eisai Co., Ltd. Sustained-release multi-granule tablet
IT1197316B (it) * 1986-10-01 1988-11-30 Proter Spa Formulazione galenica ad uso orale di derivati della reina a lento rilascio per impiego terapeutico
US4800087A (en) * 1986-11-24 1989-01-24 Mehta Atul M Taste-masked pharmaceutical compositions
GB8628359D0 (en) * 1986-11-27 1986-12-31 Zyma Sa Galenical formulation
EP0273209B1 (de) * 1986-12-30 1992-01-15 American Cyanamid Company Zusammensetzung die ein Polycarbophil enthält
GB8707416D0 (en) * 1987-03-27 1987-04-29 Wellcome Found Pharmaceutical formulations
GB8707421D0 (en) * 1987-03-27 1987-04-29 Wellcome Found Pharmaceutical formulations
US4789547A (en) * 1987-06-17 1988-12-06 Warner-Lambert Company Transdermal matrix system
US4904477A (en) * 1987-07-08 1990-02-27 American Home Products Corporation Spray dried ibuprofen compositions
US4927639A (en) * 1989-02-02 1990-05-22 Warner-Lambert Company Modified release gemfibrozil composition
US5133974A (en) * 1989-05-05 1992-07-28 Kv Pharmaceutical Company Extended release pharmaceutical formulations
US5122384A (en) * 1989-05-05 1992-06-16 Kv Pharmaceutical Company Oral once-per-day organic nitrate formulation which does not induce tolerance
DE3937455A1 (de) * 1989-11-10 1991-05-16 Nordmark Arzneimittel Gmbh Antacidatabletten
EP0462066A1 (de) * 1990-06-15 1991-12-18 Warner-Lambert Company Amorphes Gemfibrozil
GB2257363B (en) * 1991-01-30 1994-09-28 Wellcome Found Water dispersible tablets containing acyclovir
US5629016A (en) * 1991-01-30 1997-05-13 Glaxo Wellcome Inc. Water-dispersible tablets
ES2059260B1 (es) * 1992-10-06 1995-04-16 Espanola Prod Quimicos Procedimiento de preparacion de comprimidos conteniendo diclofenaco; dispersables en agua.
DE4317172A1 (de) * 1993-05-22 1995-01-05 Rhone Poulenc Rorer Gmbh Geschmacksneutrale und schnellfreisetzende Buflomedil-Hydrochlorid-Arzneiform und Herstellungsverfahren desselben
US5698226A (en) * 1993-07-13 1997-12-16 Glaxo Wellcome Inc. Water-dispersible tablets
ES2082723B1 (es) * 1994-07-20 1996-10-01 Lilly Sa Formulacion farmaceutica de fluoxetina en forma dispersable.
US5674529A (en) * 1995-06-06 1997-10-07 Church & Dwight Co., Inc. Alkalinizing potassium salt controlled release preparations
MXPA98003802A (es) * 1995-11-14 2005-04-29 Abbott Gmbh & Co Kg Preparaciones de hormona tiroidea estabilizadas ymetodos para fabricar las mismas.
US5773031A (en) * 1996-02-27 1998-06-30 L. Perrigo Company Acetaminophen sustained-release formulation
DE69717810T2 (de) * 1996-04-26 2003-09-18 Shionogi & Co., Ltd. S1452-tabletten mit schneller freisetzung
FR2766089B1 (fr) * 1997-07-21 2000-06-02 Prographarm Lab Comprime multiparticulaire perfectionne a delitement rapide
HU221435B (en) * 1998-02-20 2002-10-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Pellet-based pharmaceutical composition of controlled release with high content of potassium-chloride, and process for it's production
FR2781793B1 (fr) 1998-08-03 2001-07-20 Prographarm Lab Procede de fabrication de granules de gabapentine enrobes
US6723342B1 (en) 1999-02-08 2004-04-20 Fmc Corporation Edible coating composition
US6432448B1 (en) 1999-02-08 2002-08-13 Fmc Corporation Edible coating composition
US6500462B1 (en) * 1999-10-29 2002-12-31 Fmc Corporation Edible MCC/PGA coating composition
US6399101B1 (en) 2000-03-30 2002-06-04 Mova Pharmaceutical Corp. Stable thyroid hormone preparations and method of making same
ES2284643T3 (es) 2000-04-20 2007-11-16 Novartis Ag Composicion de revestimiento enmascarante del sabor.
TR200300731T2 (tr) 2000-11-28 2004-08-23 Fmc Corporation Yenebilir PGA kaplama bileşimi
US6932861B2 (en) 2000-11-28 2005-08-23 Fmc Corporation Edible PGA coating composition
US20030032675A1 (en) * 2001-02-15 2003-02-13 Franz G. Andrew Manufacture of thyroid hormone tablets having consistent active moiety amounts
US20030224047A1 (en) * 2001-02-15 2003-12-04 Franz G. Andrew Levothyroxine compositions and methods
BR0207297A (pt) * 2001-02-15 2005-04-19 King Pharmaceuticals Inc Composição farmacêutica em forma sólida e método de preparar uma forma de dosagem sólida de um ingrediente farmaceuticamente ativo
US6555581B1 (en) 2001-02-15 2003-04-29 Jones Pharma, Inc. Levothyroxine compositions and methods
US20030198667A1 (en) * 2001-08-10 2003-10-23 Franz Andrew G. Methods of producing dispersible pharmaceutical compositions
US20030180353A1 (en) * 2001-08-10 2003-09-25 Franz G. Andrew Stabilized pharmaceutical compositions
US20030198671A1 (en) * 2001-08-10 2003-10-23 Franz G. Andrew Levothyroxine compositions having unique plasma AUC properties
US20030190349A1 (en) * 2001-08-10 2003-10-09 Franz G. Andrew Methods of stabilizing pharmaceutical compositions
US20030203967A1 (en) * 2001-08-14 2003-10-30 Franz G. Andrew Levothyroxine compositions having unique Tmax properties
US20030198672A1 (en) * 2001-08-14 2003-10-23 Franz G. Andrew Levothyroxine compositions having unique triidothyronine plasma AUC properties
US7101569B2 (en) 2001-08-14 2006-09-05 Franz G Andrew Methods of administering levothyroxine pharmaceutical compositions
US20030199587A1 (en) * 2001-08-14 2003-10-23 Franz G. Andrew Levothyroxine compositions having unique Cmax properties
US20030199586A1 (en) * 2001-08-14 2003-10-23 Franz G. Andrew Unique levothyroxine aqueous materials
US20030195253A1 (en) * 2001-08-14 2003-10-16 Franz G. Andrew Unadsorbed levothyroxine pharmaceutical compositions, methods of making and methods of administration
US20030180356A1 (en) * 2001-10-29 2003-09-25 Franz G. Andrew Levothyroxine compositions having unique triiodothyronine Tmax properties
US20030099699A1 (en) 2001-11-13 2003-05-29 Hanshew Dwight D. Storage stable thyroxine active drug formulations and methods for their production
US6645526B2 (en) * 2001-11-13 2003-11-11 Mylan Pharmaceuticals, Inc. Storage stable thyroxine active drug formulations and methods for their production
AU2003221326A1 (en) * 2002-03-06 2003-09-16 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Tablets quickly disintegrating in oral cavity
US20040029959A1 (en) * 2002-08-08 2004-02-12 John Devane Isosorbide mononitrate compositions and methods of their use
US7632521B2 (en) * 2003-07-15 2009-12-15 Eurand, Inc. Controlled release potassium chloride tablets
AU2007266574A1 (en) * 2006-06-01 2007-12-06 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Multiple unit pharmaceutical formulation
US20100092564A1 (en) * 2006-12-21 2010-04-15 Jae Han Park Composition of and Method for Preparing Orally Disintegrating Tablets
WO2008079343A2 (en) * 2006-12-21 2008-07-03 Mallinckrodt Inc. Composition of and method for preparing orally disintegrating tablets containing a high dose of pharmaceutically active ingredients
CN101380474B (zh) * 2007-09-06 2012-07-25 北京大学 用于口服制剂的pH敏感性固体药物组合物及制备方法
CA2936741C (en) 2014-10-31 2018-11-06 Purdue Pharma Methods and compositions particularly for treatment of attention deficit disorder
EP3288556A4 (de) 2015-04-29 2018-09-19 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Oral zerfallende zusammensetzungen
US10076494B2 (en) 2016-06-16 2018-09-18 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions
US10722473B2 (en) 2018-11-19 2020-07-28 Purdue Pharma L.P. Methods and compositions particularly for treatment of attention deficit disorder

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0052076A1 (de) * 1980-11-12 1982-05-19 Ciba-Geigy Ag Schnellzerfallende Arzneimittel-Presslinge
EP0052705A1 (de) * 1980-11-24 1982-06-02 Joel E. Bernstein, M.D. Zusammenstellung zur Behandlung von Acne vulgaris

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2200778B2 (de) * 1971-01-13 1974-04-18 Sandoz Ag, Basel (Schweiz) Verwendung von hochmolekularem, unlöslichem, quervernetztem Polyvinylpyrrolidon als Sprengmittel in festen Arzneiformen
BE785702A (fr) * 1971-07-14 1972-10-16 Roehm Gmbh Produits de revetement de formes medicamenteuses et leur utilisation
GB1540754A (en) * 1976-03-10 1979-02-14 Wellcome Found Tablet formulation
JPS5535031A (en) * 1978-09-04 1980-03-11 Shin Etsu Chem Co Ltd Enteric coating composition
CH642809B (fr) * 1980-11-07 Longines Montres Comp D Montre avec un mecanisme de quantieme perpetuel.
EP0052075A1 (de) * 1980-11-12 1982-05-19 Ciba-Geigy Ag Körnige Arzneimittel-Retardform
IT1168014B (it) * 1981-08-05 1987-05-20 Erba Farmitalia Forme farmaceutiche a cessione protratta

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0052076A1 (de) * 1980-11-12 1982-05-19 Ciba-Geigy Ag Schnellzerfallende Arzneimittel-Presslinge
EP0052705A1 (de) * 1980-11-24 1982-06-02 Joel E. Bernstein, M.D. Zusammenstellung zur Behandlung von Acne vulgaris

Also Published As

Publication number Publication date
FI82187B (fi) 1990-10-31
ES541513A0 (es) 1987-01-16
GB8506758D0 (en) 1985-04-17
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PT80147A (en) 1985-04-01
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SE8501370L (sv) 1985-09-24
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JPS60209518A (ja) 1985-10-22
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AU4028785A (en) 1985-09-26
PT80147B (pt) 1987-10-20
NZ211537A (en) 1988-03-30
DK130685A (da) 1985-09-24
IE850744L (en) 1985-09-23
AT394310B (de) 1992-03-10
CA1239348A (en) 1988-07-19
DK162375B (da) 1991-10-21
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HK73090A (en) 1990-09-21
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ZA852160B (en) 1985-11-27
IL74666A0 (en) 1985-06-30
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ES8702786A1 (es) 1987-01-16
GR850717B (de) 1985-07-19
IT8547844A0 (it) 1985-03-21
IT1182723B (it) 1987-10-05
US4666703A (en) 1987-05-19
DK162375C (da) 1992-03-09
SG46890G (en) 1990-08-17
FI851114A0 (fi) 1985-03-20
NO170125B (no) 1992-06-09
NL8500856A (nl) 1985-10-16
BE901994A (fr) 1985-09-23
LU85817A1 (de) 1985-12-12

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