DE2315006A1

DE2315006A1 - Pankreasenzympraeparat

Info

Publication number: DE2315006A1
Application number: DE2315006A
Authority: DE
Inventors: Werner Dr Fuelberth; Horst Dr Neubauer
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1973-03-26
Filing date: 1973-03-26
Publication date: 1974-10-10
Also published as: MTP762B; FR2223001B1; JPS49134821A; FR2223001A1; AU6709774A; IL44477A0; NL7403836A; BE812838A

Description

Gegenstand der Erfindung ist ein Pankreasenzympräparat, das keinerlei säureresistenten Schutzfilm besitzt und aus dem der Wirkstoff bereits im Magen freigesetzt wird.

Es ist bekannt. Pankreasfermente in Zubereitungen zum Schutz gegen die inaktivierende Wirkung des Magensaftes mit säureresistenten Überzügen zu versehen. Diese Überzüge sollen sich dann im alkalischen Dünndarmbereich auflösen, damit die Enzyme im resorptionsfähigen Abschnitt freigesetzt werden, um dort zur Wirkung zu kommen.

Es gibt verschiedene Verfahren, die Pankreasenzyme mit säureresistenten Filmbildnern zu schützen.

Bei einigen wichtigen Handelspräparaten wird der die Verdauungsfermente enthaltende Drageekern mit gebräuchlichen säureresistenten Lacken überzogen. Abgesehen von dem Aktivitätsverlust, den die Fermente während der Herstellung erleiden (Komprimieren, Lackieren mit organischen Lösungsmitteln, Dragieren mit wäßriger Suspension usw.), haftet dieser Arzneiform der Nachteil an, daß eine gute magensaftresistente Lackierung zwar ausreichend Schutz gegen die Wirkungen des Magensaftes bietet, dann aber aufgrund der erforder-· liehen Schichtdicke des Filmes zur langsamen Fermentfreisetzung nach Beendigung der Magenpassage führt. Es wurden mit Hilfe des Zerfallbarkeitstestes gemäß USP XVIII Zerfallszeiten von bis zu mehreren Stunden im künstlichen Darmsaft gemessen.

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~ ² " HOK 73/F 085

Eine vollständige Ausnutzung-der Pankreasenzyme am Ort des physiologischen Verdauungsablaufs ist somit nicht mehr gewährleistet." Eine optimale Wirkung von Pankreasfermentpräparaten ist nur dann gesichert, wenn die Enzyme nach Beendigung der Magenpassage am Magenausgang sofort und vollständig freigesetzt werden oder aber nach vollständiger Freisetzung ein inniger Kontakt mit dem Substrat gegeben ist.

Die Forderung nach der rechtzeitigen Fermentfreisetzung am richtigen Ort ohne Aktivitätsverlust stellt bei der Arzneifοrmulierung ein großes Problem dar.

Die Zerfallbarkeit magensaftresistenter.PankreasfermentZubereitungen im Dünndarm wird durch folgende Faktoren beeinflußt:

1. Die Schichtdicke des Schutzfilmes

2. Substanzspezifische Eigenschaften des die Magensaftresistenz bewirkenden Filmbildners

3. Im Fall von verpreßten Zubereitungen durch die Zerfallscharakteristik des Pankreasferment-Preßlingsj die durch die physikalische Struktur des Fermentmaterials geprägt ist (Zerfallszeiten von bis zu mehreren Stunden in künstlichen Darmsaft gemäß USP XVIII- wurden bei Handelspräparaten gemessen).

Auf der Suche nach einer optimalen galenischen Form für ein Pankreasenzympräparat sollten diese drei Faktoren berücksichtigt werden. Nach dem bekannten Stand der Technik ist es jedoch unbedingt erforderlich, daß im Fall von Tabletten und Dragees das Pankreasferment mit einem säureresistenten überzug versehen wird (negative Beeinflussung der Zerfallbarkeit durch die Faktoren 1 bis 3), oder das Pankreasferment als solches in Kapseln abzufüllen und die Kapseln mit einem säureresistenten Film zu beschichten (negative Beeinflussung durch die Faktoren 1 und 2) oder aber ein säureresistent beschichtetes Pankreasfermentgranulat zu Tabletten oder Dragees zu verarbeiten (DAS 1 617 363, negative Beeinflussung durch die Faktoren 1 und 2).

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^ " HOE 7>/F O35

Während der negative Einfluß durch Paktor 3 bei der Herstellung von Kapseln und Preßlingen gemäß DAS 1 617 363 ausgeschaltet wird, bleiben die Paktoren 1 und 2 als begrenzende Faktoren bestehen. Eine die Zerfallbarkeit nicht mindernde magensaftresistente Lackiei'ung ist bedingt durch die großen phyiologischen Schwankungen im Magen-Darm-Kanal bis jetzt noch nicht befriedigend gelöst worden (Pharm. Acta HeIv. Vol. 38 Nr. 3 Seite 129, 1963).

Röntgenuntersuchungen und in vivo-Prüfungen von magensaftresistenten Pankreatinzubereitungen ließen darauf schließen, daß Präparate mit einer magensaftbeständigen Schutzschicht nich die optimale galenische Form für ein Pankreasenzym darstellen.

Es hat nicht an Versuchen gefehlt, die digestive Wirksamkeit von Pankreatin-Präparaten durch Beschleunigung der Fermentfreisetzung nach der Magenpassage zu verbessern.

So wird von in-vitro-Versuchen berichtet, bei denen sich ein Pankreatin-Präparat aufgrund seines Flash-Effektes im Vergleich zu den anderen geprüften Zubereitungen als überlegen erwies (K.H. Grözinger et al. Arzneimittel-Forschung 22, Nr. 7, Seite 1152 (1972)). Die besondere Wirksamkeit des Präparates wird darauf zurückgeführt, daß die säureprotektive Drageehülle bei ansteigendem pH zerspringt und dadurch sofort die Wirkstoffe im Kern freigibt.

Eine weitere Verbesserung stellt die Abfüllung von ungepreßtem Pankreatin in Gelatine-Steckkapseln dar, die zur Erzielung der Magensaftresistenz mit einem Film beschichtet werden (G. Cordes, Deutsche Äpothekerzeitung 111, Nr. Hk₉ Seite 1707 (1971)).

Dieses Verfahren hat den Vorteil, daß das Paikreatin nicht kompaktiert werden muß und somit während der Verarbeitung keine Fermentinaktivierung erleidet.

Es kann eine rechtzeitige Kapselöffnung vorausgesetzt, zum besseren und schnelleren Kontakt zwischen'Enzym und Substrat kommen. Auch hier ist der begrenzende Faktor der Schutzfilm.

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- 4 - HCE 73/F 035

Die beschriebenen Zubereitungen kommen zwar durch galenisehe Verbesserungen der Forderung nach rechtzeitiger Fermentfreisetzung am richtigen Ort -näher. Der begrenzende Faktor für die Wirksamkeit ist in allen Fällen der die Arzneiform umgebende Schutzfilm, dessen Auflöseverhalten von physiologischen Schwankungen im Gastro-Intestinalbereich abhängig ist (Hagers Handbuch der Pharmazeutischen Pr.axis, H. Neuausgabe, VII. Band, Teil A, Seite 776 (197.1)).

Besonders nachteilig wirkt sich die bei Pankreasinsuffizienz charakteristische beschleunigte Dünndarmpassage aus (Pharmazeutische Zeitung 106, Nr. 20, Seite 597, 1961), so daß eine rechtzeitige Fermentfreisetzung wegen der verzögerten Auflösung des Schutzfilms oft nicht erfolgen kann und so nur ein Teil des applizierten Fermentgemisches ausgenutzt wird.

In der Deutschen Auslegeschrift Nr. 1 617 363 wird ein Verfahren zur Herstellung einer neuen Applikations form beschrieben, in welchem die dünndarmaktiven Enzyme als Trockenpulver mit einer Lösung eines säureunlöslichen und alkalilös liehen Kunststoffes feucht granuliert werden. Das getrocknete Granulat wird dann mit einem magenaktiven Enzym enthaltenden Granulat gegebenenfalls unter

Zusatz von Hilfsstoffen zu Tabletten verpreßt, ι

Als besonderer Vorteil wird hervorgehoben, daß die Tabletten bereits im Magensaft zerfallen und die Pankreasenzyme in Form von kleinen Granulaten, welche gegen die Verdauungssafte des Magens geschützt sind, in den Dünndarm überführt werden, wo nach Auflösung des Schutzfilmes die Wirkstoff-Freisetzung erfolgt. Auch bei diesen Zubereitungen ist der begrenzende Faktor die Schutzhülle. Der beschriebene Vorteil wird eingeschränkt durch die Risikofaktoren der Magenschutzlackierung. Nach diesem Verfahren ist eine Magensaftresistenz wesentlich schwerer zu erreichen, da es sich um geometrisch ungleichmäßige Granulen handelt, deren gleichmäßige Beschichtung schwierig ist. .

Es¹ wird zwar beschrieben, daß die lackgeschützten Granulen durch Komprimieren gegenseitig verklebt werden und so die Enzyme ohne

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_ 5 - ^F0F· 73/F

Aktivitätsverlust den Magen passieren. Dies würde dann aber bedeuten, daß auch in diesem Fall eine rasche Verfügbarkeit der Enzyme, vorausgesetzt, daß ein wirksamer Magenschutz angestrebt wird, in Frage zu stellen ist.

Das in der DAS 1 617 363 beschriebene Verfahren ist neben den formulierungsbedingten Nachteilen technisch aufwendig, da mehrere Granulate getrennt hergestellt werden müssen und außerdem bei der Granulierung organische Lösungsmittel erforderlich sind.

Bei allen aufgeführten galenischen Darreichungsformen wird der in der Literatur (z.B. Pharmazeutische Zeitung 106, Nr. 20, Seite 596, (1961)) beschriebenen Forderung nach Schutz der hochaktiven Pankreasfermente gegenüber Pepsin-Salzsäure Rechnung getragen, jedoch die Freisetzung am rechten Ort ist nicht garantiert. Die Forderungen nach Schutz werden durch in-vitro-Prüfungen, die den physiologischen Verhältnissen weitgehend angepaßt sind, belegt.

So wurde zur Beurteilung der Güte von Pankreasfermentsubstitutionspräparaten die digestive Potenz eingeführt, ein Maß, welches die Enzymaktivität pro Dosierungseinheit sowie die gemessene Zerfallsgeschwindigkeit der Arzneiform zu einer Größe zusammenfaßt (W. Berndt et al. Medizinische Klinik 65, Nr. 52, Seite 2281 (I97O)). Jedoch lassen diese in vitro-Prüfungen keinen Schluß auf die Wirksamkeit in vivo zu.

Erst die Prüfung im Organismus mit vorliegender Insuffizienz des exokrinen Pankreas vermag ein wahres Bild von der biologischen Wirkung zu vermitteln.

Es wurde überraschend gefunden, daß PankreasfermentZubereitungen, die keinerlei säureresistenten Schutzfilm besitzen, d.h. die den Wirkstoff bereits im Magen freisetzen, beim pankreasinsuffizienten Organismus die beste Resorptionsquote besitzen. Dies trifft nicht nur bei Sturzentleerung zu, sondern gilt auch für den sonst anatomisch normalen Magen-Darm-Trakt.

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HOR 73/F 085

Als Zubereitungen kommen z.B.- Tabletten, Dragees oder insbesondere Kapseln in Frage, wobei das Pankreasferment gegebenenfalls in Mischung mit weiteren Wirk- und Hilfsstoffen entlader nach, vorheriger Granulation oder direkt zur Darreichungsform verarbeitet wird.

Die Untersuchungen über die Resorptionsquote einer erfindungsgemäßen Zubereitung im Vergleich zu derjenigen einiger teilweise im Handel befindlicher Präparate (es wurden immer äquivalente Mengen Pancreatin verglichen) wurden von folgendern Tiermodel durchgeführt:

AI3 Versuchstiere dienen männliche Beagle mit einem Körpergewicht von 10 bis 15 kg. Auf operativem Wege werden die Pankreasgänge außer Punktion gesetzt (ligiert und durchtrennt), .so daß das exokrine Pankreas nicht mehr in das Duodenum sezernieren kann und im Laufe der Zeit obliteriert. Nach einer Rekonvaleszenzperiode von ca. 4 Wochen können die Tiere in Stoffwechseluntersuchungen eingereiht werden, wobei sie das klinische Bild einer völligen Insuffizienz der exokrinen Bauchspeicheldrüse wiedergeben (Vergleich zu Kontrolltieren). Im Stoffwechselversuch erhalten die Tiere mit der Mahlzeit ein radioaktiv markiertes Substrat.(J-IJl₉C-IkX. Anschließend wird das Auftreten der Radioaktivität im peripheren Blut in gewissen Zeitabständen bestimmt. In diesem Modell, welches den"physiologischen Verhältnissen weitgehend Rechnung trägt, kann daher der Einfluß verschiedener Substitutionspräparate auf die Resorptionsquote gemessen werden.

Vergleichende Untersuchungen sind geeignet, Rückschlüsse auf die Qualität des Präparates als Therapeutikum zu ziehen.

Wie die in Figur 1 wiedergegebenen Versuchsergebnisse zeigen, lagen bei Präparat II (Kapseln, enthaltend 3.00 mg eines durch Lackierung ^lOJiige Lösung von Celluloseacetatphthalat in Aceton, 50 g dieser Lösung auf 100 g Granulat^? säureresistent geschützten Pankreatin-Granulates) die Resorptionsmaxima über den gesamten Beobachtungszeiträum niedriger als bei einer erfindungsgemäßen Zubereitung (Präparat I, enthaltend 300 mg Pankreatin in einer magensaftlöslichen Steckkapsel).

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- 7 - hop 73/f 08-i

Diese Versuchergebnisse, die in Widerspruch -zu αοη in vitro-Prüfungen stehen, lassen sich wie folgt erklären:

Während bei der in vitro-Inkubation von Pankreasfermentzubereitungen mit Magensaft von pH 1 bis 2 ausgegangen wird, bewegt sich der pH im Magen nach Nahrungsaufnahme im Bereich pH 4 bis 5*5» um dann erst nach 11/2 bis 2 Stunden auf pH 1 bis 2 abzufallen.

Diese Tatsache wurde durch Untersuchungen der gastrointestinalen pH-Verhältnisse mit Hilfe der Endoradiosonde fundiert (vgl. auch S. Buchs, Deutsche Medizinische Wochenschrift 9j5, 511 (1971) und K.L. Osmon et al. Am. J. Gastroent. £8, 432 (1957)).

Nach der schnellen Freisetzung der Enzymaktivität aus einer erfindungsgemäßen Kapsel kann somit eine Prädigestion im Magen bei vorherrschendem pH k bis 5,5 noch vonstatteji gehen. Obwohl bei der stetig zunehmenden Säuerung des Milieus die Enzymaktivität nachläßt, ja ein Teil des extern zugeführten Ferments sogar denaturiert wird, kann doch eine Reaktivierung des -reversibel inaktivierten Enzymmaterials im neutralen pH des Dünndarms eintreten, so daß neben der gastralen Prädigestion noch eine intestinale Verdauungsphase folgt.

Figur 2 zeigt eine. Gegenüberstellung von herkömmlichen Pankreasenzympräpraten (II bis VI, säurefest imprägniert) und einem erfindungsgemäßen Präparat (I, nicht säurefest imprägniert). Auch hier zeigt sich wieder die deutliche Überlegenheit des nicht magensäuregeschützten Pankreatinpraparates. Die Zusammensetzung der Präparate ist aus Tabelle 1 ersichtlich.

Die Überlegenheit des erfindungsgemäß hergestellten Pankreasenzympräparates (gemäß Beispiel 2) gegenüber bekannten Handelspräparaten geht auch aus in vitro Versuchen hervor.

Der galenische Aufbau, die Zusammensetzung der Lipasegehalt und das Verhalten der miteinander verglichenen Präparate in künstlichem Verdauungssäften sind in der Tabelle I zusammengefaßt.

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- 8 - HOF. 7J/F 083

Die Versuchsergebnisse lassen erkennen, daß die optimale Arzneiform für ein Pankreasenzyrnpräparat die magensaftlösliche Kapsel ist. Gegebenenfalls können auch Tabletten oder Dragees hergestellt werden, in welchen das Pankreasfermentgemisch nicht in magensäuregeschützter Form vorliegt. Es muß durch die galenische Präparation sichergestellt sein, daß das Enzym im Magen sofort freigesetzt und gleichmäßig verteilt wird.

Dieses durch in vivo-Befunde mehrfach bestätigte Ergebnis war nicht vorauszusehen und steht im Gegensatz zu der in der Literatur beschriebenen Forderung nach Magensäureschutz von Pankreasenzympräparaten und weicht von der bei Handelspräparaten üblichen galenischen Verarbeitung ab.

Eine mit -den geprüften Handelspräpäraten vergleichbare digestive Wirksamkeit läßt sich bei der erfindungsgemäßen Pankreasfermentzubereitung mit einer wesentlich geringeren Dosis Pankreatinpulver erreichen.

Die erfindungsgemäßen Zubereitungen können neben den Pankreasfermenten weitere Wirk-, Hilfs- und Trägerstoffe enthalten. Der Gehalt an Pankreasfermenten beträgt vorzugsweise 100 bis 800 mg pro Dosierungseinheit. Als weitere Wirkstoffe kommen beispielsweise Dimethylpolysiloxanj Rindergalle, Hemicellulase, Dehydrocholsäure, Bromelain und 2-Äthoxy-6,9-diamino-acridin-D-L-lactat (bzw. andere physiologisch verträgliche Salze davon) in Betracht. Als Hilfs- und Trägerstoffe werden insbesondere Netzmittel wie Fettsäurepolyglykolester und Quellstoffe wie z.B. Cellulosederivate zugesetzt. Ferner seien als weitere Hilfsstoffe auch colloidale Kieselsäure genannt. Zur Beschleunigung des Zerfalls der Zubereitung kann man beispielsweise Natriumchlorid zusetzen.

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FOE 73/F 083 Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern:

Beispiel 1 '

Das Pankreas-Fermentgemisch. wird zu je 400 mg in Gelatine-Steckkapseln der Größe O abgefüllt.

Beispiel 2

Das Pankreas-Permentgemisch wird durch Komprimieren auf einer Tablettenpresse oder Walze und anschließendes Zerkleinern auf eine Korngröße von etwa 1,5 mm gebracht und zu je 400 mg in Gelatine-Steckkapseln der Größe 0 abgefüllt.

Beispiel 3

Zur Herstellung von 10 000 Kapseln

1. .4,0 kg Pankreas-Permentgemis ch werden mit

2. 0,2 kg Pettsäurepolyglykolester (Emulgator Hoe S 1473 der

Farbwerke Hoechst, Werk Gendorf) in einem Schnellmischer imprägniert.

4,2 kg des gleichmäßig benetzten Pulvers werden in Gelatine-Steckkapseln der Größe 0 abgefüllt.

1 Kapsel enthält

Pankreas-Permentgemisch 400 mg

Pettsäurepolyglykolester 20 mg

Kapselinhalt 420 mg

Beispiel 4

Zur Herstellung von 10 000 Kapseln

1. 0,2 kg kolloidale Kieselsäure (Aerosil*· ' werden mit

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¹⁰ HOE 73/F O85

2. 0,2 kg Dimethylpolysiloxan in einem Schnellmischer

imprägniert.

0,4 kg des so erhaltenen Pulvers (1. und 2.) werden mit

3. 3»6 kg Pankreas-Permentgemisch gemischt und in Gelatine-

Steckkapseln der Große 0 abgefüllt.

1 Kapsel enthält

_t Pankreas-Permentgemisch	36Ο mg
Dimethylpolysiloxan	20 mg
Kolloidale Kieselsäure	20. mg
Kapselinhalt	400 mg
Beispiel 5

Zur Herstellung von 10 000 Filmtabletten

1. 4,0 kg Pankreas-Fermentgemisch

2. 0,4 kg kolloidale Kieselsäure (Aerosil^⁵)

3. 0,4 kg Calciumcarboxymethy!cellulose (ECG 505 der Firma

¹ Daicel Ltd., Osaka)

werden gemischt und durch Komprimieren auf einer Tablettenpresse oder Walze und anschließendes Zerkleinern zu einem Granulat von etwa 1,5 mm Korngröße verarbeitet.

4,8 kg des so hergestellten Granulates (1. bis 3.) werden zu Tabletten mit einem Endgewicht von 480 mg verpreßt. .

1 Tablette enthält

Pankreas-Fermentgemisch 400 mg

Kolloidale Kieselsäure 40 mg

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Calciumcarboxymethylcellulose 40 mg

Tablettengewicht ¹J80 mg

HOF 73/F 085

Die Tabletten werden in einem Dragierkessel auf übliche Weise mit einem magensaftlösliehen Schutzlack überzogen.

Beispiel 6

Zur Herstellung von 10 000 Dragees

Es wird eine Vormischung aus

1. 0,800 kg kolloidaler Kieselsäure (Aerosil^ ') und

2. 0,800 kg DimethyIpοIysiloxan

hergestellt.

Die Vormischung 1. bis 2. wird mit.

3. 2,800 kg Pankreas-Fermentgemisch

4. 0,333 kg Dehydrocholsäure

5. 0,027 kg Hemicellulase

6. O,84O kg Natriumchlorid

7. 0,300 kg . 2-Äthoxy-6,9-diamino-acridin-D-L-laktat (Rivanol ')

8. 0,500 kg Bromelain
gemischt.

Die Mischung 1. bis 8. wird durch Komprimieren auf einer Tablettenpresse oder Walze und anschließendes Zerkleinern zu einem Granulat von etwa 1,5 mm Korngröße verarbeitet.

Das Granulat 1. bis 8, wird zu Kernen von. 640 mg Gewicht verpreßt. 1 Kern enthält

Pankreas-Fermentgemisch 280,0 mg

Dehydrocholsäure 33,3 mg

Hemicellulase 2,7 mg

Natriumchlorid 84,0 mg

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- 12 - KOS 73/F O8f

2-Äthoxy-6,9-diamino-acridin-D-L-Laktat 30,0 mg

DimethyIpοIysiIoxan "80,0 mg Kolloidale Kieselsäure 80,0 mg _λ

Bromelain ' 50 >0 nig

Kerngewicht 640,0 mg

Die Kerne werden zum Schutz auf die übliche Weise mit einem

(R) magensaftlösIichen Polyaerylat-Lack (Eudragit -E) überzogen und

anschließend dragiert.

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j- HO«! ?3/F 085

Beispiel 7

Herstellung von IO 000 Dragees:

1. 7jO kg Pankreas-Permentgemisch

2. 0,4 kg kolloidale Kieselsäure (Aerosil^(R))

3. 2,0 kg Natriumcarboxymethylceilulose (Tylose C 10 000 P)

4. 1,0 kg mikrokristalline Cellulose

werden gemischt und durch Komprimieren auf einer Tablettenpresse oder Walze und anschließendes Zerkleinern zu einem Grnaulat von etwa 1,5 nun Korngröße verarbeitet.

10,4 kg des Granulats (1) bis (4) werden zu Drageekernen mit einem Endgewicht von 1040 mg verpreßt.

1 Drageekern enthält:

Pankreas-Permentgemisch Kolloidale Kieselsäure Natriumcarboxymethylceilulose Mikrokristalline Cellulose

1040 mg

Die Kerne werden zum Schutz mit einem magensaftlösIichen Polyacrylat-Lack (Eudragit^ -E) überzogen und anschließend dragiert.

700	mg
40	mg
200	mg
200	mg

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^{T a b e} ^{λ λ} ^{e 1} . _v '. HOE 73/F 085

Vergleich der erfindungsgemäßen Zubereitungen mit Präparaten, die dem Stand der Technik entsprechen

Zusammensetzung Lipase-Einheiten Prüfung nach der Willstätter-Methode

Versuchspräparat I (gem. Beispiel 2)

magens aftlös Ii ehe Gelatine-Steckkapsel Pankreatan 400 mg

30 W.E.

Präparat V

magensaftresistente

Dragees

Im dünndarmlöslichen

Drageekern Pankreatin 210 mg Hemiceelulase 50 mg •Rindergalle 25 mg

15 W.E.

Präparat III

magens-af t r es is tente

Dragees

Im dünndarmlöslichen

Drageekern Pankreatin 700 mg ■Rindergalle 75. mg

W.E.

Präparat VI

magensaftresistente

Dragees

In der magensaftlöslichen

Drageedecke

Im dünndarmlöslichen

Drageekern Bromelin 50 mg

Pankreatin 400' .mg Rindergalle 30 mg

14 W.E.

Präparat II

darmlösIiches Stufendragee mit Flash-Effekt in der dünndarmlöslichen Manteltablette Pankreatin 200 mg Rindergalle 10 mg Aspergillusorycae 100 mg

14 W.E.

Vergleichspräparat IV gem. Anwendungsbeispiel 1 der DAS 617

Dragees, m denen das

Pankreatin in eine.r säure-

geschützten Form vorliegt

In magensaftlös Iieher Form Aspergilluspeptidase '13 mg

Dimethylpolysiloxan 20mg In magensaftgeschützter Form ^Pankreatin 300 mg

17 W.E.

O O CD

,Portsetzung Tabelle

HOE 73/F 085

Verhalten in künstlichen Verdauungs saften: Prüfung in der Zerfallsapparatur gem. USP XVIII

Versuchspräparat I (gem. Beispiel 2) in künstlichem Magensaft, pH 1,5, 37 C:

Nach einer Minute platzen die Kapseln an den Enden auf und geben den Inhalt in 10 Minuten feinteilig frei, so daß er gleichmäßig verteilt vorliegt.

Präparat V in künstlichem Magensaft, pH 1,5, 37.Ct ₁ Drageekerne nach 2 Stunden Verweildauer erhalten

in künstlichem Darmsaft, pH 7,5, 37°C: Drageekerne nach 50 Minuten zerfallen

° Präparat III to ^y as -ίin künstlichem Magensaft, pH 1,5, 3/ g Drageekerne nach 2 Stunden Verweildauer erhalten.

in künstlichem Darmsaft, pH 7,5, 37°C Drageekerne nach 2 bis 3 Stunden zerfallen

Präparat VI oo in künstlichem Magensaft, pH 1,5, 37 C Drageekerne nach 2 Stunden Verweildauer erhalten.

in künstlichem Darmsaft, pH 7,5, 37°C Drageekerne nach 1· Stunde, 20 Minuten zerfallen.

Präparat II in künstlichem Magensaft, pH 1,5, 37 C Nach 50 Minuten gesamtes Manteldragee zerfallen

Vergleichspräparat Γν m künstlichem Magensaft, pH 1,5, 37 C

Nach 2 Stunden Drageekerne durchweicht und formgerecht erhalten.

in künstlichem Darmsaft, pH^7,5, 37 C ' Nach einer Stunde vollständig zerfallen.

Claims

Patentansprüche .

HJ Pankreasfermentzubereitung zur oralen Verabreichung, dadurch gekennzeichnet, daß sie keinerlei magensäure-resistenten Schutzfilm besitzt.
2. Arzneizubereitung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie neben den Pankreasfermenten noch weitere Wirk-, Hilfs- und Trägerstoffe enthält.
3. Arzneizubereitung gemäß Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie die Wirk- und/oder Träger- und/oder Hilfsstoffe

in einer magensaftlös liehen Steckkapsel enthält.
4. Arzneizubereitung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

daß sie das Pankreasfermentgemiscn mit einem Netzmittel imprägniert enthält.
5. Arzneizubereitung gemäß Ansprüchen 3 und H, dadurch gekennzeichnet, daß sie 50 bis 500 mg Pankreasfermentgemisch enthält.
6. Arzneizubereitung gemäß Ansprüchen 1, 2 und 4, dadurch gekennzeichnet, daß sie 100 bis 800 mg Pankreasfermentgemisch zusammen mit den erforderlichen Hilfsstoffen in magensaftlöslichen Dragees oder magensaftlös liehen Filmtabletten enthält.
7. Arznei Zubereitungen gemäß Ansprüchen 1 bis ¹I und 6, dadurch gekennzeichnet, daß sie 100 bis 800 mg Pankreasfermengemisch und 20 bis 100 mg Dimethylpolysiloxan enthält.
8.Arzneizubereitung gemäß Ansprüchen 1 bis 4 und 6, dadurch gekennzeichnet, daß sie IUO bis 800 mg Pankreasfermentgemisch und 10 bis 100 mg Rindergalle bzw. Dehydrocholsäure enthält.
9. Arznei zubereitung gemäß Ansprüchen 1 bis ¹J und 6> dadurch gekennzeichnet, daß sie 100 bis 800 mg Pankreasfermentgemisch und 3Q bis 70 mg Hemicellulase enthält.

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10. Arzneizubereitung gemäß Ansprüchen 1 bis *J und 6, dadurch gekennzeichnet, daß sie 100 bis 800-mg Pankreasfermentgemisch und 20 bis 50 mg 2-Äthoxy-6,9-diamino-acridin-D-L-laktat (bzw. verwandte Salze) enthält. ·
11. Arzneizubereitung gemäß Ansprüchen 1 bis ¹I und 6, dadurch gekennzeichnet, daß sie 100 bis 800 mg Pankreasfermentgemisch und 30 bis 70 mg Bromelain enthält.
12. Arzneizubereitung gemäß Ansprüchen 1 bis 4 und 6, enthaltend in einer Dosierungseinheit 100 bis 800 mg Pankreasfermentgemisch 30 bis 70 mg Hemicellulase, 10 bis 100 mg Rindergalle bzw. Dehydrocholsäure.
13· Arzneizubereitung gemäß Ansprüchen 1 bis 4 und 6, enthaltend in einer Dosierungseinheit 100 bis 800 mg Pankreasfermentgemisch, 30 bis 70 mg Hemicellulase, .10 bis 100 mg Rindergalle bzw. Dehydrocholsäure, 20 bis 100 mg Dimethylpolysiloxan, 20 bis 50 mg 2-Äthoxy-6,9-diamino-acridin-D-L-laktat und 30 bis 70 mg Bromelain.
14. Verfahren zur Herstellung einer Arzneizubereitung gemäß Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man das Pankreasfermentgemisch gegebenenfalls mit weiteren Hilfs- und Wirkstoffen in eine oral verabreichbare Applikationsform bringt.

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