DE69717810T2 - S1452-tabletten mit schneller freisetzung - Google Patents
S1452-tabletten mit schneller freisetzungInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft eine (+)-(Z)-Calcium-7-[(1R,2S,3S,4S)-3- Benzensulfonamidobicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptenoatdihydrat-Tablette (nachstehend mit S1452-Tablette bezeichnet) mit schneller Freisetzung. S1452 wirkt bekanntlich antagonistisch gegen den Thromboxan-A&sub2;-Rezeptor (TXA&sub2;-Rezeptor), sodass die vorliegende Erfindung als medizinisches Präparat für mit TXA&sub2; verbundene Krankheiten zweckmäßig ist.
- Die japanische Offenlegungsschrift Nr. 63-139161 beschreibt, dass eine Reihe von bicyclischen Sulfonamid-Derivaten, unter anderem S1452, antagonistisch gegen den TXA&sub2;- Rezeptor wirkt und zur Vermeidung oder Behandlung von Entzündungen, Bluthochdruck, Thrombose, Schlaganfall, Herzinfarkt, Angina pectoris, Hirninfarkt, Asthma usw. wirksam ist.
- Die japanische Offenlegungsschrift Nr. 2-160758 beschreibt das Lysinsalz, das S1452 entspricht.
- Die japanische Offenlegungsschrift Nr. 3-17054 beschreibt, dass S1452 ein stabiler Kristall ist.
- In keiner der vorgenannten Patentschriften ist jedoch ein Ausführungsbeispiel zur Herstellung von S1452 beschrieben. Es ist daher wünschenswert, ein medizinisches Präparat, insbesondere Tabletten, mit dem S1452 in geeigneter Weise als Medikament verwendet werden kann, zu entwickeln.
- Darüber hinaus wird ein Siliciumdioxid-haltiges Präparat beispielsweise in den japanischen Offenlegungsschriften 60-209518 und 2-178222 beschrieben, in denen der Zweck der Zugabe von Siliciumdioxid dargelegt wird, nämlich Tabletten für die Lagerung bei hohen Temperaturen stabiler zu machen und das Aneinanderkleben von Granalien vor dem Überziehen zu vermeiden, und die somit nicht direkt die Löslichkeit eines Hauptstoffs in Tabletten betreffen. Das heißt, diese Erfindungen legen die vorliegende Erfindung keineswegs nahe.
- Unter Berücksichtigung der vorgenannten Probleme haben die Erfinder die Konfektionierung von S1452 zu Tabletten untersucht. Um die Löslichkeit eines Hauptstoffs in Tabletten zu verbessern, wird die Konfektionierung in der Regel so durchgeführt, dass der Hauptstoff sofort freigesetzt werden kann, indem die Tabletten durch Zugabe von Auflösungsmitteln schnell aufgelöst werden. Die Erfinder haben jedoch festgestellt, dass bei der Konfektionierung von S1452 zu Tabletten durch das übliche bloße Zugeben eines Auflösungsmittels die Löslichkeit bei einem pH-Wert im neutralen Bereich durchaus hoch ist, aber in einer sauren Lösung außergewöhnlich gering ist. Es wurde daher befürchtet, dass bei oraler Gabe die Auflösung von S1452 im Magen verzögert werden könnte.
- Nach weiteren Untersuchungen fanden die Erfinder, dass die Löslichkeit von S1452 dadurch verbessert werden kann, dass ein Dispergiermittel als Zusatzstoff bei der Tablettenherstellung in einer solchen Menge zugegeben wird, dass der Hauptstoff nach der Auflösung im Körper dispergiert wird.
- Fig. 1 zeigt für eine Tablette, die 25 mg S1452 enthält, den Zusammenhang zwischen der Menge des Dispergiermittels und der Auflösungsrate in einer sauren Lösung. Die Abszissenachse gibt die Zeit (Minuten) an, und die Ordinatenachse gibt die Auflösungsrate (%) an.
- Fig. 2 zeigt für eine Tablette, die 50 mg S1452 enthält, den Zusammenhang zwischen der Menge des Dispergiermittels und der Auflösungsrate in einer sauren Lösung. Die Abszissenachse gibt die Zeit (Minuten) an, und die Ordinatenachse gibt die Auflösungsrate (%) an.
- Die vorliegende Erfindung stellt eine S1452-Tablette mit schneller Freisetzung (nachstehend als erfindungsgemäße Tablette bezeichnet) zur Verfügung, die dadurch gekennzeichnet ist, dass sie mindestens die folgenden Komponenten "a" und "b" enthält:
- a) einen Hauptstoff, der (+)-(Z)-Calcium-7-[(1R,2S,3S,4S)-3- Benzensulfonamidobicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptenoatdihydrat (S1452) aufweist, und
- b) ein aus Siliciumdioxid und synthetischem Aluminiumsilicat gewähltes Dispergiermittel in einer solchen Menge, dass der Hauptstoff nach der Auflösung der Tablette dispergiert wird.
- Nachstehend werden die bevorzugten Ausführungsformen einer erfindungsgemäßen Tablette näher beschrieben.
- (1) Eine erfindungsgemäße Tablette, bei der die Menge des Dispergiermittels 0,05 bis 9 Masseteile bezogen auf 100 Masseteile Tablette beträgt.
- (2) Eine erfindungsgemäße Tablette, bei der die Menge des Dispergiermittels 0,1 bis 7 Masseteile bezogen auf 100 Masseteile Tablette beträgt.
- (3) Eine erfindungsgemäße Tablette, bei der die Menge des Dispergiermittels 0,3 bis 5 Masseteile bezogen auf 100 Masseteile Tablette beträgt.
- (4) Eine erfindungsgemäße Tablette, bei der die Menge des Dispergiermittels 0,5 bis 30 Masseteile bezogen auf 100 Masseteile Hauptstoff beträgt.
- (5) Eine erfindungsgemäße Tablette, bei der das Dispergiermittel Siliciumdioxid ist.
- (6) Eine erfindungsgemäße Tablette, die als Dispergiermittel 0,3 bis 5 Masseteile Siliciumdioxid bezogen auf 100 Masseteile Tablette aufweist.
- (7) Eine erfindungsgemäße Tablette, die außerdem ein Auflösungsmittel aufweist.
- (8) Eine bei (7) beschriebene erfindungsgemäße Tablette, bei der die Menge des Auflösungsmittels 5 bis 30 Masseteile bezogen auf 100 Masseteile Tablette beträgt.
- (9) Eine bei (7) beschriebene erfindungsgemäße Tablette, bei der das Auflösungsmittel niedrigsubstituierte Hydroxypropylcellulose ist.
- (10) Eine erfindungsgemäße Tablette, die 0,3 bis 5 Masseteile Siliciumdioxid und 5 bis 30 Masseteile niedrigsubstituierte Hydroxypropylcellulose bezogen auf 100 Masseteile Tablette aufweist.
- (11) Eine erfindungsgemäße Tablette, bei der die Auflösungsrate des Hauptstoffs in einer sauren Lösung nach 60 Minuten mindestens 70% beträgt.
- (12) Eine erfindungsgemäße Tablette, die außerdem eine Trägersubstanz und/oder ein Bindemittel aufweist.
- (13) Eine bei (12) beschriebene erfindungsgemäße Tablette, die 40 bis 90 Masseteile Trägersubstanz und 0,5 bis 5 Masseteile Bindemittel bezogen auf 100 Masseteile Tablette aufweist.
- (14) Eine bei (12) beschriebene erfindungsgemäße Tablette, bei der die Trägersubstanz Lactose, Mannitol und/oder Stärke ist.
- (15) Eine bei (12) beschriebene erfindungsgemäße Tablette, bei der das Bindemittel Hydroxypropylcellulose ist.
- (16) Eine erfindungsgemäße Tablette, deren Oberfläche mit Film-Grundstoff, der ein im Magensaft lösliches Polymer und einen Weichmacher enthält, überzogen ist.
- (17) Eine bei (16) beschriebene erfindungsgemäße Tablette, bei der das im Magensaft lösliche Polymer ein Cellulose-Überzugsstoff ist und der Weichmacher Macrogol ist.
- Nachstehend wird eine erfindungsgemäße Tablette näher erläutert.
- Die Teilchengröße des Hauptstoffs S1452 sollte angesichts der Löslichkeit klein sein, und die spezifische Oberfläche beträgt vorzugsweise mindestens etwa 4000 cm²/g, besser 7000 bis 10.000 cm²/g. Obwohl die Menge des Hauptstoffs je nach Art der Erkrankung, dem Patiententyp, an den er verabreicht werden soll, usw. entsprechend festgelegt werden kann, liegt die Menge in der Regel im Bereich von etwa 1 bis 30 Masseteilen, vorzugsweise im Bereich von etwa 3 bis 25 Masseteilen, bezogen auf 100 Masseteile Tablette. Wenn die Konzentration des Hauptstoffs zu hoch ist, kann sie sich beim Lagern leicht ändern und die Löslichkeit kann herabgesetzt werden. Bei zu niedriger Konzentration hingegen kann die gewünschte pharmakologische Wirkung nicht erzielt werden.
- Das in der vorliegenden Erfindung verwendete Dispergiermittel dispergiert S1452 des Hauptstoffs nach der Auflösung im Verdauungskanal, insbesondere im Magen, und verbessert so die Löslichkeit. Genauer gesagt, S1452 wird im pH-neutralen Bereich leicht gelöst, jedoch tendiert seine Löslichkeit unter saueren Bedingungen, insbesondere bei einem pH-Wert von 4 oder darunter, zur Abnahme. Das liegt daran, dass S1452 in einer sauren Lösung Ca²&spplus; dissoziiert, sodass eine ölige freie Säure (nämlich (+)-(Z)-Calcium-7- [(1R,25,3S,4S)-3-Benzensulfonamidobicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure) entsteht. Dadurch werden bei der herkömmlichen Konfektionierung von S1452 zu Tabletten die Oberflächen der Tablette und der durch die Auflösung entstehenden Teilchen klebrig und wasserunlöslich. Durch die vorherige Zugabe des Dispergiermittels zusammen mit dem Hauptstoff kann vermieden werden, dass die stoffhaltigen Teilchen nach der Auflösung einander berühren. Auf diese Weise kann der Stoff langsam in Lösung gehen. Dadurch kann die Gesamtmenge des im Magen gelösten S1452 beispielsweise auf das Niveau der Auflösungsrate von etwa 70 bis 95% nach 60 Minuten gesteigert werden.
- Das in der vorliegenden Erfindung verwendete Dispergiermittel ist ein pharmazeutischer Zusatzstoff, der den Hauptstoff nach der Integration in eine Lösung dispergieren kann und aus Siliciumdioxid, synthetischem Aluminiumsilicat usw. gewählt wird, wobei vorzugsweise Siliciumdioxid wie Carplex® (Nr. 67, Nr. 80, CS-50 usw., hergestellt von SHIONOGI & Co., Ltd.) und Aerosil® verwendet werden. Obwohl das Dispergiermittel in einer solchen Menge zugegeben werden muss, dass der Hauptstoff nach der Auflösung dispergiert wird, ist die Zugabemenge, bezogen auf die Gesamtmenge der Tablette, äußerst gering und beträgt in der Regel etwa 0,05 bis 9 Masseteile, vorzugsweise 0,1 bis 7 Masseteile, besser 0,3 bis 5 Masseteile, bezogen auf 100 Masseteile Tablette. Mit anderen Worten, die Menge beträgt in der Regel etwa 0,5 bis 30 Masseteile, vorzugsweise etwa 1 bis 30 Masseteile, bezogen auf 100 Masseteile S1452. Wenn der Anteil des Dispergiermittels zu niedrig ist, kann die Löslichkeit von S1452 im Magensaft nicht verbessert werden. Wenn hingegen der Anteil zu hoch ist, kann die Berührung der einzelnen Arzneimittelteilchen verhindert und dabei die Löslichkeit durch die sterische Hinderung einer überschüssigen Menge Dispergiermittel, das an der Oberfläche des Arzneimittels vorhanden ist, herabgesetzt werden, oder es treten andere Probleme wie Pulverstreuen bei der Handhabung auf, was zu unerwünschten Ergebnissen führt.
- Vorzugsweise kann eine erfindungsgemäße Tablette ein Auflösungsmittel zur Förderung der Auflösung enthalten. Als Auflösungsmittel können die auf dem Fachgebiet bekannten Auflösungsmittel verwendet werden, beispielsweise partiell vorgelatinierte Stärke, Natriumcarboxymethylstärke, Calciumcarboxymethylcellulose, niedrigsubstituierte Hydroxypropylcellulose (L-HPC), Natriumcroscarmellose (Ac-Di-Sol, hergestellt von Asahikasei), Polyvinylpolypyrrolidon usw., vorzugsweise L-HPC. Die Menge des Auflösungsmittels sollte so hoch sein, dass die Tablette schnell aufgelöst wird, beispielsweise dass die Auflösung innerhalb von einigen zehn Minuten, vorzugsweise einigen Minuten, in der im Japanischen Arzneibuch festgelegten Ersten oder Zweiten Flüssigkeit beendet ist. Diese Menge beträgt in der Regel etwa 5 bis 30 Masseteile, vorzugsweise etwa 10 bis 25 Masseteile, bezogen auf 100 Masseteile Tablette.
- Eine erfindungsgemäße Tablette kann außerdem wahlweise einen pharmazeutisch zulässigen Zusatzstoff, wie etwa eine Trägersubstanz, ein Bindemittel und ein Gleitmittel, enthalten.
- Als Trägersubstanzen können die auf dem Fachgebiet bekannten Trägersubstanzen verwendet werden, beispielsweise Lactose, Saccharose, Mannitol, Maisstärke, Kartoffelstärke usw., vorzugsweise Lactose und Stärke. Die Menge der Trägersubstanz kann je nach Menge des Hauptstoffs, Größe der herzustellenden Tablette usw. entsprechend festgelegt werden und beträgt in der Regel etwa 40 bis 90 Masseteile, vorzugsweise etwa 50 bis 80 Masseteile, bezogen auf 100 Masseteile Tablette.
- Als Bindemittel können die auf dem Fachgebiet bekannten Bindemittel verwendet werden, beispielsweise Methylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylcellulose, Polyvinylalkohol, Gelatine, Dextrin usw., vorzugsweise Hydroxypropylcellulose (L-HPC). Die Menge des Bindemittels beträgt in der Regel etwa 0,5 bis 5 Masseteile, vorzugsweise etwa 1 bis 3 Masseteile, bezogen auf 100 Masseteile Tablette.
- Beispiele für das Gleitmittel sind Magnesiumstearat, Talkum, Saccharose und aliphatischer Säure-Ester, und die Menge ist in der Regel äußerst gering, beispielsweise etwa 1 Masseteil bezogen auf 100 Masseteile Tablette.
- Eine erfindungsgemäße Tablette kann mit den vorgenannten Materialien durch die Schritte Mischen, Kneten, Granulieren, Trocknen, Gleitmittel-Zugabe, Tablettieren usw. jeweils nach den auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren hergestellt werden.
- Beispiele für die Knet-Ausrüstung sind Brabender, Zweischnecken-Knetwerk und Schnellmischer, wobei eine Rühr-Knetvorrichtung, wie etwa ein Zweischnecken-Knetwerk, die relativ langsam kneten kann, bevorzugt wird, da ein ausreichendes Kneten ohne zu starke Aggregation des Hauptstoffs zur Verbesserung der Löslichkeit zweckmäßig ist.
- Das Tablettieren kann mit einer handelsüblichen Tablettiermaschine, in der Regel bei einem Druck von etwa 0,7 bis 1,2 t, erfolgen.
- Die Oberfläche einer nach dem vorstehenden Verfahren herstellbaren erfindungsgemäßen Tablette kann mit einem Film-Grundstoff überzogen werden. Das Überziehen kann nach dem auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren, beispielsweise Überziehen mit einem Film mit einer Dicke von etwa 20 bis 30 um, mit einer handelsüblichen Maschine erfolgen. Der Überzug kann das Aussehen oder die physikalische und chemische Stabilität der Tablette verbessern oder einen unangenehmen Geschmack des Arzneimittels im Mund vermeiden oder verringern.
- Als Film-Grundstoff werden zweckmäßigerweise im Magensaft lösliche Polymere, wie Cellulose-Überzugsstoffe, Acrylatsäure-Überzugsstoffe, Polyvinylacetaldiethylaminoacetat (AEA, von Sankyo), Aquacoat (von FMC Co.,) usw., verwendet.
- In der Regel lassen sich die Cellulose-Überzugsstoffe relativ leicht auftragen und haben eine hohe Wasserlöslichkeit. Zu diesem 2 Stoffen gehören beispielsweise Hydroxypropylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC).
- Die Acrylatsäure-Überzugsstoffe können die Oberfläche einer Tablette gut schützen und ihr einen feinen Glanz verleihen. Hierzu gehören beispielsweise Ethylacrylat- Methylmethacrylat-Copolymer (Eudragit RS von Röhm Co.) und Ethylacrylat- Buthylmethacrylat-Dimethylaminoethylmethacrylat-Copolymer (gleicher Hersteller). Bevorzugt sind Cellulose-Überzugsstoffe, insbesondere HPMC, die in hohem Maße vermeiden können, dass die Löslichkeit der Tabletten wegen der Veränderung beim Lagern über einen langen Zeitraum abnimmt.
- Die Menge des Film-Grundstoffs beträgt in der Regel etwa 1 bis 5 Masseteile, vorzugsweise etwa 2 bis 4 Masseteile, bezogen auf eine Tablette ohne Überzug. Wenn die Überzugsmenge zu gering ist, kann die physikalische oder chemische Stabilität der hergestellten Tablette verringert werden und der unangenehme Geschmack des Hauptstoffs kann nicht gemindert werden. Eine zu große Überzugsmenge hingegen könnte die Auflösung der Tabletten beeinträchtigen.
- Der Film-Grundstoff kann wahlweise einen Zusatzstoff, wie etwa einen Weichmacher, einen Lichtstabilisator, ein Gleitmittel usw., enthalten.
- Beispiele für Weichmacher sind Macrogol, Triacetin, Propylenglycol usw., vorzugsweise Macrogol. Die Menge beträgt in der Regel etwa 5 bis 20 Masseteile bezogen auf die Menge des Film-Grundstoffs, und durch Steuern der Menge kann die physikalische Festigkeit der Tabletten verbessert werden.
- Beispiele für den Lichtstabilisator sind Titanoxid und Färbemittel. Die Menge beträgt in der Regel etwa 1 bis 10 Masseteile bezogen auf den Film-Grundstoff.
- Beispiele für das Gleitmittel sind Talkum, Magnesiumstearat und Polierwachs, die bei Bedarf in einer sehr geringen Menge zugegeben werden können.
- Nachstehend werden Herstellungs- und Versuchsbeispiele beschrieben, die den Schutzumfang der vorliegenden Erfindung jedoch nicht beschränken sollen.
- Es wurden Tabletten (Durchmesser 7 mm), die die in Tabelle 1 angegebenen Ingredienzien enthalten, nach dem folgenden Verfahren einzeln hergestellt.
- Mischen, Kneten: Zweischnecken-Knetwerk (10 Minuten mischen, 30 Minuten Kneten)
- Granulieren: Motormühle (Sieb: 3-mm-Fischgrätensieb, 2000 U/min)
- Trocknen: seitlich belüfteter Hordentrockner (50ºC, 60 Minuten)
- Einstellen der Granaliengröße: Motormühle (Sieb: Maschenzahl 30, 1500 U/min)
- Zugeben des Gleitmittels: V-Mischer (5 Minuten)
- Tablettieren: Dreh-Tablettiermaschine, Typ RTM-S30K-2S, 40 U/min) Tabelle 1
- Nach dem gleichen Verfahren wie dem für die vorstehenden Beispiele wurden Tabletten (Durchmesser: 7 mm) mit einem S1452-Gehalt von jeweils 25 mg und unterschiedlichen Mengen Dispergiermittel (Carplex® 67, von SHIONOGI) hergestellt, wobei das Dispergiermittel zusammen mit dem Gleitmittel zugegeben wurde. Die Ingredienzien sind in Tabelle 2 angegeben. Tabelle 2
- Nach dem gleichen Verfahren wie dem für die vorstehenden Beispiele 1 bis 3 wurden Tabletten (Durchmesser: 8 mm) mit einem S1452-Gehalt von jeweils 50 mg hergestellt. Die Ingredienzien sind in Tabelle 3 angegeben. Tabelle 3
- Nach dem gleichen Verfahren wie dem für die vorstehenden Beispiele 1 bis 3 wurden Tabletten (Durchmesser: 8 mm) mit einem S1452-Gehalt von jeweils 50 mg und unterschiedlichen Mengen Dispergiermittel (Carplex® 67, von SHIONOGI) hergestellt. Die Ingredienzien sind in Tabelle 4 angegeben. Tabelle 4
- Die Oberfläche der in Beispiel 1 hergestellten überzogslosen Tabletten (130 mg) wurde mit einem Überzug versehen, sodass ein Film mit einer Dicke von 20 bis 30 um entstand, sodass die erfindungsgemäßen Tabletten (133,5 mg) erhalten wurden. Der Film- Grundstoff wurde durch Auflösen von 78,6 Masseteilen Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), 14,3 Masseteilen Macrogol 6000 und 7,1 Masseteilen Titanoxid in Wasser hergestellt.
- Nachstehend werden Beispiele für Prüfungen der vorstehend erhaltenen erfindungsgemäßen Tabletten beschrieben.
- Die Auflösungsprüfungen wurden nach dem in der 12. überarbeiteten Ausgabe des Japanischen Arzneibuchs festgelegten Verfahren durchgeführt. Nachstehend wird das Verfahren für die Auflösungsprüfung näher beschrieben.
- Prüfverfahren: Zweites Verfahren (Paddelverfahren), Rührgeschwindigkeit: 100 U/min Prüfflüssigkeit: Erste Flüssigkeit (pH-Wert etwa 1,2), Zweite Flüssigkeit (pH-Wert etwa 6,8) und Wasser, die jeweils bei 37 ± 0,5ºC gehalten werden
- Dauer: 5, 10, 20, 30, 60 Minuten
- Menge: 5 ml
- Nachweiswellenlänge: λ&sub1; = 223 nm, λ&sub2; = 300 nm
- Bei den Tabletten mit einem S1452-Gehalt von jeweils 25 mg, die in den Beispielen 4 bis 7 erhalten wurden, wurde der Zusammenhang zwischen der Auflösungsrate in einer sauren Lösung und der Menge des Dispergiermittels (Carplex® 67, von SHIONOGI) untersucht. Die Ergebnisse sind in Tabelle 5 und Fig. 1 zusammengestellt. Tabelle 5
- Das vorstehende Ergebnis zeigt, dass die Auflösungsrate in einer sauren Lösung durch Erhöhen der Dispergiermittel-Menge verbessert werden kann. Insbesondere bei Tabletten mit einem S1452-Gehalt von 25 mg kann die Auflösungsrate nach 60 Minuten auf einen Wert von 90% erhöht werden, indem das Dispergiermittel in einer Menge von etwa 5 bis 7 Masse-% bezogen auf die Tablette oder in einer Menge von etwa 30 Masse-% bezogen auf den Hauptstoff zugegeben wird. Jede der Tabletten war nach 5 Minuten aufgelöst.
- Bei den Tabletten mit einem S1452-Gehalt von jeweils 50 mg, die in den Beispielen 12 und 13 und im Vergleichsbeispiel 1 erhalten wurden, wurde der Zusammenhang zwischen der Auflösungsrate in einer sauren Lösung und der Menge des Dispergiermittels (Carplex® 67, von SHIONOGI) untersucht. Die Ergebnisse sind in Tabelle 6 und Fig. 2 zusammengestellt. Tabelle 6
- Das vorstehende Ergebnis zeigt, dass die Auflösungsrate in einer sauren Lösung durch Erhöhen der Dispergiermittel-Menge verbessert werden kann. Insbesondere bei Tabletten mit einem S1452-Gehalt von 50 mg kann die Auflösungsrate nach 60 Minuten auf einen Wert von etwa 70 bis 80% erhöht werden, indem das Dispergiermittel in einer Menge von mindestens etwa 0,3 Masse-% bezogen auf die Tablette oder in einer Menge von mindestens etwa 1,5 Masse-% bezogen auf den Hauptstoff zugegeben wird. Jede der Tabletten war nach 5 Minuten aufgelöst.
- Für die erfindungsgemäße Film-Tablette, die in Beispiel 15 erhalten wurde, wurde die Auflösungsrate mit der Zweiten Flüssigkeit, deren pH-Wert (6,8) ähnlich dem des Speichels des Menschen ist, bestimmt, um die Auflösungsrate in der Anfangsphase zu untersuchen. Das Ergebnis zeigt, dass die Auflösungsrate mit 0,4% nach 30 s und 6% nach 60 s äußerst niedrig ist.
- Darüber hinaus wurde eine sinnesphysiologische Bewertung bei 5 Teilnehmern durchgeführt, indem diese die Tabletten 30 s im Mund behielten. Kein Teilnehmer hatte danach einen bitteren Geschmack. So wurde nachgewiesen, dass die erfindungsgemäße Film-Tablette nicht bitter schmeckt.
- Die vorliegende Erfindung stellt eine S1452-Tablette mit schneller Freisetzung zur Verfügung. Eine Besonderheit der Tablette besteht darin, dass die Löslichkeit des Hauptstoffs im Magensaft durch Zugabe einer geringen Menge Dispergiermittel, insbesondere Silicat, als Zusatzstoff verbessert worden ist. Des Weiteren kann das Überziehen der Tablette mit einem Film deren physikalische und chemische Stabilität erhöhen und das Problem des vom Hauptstoff herrührenden unangenehmen Geschmacks lösen. Insbesondere kann durch Wahl von Cellulose-Überzugsmaterial als Film-Grundstoff der bittere Geschmack einer Tablette im Mund unterdrückt werden, ohne die Löslichkeit zu mindern.
Claims (11)
1. Tablette mit schneller Freisetzung, die mindestens die folgenden Komponenten
enthält:
a) einen Hauptstoff, der (+)-(Z)-Calcium-7-[(1R,2S,3S,4S)-3-
Benzensulfonamidobicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptenoatdihydrat aufweist, und
b) ein aus Siliciumdioxid und synthetischem Aluminiumsilicat gewähltes
Dispergiermittel in einer solchen Menge, dass der Hauptstoff nach der Auflösung der
Tablette dispergiert wird.
2. Tablette nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Menge des
Dispergiermittels 0,05 bis 9 Masseteile bezogen auf 100 Masseteile Tablette beträgt.
3. Tablette nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Menge des
Dispergiermittels 0,1 bis 7 Masseteile bezogen auf 100 Masseteile Tablette beträgt.
4. Tablette nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Menge des
Dispergiermittels 0,3 bis 5 Masseteile bezogen auf 100 Masseteile Tablette beträgt.
5. Tablette nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Dispergiermittel
Siliciumdioxid ist.
6. Tablette nach Anspruch 1, die als Dispergiermittel 0,3 bis 5 Masseteile Siliciumdioxid
bezogen auf 100 Masseteile Tablette aufweist.
7. Tablette nach Anspruch 1, die außerdem ein Auflösungsmittel aufweist.
8. Tabelle nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Menge des
Auflösungsmittels 5 bis 30 Masseteile bezogen auf 100 Masseteile Tablette beträgt.
9. Tabelle nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass das Auflösungsmittel
niedrigsubstituierte Hydroxypropylcellulose ist.
10. Tablette nach Anspruch 1, die 0,3 bis 5 Masseteile Siliciumdioxid und 5 bis 30
Masseteile niedrigsubstituierte Hydroxypropylcellulose bezogen auf 100 Masseteile Tablette
aufweist.
11. Tablette nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Auflösungsrate des
Hauptstoffs in einer sauren Lösung nach 60 Minuten mindestens 70% beträgt.
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