DE3884461T2 - Antibiotikum-Polymer Zusammensetzung. - Google Patents

Antibiotikum-Polymer Zusammensetzung.

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Description

  • Diese Erfindung betrifft orale Dosierformen für Erythromycin und Abkömmlinge.
  • Zur Vereinfachung und Sicherheit der Verabreichung werden viele rezeptpflichtige und nicht-rezeptpflichtige Wirkstoffe in der Form von Kapseln und Tabletten zur oralen Einnahme bereitgestellt. Dennoch begegnen Patienten hohen oder niedrigen Alters, insbesondere Kinder und ältere Menschen, Schwierigkeiten beim Schlucken fester oraler Dosierformen. Für diese Patienten werden die Wirkstoffe gemeinhin in flüssigen Dosierformen wie Lösungen, Emulsionen und Suspensionen bereitgestellt. Diese Dosierformen erlauben für gewöhnlich eine wahrnehmbare Exposition des aktiven Wirkstoffbestandteiles auf die Geschmacksnerven, was ein anderes Problem aufwirft. Viele Wirkstoffe haben unangenehmen Geschmack und sind im besonderen oft extrem bitter. Folglich leidet das Einvernehmen des Patienten mit den vorgeschriebenen Behandlungsbedingungen, sofern keine Maßnahmen getroffen werden, um die flüssigen Dosierformen wohlschmeckend zu machen. Maßnahmen, um flüssige Dosierformen wohlschmeckend zu machen, beinhalten eine Vielzahl von Vorgehensweisen. Der Gebrauch von relativ unlöslichen Salzen des Mutterwirkstoffes bedingt eine geringere Exposition des Wirkstoffes in wahrnehmbarer Form im Mund. Suspensionen von sehr kleinen beschichteten Granalien des Wirkstoffes beugen einer Abgabe des Wirkstoffes im Munde vor und sorgen für einen geschmacksverbergenden Effekt. Zuckersirpus mit oder ohne Geschmacksstoffen sind oft ausreichend, um den Geschmack des Wirkstoffes zu überdecken. Dennoch haben einige Wirkstoffe eine solch ausgeprägte Bitterkeit oder andere physikochemische Eigenschaften, daß die üblichen Vorgehensweisen, den Geschmack zu maskieren und/oder zu verstecken, erfolglos sind. Das ist besonders dort problematisch, wo der betreffende Wirkstoff eine breite Anwendbarkeit bei der Behandlung von Krankheiten von Kindern oder älteren Menschen hat.
  • Erythromycin hat einen bitteren Geschmack und ist sowohl besonders geeignet zur Behandlung von häufigen pädiatrischen Infektionen des Mittelohres und der oberen Atemwege als auch für gewisse Formen der Lungenentzündung, welche ältere Menschen befällt. Erträglich wohlschmeckende, flüssige orale Dosierformen dieses Wirkstoffes wurden entwickelt, in erster Linie durch den Gebrauch von Estern und anderer wirkstoffverwandter Formen des Holeküls. Dennoch können solche Esterformen die Pharmakokinetik und die totale Verfügbarkeit des Wirkstoffes in vivo bezeichnend ändern. Daher besteht ein zusätzlicher Bedarf an wohlschmeckenden, oralen Dosierformen von Erythromycin, und in besonderer Weise für die Grundform des Wirkstoffes. Außerdem wurde jetzt beobachtet, daß wenigstens ein Erythromycinderivat im Entwicklungsstadium, 6-O-Methylerythromycin, eine solch ausgeprägte Bitterkeit hat, daß die üblichen Vorgehensweisen bei der Entwicklung einer wohlschmeckenden flüssigen, oralen Dosierform dieses Wirkstoffes erfolglos waren. Infolgedessen besteht ein besonderer Bedarf an neuen Vorgehensweisen, den bitteren Geschmack von Erythromycinderivaten zu maskieren oder zu verstecken.
  • Diese Erfindung stellt Zusammensetzungen bereit, die zwischen 25 % und 90 % an Erythromycin oder eines Derivates desselben beinhalten, und zwischen 10 % und 75 % eines Carbomeren, bestehend aus Acrylsäurepolymer. Diese Zusammensetzungen ergeben wohlschmeckende Dosierungen des Antibiotikums, obwohl sie pharmakokinetische Eigenschaften haben, welche im wesentlichen zu denen der kommerziell erhältlichen Tabletten und Kapseln äquivalent sind.
  • Erythromycin und seine Derivate sind Verbindungen mit folgender Formel
  • wobei R&sub1; ausgewählt sein kann aus einem Hydroxylrest, einem O-Acylrest mit 2 bis 20 Kohlenstoffatomen oder einem Trimethylsiloxylrest, R&sub2; ist Wasserstoff oder ein Methylrest, T ist Wasserstoff, -OH ein Alkoxyrest von 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, -OCOR&sub3; oder -OCONR&sub3;R&sub4;, wobei R&sub3; und R&sub4; unabhängig gewählt werden können als Wasserstoff oder Alkylrest von 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, R&sub5; ist Wasserstoff oder Halogen, X ist O= oder R&sub6;ON=, wobei R&sub6; ein von C&sub1; bis C&sub8; substituierter oder unsubstituierter Alkylrest, Alkarylrest oder Arylrest ist und Y-Y' ist,
  • wobei R&sub7; Wasserstoff oder ein Hydroxylrest ist und Z ist O= oder R&sub8;N=, wobei R&sub8; Wasserstoff, ein Hydroxylrest, ein Alkylrest, ein Alkoxyrest, ein substituierter Alkylrest, ein Arylrest, ein substituierter Arylrest, ein Acylrest oder ein Sulfonylrest und pharmazeutisch verträgliche Salze und Ester deren ist.
  • Die Bezeichnung Alkylrest wird hierbei benutzt, um geradkettige und verzweigte, sowie alicyclische Radikale zu bezeichnen, einschließlich, aber nicht begrenzt auf das Methyl-, das Ethyl-, das n-Propyl-, das Isopropyl-, das Cyclopropyl-, das n-Butyl-, sec-Butyl-, Isobutyl-, tert- Butyl-, Cyclohexyl- und Cyclohexylethylradikal.
  • Die Bezeichnung Arylrest wird hierbei verwendet, um substituierte und unsubstituierte aromatische Radikale zu bezeichnen, einschließlich, aber nicht begrenzt auf das Phenyl-, das Phenylethyl- und Benzylradikal.
  • Mit "substituiertem" Alkyl- oder Arylrest sind Alkyl- oder Arylgruppen wie oben definiert gemeint, in denen aber eines oder mehrere Wasserstoffatome durch eine heteroatomare funktionelle Gruppe ersetzt ist, wie eine Aminogruppe, eine Iminogruppe, ein Halo-, eine Alkoxygruppe, eine Nitrogruppe, eine Acetoxygruppe, eine Acetamidogruppe, eine Hydroxylgruppe und eine Cyanogruppe.
  • Mit "Alkylarylrest" ist hierbei eine substituierte oder unsubstituierte aromatische Ringgruppe gemeint, die an ein Alkylradikal, wie oben definiert, angehängt ist, einschließlich, aber nicht beschränkt auf eine Benzylgruppe, eine Halobenzylgruppe, eine Nitrobenzylgruppe, eine Alkylbenzylgruppe, eine Alkoxybenzylgruppe und eine Phenylethylgruppe.
  • Die Bezeichnung "Alkoxylrest" wird hierbei gebraucht, um geradkettige und verzweigte Sauerstoffetherradikale zu bezeichnen, einschließlich, aber nicht begrenzt auf Methoxy- , Ethoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy-, sec-Butoxy-, Isobutoxy- und tert-Butoxyradikale.
  • Die Bezeichnung "Acylrest" wird hierbei gebraucht, um geradkettige oder verzweigte Carbonylradikale zu bezeichnen, einschließlich, aber nicht begrenzt auf Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl- und Isobutyrylradikale.
  • Mit "pharmazeutisch verträglich" sind solche Verbindungen gemeint, welche im Rahmen einer sicheren medizinischen Beurteilung für den Gebrauch in Kontakt mit den Geweben von Menschen und niedrigeren Tieren geeignet sind, ohne daß sie eine übermäßige Toxizität aufweisen, irritierend wirken oder allergische Reaktionen hervorrufen, wobei sie ein vernünftiges Nutzen/Risikoverhältnis aufweisen und in ihrer bezweckten Verwendung in der Chemotherapie und Prophylaxe von antimikrobiellen Infektionen effektiv sind.
  • Die Carbomere, die in dieser Erfindung verwendet werden, sind Acrylsäurepolymere, welche bei der B.F. Goodrich Company und anderen kommerziell erhältlich sind. Das mittlere Äquivalentgewicht beträgt 76, während das Molekulargewicht ungefähr 3 Millionen beträgt. Sie haben die allgemeine Formel
  • wobei n von 10.000 bis 60.000 geht. Ein bevorzugtes Material wird offiziell in den US-Pharmacopoeia als Carbomer 934P bezeichnet. Dieses Material ist als ein wasserlösliches Harz eingeordnet und wurde in anderen pharmazeutischen Präparaten wegen seiner andickenden und suspendierenden Eigenschaften verwendet. Eine wässrige Suspension von Carbomer 934P hat einen pH von 2,8 bis 3,2. In vorsolvatisiertem Zustand ist das Carbomer ein eng aufgewundenes Molekül und seine andickenden Eigenschaften sind begrenzt. Wenn es in Wasser dispergiert wird, wird das Molekül hydratisiert und bis hin zu einer gewissen Ausdehnung abgespult. Dennoch ist, um das Molekül weiter abzuspulen und um hoch viskose Lösungen zu erzeugen, die Neutralisation zu einem polyanionischen Zustand mit einer geeigneten Base wie Natriumhydroxid vonnöten. Die Zusammensetzung dieser Erfindung, die die Kombination von Carbomeren mit Erythromycin oder seinen Derivaten mit einschließt, kann ein solches Abspulen mit einbeziehen, obwohl damit keine Beschränkung durch die Theorie beabsichtigt ist.
  • Die Zusammensetzungen dieser Erfindung können bereitet werden, indem die Erythromycinverbindung in einem geeigneten organischen Lösungsmittel wie Ethanol oder Aceton dispergiert wird und indem das Carbomer getrennt in Ethanol dispergiert wird, indem die beiden Lösungen langsam gemischt werden, um die Bildung des gewünschten Reaktionsproduktes zu erlauben und indem der größte Teil des organischen Lösungsmittels verdampft wird und die Lösung mit Wasser verdünnt wird. Das Reaktionsprodukt kann durch Filtration erhalten werden und in den trockenen Zustand überführt werden. Alternativ dazu kann die Zusammensetzung auch bereitet werden, indem eine Mischung von Erythromycin oder Derivat und dem Carbomer zu einer begrenzten Menge von organischem Lösungsmittel gegeben oder in diesem aufgeschlämmt wird, gefolgt von Verdampfung und Trocknung. Dieses letzte Verfahren beseitigt den Bedarf an einem getrennten Filtrationsschritt. Obwohl wieder nicht beabsichtigt ist, daß die Theorie einschränkenden Charakter hat, glaubt man, daß das Reaktionsprodukt sowohl von der ionischen Anziehung zwischen der Aminogruppe der Erythromycinverbindung und der Carbonylgruppe des Carbomeren, als auch von den Geleigenschaften des unlöslichen Carbomers zusammengehalten wird. Dies ist sowohl für die Stabilität des Wirkstoffes als auch für das Wohlschmecken der Zusammensetzung von Bedeutung. Je geringer das Verhältnis von aktivem Wirkstoff zu Carbomeren (je geringer die Wirksamkeit), um so niedriger ist die Wirkstoffkonzentration, welche von dem Komplex im Wasser ausgelaugt werden kann (Löslichkeit). Dieser Umstand wird in der folgenden Tabelle veranschaulicht und man glaubt, daß er durch die erhöhte Anzahl von anionischen Carboxylatstellen auf dem Polymer pro kationischem Wirkstoffmolekül hervorgerufen wird. Tabelle 1 Zusammensetzung (ug/ml)* Wirksamkeit (%) Löslichkeit Erythromycin Ery/Carbomer 6-O-Methyl-Ery 6-O-Me-Ery/Carbomer (*Die angegebene Löslichkeit ist die Wirkstoffkonzentration, welche in der Lösung gemessen wurde, nachdem Substanz einer Konzentration von ca. 20 mg/ml an aktivem Wirkstoff 24 Stunden lang in Wasser gerührt worden war. Zum Testen reinen Wirkstoffes wurde eine Pufferlösung verwendet.)
  • Dieser Umstand bewirkt eine minimale Auflösung der Erythromycinverbindung in einem nicht-ionischen wäßrigen Medium, wie einer Suspension. Wenn sie eingenommen wird, wird die Erythromycinverbindung aus dem Komplex so langsam abgegeben, daß ein ausschlaggebendes Gefühl von Bitterkeit im Munde vermieden wird. Im Magen-Darm-Trakt kann die Carbomerzusammensetzung als solche aufgrund ihres hohen Molekulargewichtes und ihrer großen Molekülgröße nicht absorbiert werden. Stattdessen bewirkt die ionische Umgebung eine Freisetzung der Erythromycinverbindung zur Absorption in die Blutbahn, während der Carbomeranteil den Darm unverändert durchläuft. Zusätzlich bewirkt die verminderte Löslichkeit eine gesteigerte Stabilität des Wirkstoffes in der Dosierform, da der Wirkstoffabbau in erster Linie in der wäßrigen Phase abläuft.
  • Die Antibiotikum/Carbomerkomplexe dieser Erfindung können in trockener Form, bevorzugterweise in gekörnter Form verwendet werden. Solche Partikel können mit Nahrungsmitteln oder Getränken vermischt werden, können zur Bereitung von flüssigen Suspensionen zur oralen Verabreichung verwendet werden oder können zu üblichen, ganzen oder kaubaren Tabletten zur oralen Verabreichung geformt werden. Zum Tablettenformen können übliche pharmazeutisch verträgliche Tablettiermittel verwendet werden, wie sie in der Tablettiertechnik gut bekannt sind, einschließlich Schmiermitteln, Bindemitteln, Zerfallstoffen, Hilfsmitteln, mikrokristalliner Zellulose, Stärke, Wachsen, Haftstoffen, Silikaten, Polymeren und anderen Materialien.
  • Vorzugsweise werden feine Partikel mit einem durchschnittlichen Durchmesser kleiner als 420 um (40 Maschen) verwendet. Für den Gebrauch in einer pädiatrischen Suspension ist beispielsweise ein mittlerer Partikeldurchmesser weniger als 297 um (50 Maschen) wünschenswert. In einigen Produkten sind die Partikel größer und haben einen mittleren Durchmesser von weniger als 2000 um (10 Maschen) oder bevorzugterweise von weniger als 1000 um (ungefähr 16 Maschen).
  • Um die Auflösung des aktiven Wirkstoffes im Mund weiter zu reduzieren, können die im Einklang mit dieser Erfindung bereitgestellten Komplexe von Polymeren ummantelt sein. Eine Vielzahl von polymeren Materialien kann verwendet werden. Nicht-einschränkende Beispiele solcher Materialien schließen Ethylzellulose, Hydroxypropylzellulose, Hydroxypropylmethylzellulose, Polyvinylacetatphthalat, Zelluloseacetatphthalat, Hydroxypropylmethylzellulosephthalat und Schellack genauso wie zahlreiche andere Polymere, die in der üblichen pharmazeutischen Technik bekannt sind, mit ein. Diese anderen Polymere, die üblicherweise unter dem Handelsnamen bekannt sind, schließen Eudragit E-100, S-100 und L-100 Polymere mit ein, die bei der Rohm und Haas Company erhältlich sind. Das bevorzugteste Polymer ist Hydroxypropylmethylzellulosephthalat.
  • Die Verwendung von pH-empfindlicher Ummantelung bietet zusätzliche Vorteile zur Geschmacksüberdeckung. Ein Überzug, der bei neutralem pH unlöslich, aber säurelöslich ist (wie z. B. Eudragit E-100), kann kompletten Geschmacksschutz beim neutralen pH des Mundes ergeben, während er noch die schnelle Auflösung im stark sauren Mageninhalt nach dem Schlucken erlaubt. Gegensätzlich dazu kann ein zusammenhängender Überzug unlöslich in Säure oder Wasser sein, während er sich in einem neutralen Puffer überhalb pH 5 oder 6 auflöst. Dies bietet die Möglichkeit, eine Suspension beschichteten Antibiotikum-Carbomer-Komplexes zu bereiten, der in seiner Zusammensetzung intakt bleibt und dennoch das Antibiotikum schnell im Darm freisetzt. Dies ist insbesondere nützlich für säurelabile Formen von Erythromycin und Derivaten, wie der Erythromycinbase. Solche Wirkstoffe bleiben vor der feindlichen Umgebung des Magens geschützt, werden aber beim höheren pH-Wert des Darmtraktes schnell aufgelöst.
  • Die folgenden Beispiele verbildlichen die Bereitung und die Verwendung der Zusammensetzung dieser Erfindung.
    • Beispiel 1
  • 100 g Erythromycin werden in 500 ml USP-Ethanol aufgelöst und 20 g des Carbomeren 934P werden getrennt davon in 600 ml Ethanol bei Raumtemperatur aufgeschlämmt. Die Carbomeraufschlämmung wird zu Erythromycinlösung langsam bei Raumtemperatur hinzugegeben. Die Mischung wird 1 Stunde lang gerührt, bis sie sehr weich wird. Der Komplex wird auskristallisiert, indem er langsam in ca. 6 l deionisiertes Wasser gegossen wird. Nach 30 Minuten werden die Kristalle durch ein Whatman-#41-Papierfilter gefiltert und mit 8 l Wasser gewaschen. Die Wirksamkeit wird durch kolorimetrischen Test bestimmt und beträgt 71 % Erythromycin. Die Löslichkeit, die erhalten wird, nachdem 200 ml in 10 ml Wasser 24 Stunden aufgeschlämmt wurden, betrug 56 Mikrogramm Erythromycin pro ml Lösung.
    • Beispiel 2
  • 5 g Erythromycin werden trocken mit 1 g Carbomer in einem 50 ml-Erlenmeyer-Kolben vermengt. 6 ml Aceton werden hinzugegeben und die Mischung wird 3 Stunden lang bei Raumtemperatur mit einem Magnetrührstab nach dem Verschließen des Kolbens gerührt. Der Stopfen wird entfernt und Aceton wird bei fortlaufendem Rühren verdampft. Die Zusammensetzung wird dann bei 40ºC im Vakuum getrocknet. Die berechnete Wirksamkeit beträgt 75 % Erythromycin. Die Löslichkeit, welche nach dem Aufschlämmen von 200 mg in 10 ml Wasser nach 24 Stunden erhalten wird, beträgt 360 Mikrogramm Erythromycin pro ml Lösung.
    • Beispiel 3
  • 15 g von 6-O-Methylerythromycin werden in einer Mischung von 200 ml Aceton und 270 ml Ethanol aufgelöst. 9 g Carbomer 934P werden langsam unter beständigem Mischen hinzugegeben und die Aufschlämmung wird 30 Minuten lang gerührt, bis die Mischung homogen ist. Während des Rührens werden 1,9 l Wasser hinzugegeben und der erhaltene Niederschlag wird weitere 30 Minuten gerührt. Die Feststoffe werden durch das Filtrieren durch ein Whatman-#1- Filterpapier abgetrennt. Diese werden dann mit 3,5 l Wasser gewaschen und der Filterkuchen wird durch ein 30-maschiges Sieb gesiebt. Die Feststoffe werden dann im Trockenschrank unter Vakuum bei 40ºC getrocknet. Die durch kolorimetrische Tests ermittelte Wirksamkeit beträgt 63 %. Die Löslichkeit, die erhalten wird, nachdem 200 mg in 10 ml Wasser 24 Stunden lang aufgeschlämmt wurden, beträgt 20 Mikrogramm 6- O-Methylerythromycin pro ml Lösung
    • Beispiel 4
  • 12 g 6.O-Methylerythromycin werden trocken mit 12 g Carbomer in einem Hobart-Mixer vermischt. Dazu wird langsam während des Mischens eine Lösung von 8 g 6-O- Methylerythromycin in 200 ml Aceton über ungefähr 1 Stunde hinweg hinzugegeben. Das Aceton wird während der Zugabe langsam verdampft, so daß die Mischung immer feucht bleibt. Nach einer zusätzlichen Stunde Rühren wird die Zusammensetzung in einem Trockenschrank bei 50ºC unter Vakuum getrocknet. Die Wirksamkeit, bestimmt durch HPLC- Test, beträgt 58 %. Die Löslichkeit, die nach dem Aufschlämmen von 200 mg in 10 ml Wasser nach 24 Stunden erhalten wird, beträgt 34 Mikrogramm 6-O-Methylerythromycin pro ml Lösung.
    • Beispiel 5
  • 100 g gemahlene Erythromycin/Carbomer-Zusammensetzung, welche entsprechend der Vorgehensweise in Beispiel 1 bereitet wird, werden eng zusammen mit 0,3 g Magnesiumstearat in einen Laboratoriums-Glatt-Luftsuspensionsbeschichter gegeben. Die Partikel werden beschichtet, wobei eine Beschichtungslösung verwendet wird, die aus 18 g Hydroxypropylmethylzellulosephthalat (HP-55), 2 g Biberöl, 130 g Aceton, 130 g Alkohol und 20 g Wasser besteht. Die Bedingungen beinhalten eine 0,6 mm Düse, einen Zerstäubungsluftdruck von 124 kPa (18 psi) eine Lufteinlaßtemperatur von 60ºC und eine Luftauslaßtemperatur von 40ºC. Die 250-420 um (40-60 Maschen) Fraktion wird abgetrennt und 27 g werden weiterhin mit 20 ml der Beschichtungslösung beschichtet. Die Wirksamkeit der beschichteten 250-420 um (40-60 Maschen) Partikel beträgt 63 %, basierend auf kolorimetrischen Tests.
    • Beispiel 6
  • Unter Verwendung eines Laboratoriums-Glatt-Luftsuspensionsbeschichter werden 13,5 g 6-O-Methylerythromycin aus dem Bereich von 177 bis 420 um (40-80 Maschen) zubereitet, entsprechend der Vorgehensweise, die in Beispiel 4 beschrieben wurde, mit 86,5 g 420-500 um (35-40 Maschen) nicht gleichen Körnern vermischt. Die Partikel werden in einer Beschichtungslösung, bestehend aus 15 g Hydroxypropylmethylzellulosephthalat (HP-55), 1 g Biberöl, 75 ml Aceton, 75 ml Alkohol, 10 ml Wasser und 200 mg eines Farbstoffes beschichtet. Die Einstellungen des Beschichters umfassen eine 1 mm-Düse, eine Säulenhöhe von 1,8 cm, einen Sprühdruck von 100 kPa (15 psi), eine Lufteinlaßtemperatur von 60ºC und eine Luftauslaßtemperatur von 43ºC. Die Ausbeute von Partikeln unterhalb 420 um (40 Maschen) beträgt 9,5 g. Die Wirksamkeit, wie durch HPLC- Test bestimmt, beträgt 48 % 6-0-O-Methylerythromycin.
    • Beispiel 7
  • 64 mg Keltrol (Xanthan-Kleber) und 28 g Saccharose werden gemischt und langsam zu 15,8 g Wasser hinzugegeben und die Mischung wird gerührt, bis das Keltrol völlig hydratisiert ist. Dazu werden 1,5 g von beschichtetem Erythromycin/Carbomerkomplex, hergestellt entsprechend der Vorgehensweise, die in Beispiel 5 beschrieben ist, zugegeben. Basierend auf der berechneten Wirksamkeit der beschichteten Zusammensetzung wurde für die Suspension ein Gehalt von 24 mg Erythromycin pro ml errechnet.
    • Beispiel 8
  • 23 ml einer Suspension werden durch die Zugabe einer Mischung von 37 mg Keltrol und 16,1 g Saccharose zu 9,7 g Wasser zubereitet und gerührt, bis das Keltrol völlig hydratisiert wird. Dazu werden dann 797 mg beschichteten 6- O-Methylerythromycin/Carbomerkomplexes hinzugegeben, der, entsprechend der in Beispiel 6 beschriebenen Vorgehensweise, hergestellt wird. Basierend auf der errechneten Wirksamkeit der beschichteten Partikel wurde für die Suspension ein Gehalt von 100 mg 6-O-Methylerythromycin pro 5 ml Suspension errechnet.
    • Beispiel 9
  • Eine Suspension von beschichtetem Erythromycin/Carbomerkomplex, zubereitet wie beschrieben in Beispiel 7, und zwei Suspensionen von 6-O-Methylerythromycin, zubereitet wie beschrieben in Beispiel 8. Diese Suspensionen werden während einer Periode von mehreren Wochen, während der sie unter Kühlschrankbedingungen (5ºC) aufbewahrt werden, hinsichtlich ihres bitteren Geschmackes beurteilt. Die Probenmenge beträgt 3 ml. Sowohl der anfängliche als auch der Nachgeschmack werden erfaßt.
  • A = der beschichteten Erythromycin/Carbomerkomplexsuspension entsprechend Beispiel 7.
  • B = 6-O-Methylerythromycin/Carbomerkomplexsuspension entsprechend Beispiel 8.
  • C = 6-O-Methylerythromycin/Carbomerkomplexsuspension entsprechend Beispiel 8. Bitterkeit Zeit bei 5ºC Anfangs (< 10 s) Suspension Woche abwesend unterschwellig sehr geringfügig gemäßigt stark geringfügig
    • Beispiel 10
  • Ein Satz von Suspensionen, die, wie in Beispiel 8 beschrieben, bereitet sind unter Verwendung sowohl von unbeschichtetem als auch von beschichtetem 6-O- Methylerythromycin/Carbomerkomplex, bereitet entsprechend den oben angegebenen Beispielen, wird auf einer mehr quantitativen Basis mittels einer eingeübten Geschmackstafel beurteilt. Zum Zeitpunkt des Schmeckens sind alle Suspensionen auf Raumtemperatur. Für den anfänglichen Geschmack werden 1 bis 3 ml einer gut durchmischten Probe 5 bis 10 sec im Mund gehalten, ausgespien und die Intensität des Bitterkeitsniveaus wird festgehalten. Die Intensität des Bitterkeitsniveaus nach 60 sec wird als Nachgeschmack festgehalten. Der Mund wird mit ungesalzenen Crackern und Leitungswasser auf Raumtemperatur gereinigt, bevor zur nächsten Probe übergegangen wird. Eine numerische Skala wird zum Festhalten der Intensität der Bitterkeit verwendet:
  • 0 = Ohne Geschmack
  • 0,5 = Sehr geringfügig
  • 1 = Geringfügig
  • 1,5 = Geringfügig bis gemäßigt
  • 2 = Mäßig
  • 2,5 = Mäßig bis stark
  • 3 = Stark Bitterkeitsmessungen anfangs (Nachgeschmack) Lagerung bei 5C Form Tage Wirkung Beispiel Anfangs Tage unbeschichtet beschichtet
    • Beispiel 11
  • Eine Serie von biologischen Verfügbarkeitsstudien wurde mit den verschiedenen Ausführungsformen des Erythromycin/Carbomerkomplexes an Hunden durchgeführt, um das Ausmaß der Absorption zu bestimmen. Jede Form der Serie wurde an drei Hunden getestet. Alle Hunde fasteten über Nacht und es wurde 1 Stunde vor der Dosierung mit der Testzusammensetzung Histamin verabreicht, um eine saure Magenumgebung sicherzustellen. Ein Probe der Testzusammen-setzung, die 250 mg des Wirkstoffes enthielt, wurde jedem Hund verabreicht. Blutproben wurden gezogen und mittels eines mikrobiologischen Standardtests analysiert. Alle Hunde wurden nach der letzten Probe gefüttert. Eine Referenzzusammensetzung, bestimmt aus einer üblichen Suspension von Erythromycinethylsuccinat, wurde ebenfalls in die Studie mit einbezogen. Die Ergebnisse waren wie folgt: Verabreichte Form Beispiel Mittelwert 0-8 h (ug/ml x h) (Standardabweichung) Kapseln, (Maschen) Suspension (unbeschichtet) Kapseln (beschichtet) Referenzsuspension
  • Die Ergebnisse zeigen auch, daß alle Formen des Erythromycin/Carbomerkomplexes eine bessere Absorption und höhere Blutpegel in Hunden bewirken als das übliche, als Suspension verwendete Produkt Erythromycinethylsuccinat.
    • Beispiel 12
  • Biologische Zugänglichkeitsstudien von 6-O-Methylerythromycin wurden an Hunden durchgeführt, wobei Serien von drei Hunden verwendet wurde. Alle Hunde fasteten über Nacht und es wurde ihnen Histamin eine Stunde vor der Dosierung mit der Testzusammensetzung verabreicht. Eine Menge der Testzusammensetzung, enthaltend 250 g 6-O-Methylerythromycin, wurde jedem Hund verabreicht. Blutproben wurden gezogen und mittels eines mikrobiologischen Standardtests analysiert. Alle Hunde wurden 12 Stunden nach der Dosierung gefüttert. Die Ergebnisse waren wie folgt: Form Mittelwert (Standardabweichung-SD) Rein (Puder) Wirkstoff/Carbomerkapsel (78 % Wirksamkeit) Wirkstoff/Carbomersuspension
  • (62 % Wirksamkeit)
  • Die biologische Verfügbarkeit der kombinierten Dosierformen war in allen Studien durchgehend gut. Alle Studien, die eine Kombination von Wirkstoff und Carbomer verwandten, gaben höhere AUC-Werte als der Wirkstoff allein, obwohl dies nicht unbedingt einen wirklichen Vorteil für die Kombination bedeuten muß.
    • Beispiel 13
  • Es wurde eine vollständige Dreiwege-Kreuzstudie an neun Hunden durchgeführt, um die quantitative biologische Verfügbarkeit von Suspensionen sowohl von unbeschichtetem, als auch beschichtetem 6-O-Methylerythromycin/Carbomerkomplex festzulegen. Die getesteten Formulierungen waren (A) 6-O-Methylerythromycin als purer Wirkstoff in Kapseln (100 mg jede); (B) unbeschichtete Partikel von 6-O-Methylerythromycin/Carbomerkomplex, hergestellt mit der in Beispiel 3 beschriebenen Methode und in eine Suspension eingebracht (100 mg Wirkstoff pro 5 ml), wie in Beispiel 8 beschrieben; und (C) beschichtete Partikel von 6-O- Methylerythromycin/Carbomerkomplex, bereitet wie in Beispiel 6 beschrieben, und in eine Suspension (100 mg pro 5 ml) eingebracht, wie in Beispiel 8 beschrieben. Nach nächtlichem Fasten wurde Histamin gespritzt, nach einer Stunde gefolgt von einer 100 mg-Dosis der geeigneten Formulierung. Blutproben wurden 8 Stunden lang periodisch erhalten und mittels einer mikrobiologischen Standardmethode analysiert. Wie in folgender Tabelle gezeigt, war die biologische Verfügbarkeit von unbeschichtetem und beschichtetem 6-O- Methylerythromycin/Carbomerkomplex sehr ähnlich und beide Suspensionsprodukte ergaben eine etwas höhere Verfügbarkeit als der reine Wirkstoff: Mittelwert (Standardabweichung) Formulierung Signifikante Unterschiede keine
    • Beispiel 14
  • Eine biologische Verfügbarkeitsstudie an Menschen wurde durchgeführt, um die biologische Zugänglichkeit sowohl von unbeschichtetem, als auch beschichtetem Erythromycin/Carbomerkomplex, verabreicht als Suspension und Erythromycinbase, zu vergleichen. Die Studie war eine vollständige Einzeldosis-Kreuzstudie, durchgeführt mit 24 menschlichen Freiwilligen, welche über Nacht fasteten, bevor ihnen Dosierungen mit 250 mg Erythromycin verabreicht wurden. Die verwendeten Formulierungen waren (A) unbeschichteter Erythromycin/Carbomerkomplex, bereitet wie beschrieben in Beispiel 1 und eingebracht in eine Suspension, enthaltend 250 mg Erythromycin pro 5 ml; (B) beschichteter Erythromycin/Carbomerkomplex, bereitet wie in Beispiel 5 beschrieben und eingebracht in eine Suspension, enthaltend 250 mg pro 5 ml; und (C) eine handelsübliche Partikelbeschichtete Erythromycinbasenkapsel (Eryc ), enthaltend 250 mg Erythromycin in 2 Kapseln, die als Kontrollwert verwendet wurden. Es wurden Blutproben periodisch während 10 Stunden nach Verabreichung der Dosis gesammelt und das Serum wurde auf Erythromycin unter Verwendung eines mikrobiologischen Standardtest analysiert. Die folgende Tabelle faßt die wesentlichen Ergebnisse zusammen: Mittelwert (Standardabweichung) Formulierung Mittelwert Cmax (ug/ml) Fläche unter der Kurve (ug/ml x h)
  • Die statistische Auswertung der Studie zeigte, daß es keinen signifikanten Unterschied in der biologischen Verfügbarkeit zwischen beschichtetem Erythromycin/Carbomerkomplex (B) und Partikel-beschichtetem Erythromycin in Kapseln (C) gibt, obwohl beide eine signifikant höhere biologische Zugänglichkeit aufweisen als der unbeschichtete Erythromycin/Carbomerkomplex (A).

Claims (12)

1. Eine Zusammensetzung, die zwischen 25% und 95% Erythromycin oder ein Derivat dessen und zwischen 5% und 75% eines Acrylsäurepolymers beinhaltet,
wobei das Erythromycin oder dessen Derivat eine Verbindung mit der Formel
ist,
wobei R&sub1; ausgewählt sein kann aus einem Hydroxylrest, aus einem O-Acylrest mit 2 bis 20 Kohlenstoffatomen oder einem Trimethylsyloxylrest;
wobei R&sub2; Wasserstoff oder ein Methylrest ist;
wobei T Wasserstoff, eine Hydroxylgruppe, eine Alkoxygruppe von 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, OCOR&sub3; oder OCONR&sub3;R&sub4; ist,
wobei R&sub3; und R&sub4; unabhängig gewählt werden können aus Wasserstoff oder einer Alkylgruppe von 1 bis 12 Kohlenstoffatomen;
wobei R&sub5; Wasserstoff oder Halogen ist;
wobei X O= oder R&sub6;ON= ist,
wobei R&sub6; ein an C&sub1; bis an zu C&sub8; substituierter oder unsubstituierter Alkylrest, Alkylarylrest oder Arylrest ist;
und
wobei Y-Y'
ist,
wobei R&sub7; Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe ist und
wobei Z O= oder R&sub8;N ist,
wobei R&sub8; Wasserstoff, eine Hydroxylgruppe, eine Alkylgruppe, eine Alkoxygruppe, eine substituierte Alkylgruppe, eine Arylgruppe, eine Acylgruppe oder eine Sulfonylgruppe oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder ein Ester deren ist.
2. Eine Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, wobei das Erythromycinderivat 6-O-methylerythromycin ist.
3. Eine Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, die einen ionischen Komplex, bestehend aus von 25% bis zu 95% Erythromycin oder dessen Derivat und aus von 5% bis zu 75% eines Acrylsäurepolymeren, beinhaltet,
wobei das Erythromycin oder dessen Derivat eine Verbindung der Formel
ist,
wobei R&sub1; ausgewählt sein kann aus einem Hydroxylrest, aus einem O-Acylrest mit 2 bis 20 Kohlenstoffatomen oder einem Trimethylsyloxylrest;
wobei R&sub2; Wasserstoff oder ein Methylrest ist;
wobei T Wasserstoff, eine Hydroxylgruppe, eine Alkoxygruppe von 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, OCOR&sub3; oder OCONR&sub3;R&sub4; ist,
wobei R&sub3; und R&sub4; unabhängig gewählt werden können aus Wasserstoff oder einer Alkylgruppe von 1 bis 12 Kohlenstoffatomen;
wobei R&sub5; Wasserstoff oder Halogen ist;
wobei X O= oder R&sub6;ON= ist,
wobei R&sub6; ein an C&sub1; bis an zu C&sub8; substituierter oder unsubstituierter Alkylrest, Alkylarylrest oder Arylrest ist;
und
wobei Y-Y'
ist,
wobei R&sub7; Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe ist und
wobei Z O= oder R&sub8;N ist,
wobei R&sub8; Wasserstoff, eine Hydroxylgruppe, eine Alkylgruppe, eine Alkoxygruppe, eine substituierte Alkylgruppe, eine Arylgruppe, eine Acylgruppe oder eine Sulfonylgruppe oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder ein Ester deren ist.
4. Eine Zusammensetzung gemäß Anspruch 3, wobei das Erythromycinderivat 6-O-methylerythromycin A ist.
5. Eine Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, welche Partikel eines ionischen Komplexes aus von 25% bis zu 95% Erythromycin oder dessen Derivat und aus von 5% bis zu 75% eines Acrylsäurepolymeren beinhaltet,
wobei die Partikel einen mittleren Durchmesser von weniger als 2000 um haben,
wobei das Erythromycin oder dessen Derivat eine Verbindung der Formel
ist,
wobei R&sub1; ausgewählt sein kann aus einem Hydroxylrest, aus einem O-Acylrest mit 2 bis 20 Kohlenstoffatomen oder einem Trimethylsyloxylrest;
wobei R&sub2; Wasserstoff oder ein Methylrest ist;
wobei T Wasserstoff, eine Hydroxylgruppe, eine Alkoxygruppe von 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, OCOR&sub3; oder OCONR&sub3;R&sub4; ist,
wobei R&sub3; und R&sub4; unabhängig gewählt werden können aus Wasserstoff oder einer Alkylgruppe von 1 bis 12 Kohlenstoffatomen;
wobei R&sub5; Wasserstoff oder Halogen ist;
wobei X O= oder R&sub6;CN= ist,
wobei R&sub6; ein an C&sub1; bis an zu C&sub8; substituierter oder unsubstituierter Alkylrest, Alkylarylrest oder Arylrest ist;
und
wobei Y-Y'
ist,
wobei R&sub7; Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe ist und
wobei Z O= oder R&sub8;N ist,
wobei R&sub8; Wasserstoff, eine Hydroxylgruppe, eine Alkylgruppe, eine Alkoxygruppe, eine substituierte Alkylgruppe, eine Arylgruppe, eine Acylgruppe oder eine Sulfonylgruppe oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder ein Ester deren ist.
6. Eine Zusammensetzung gemäß Anspruch 5, wobei die Partikel eine Beschichtung aus einem Polymeren tragen, welches ausgewählt ist aus: Ethylzellulose, Hydroxypropylzellulose, Hydroxypropylmethylzellulose, Polyvinylacetatphthalat, Zelluloseacetatphthalat, Hydroxypropylmethylzellulosephthalat, Schellack und aus Mischungen derer.
7. Eine pharmazeutische Zusammensetzung zur oralen Verabreichung, welche Partikel gemäß Anspruch 5 beinhaltet, welche in einer pharmazeutisch verträglichen Transportflüssigkeit suspendiert sind.
8. Eine Granalie zur Kompression bei der Tablettierung, welche Partikel gemäß Anspruch 5 und pharmazeutisch verträgliche Tablettiermittel beinhaltet.
9. Eine zerkaubare Tablette, hergestellt aus Granalien gemäß Anspruch 8.
10. Ein Verfahren zur Darstellung der Zusammensetzungen der Ansprüche 1 bis 5, das die Schritte beinhaltet,
das Erythromycin oder dessen Derivat in einem pharmazeutisch verträglichen Lösungsmittel zu dispergieren,
das Acrylsäurepolymer davon getrennt in einer Menge des organischen Lösungsmittels zu dispergieren,
die beiden Dispersionen zu mischen, um die Bildung des Reaktionsproduktes zu ermöglichen,
wenigstens einen Anteil des organischen Lösungsmittels zu entfernen
und die verbleibende Mischung mit Wasser zu verdünnen.
11. Ein Verfahren gemäß dem Anspruch 10, welches zusätzlich den Schritt beinhaltet, das Reaktionsprodukt durch Filtration zu erhalten und das Reaktionsprodukt zu trocknen.
12. Ein Verfahren zur Darstellung der Zusammensetzungen der Ansprüche 1 bis 5, welches die Schritte beinhaltet, eine Mischung von Erythromycin oder dessen Derivat und dem Acrylsäurepolymer in einem organischen Lösungsmittel aufzuschlämmen und dann das Lösungsmittel zu entfernen.
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