JP2779167B2 - エリスロマイシン含有組成物 - Google Patents
エリスロマイシン含有組成物Info
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- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
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Description
【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、経口投与に適したエリスロマイシンまたは
その誘導体の組成物に関する。
その誘導体の組成物に関する。
（従来の技術および発明が解決しようとする課題） 投与を容易かつ安全に行うために、多くの指示薬およ
び一般用医薬品が、経口投与のためのカプセル剤や錠剤
の形で提供されている。しかしながら、年令の両極端に
ある患者、すなわち子供や年寄りはしばしば固体の経口
投与剤を飲み込むことに困難を感じている。これらの患
者に対しては一般に薬は水剤、乳剤および懸濁剤のよう
な液体の剤形で与えられる。これらの剤形では通常、活
性医薬成分が味らいに知覚し得る程度に接触することに
なるので、このことがまた別の問題を引き起こす。多く
の薬の味は不愉快なものであり、とりわけ非常に苦い味
であることがしばしばである。そのため、かかる液剤の
味を良くしなければ、患者は所定の治療に充分に応じな
いことになる。液剤の味を良くするための手段として
は、種々の方法を挙げることができる。もとの薬の比較
的不溶性の塩を使用することは、口中での薬の知覚し得
る形態での接触をより少なくすることになる。薬の非常
に小さなコーティング顆粒の懸濁液は口中への薬の放出
を防ぎ、味隠蔽効果を示す。着香剤を含有するかまたは
含有しない糖のシロップも薬の味を良くするのにしばし
ば充分である。にもかかわらず、幾つかの薬では著しい
苦さや他の物理化学的特徴のため従来の香味マスキング
および／または隠蔽では首尾よくいかない。このことは
特に、当該薬が子供や年寄りの病気の治療に対する適用
が広い場合には問題となる。
び一般用医薬品が、経口投与のためのカプセル剤や錠剤
の形で提供されている。しかしながら、年令の両極端に
ある患者、すなわち子供や年寄りはしばしば固体の経口
投与剤を飲み込むことに困難を感じている。これらの患
者に対しては一般に薬は水剤、乳剤および懸濁剤のよう
な液体の剤形で与えられる。これらの剤形では通常、活
性医薬成分が味らいに知覚し得る程度に接触することに
なるので、このことがまた別の問題を引き起こす。多く
の薬の味は不愉快なものであり、とりわけ非常に苦い味
であることがしばしばである。そのため、かかる液剤の
味を良くしなければ、患者は所定の治療に充分に応じな
いことになる。液剤の味を良くするための手段として
は、種々の方法を挙げることができる。もとの薬の比較
的不溶性の塩を使用することは、口中での薬の知覚し得
る形態での接触をより少なくすることになる。薬の非常
に小さなコーティング顆粒の懸濁液は口中への薬の放出
を防ぎ、味隠蔽効果を示す。着香剤を含有するかまたは
含有しない糖のシロップも薬の味を良くするのにしばし
ば充分である。にもかかわらず、幾つかの薬では著しい
苦さや他の物理化学的特徴のため従来の香味マスキング
および／または隠蔽では首尾よくいかない。このことは
特に、当該薬が子供や年寄りの病気の治療に対する適用
が広い場合には問題となる。
エリスロマイシンは苦い味を有しており、中耳および
上部気道の一般小児感染、および年寄りを悩ますある種
の肺炎の治療に特に有用である。この薬の許容し得る程
度に味のよい液体経口剤形が開発されてきており、主と
してこの分子のエステルおよび他のプロドラッグ形を使
用している。しかし、そのようなエステル形は生体内で
の薬の薬力学的性質および総利用率を著しく変えてしま
う。それゆえ、エリスロマイシンのための味の良い経口
投与剤形とくにその味の良い基剤の開発が望まれてい
る。さらに、開発中のエリスロマイシン誘導体の少なく
とも一つ、すなわち６−Ｏ−メチルエリスロマイシン
が、その著しい苦さのため、従来法ではこの薬の味の良
い液体経口剤形がえられない。従って、苦いエリスロマ
イシン誘導体の味をマスキングまたは隠蔽するための新
規な方法に対する特別の必要性が存在する。
上部気道の一般小児感染、および年寄りを悩ますある種
の肺炎の治療に特に有用である。この薬の許容し得る程
度に味のよい液体経口剤形が開発されてきており、主と
してこの分子のエステルおよび他のプロドラッグ形を使
用している。しかし、そのようなエステル形は生体内で
の薬の薬力学的性質および総利用率を著しく変えてしま
う。それゆえ、エリスロマイシンのための味の良い経口
投与剤形とくにその味の良い基剤の開発が望まれてい
る。さらに、開発中のエリスロマイシン誘導体の少なく
とも一つ、すなわち６−Ｏ−メチルエリスロマイシン
が、その著しい苦さのため、従来法ではこの薬の味の良
い液体経口剤形がえられない。従って、苦いエリスロマ
イシン誘導体の味をマスキングまたは隠蔽するための新
規な方法に対する特別の必要性が存在する。
（課題を解決するための手段） 本発明は、エリスロマイシンまたはその誘導体25〜95
％、およびカルボマー５〜75％からなるエリスロマイシ
ン含有組成物を提供するものである。本発明のエリスロ
マイシン含有組成物は当該抗生物質の味の良い剤形を提
供するものであるが、これは市販の錠剤またはカプセル
剤と実質的に等価な薬力学的性質をなお有している。
％、およびカルボマー５〜75％からなるエリスロマイシ
ン含有組成物を提供するものである。本発明のエリスロ
マイシン含有組成物は当該抗生物質の味の良い剤形を提
供するものであるが、これは市販の錠剤またはカプセル
剤と実質的に等価な薬力学的性質をなお有している。
エリスロマイシンおよびその誘導体は、下記式 ［式中、R1は水酸基、炭素数２〜20のアシル基またはト
リメチルシリルオキシ基、R2は水素原子またはメチル
基、Ｔは水素原子、−OH、炭素数１〜３のアルコキシ
基、−OCOR3または−OCONR3R4（式中、R3およびR4はそ
れぞれ独立に水素原子または炭素数１〜12のアルキル
基）、R5は水素原子またはハロゲン原子、ＸはＯ＝また
はR6ON＝（式中、R6はC1〜C8の置換または非置換アルキ
ル基、アルカリル基またはアリール基）、Ｙ−Ｙ′は （式中、R7は水素原子または水酸基、ＺはＯ＝またはR8
N＝（式中、R8は水素原子、水酸基、アルキル基、アル
コキシ基、置換アルキル基、アリール基、置換アリール
基、アシル基またはスルホニル基））］ で示される化合物、および薬理学的に許容し得るその塩
およびエステルである。
リメチルシリルオキシ基、R2は水素原子またはメチル
基、Ｔは水素原子、−OH、炭素数１〜３のアルコキシ
基、−OCOR3または−OCONR3R4（式中、R3およびR4はそ
れぞれ独立に水素原子または炭素数１〜12のアルキル
基）、R5は水素原子またはハロゲン原子、ＸはＯ＝また
はR6ON＝（式中、R6はC1〜C8の置換または非置換アルキ
ル基、アルカリル基またはアリール基）、Ｙ−Ｙ′は （式中、R7は水素原子または水酸基、ＺはＯ＝またはR8
N＝（式中、R8は水素原子、水酸基、アルキル基、アル
コキシ基、置換アルキル基、アリール基、置換アリール
基、アシル基またはスルホニル基））］ で示される化合物、および薬理学的に許容し得るその塩
およびエステルである。
本明細書において「アルキル基」なる語は、直鎖また
は分枝鎖および脂環式のラジカルを意味し、メチル基、
エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、シクロプ
ロピル基、ｎ−ブチル基、sec−ブチル基、イソブチル
基、tert−ブチル基、シクロヘキシル基、シクロヘキシ
ルエチル基などを含むが、これらに限られるものではな
い。
は分枝鎖および脂環式のラジカルを意味し、メチル基、
エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、シクロプ
ロピル基、ｎ−ブチル基、sec−ブチル基、イソブチル
基、tert−ブチル基、シクロヘキシル基、シクロヘキシ
ルエチル基などを含むが、これらに限られるものではな
い。
本明細書において「アリール基」なる語は、置換また
は非置換芳香族ラジカルを意味し、フェニル基、フェネ
チル基、ベンジル基などを含むが、これらに限られるも
のではない。
は非置換芳香族ラジカルを意味し、フェニル基、フェネ
チル基、ベンジル基などを含むが、これらに限られるも
のではない。
本明細書において「置換」アルキル基またはアリール
基は、上記で定義したアルキル基またはアリール基にお
いて１または２以上の水素原子がアミノ基、イミノ基、
ハロゲン原子、アルコキシ基、ニトロ基、アセトキシ
基、アセトアミド基、水酸基、シアノ基などの異原子官
能基によって置き換えられたものを意味する。
基は、上記で定義したアルキル基またはアリール基にお
いて１または２以上の水素原子がアミノ基、イミノ基、
ハロゲン原子、アルコキシ基、ニトロ基、アセトキシ
基、アセトアミド基、水酸基、シアノ基などの異原子官
能基によって置き換えられたものを意味する。
本明細書において「アルカリル基」なる語は、上記ア
ルキルラジカルに結合した置換または非置換芳香環基を
意味し、ベンジル基、ハロベンジル基、ニトロベンジル
基、アルキルベンジル基、アルコキシベンジル基、フェ
ネチル基などを含むが、これらに限られるものではな
い。
ルキルラジカルに結合した置換または非置換芳香環基を
意味し、ベンジル基、ハロベンジル基、ニトロベンジル
基、アルキルベンジル基、アルコキシベンジル基、フェ
ネチル基などを含むが、これらに限られるものではな
い。
本明細書において「アルコキシ基」なる語は、直鎖ま
たは分枝鎖酸素エーテルラジカルを意味し、メトキシ
基、エトキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、
sec−ブトキシ基、イソブトキシ基、tert−ブトキシ基
などを含むが、これらに限られるものではない。
たは分枝鎖酸素エーテルラジカルを意味し、メトキシ
基、エトキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、
sec−ブトキシ基、イソブトキシ基、tert−ブトキシ基
などを含むが、これらに限られるものではない。
本明細書において「アシル基」なる語は、直鎖または
分枝鎖カルボニルラジカルを意味し、ホルミル基、アセ
チル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基
などを含むが、これらに限られるものではない。
分枝鎖カルボニルラジカルを意味し、ホルミル基、アセ
チル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基
などを含むが、これらに限られるものではない。
本明細書において「薬理学的に許容し得る」とは、健
全な医学的判断からみて、順当な利益／危険比率を保持
するうえで不適当な毒性、刺激、アレルギー応答などを
有することなく、ヒトおよび低級動物の組織との接触に
用いることが適切であり、抗菌感染の化学療法および予
防に有効に用い得るものを意味する。
全な医学的判断からみて、順当な利益／危険比率を保持
するうえで不適当な毒性、刺激、アレルギー応答などを
有することなく、ヒトおよび低級動物の組織との接触に
用いることが適切であり、抗菌感染の化学療法および予
防に有効に用い得るものを意味する。
本発明に用いるカルボマーは、B.F.グッドリッチ社
（Goodrich）その他から市販されているアクリル酸ポリ
マーである。平均当量は76であり、分子量は約３百万で
ある。本発明のカルボマーは一般式 （式中、ｎは約10000〜約600000の整数を示す）で示さ
れる。好ましいカルボマーは、米国薬局方にカルボマー
934Pとして掲載されているものである。この物質は水溶
性樹脂として分類されるものであり、その粘稠化および
懸濁化の性質のために他の医薬組成物の製剤に用いられ
ている。カルボマー934Pの水性懸濁液のpHは2.8〜3.2で
ある。カルボマーは溶媒和する前の状態ではしっかりと
コイル状に巻かれた分子であり、粘稠化の性質は限られ
ている。水中に分散されると分子は水和し、ある程度ま
でコイルがほどける。しかし、さらに分子のコイルをほ
どき高粘性の溶液を得るには、水酸化ナトリウムなどの
適当な塩基を用いてポリアニオン性の状態まで中和する
ことが必要である。理論により限定されることを意図す
るものではないが、カルボマーとエリスロマイシンまた
はその誘導体との組合わせを含む本発明の組成物は、そ
のようなコイルのほどきを伴ってもよい。
（Goodrich）その他から市販されているアクリル酸ポリ
マーである。平均当量は76であり、分子量は約３百万で
ある。本発明のカルボマーは一般式 （式中、ｎは約10000〜約600000の整数を示す）で示さ
れる。好ましいカルボマーは、米国薬局方にカルボマー
934Pとして掲載されているものである。この物質は水溶
性樹脂として分類されるものであり、その粘稠化および
懸濁化の性質のために他の医薬組成物の製剤に用いられ
ている。カルボマー934Pの水性懸濁液のpHは2.8〜3.2で
ある。カルボマーは溶媒和する前の状態ではしっかりと
コイル状に巻かれた分子であり、粘稠化の性質は限られ
ている。水中に分散されると分子は水和し、ある程度ま
でコイルがほどける。しかし、さらに分子のコイルをほ
どき高粘性の溶液を得るには、水酸化ナトリウムなどの
適当な塩基を用いてポリアニオン性の状態まで中和する
ことが必要である。理論により限定されることを意図す
るものではないが、カルボマーとエリスロマイシンまた
はその誘導体との組合わせを含む本発明の組成物は、そ
のようなコイルのほどきを伴ってもよい。
本発明の組成物は、エリスロマイシン化合物をエタノ
ールやアセトンなどの適当な有機溶媒中に分散させ、こ
れとは別にカルボマーをエタノール中に分散させ、上記
２つの溶液をゆっくりと混合して所望の反応生成物を生
成させ、有機溶媒の殆どを蒸発させ、ついで溶液を水で
希釈することにより調製することができる。反応生成物
は濾過により回収することができ、蒸発乾固する。別の
やり方では、本発明の組成物は、エリスロマイシンまた
はその誘導体とカルボマーとの混合物を制限量の有機溶
媒中に混和またはスラリー化し、ついで蒸発し乾燥する
ことにより調製することもできる。後者の方法では分離
濾過工程を置く必要がない。ここでも理論により限定さ
れることを意図するものではないが、反応生成物は、エ
リスロマイシン化合物のアミン基とカルボマーのカルボ
ニル基との間のイオン引力、および不溶性カルボマーの
ゲル的性質の両方により結合されているものと思われ
る。このことは薬の安定性および組成物の味の良さの両
方の観点から重要である。活性医薬のカルボマーに対す
る比率が低くなればなる程（効力が低くなればなる
程）、複合体から水中に溶出する医薬の濃度（溶解度）
は低くなる。このことは下記第１表に示す通りであり、
カチオン性医薬分子当たりのポリマー上のアニオン性カ
ルボキシレート部位の数が大きくなることによるものと
思われる。
ールやアセトンなどの適当な有機溶媒中に分散させ、こ
れとは別にカルボマーをエタノール中に分散させ、上記
２つの溶液をゆっくりと混合して所望の反応生成物を生
成させ、有機溶媒の殆どを蒸発させ、ついで溶液を水で
希釈することにより調製することができる。反応生成物
は濾過により回収することができ、蒸発乾固する。別の
やり方では、本発明の組成物は、エリスロマイシンまた
はその誘導体とカルボマーとの混合物を制限量の有機溶
媒中に混和またはスラリー化し、ついで蒸発し乾燥する
ことにより調製することもできる。後者の方法では分離
濾過工程を置く必要がない。ここでも理論により限定さ
れることを意図するものではないが、反応生成物は、エ
リスロマイシン化合物のアミン基とカルボマーのカルボ
ニル基との間のイオン引力、および不溶性カルボマーの
ゲル的性質の両方により結合されているものと思われ
る。このことは薬の安定性および組成物の味の良さの両
方の観点から重要である。活性医薬のカルボマーに対す
る比率が低くなればなる程（効力が低くなればなる
程）、複合体から水中に溶出する医薬の濃度（溶解度）
は低くなる。このことは下記第１表に示す通りであり、
カチオン性医薬分子当たりのポリマー上のアニオン性カ
ルボキシレート部位の数が大きくなることによるものと
思われる。
このことにより、懸濁液などの非イオン性水性媒質中
でのエリスロマイシン化合物の溶解は最小となる。摂取
されるとエリスロマイシン化合物は、口中で苦さを有意
に知覚できない程ゆっくりと複合体から放出される。消
化管の中ではカルボマー組成物は、分子量が大きく分子
の大きさも大きいのでそのままでは吸収することはでき
ない。そうではなく、イオン性の環境によりエリスロマ
イシン化合物が遊離されて血流の中に吸収され、一方、
カルボマー部分は消化管の中をそのまま通り過ぎる。さ
らに、薬の分解は主として水相で起こるので、溶解が減
少することにより剤形中における薬の安定性が高められ
る。
でのエリスロマイシン化合物の溶解は最小となる。摂取
されるとエリスロマイシン化合物は、口中で苦さを有意
に知覚できない程ゆっくりと複合体から放出される。消
化管の中ではカルボマー組成物は、分子量が大きく分子
の大きさも大きいのでそのままでは吸収することはでき
ない。そうではなく、イオン性の環境によりエリスロマ
イシン化合物が遊離されて血流の中に吸収され、一方、
カルボマー部分は消化管の中をそのまま通り過ぎる。さ
らに、薬の分解は主として水相で起こるので、溶解が減
少することにより剤形中における薬の安定性が高められ
る。
本発明の抗生物質／カルボマー複合体は、乾燥した
形、好ましくは粒子の形で用いることができる。こうし
た粒子は食糧品または飲料と混ぜることができ、経口投
与用の液体懸濁剤の調製に用いることができ、また従来
の経口投与用のすべての錠剤およびそしゃく錠として調
製することができる。錠剤を調製するに際しては、滑沢
剤、結合剤、崩壊剤、添加剤、微結晶セルロース、デン
プン、ワックス類、ガム類、ケイ酸塩、ポリマー類およ
び錠剤の技術分野でよく知られた他の材料などの従来の
薬理学的に許容し得る錠剤形成剤を用いることができ
る。
形、好ましくは粒子の形で用いることができる。こうし
た粒子は食糧品または飲料と混ぜることができ、経口投
与用の液体懸濁剤の調製に用いることができ、また従来
の経口投与用のすべての錠剤およびそしゃく錠として調
製することができる。錠剤を調製するに際しては、滑沢
剤、結合剤、崩壊剤、添加剤、微結晶セルロース、デン
プン、ワックス類、ガム類、ケイ酸塩、ポリマー類およ
び錠剤の技術分野でよく知られた他の材料などの従来の
薬理学的に許容し得る錠剤形成剤を用いることができ
る。
平均粒径が40メッシュ（420ミクロン）よりも小さい
細粒子を用いるのが好ましい。小児用の懸濁剤に用いる
場合には、たとえば平均粒径が50メッシュ（297ミクロ
ン）よりも小さな粒子が望ましい。幾つかの製剤では粒
子は一層大きく、平均粒径が10メッシュ（2000ミクロ
ン）、一層好ましくは1000ミクロン（約16メッシュ）よ
りも小さい。
細粒子を用いるのが好ましい。小児用の懸濁剤に用いる
場合には、たとえば平均粒径が50メッシュ（297ミクロ
ン）よりも小さな粒子が望ましい。幾つかの製剤では粒
子は一層大きく、平均粒径が10メッシュ（2000ミクロ
ン）、一層好ましくは1000ミクロン（約16メッシュ）よ
りも小さい。
口中における活性医薬成分の溶解をさらに小さくする
ために、本発明の複合体にポリマーでコーティングを施
すことができる。このために種々のポリマー物質を用い
ることができる。そのようなポリマー物質の例として
は、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニル
アセテートフタレート、セルロースアセテートフタレー
ト、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、
セラック、および製薬の技術分野における当業者によく
知られた他の多くのポリマーを挙げることができるが、
これらに限られるものではない。商品名で一般に知られ
るそのような他のポリマーには、ユードラジット（Eudr
agit）Ｅ−100、Ｓ−100、Ｌ−100ポリマー（ローム・
アンド・ハース社（Rohm and Haas Company）から入手
可）が含まれる。これらの中で最も好ましいのはヒドロ
キシプロピルメチルセルロースフタレートである。
ために、本発明の複合体にポリマーでコーティングを施
すことができる。このために種々のポリマー物質を用い
ることができる。そのようなポリマー物質の例として
は、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニル
アセテートフタレート、セルロースアセテートフタレー
ト、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、
セラック、および製薬の技術分野における当業者によく
知られた他の多くのポリマーを挙げることができるが、
これらに限られるものではない。商品名で一般に知られ
るそのような他のポリマーには、ユードラジット（Eudr
agit）Ｅ−100、Ｓ−100、Ｌ−100ポリマー（ローム・
アンド・ハース社（Rohm and Haas Company）から入手
可）が含まれる。これらの中で最も好ましいのはヒドロ
キシプロピルメチルセルロースフタレートである。
pH感受性のコーティングを用いることにより、味を覆
うことに加えてさらに利点が得られる。中性のpHでは不
溶性であるが酸性では可溶性のコーティング（たとえば
ユードラジットＥ−100）を用いれば、口中の中性pHで
は味を完全に保護できるとともに、飲み込んだ後の強酸
性の胃の内容物中ではすばやく溶解することができる。
これとは逆に腸溶性コーティングは酸または水中では不
溶性であるが、pH5または６以上の中性バッファー中で
は溶解する。このことを利用すれば、製剤中では完全な
まま残っているが腸内ではすばやく抗生物質を放出する
ようなコーティング抗生物質／カルボマーの懸濁液を調
製する機会が得られるであろう。このことは、エリスロ
マイシン塩基のような、エリスロマイシンおよびその誘
導体のうち酸に不安定な形態には特に有用である。
うことに加えてさらに利点が得られる。中性のpHでは不
溶性であるが酸性では可溶性のコーティング（たとえば
ユードラジットＥ−100）を用いれば、口中の中性pHで
は味を完全に保護できるとともに、飲み込んだ後の強酸
性の胃の内容物中ではすばやく溶解することができる。
これとは逆に腸溶性コーティングは酸または水中では不
溶性であるが、pH5または６以上の中性バッファー中で
は溶解する。このことを利用すれば、製剤中では完全な
まま残っているが腸内ではすばやく抗生物質を放出する
ようなコーティング抗生物質／カルボマーの懸濁液を調
製する機会が得られるであろう。このことは、エリスロ
マイシン塩基のような、エリスロマイシンおよびその誘
導体のうち酸に不安定な形態には特に有用である。
つぎに本発明を実施例に基づきさらに詳しく説明する
が、本発明はこれらに限られるものではない。
が、本発明はこれらに限られるものではない。
実施例１ エリスロマイシン（100g）をUSPエタノール（500ml）
中に溶解し、これとは別にカルボマー（20g）を室温で
エタノール（600ml）中にスラリー化した。カルボマー
スラリーを室温でエリスロマイシン溶液中にゆっくり加
えた。混合物が非常に滑らかになるまで１時間撹拌し
た。得られたスラリーを脱イオン化水（６）中にゆっ
くり注ぐことによって複合体を結晶化させた。30分後に
結晶を真空下にファットマン（Whatman）＃41ろ紙によ
り濾過し、水（８）で洗浄した。比色アッセイにより
測定した効力は71％エリスロマイシンであった。200mg
を水（10ml）中に24時間かけてスラリー化することによ
り得られた溶解度は56μｇエリスロマイシン/ml溶液で
あった。
中に溶解し、これとは別にカルボマー（20g）を室温で
エタノール（600ml）中にスラリー化した。カルボマー
スラリーを室温でエリスロマイシン溶液中にゆっくり加
えた。混合物が非常に滑らかになるまで１時間撹拌し
た。得られたスラリーを脱イオン化水（６）中にゆっ
くり注ぐことによって複合体を結晶化させた。30分後に
結晶を真空下にファットマン（Whatman）＃41ろ紙によ
り濾過し、水（８）で洗浄した。比色アッセイにより
測定した効力は71％エリスロマイシンであった。200mg
を水（10ml）中に24時間かけてスラリー化することによ
り得られた溶解度は56μｇエリスロマイシン/ml溶液で
あった。
実施例２ エリスロマイシン（5g）をカルボマー（1g）と50ml容
エルレンマイヤーフラスコ中で乾燥混合した。アセトン
（6ml）を加え、フラスコに栓をした後、磁気撹拌棒を
用い室温で混合物を３時間撹拌した。フラスコの栓を除
き、撹拌を続けながらアセトンを蒸発させた。ついで組
成物を真空下、40℃で乾燥させた。計算した効力は75％
エリスロマイシンであった。200mgを水（10ml）中に24
時間かけてスラリー化することにより得られた溶解度は
360μｇエリスロマイシン/ml溶液であった。
エルレンマイヤーフラスコ中で乾燥混合した。アセトン
（6ml）を加え、フラスコに栓をした後、磁気撹拌棒を
用い室温で混合物を３時間撹拌した。フラスコの栓を除
き、撹拌を続けながらアセトンを蒸発させた。ついで組
成物を真空下、40℃で乾燥させた。計算した効力は75％
エリスロマイシンであった。200mgを水（10ml）中に24
時間かけてスラリー化することにより得られた溶解度は
360μｇエリスロマイシン/ml溶液であった。
実施例３ ６−Ｏ−メチルエリスロマイシン（15g）を、アセト
ン（200ml）とエタノール（270ml）との混合物中に溶解
させた。絶えず撹拌しながらカルボマー934P（9g）をゆ
っくり加え、混合物が一様になるまでスラリーを30分間
撹拌した。撹拌しながら水（1.9）を加え、得られた
沈澱をさらに30分間撹拌した。ファットマン＃１ろ紙で
真空下に濾過することにより固体を分離した。得られた
固体をついで水（3.5）で洗浄し、湿ったケーキを30
メッシュスクリーンに通した。ついで固体を真空オーブ
ン中、40℃で乾燥させた。比色アッセイにより測定した
効力は63％であった。200mgを水（10ml）中に24時間か
けてスラリー化することにより得られた溶解度は20μg6
−Ｏ−メチルエリスロマイシン/ml溶液であった。
ン（200ml）とエタノール（270ml）との混合物中に溶解
させた。絶えず撹拌しながらカルボマー934P（9g）をゆ
っくり加え、混合物が一様になるまでスラリーを30分間
撹拌した。撹拌しながら水（1.9）を加え、得られた
沈澱をさらに30分間撹拌した。ファットマン＃１ろ紙で
真空下に濾過することにより固体を分離した。得られた
固体をついで水（3.5）で洗浄し、湿ったケーキを30
メッシュスクリーンに通した。ついで固体を真空オーブ
ン中、40℃で乾燥させた。比色アッセイにより測定した
効力は63％であった。200mgを水（10ml）中に24時間か
けてスラリー化することにより得られた溶解度は20μg6
−Ｏ−メチルエリスロマイシン/ml溶液であった。
実施例４ ６−Ｏ−メチルエリスロマイシン（12g）をホーバー
ト（Hobart）ミキサー中でカルボマー（12g）と乾燥混
合した。これに撹拌しながらアセトン（200ml）中の６
−Ｏ−メチルエリスロマイシン（8g）の溶液を約１時間
かけてゆっくり加えた。混合物を常に湿った状態に置く
ことができるように添加の間にアセトンを蒸発させた。
さらに１時間撹拌した後、組成物を真空オーブン中、50
℃で乾燥させた。HPLCアッセイにより測定した効力は58
％であった。200mgを水（10ml）中に24時間かけてスラ
リー化することにより得られた溶解度は34μg6−Ｏ−メ
チルエリスロマイシン/ml溶液であった。
ト（Hobart）ミキサー中でカルボマー（12g）と乾燥混
合した。これに撹拌しながらアセトン（200ml）中の６
−Ｏ−メチルエリスロマイシン（8g）の溶液を約１時間
かけてゆっくり加えた。混合物を常に湿った状態に置く
ことができるように添加の間にアセトンを蒸発させた。
さらに１時間撹拌した後、組成物を真空オーブン中、50
℃で乾燥させた。HPLCアッセイにより測定した効力は58
％であった。200mgを水（10ml）中に24時間かけてスラ
リー化することにより得られた溶解度は34μg6−Ｏ−メ
チルエリスロマイシン/ml溶液であった。
実施例５ 上記実施例１で調製した粉にしたエリスロマイシン／
カルボマー組成物（100g）を、ステアリン酸マグネシウ
ム（0.3g）とともに実験室スケールのグラットエアーサ
スペンジョンコーター（G1att air suspension coate
r）に加えた。ヒドロキシプロピルメチルセルロースフ
タレート（HP−55）（18g）、ひまし油（2g）、アセト
ン（130g）、アルコール（130g）および水（20g）から
なるコーティング溶液を用いて粒子をコーティングし
た。製造条件は0.6mmノズル、噴霧空気圧18psi、入り口
温度60℃、および出口温度40℃であった。40〜60メッシ
ュのフラクションを分離し、27gをコーティング溶液（2
0ml）でさらにコーティングした。コーティング40〜60
メッシュ粒子の効力は、比色アッセイに基づいて63％で
あった。
カルボマー組成物（100g）を、ステアリン酸マグネシウ
ム（0.3g）とともに実験室スケールのグラットエアーサ
スペンジョンコーター（G1att air suspension coate
r）に加えた。ヒドロキシプロピルメチルセルロースフ
タレート（HP−55）（18g）、ひまし油（2g）、アセト
ン（130g）、アルコール（130g）および水（20g）から
なるコーティング溶液を用いて粒子をコーティングし
た。製造条件は0.6mmノズル、噴霧空気圧18psi、入り口
温度60℃、および出口温度40℃であった。40〜60メッシ
ュのフラクションを分離し、27gをコーティング溶液（2
0ml）でさらにコーティングした。コーティング40〜60
メッシュ粒子の効力は、比色アッセイに基づいて63％で
あった。
実施例６ 実験室スケールのグラットエアーサスペンジョンコー
ターを用い、上記実施例４記載の手順により調製した40
〜80メッシュの範囲の６−Ｏ−メチルエリスロマイシン
（13.5g）を35〜40メッシュの最高品質ビーズ（86.5g）
と混合した。ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタ
レート（HP−55）（15g）、ひまし油（1g）、アセトン
（75ml）、アルコール（75ml）、水（10ml）および染料
（200mg）からなるコーティング溶液を用いて粒子をコ
ーティングした。コーターのセッティング条件は1.0mm
ノズル、カラム高さ1.8cm、スプレー圧15psi、入り口温
度60℃、および出口温度43℃であった。40メッシュ未満
の粒子の収量は9.5gであった。HPLCアッセイにより測定
した効力は48％６−Ｏ−メチルエリスロマイシンであっ
た。
ターを用い、上記実施例４記載の手順により調製した40
〜80メッシュの範囲の６−Ｏ−メチルエリスロマイシン
（13.5g）を35〜40メッシュの最高品質ビーズ（86.5g）
と混合した。ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタ
レート（HP−55）（15g）、ひまし油（1g）、アセトン
（75ml）、アルコール（75ml）、水（10ml）および染料
（200mg）からなるコーティング溶液を用いて粒子をコ
ーティングした。コーターのセッティング条件は1.0mm
ノズル、カラム高さ1.8cm、スプレー圧15psi、入り口温
度60℃、および出口温度43℃であった。40メッシュ未満
の粒子の収量は9.5gであった。HPLCアッセイにより測定
した効力は48％６−Ｏ−メチルエリスロマイシンであっ
た。
実施例７ ケルトロース（Keltroltm）（キサン）（64mg）およ
びショ糖（28g）を混ぜ合わせて水（16.8g）にゆっくり
加え、ケルトロールが充分に水和されるまで混合物を撹
拌した。これに実施例５記載の手順により調製したコー
ティングエリスロマイシン／カルボマー（1.5g）を加え
た。コーティング組成物の効力の計算値に基づいて、懸
濁液は24mgエリスロマイシン/mlを含有すると計算され
た。
びショ糖（28g）を混ぜ合わせて水（16.8g）にゆっくり
加え、ケルトロールが充分に水和されるまで混合物を撹
拌した。これに実施例５記載の手順により調製したコー
ティングエリスロマイシン／カルボマー（1.5g）を加え
た。コーティング組成物の効力の計算値に基づいて、懸
濁液は24mgエリスロマイシン/mlを含有すると計算され
た。
実施例８ ケルトロール（37mg）とショ糖（16.1g）とのブレン
ドを水（9.7g）に加えケルトロールが充分に水和するま
で撹拌することによって懸濁液（23ml）を調製した。つ
いでこれに実施例６記載の手順により調製したコーティ
ング６−Ｏ−メチルエリスロマイシン／カルボマー（79
7mg）を加えた。コーティング粒子の効力の計算値に基
づいて、懸濁液は100mg6−Ｏ−メチルエリスロマイシン
/5ml懸濁液を含有すると計算された。
ドを水（9.7g）に加えケルトロールが充分に水和するま
で撹拌することによって懸濁液（23ml）を調製した。つ
いでこれに実施例６記載の手順により調製したコーティ
ング６−Ｏ−メチルエリスロマイシン／カルボマー（79
7mg）を加えた。コーティング粒子の効力の計算値に基
づいて、懸濁液は100mg6−Ｏ−メチルエリスロマイシン
/5ml懸濁液を含有すると計算された。
実施例９ 実施例７記載の手順により調製したコーティングエリ
スロマイシン／カルボマーの懸濁液を一つと、実施例８
記載の手順により調製した６−Ｏ−メチルエリスロマイ
シンの懸濁液を二つ調製した。これらの懸濁液を冷蔵庫
（５℃）条件下に貯蔵しながら、数週間にわたって味の
苦さを評価した。試料の大きさは3mlであった。最初の
味とその後の味の両方を測定した。
スロマイシン／カルボマーの懸濁液を一つと、実施例８
記載の手順により調製した６−Ｏ−メチルエリスロマイ
シンの懸濁液を二つ調製した。これらの懸濁液を冷蔵庫
（５℃）条件下に貯蔵しながら、数週間にわたって味の
苦さを評価した。試料の大きさは3mlであった。最初の
味とその後の味の両方を測定した。
Ａ＝実施例７によるコーティングエリスロマイシン／カ
ルボマー懸濁液 Ｂ＝実施例８による６−Ｏ−メチルエリスロマイシン／
カルボマー懸濁液 Ｃ＝実施例８による６−Ｏ−メチルエリスロマイシン／
カルボマー懸濁液 結果を第２表に示す。
ルボマー懸濁液 Ｂ＝実施例８による６−Ｏ−メチルエリスロマイシン／
カルボマー懸濁液 Ｃ＝実施例８による６−Ｏ−メチルエリスロマイシン／
カルボマー懸濁液 結果を第２表に示す。
実施例10 下記第３表に示した実施例により調製した非コーティ
ングおよびコーティング６−Ｏ−メチルエリスロマイシ
ン／カルボマーを用い実施例８記載の手順により調製し
た一連の懸濁液について、訓練した味専門家により一層
定量的に評価した。すべての懸濁液は味見のときは室温
であった。１〜3mlの充分に混合した試料を口中に５〜1
0秒間保持し、吐き捨てて最初の味（Ｉ）について苦さ
レベルの強度を記録した。60秒後の苦さレベルの強度を
後味（AT）として記録した。つぎの試料に進む前に塩気
を含まないクラッカーおよび室温の水道からの生水で口
の中を清浄にした。苦さの強度を記録するのに数量スケ
ールを用いた。
ングおよびコーティング６−Ｏ−メチルエリスロマイシ
ン／カルボマーを用い実施例８記載の手順により調製し
た一連の懸濁液について、訓練した味専門家により一層
定量的に評価した。すべての懸濁液は味見のときは室温
であった。１〜3mlの充分に混合した試料を口中に５〜1
0秒間保持し、吐き捨てて最初の味（Ｉ）について苦さ
レベルの強度を記録した。60秒後の苦さレベルの強度を
後味（AT）として記録した。つぎの試料に進む前に塩気
を含まないクラッカーおよび室温の水道からの生水で口
の中を清浄にした。苦さの強度を記録するのに数量スケ
ールを用いた。
０ ＝無味 0.5＝非常にわずか １ ＝わずか 1.5＝わずか〜中位 ２ ＝中位 2.5＝中位〜強い ３ ＝強い 結果を第３表に示す。
実施例11 一連のバイオアベイラビリティーに関する研究を異な
る表示のエリスロマイシン／カルボマーを用いてイヌに
て行い、吸収の程度を測定した。一連の研究における各
被験物は３匹のイヌで試験した。イヌはすべて一夜絶食
させ、酸性の胃環境を確実にするため被験組成物を投与
する１時間前にヒスタミンを投与した。薬剤250mgを含
有する被験組成物の試料を各イヌに投与した。血液試料
を採取し、標準微生物学的アッセイ法によりアッセイし
た。最後の試料の後、すべてのイヌに食餌を与えた。エ
リスロマイシンエチルスクシネートの従来の懸濁液から
なる参考組成物もまた本研究に含まれていた。結果は以
下の第４表に示す通りであった。
る表示のエリスロマイシン／カルボマーを用いてイヌに
て行い、吸収の程度を測定した。一連の研究における各
被験物は３匹のイヌで試験した。イヌはすべて一夜絶食
させ、酸性の胃環境を確実にするため被験組成物を投与
する１時間前にヒスタミンを投与した。薬剤250mgを含
有する被験組成物の試料を各イヌに投与した。血液試料
を採取し、標準微生物学的アッセイ法によりアッセイし
た。最後の試料の後、すべてのイヌに食餌を与えた。エ
リスロマイシンエチルスクシネートの従来の懸濁液から
なる参考組成物もまた本研究に含まれていた。結果は以
下の第４表に示す通りであった。
第４表の結果は、すべての投与形において本発明のエ
リスロマイシン／カルボマーが、懸濁液の形で用いた従
来のエリスロマイシンエチルスクシネートよりもイヌに
おいて優れた吸収と血液レベルを有することを示してい
る。
リスロマイシン／カルボマーが、懸濁液の形で用いた従
来のエリスロマイシンエチルスクシネートよりもイヌに
おいて優れた吸収と血液レベルを有することを示してい
る。
実施例12 バイオアベイラビリティーに関する研究を３匹のイヌ
を用いた系で６−Ｏ−メチルエリスロマイシンを用いて
行った。イヌはすべて一夜絶食させ、被験組成物の投与
１時間前にヒスタミンを投与した。６−Ｏ−メチルエリ
スロマイシン250mgを含有する被験組成物の若干量を各
イヌに投与した。血液試料を採取し、標準微生物学的ア
ッセイ法によりアッセイした。投与後12時間ですべての
イヌに食餌を与えた。結果を第５表に示す。
を用いた系で６−Ｏ−メチルエリスロマイシンを用いて
行った。イヌはすべて一夜絶食させ、被験組成物の投与
１時間前にヒスタミンを投与した。６−Ｏ−メチルエリ
スロマイシン250mgを含有する被験組成物の若干量を各
イヌに投与した。血液試料を採取し、標準微生物学的ア
ッセイ法によりアッセイした。投与後12時間ですべての
イヌに食餌を与えた。結果を第５表に示す。
組合わせの投与形のバイオアベイラビリティーの結果
は、すべての研究において一貫して良好であった。医薬
とカルボマーとの組合わせを用いたすべての研究におい
て医薬単独の場合よりも高いAUC値が得られた。もっと
も、このことは必ずしも医薬とカルボマーとの組合わせ
の真の利点を意味するものではない。
は、すべての研究において一貫して良好であった。医薬
とカルボマーとの組合わせを用いたすべての研究におい
て医薬単独の場合よりも高いAUC値が得られた。もっと
も、このことは必ずしも医薬とカルボマーとの組合わせ
の真の利点を意味するものではない。
実施例13 非コーティングとコーティングの両方の６−Ｏ−メチ
ルエリスロマイシン／カルボマーの懸濁液の定量的バイ
オアベイラビリティーを評価するために、３点完全交差
研究を９匹のイヌにおいて行った。試験した製剤は
（Ａ）カプセル中の６−Ｏ−メチルエリスロマイシンの
単独医薬（各100mg）、（Ｂ）実施例３記載の方法によ
り調製し実施例８記載の手順により懸濁液中に入れた６
−Ｏ−メチルエリスロマイシン／カルボマーの非コーテ
ィング粒子（5ml当たり医薬100mg）、および（Ｃ）実施
例６記載の方法により調製し実施例８記載の手順により
懸濁液中に入れた６−Ｏ−メチルエリスロマイシン／カ
ルボマーのコーティング粒子（医薬100mg/5ml）であっ
た。一夜絶食させた後、ヒスタミンを投与し、ついで１
時間してから適当な製剤の100mg投与量を投与した。血
液試料を８時間定期的に採取し、標準微生物学的アッセ
イ法によりアッセイした。下記第６表に示すように、非
コーティングとコーティングの両方の６−Ｏ−メチルエ
リスロマイシン／カルボマーについてはバイオアベイラ
ビリティーは極めて類似しており、両方の懸濁液とも単
独医薬に比べて良好なバイオアベイラビリティーを示し
た。
ルエリスロマイシン／カルボマーの懸濁液の定量的バイ
オアベイラビリティーを評価するために、３点完全交差
研究を９匹のイヌにおいて行った。試験した製剤は
（Ａ）カプセル中の６−Ｏ−メチルエリスロマイシンの
単独医薬（各100mg）、（Ｂ）実施例３記載の方法によ
り調製し実施例８記載の手順により懸濁液中に入れた６
−Ｏ−メチルエリスロマイシン／カルボマーの非コーテ
ィング粒子（5ml当たり医薬100mg）、および（Ｃ）実施
例６記載の方法により調製し実施例８記載の手順により
懸濁液中に入れた６−Ｏ−メチルエリスロマイシン／カ
ルボマーのコーティング粒子（医薬100mg/5ml）であっ
た。一夜絶食させた後、ヒスタミンを投与し、ついで１
時間してから適当な製剤の100mg投与量を投与した。血
液試料を８時間定期的に採取し、標準微生物学的アッセ
イ法によりアッセイした。下記第６表に示すように、非
コーティングとコーティングの両方の６−Ｏ−メチルエ
リスロマイシン／カルボマーについてはバイオアベイラ
ビリティーは極めて類似しており、両方の懸濁液とも単
独医薬に比べて良好なバイオアベイラビリティーを示し
た。
実施例14 ヒトのバイオアベイラビリティーについての研究を行
って、エリスロマイシン塩基に対する懸濁液の形の非コ
ーティングおよびコーティングの両方のエリスロマイシ
ン／カルボマーのバイオアベイラビリティーを比較し
た。本研究は、24人のボランティアーによる完全交差単
独投与研究で行った。ボランティアーはエリスロマイシ
ン250mgを投与する前に一夜絶食させた。試験した製剤
は、（Ａ）実施例１記載の手順により調製し懸濁液中に
入れた非コーティングエリスロマイシン／カルボマー
（5ml当たりエリスロマイシン250mg含有）、（Ｂ）実施
例５記載の手順により調製し懸濁液中に入れたコーティ
ングエリスロマイシン／カルボマー（5ml当たり250mg含
有）、および（Ｃ）市販の粒子コーティングしたエリス
ロマイシン塩基のカプセル（Eryctm、２カプセル中にエ
リスロマイシン250mg含有、コントロールとして使用）
であった。投与後、血液試料を10時間定期的に採取し、
標準微生物学的アッセイ法によりエリスロマイシンにつ
いて血清のアッセイを行った。第７表に主要な結果を示
す。
って、エリスロマイシン塩基に対する懸濁液の形の非コ
ーティングおよびコーティングの両方のエリスロマイシ
ン／カルボマーのバイオアベイラビリティーを比較し
た。本研究は、24人のボランティアーによる完全交差単
独投与研究で行った。ボランティアーはエリスロマイシ
ン250mgを投与する前に一夜絶食させた。試験した製剤
は、（Ａ）実施例１記載の手順により調製し懸濁液中に
入れた非コーティングエリスロマイシン／カルボマー
（5ml当たりエリスロマイシン250mg含有）、（Ｂ）実施
例５記載の手順により調製し懸濁液中に入れたコーティ
ングエリスロマイシン／カルボマー（5ml当たり250mg含
有）、および（Ｃ）市販の粒子コーティングしたエリス
ロマイシン塩基のカプセル（Eryctm、２カプセル中にエ
リスロマイシン250mg含有、コントロールとして使用）
であった。投与後、血液試料を10時間定期的に採取し、
標準微生物学的アッセイ法によりエリスロマイシンにつ
いて血清のアッセイを行った。第７表に主要な結果を示
す。
統計的な分析によれば、コーティングエリスロマイシ
ン／カルボマー（Ｂ）とカプセル中の粒子コーティング
エリスロマイシン（Ｃ）との間にはバイオアベイラビリ
ティーにおいて有意の差異は認められなかった。もっと
も、両者は非コーティングエリスロマイシン／カルボマ
ー（Ａ）に比べるとバイオアベイラビリティーが有意に
高かった。
ン／カルボマー（Ｂ）とカプセル中の粒子コーティング
エリスロマイシン（Ｃ）との間にはバイオアベイラビリ
ティーにおいて有意の差異は認められなかった。もっと
も、両者は非コーティングエリスロマイシン／カルボマ
ー（Ａ）に比べるとバイオアベイラビリティーが有意に
高かった。
フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭49−116212（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−120397（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−163823（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) A61K 31/70 A61K 47/32 C07H 17/08 ＣＡ（ＳＴＮ)
Claims (10)
- 【請求項１】エリスロマイシンまたはその誘導体25〜95
％、およびカルボマー５〜75％からなるエリスロマイシ
ン含有組成物。 - 【請求項２】エリスロマイシン誘導体が６−Ｏ−メチル
エリスロマイシンである特許請求の範囲第（１）項記載
の組成物。 - 【請求項３】エリスロマイシンまたはその誘導体25〜95
％とカルボマー５〜75％とのイオン性複合体からなるエ
リスロマイシン含有組成物。 - 【請求項４】エリスロマイシンまたはその誘導体が、下
記式 ［式中、R1は水酸基、炭素数２〜20のアシル基またはト
リメチルシリルオキシ基、R2は水素原子またはメチル
基、Ｔは水素原子、−OH、炭素数１〜３のアルコキシ
基、−OCOR3または−OCONR3R4（式中、R3およびR4はそ
れぞれ独立に水素原子または炭素数１〜12のアルキル
基）、R5は水素原子またはハロゲン原子、ＸはＯ＝また
はR6ON＝（式中、R6はC1〜C8の置換または非置換アルキ
ル基、アルカリル基またはアリール基）、Ｙ−Ｙ′は （式中、R7は水素原子または水酸基、ＺはＯ＝またはR8
N＝（式中、R8は水素原子、水酸基、アルキル基、アル
コキシ基、置換アルキル基、アリール基、置換アリール
基、アシル基またはスルホニル基））］ で示される化合物、または薬理学的に許容し得るその塩
である特許請求の範囲第（３）項記載の組成物。 - 【請求項５】エリスロマイシン誘導体が６−Ｏ−メチル
エリスロマイシンＡである特許請求の範囲第（４）項記
載の組成物。 - 【請求項６】エリスロマイシンまたはその誘導体25〜95
％とカルボマー５〜75％とのイオン性複合体の粒子から
なり、該粒子の平均粒径が2000ミクロン未満であるエリ
スロマイシン含有組成物。 - 【請求項７】前記粒子が、エチルセルロース、ヒドロキ
シプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース、ポリビニルアセテートフタレート、セルロース
アセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロースフタレート、セラックおよびそれらの混合物より
なる群から選ばれたポリマーのコーティングを有する特
許請求の範囲第（６）項記載の組成物。 - 【請求項８】薬理学的に許容し得る液体ビヒクル中に懸
濁させた特許請求の範囲第（６）項記載の粒子からなる
経口投与用医薬組成物。 - 【請求項９】特許請求の範囲第（６）項記載の粒子およ
び薬理学的に許容し得る錠剤形成剤からなる、錠剤形成
用顆粒。 - 【請求項１０】特許請求の範囲第（９）項記載の顆粒か
ら得られたそしゃく錠。
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