CN103432102B - 克拉霉素肠溶微丸胶囊及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种克拉霉素肠溶微丸胶囊，其由克拉霉素肠溶微丸填充于胶囊中形成；所述的克拉霉素肠溶微丸由克拉霉素、卡波姆与粘合剂制备形成的克拉霉素微丸，经隔离包衣和肠溶包衣包裹而成。本发明所述的克拉霉素肠溶微丸胶囊具有药物稳定性好、胃部刺激性小、生物利用度高优点，并且具有良好的控释效果。

Description

克拉霉素肠溶微丸胶囊及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种药物制剂及其制备方法，特别是涉及一种克拉霉素肠溶微丸胶囊及其制备方法。

背景技术

克拉霉素（Clarithromycin）是半合成的红霉素衍生物，化学名为6-0-甲基红霉素，属14元环大环内酯类抗生素，其作用机制是通过与敏感菌的细胞核蛋白50S亚基结合，抑制蛋白质的合成，进而产生抑菌作用。与红霉素相比，克拉霉素的抗菌谱更广，其对革兰氏阳性菌（如金黄色葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌等）、多种革兰氏阴性菌（如流感嗜血杆菌、百日咳杆菌、淋病双球菌、嗜肺军团菌等）均有抗菌作用，并且对部分厌氧菌（如脆弱拟杆菌、消化链球菌、痤疮丙酸杆菌等）以及其他病原体（如肺炎支原体、沙眼衣原体、溶脲脲原体等）也有抑制作用。克拉霉素的体外抗菌活性与红霉素相似，但其在体内的代谢产物--14-羟基克拉霉素具有更强的抗菌活性。此外，克拉霉素对诱导产生红霉素耐药的菌株亦具有一定的抗菌活性。

克拉霉素具有体内半衰期长，对酶稳定，组织渗透性强，细胞内浓度高等优点。然而，克拉霉素在胃液中不稳定，在胃液酸性环境下会发生降解，而且存在胃部刺激的副反应。为此，通常将克拉霉素制备成肠溶制剂，以提高药物稳定性以及减少胃部刺激的不良反应。然而，克拉霉素为难溶性物质，并且其在碱性条件下的溶解度明显小于酸性条件下的溶解度，因此，克拉霉素肠溶制剂亦存在溶出度低而导致生物利用度低的问题。此外，研究表明，克拉霉素为时间依赖型药物，当药物浓度达到有效浓度后，其杀菌效能与药物和细菌接触时间成正比，即时间越长效率越高。因此，制备出克拉霉素的缓释制剂，能够提高克拉霉素的杀菌效能。

传统的克拉霉素肠溶制剂制备方法，主要通过湿法制粒机进行制粒，经干燥设备进行烘干，再到整粒设备中进行颗粒的整粒，然后根据测定颗粒含量进行压片，压片后再包制隔离层及包肠溶衣层。这种制备方法存在制备过程复杂、设备繁多、成本高昂以及重现性差等缺陷，这限制了克拉霉素肠溶制剂的规模化生产。

发明内容

基于此，有必要针对上述问题，提供一种药物稳定性好、胃部刺激性小、生物利用度高，并且具有控释作用的克拉霉素肠溶微丸胶囊。

本发明的另一个目的在于，提供一种工艺简单、生产效率高、环境污染小的克拉霉素肠溶微丸胶囊制备方法。

一种克拉霉素肠溶微丸胶囊，由克拉霉素肠溶微丸填充于胶囊中形成；所述的克拉霉素肠溶微丸由克拉霉素、卡波姆与粘合剂制备形成的克拉霉素微丸，经隔离包衣和肠溶包衣包裹而成。

在其中一个实施例中，所述的克拉霉素肠溶微丸含有克拉霉素微丸65%～75%、隔离包衣3%～10%及肠溶包衣15%～25%。

在其中一个实施例中，所述的克拉霉素微丸包括以下组分：

克拉霉素    70%～90%，

卡波姆      9%～20%，

粘合剂      1%～10%。

在其中一个实施例中，所述的隔离包衣包括以下组分：

滑石粉      75%～90%，

粘合剂      5%～20%，

聚乙二醇    0.1%～5%。

在其中一个实施例中，所述的肠溶包衣包括以下组分：

甲基丙烯酸树脂共聚物    50%～60%，

滑石粉                  30%～40%，

柠檬酸三乙酯            5%～10%。

在其中一个实施例中，所述的粘合剂为羟丙纤维素或羟丙甲纤维素。

本发明所述的克拉霉素肠溶微丸胶囊的制备方法，包括以下步骤：

（1）取克拉霉素与卡波姆，放入流化床中，通过流化床顶喷法均匀喷入粘合剂水溶液，经干燥后制得克拉霉素微丸；

（2）将步骤（1）制得的克拉霉素微丸放入流化床中，通过流化床底喷法均匀喷入隔离包衣液，经干燥后制得克拉霉素隔离包衣微丸；

（3）将步骤（2）制得的克拉霉素隔离包衣微丸放入流化床中，通过流化床底喷法均匀喷入肠溶包衣液，经干燥后制得克拉霉素肠溶微丸；

（4）将步骤（3）制得的克拉霉素肠溶微丸填充至胶囊中，制得所述的克拉霉素肠溶微丸胶囊。

在其中一个实施例中，所述的克拉霉素微丸含有克拉霉素70%～90%、卡波姆9%～20%及粘合剂1%～10%；所述的粘合剂为羟丙纤维素或羟丙甲纤维素，所述的粘合剂水溶液的质量浓度为1%～3%。

在其中一个实施例中，所述的隔离包衣液通过将隔离包衣组分溶解、分散于水中，搅拌均匀而成；所述的隔离包衣组分包括滑石粉75%～90%、粘合剂5%～20%和聚乙二醇0.1%～5%；所述的隔离包衣液中，粘合剂的质量浓度为1%～3%；所述的粘合剂为羟丙纤维素或羟丙甲纤维素；所述的克拉霉素隔离包衣微丸中的隔离包衣含量为8%～15%。

在其中一个实施例中，所述的肠溶包衣液通过将肠溶包衣组分分散于水中，搅拌均匀而成；所述的肠溶包衣组分包括甲基丙烯酸树脂共聚物50%～60%、滑石粉30%～40%和柠檬酸三乙酯5%～10%；所述的克拉霉素肠溶微丸中，肠溶包衣的含量为15%～25%。

在其中一个实施例中，在所述的流化床顶喷法和流化床底喷法中，鼓风机工作频率为20Hz～40Hz，加热进风温度为40℃～60℃，气源压力为0.18Mpa～0.35Mpa，喷液速度为10ml/min～30ml/min，抖袋频率为2次/30sec。

本发明所述的克拉霉素肠溶微丸胶囊，是由克拉霉素微丸经隔离包衣和肠溶包衣包裹而成。其中，克拉霉素微丸中添加有卡波姆，能够提高克拉霉素在肠液中的释放量和释放速度，当卡波姆的含量达到克拉霉素含量的9%～20%时，克拉霉素在pH6.8的磷酸盐缓冲液（体外模拟肠液）中，45分钟的溶出度可达95%以上；克拉霉素微丸中的粘合剂，能够使克拉霉素药物与卡波姆紧密地粘合在一起。通过包裹隔离包衣，可将克拉霉素微丸与最外层呈酸性的肠溶包衣有效地隔离，防止克拉霉素被酸性的肠溶包衣材料破坏，滑石粉是隔离包衣中的主要隔离材料，粘合剂用于将滑石粉牢固地粘附在克拉霉素微丸的表面上，聚乙二醇为粘合剂的增塑剂，可有效改善隔离包衣的成膜性以及提高隔离包衣膜的强度。通过包裹肠溶包衣，可避免药物在胃液中释放，甲基丙烯酸树脂共聚物为肠溶包衣的主要材料，当pH值小于5时不会溶解，从而使克拉霉素肠溶微丸在胃中不崩解或不释放；柠檬酸三乙酯为甲基丙烯酸树脂共聚物的增塑剂，可有效改善肠溶包衣的成膜性以及提高肠溶包衣膜的强度；在肠溶包衣中加入滑石粉作抗粘剂，可防止微丸之间互相粘连，使包衣操作能够顺利地进行。

本发明所述的克拉霉素肠溶微丸胶囊中，药物克拉霉素仅在肠道释出，避免了药物在胃液酸性环境下发生降解，提高了药物的稳定性，亦避免了药物对胃部造成刺激；通过制备成微丸，还能实现药物控释效果，并提高药物在肠液中的溶解度，提高药物吸收率，从而提高药物的疗效。

本发明所述的克拉霉素肠溶微丸胶囊的制备方法，采用流化床一步制粒成丸工艺，可将原料混合、造丸、干燥等工艺合并在密闭的流化床中完成，且药品制备的全过程中所采用的溶剂均为水，具有操作简单、成本低、环保、生产效率高、便于自动控制、生产过程不易被污染等优点，与传统工艺相比，更符合GMP的生产要求，适合大规模生产。通过将鼓风机工作频率控制在20Hz～40Hz，将气源压力控制在0.18Mpa～0.35Mpa，保证所制得的微丸外形圆整、粒径分布均匀；将加热进风温度控制在40℃～60℃，将喷液速度控制在10ml/min～30ml/min，通过加热进风温度与喷液速度的相互配合，使微丸制备过程中的包衣热交换到达最优平衡，使制得的微丸粒径分布集中（80%以上的微丸粒径集中在0.6mm～0.8mm），可防止微丸之间相互粘连，并防止药物克拉霉素随着水分或溶剂挥发而迁移至微丸外层表面，提供药物的稳定性；顶喷一步制粒的抖袋频率设定为每30秒连续抖动2次，可使所制得的微丸具有更高的收得率。

具体实施方式

实施例一：克拉霉素肠溶微丸胶囊的制备

克拉霉素微丸的配方如下：

组分	质量
		克拉霉素	250.00g
卡波姆	45.00g
		羟丙纤维素	15.00g
纯化水	500.00g
		总量	810.00g

克拉霉素隔离包衣微丸的配方如下：

克拉霉素肠溶微丸的配方如下：

制备方法如下：

1）配制粘合剂水溶液

按照上述克拉霉素微丸的配方，将羟丙纤维素加入纯化水中，搅拌溶解；

2）配制隔离包衣液：

按照上述克拉霉素隔离包衣微丸的配方称取隔离包衣液的各组分，将羟丙甲纤维素加入纯化水中，搅拌溶解，再加入聚乙二醇，搅拌溶解，然后加入药用滑石粉，搅拌分散均匀；

3）配制肠溶包衣液：

按照上述克拉霉素肠溶微丸的配方称取肠溶包衣液的各组分，将药用滑石粉加入纯化水中，搅拌形成混悬液，然后依次加入甲基丙稀酸树酯共聚物水分散体及柠檬酸三乙酯，搅拌均匀；

4）流化床法一步制备克拉霉素微丸：

将克拉霉素与卡波姆放入流化床中，启动流化床顶喷工艺，设置鼓风机频率为20Hz～30Hz，加热进风温度为40℃～60℃，气源压力为0.25Mpa～0.35Mpa，并开启双抖袋系统，每隔30秒抖袋2次，开启喷液，均匀喷入步骤1）配制好的粘合剂水溶液，调节喷液速度为10ml/min～30ml/min，随着包衣时间缓慢将鼓风机频率调高至40Hz，一步制成克拉霉素微丸，然后设定进风温度为40℃，对制成的克拉霉素微丸进行干燥，制得克拉霉素微丸310g；

5）流化床法制备克拉霉素隔离包衣微丸：

将步骤4）制得的克拉霉素微丸放入流化床中，启动流化床底喷工艺，设置鼓风机频率为30Hz～40Hz，加热进风温度为40℃～50℃，气源压力为0.20Mpa，开启喷液，均匀喷入步骤2）配制好的隔离包衣液，调节喷液速度为10ml/min～25ml/min，一步制成克拉霉素隔离包衣微丸，然后设定进风温度为40℃，对制成的克拉霉素隔离包衣微丸进行干燥，制得克拉霉素隔离包衣微丸341g，其中隔离包衣31g；

6）流化床法制备克拉霉素肠溶微丸：

将步骤5）制得的克拉霉素隔离包衣微丸放入流化床中，启动流化床底喷工艺，设置鼓风机频率为35Hz～40Hz，加热进风温度为40℃～45℃，气源压力为0.18Mpa～0.22Mpa，开启喷液，均匀喷入步骤3）配制好的肠溶包衣液，调节喷液速度为15ml/min～25ml/min，一步制成克拉霉素肠溶微丸，然后设定进风温度为40℃，对制成的克拉霉素肠溶微丸进行干燥，制得克拉霉素肠溶微丸431g，其中肠溶包衣90g；

7）制备克拉霉素肠溶微丸胶囊：

检测克拉霉素肠溶微丸中的克拉霉素含量，根据克拉霉素含量检测结果计算胶囊中的微丸装栽量，将步骤6）制得的克拉霉素肠溶微丸填充于0号硬胶囊壳中，制成克拉霉素肠溶微丸胶囊。

实施例二：克拉霉素肠溶微丸胶囊的制备

克拉霉素微丸的配方如下：

组分	质量
		克拉霉素	250.00g
卡波姆	28.00g
		羟丙纤维素	3.00g
纯化水	150.00g
		总量	431.00g

克拉霉素隔离包衣微丸的配方如下：

克拉霉素肠溶微丸的配方如下：

制备方法如下：

1）配制粘合剂水溶液

按照上述克拉霉素微丸的配方，将羟丙纤维素加入纯化水中，搅拌溶解；

2）配制隔离包衣液：

按照上述克拉霉素隔离包衣微丸的配方称取隔离包衣液的各组分，将羟丙甲纤维素加入纯化水中，搅拌溶解，再加入聚乙二醇，搅拌溶解，然后加入药用滑石粉，搅拌分散均匀；

3）配制肠溶包衣液：

按照上述克拉霉素肠溶微丸的配方称取肠溶包衣液的各组分，将药用滑石粉加入纯化水中，搅拌形成混悬液，然后依次加入甲基丙稀酸树酯共聚物水分散体及柠檬酸三乙酯，搅拌均匀；

4）流化床法一步制备克拉霉素微丸：

将克拉霉素与卡波姆放入流化床中，启动流化床顶喷工艺，设置鼓风机频率为20Hz～32Hz，加热进风温度为45℃～60℃，气源压力为0.28Mpa～0.35Mpa，并开启双抖袋系统，每隔30秒抖袋2次，开启喷液，均匀喷入步骤1）配制好的粘合剂水溶液，调节喷液速度为15ml/min～30ml/min，随着包衣时间缓慢将鼓风机频率调高至40Hz，一步制成克拉霉素微丸，然后设定进风温度为40℃，对制成的克拉霉素微丸进行干燥，制得克拉霉素微丸281g；

5）流化床法制备克拉霉素隔离包衣微丸：

将步骤4）制得的克拉霉素微丸放入流化床中，启动流化床底喷工艺，设置鼓风机频率为30Hz～40Hz，加热进风温度为40℃～50℃，气源压力为0.20Mpa，开启喷液，均匀喷入步骤2）配制好的隔离包衣液，调节喷液速度为10ml/min～25ml/min，一步制成克拉霉素隔离包衣微丸，然后设定进风温度为40℃，对制成的克拉霉素隔离包衣微丸进行干燥，制得克拉霉素隔离包衣微丸317.25g，其中隔离包衣36.25g；

6）流化床法制备克拉霉素肠溶微丸：

将步骤5）制得的克拉霉素隔离包衣微丸放入流化床中，启动流化床底喷工艺，设置鼓风机频率为35Hz～40Hz，加热进风温度为40℃～45℃，气源压力为0.18Mpa～0.22Mpa，开启喷液，均匀喷入步骤3）配制好的肠溶包衣液，调节喷液速度为15ml/min～25ml/min，一步制成克拉霉素肠溶微丸，然后设定进风温度为40℃，对制成的克拉霉素肠溶微丸进行干燥，制得克拉霉素肠溶微丸402.25g，其中肠溶包衣85g；

7）制备克拉霉素肠溶微丸胶囊：

检测克拉霉素肠溶微丸中的克拉霉素含量，根据克拉霉素含量检测结果计算胶囊中的微丸装栽量，将步骤6）制得的克拉霉素肠溶微丸填充于0号硬胶囊壳中，制成克拉霉素肠溶微丸胶囊。

实施例三：克拉霉素肠溶微丸胶囊的释放度测试

取样品，按照释放度测定法（中国药典2010年版二部附录XD第二法），采用溶出度测定法第一法装置，转速为每分钟100转。

1、酸中释放量的测试

以900ml0.1mol/L盐酸溶液为溶剂，依法操作，经120分钟时，弃去溶出介质，用水冲洗克拉霉素颗粒，将颗粒移至100ml容量瓶中，加流动相（磷酸盐缓冲液︰乙腈=600︰400）溶解并稀释至刻度，滤过，精密量取续滤液5ml置100ml容量瓶中，加流动相稀释至刻度，作为样品溶液（0.25mg/ml）；另取克拉霉素对照品（中国食品药品检定研究院研制的标准物质），精密称定，用流动相溶解并稀释成0.25mg/ml的溶液，作为对照品溶液；按照含量测定项下的方法试验，精密量取样品溶液与对照品溶液各50μl，分别注入液相色谱仪，按外标法以峰面积计算样品含量A，（1-A）的值即为酸中的释放量。

其中，磷酸盐缓冲液按照以下方法制得：取磷酸二氢钾9.11g，加水溶解并稀释至1000ml，加三乙胺2ml，用磷酸调节pH值至5.5。

2、pH6.8磷酸盐缓冲液中释放量

以900ml0.1mol/L盐酸溶液为溶剂，依法操作，经120分钟时，弃去溶出介质，用水冲洗克拉霉素颗粒，随即转移至900ml pH=6.8的磷酸盐缓冲液（含3.0%十二烷基硫酸钠）中，继续依法操作，经45分钟时，取溶液10ml，过滤，取续滤液作为样品溶液（0.28mg/ml）；另取克拉霉素对照品，精密称定，用流动相溶解并定量稀释成0.25mg/ml的溶液，作为对照品溶液；按照含量测定项下的方法试验，精密量取样品溶液与对照品溶液各50μl，分别注入液相色谱仪，按外标法以峰面积计算样品的释放量。

3、释放度测试结果

表一：样品在模拟胃液中的释放度测试结果

表二：样品在模拟肠液中的释放度测试结果

试验结果表明，按本方法所制得的克拉霉素肠溶微丸胶囊具有显著的肠溶特点：在0.1mol/L盐酸溶液中，2小时几乎0释放；在pH6.8的磷酸盐缓冲液中，45分钟的释放量达到95%以上，这既能避免胃液的酸性环境对克拉霉素造成破坏，又能在肠液中能快速的释放，更好地发挥药效。

以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (6)

1.一种克拉霉素肠溶微丸胶囊，其特征在于：由克拉霉素肠溶微丸填充于胶囊中形成；所述的克拉霉素肠溶微丸由克拉霉素、卡波姆与粘合剂制备形成的克拉霉素微丸，经隔离包衣和肠溶包衣包裹而成；

所述的克拉霉素微丸包括以下组分：克拉霉素70％～90％，卡波姆9％～20％，粘合剂1％～10％；

所述的隔离包衣包括以下组分：滑石粉75％～90％，粘合剂5％～20％，聚乙二醇0.1％～5％；

所述的肠溶包衣包括以下组分：甲基丙烯酸树脂共聚物50％～60％，滑石粉30％～40％，柠檬酸三乙酯5％～10％；

所述的粘合剂为羟丙纤维素或羟丙甲纤维素。

2.根据权利要求1所述的克拉霉素肠溶微丸胶囊，其特征在于：所述的克拉霉素肠溶微丸含有克拉霉素微丸65％～75％、隔离包衣3％～10％及肠溶包衣15％～25％。

3.权利要求1所述的克拉霉素肠溶微丸胶囊的制备方法，包括以下步骤：

(1)取克拉霉素与卡波姆，放入流化床中，通过流化床顶喷法均匀喷入粘合剂水溶液，经干燥后制得克拉霉素微丸；

(2)将步骤(1)制得的克拉霉素微丸放入流化床中，通过流化床底喷法均匀喷入隔离包衣液，经干燥后制得克拉霉素隔离包衣微丸；

(3)将步骤(2)制得的克拉霉素隔离包衣微丸放入流化床中，通过流化床底喷法均匀喷入肠溶包衣液，经干燥后制得克拉霉素肠溶微丸；

(4)将步骤(3)制得的克拉霉素肠溶微丸填充至胶囊中，制得所述的克拉霉素肠溶微丸胶囊。

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述的克拉霉素微丸含有克拉霉素70％～90％、卡波姆9％～20％及粘合剂1％～10％；所述的粘合剂为羟丙纤维素或羟丙甲纤维素，所述的粘合剂水溶液的质量浓度为1％～3％。

5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：

所述的隔离包衣液通过将隔离包衣组分溶解、分散于水中，搅拌均匀而成；所述的隔离包衣组分包括滑石粉75％～90％、粘合剂5％～20％和聚乙二醇0.1％～5％；所述的隔离包衣液中，粘合剂的质量浓度为1％～3％；所述的粘合剂为羟丙纤维素或羟丙甲纤维素；

所述的肠溶包衣液通过将肠溶包衣组分分散于水中，搅拌均匀而成；所述的肠溶包衣组分包括甲基丙烯酸树脂共聚物50％～60％、滑石粉30％～40％和柠檬酸三乙酯5％～10％。

6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：在所述的流化床顶喷法和流化床底喷法中，鼓风机工作频率为20Hz～40Hz，加热进风温度为40℃～60℃，气源压力为0.18Mpa～0.35Mpa，喷液速度为10ml/min～30ml/min，抖袋频率为2次/30sec。