CN106491556A - 一种稳定的孟鲁司特钠肠溶微丸 - Google Patents

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Abstract

本发明使用通过隔离衣层有效保证孟鲁司特钠与其它药物辅料、光照的隔离，提高了其对光、湿的稳定性。同时，利用肠溶缓释薄膜衣层使药物在肠道迅速释放，保证药物快速吸收，解决了酸性环境不稳定以及溶解不好的问题。

Description

一种稳定的孟鲁司特钠肠溶微丸
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种稳定的孟鲁司特钠肠溶微丸。
背景技术
哮喘又名支气管哮喘。支气管哮喘是由多种细胞及细胞组分参与的慢性气道炎症，此种炎症常伴随引起气道反应性增高，导致反复发作的喘息、气促、胸闷和（或）咳嗽等症状，多在夜间和（或）凌晨发生，在发达国家约影响7%的儿童和成人。白三烯作为哮喘病理生理过程中的主要脂溶性炎症介质，是哮喘治疗的重要靶点之一。
白三烯包括半胱氨酰白三烯和白三烯B4，是花生四烯酸经5-脂氧化酶代谢产生的炎症介质。哮喘病理生理中如气道平滑肌活性提高、血管通透性增加、气道黏液的分泌都与半胱氨酰白三烯有关。白三烯B4可能与重症哮喘、哮喘急性发作和气道高反应有关。根据我国《支气管哮喘防治指南》2008年版推荐，白三烯调节剂是除吸入激素外，惟一可单独应用的长期控制药，可作为轻度哮喘的替代治疗药物和中重度哮喘的联合治疗用药。孟鲁司特钠是一种口服的白三烯受体拮抗剂，能特异性抑制气道中的半胱氨酰白三烯(CysLT1)受体，从而达到改善气道炎症，有效控制哮喘症状，适用于成人和1岁以上儿童哮喘的预防和长期治疗及过敏性鼻炎的治疗。现有剂型包括片剂、分散片、咀嚼片、颗粒剂、薄膜衣片等。
孟鲁司特组合物在生产和储存过程中往往会降解，一般认为孟鲁司特会降解成其相应的亚砜，该亚砜是一种非活性杂质，会降低孟鲁司特的有效剂量。专利文献CN101365450A对导致孟鲁司特钠降解成相应亚砜的条件进行了研究。通过制备孟鲁司特钠与现有技术片剂中采用的各个赋形剂形成的组合物，并将其放置于不良存储条件中，在存储前后，通过高效液相色谱法对每种组合物中相应亚砜的量进行测定。结果发现，在微晶纤维素存在的情况下，组合物中相应亚砜的量子存储期内增加了250%以上。
专利文献CN103239450A公开了由于孟鲁司特钠口服固体制剂属于胃肠道给药系统，该药物在酸性介质中难溶，该发明通过在孟鲁司特钠的口服固体制剂中添加附加剂如碳酸钠、氢氧化钠等改善固体制剂的碱性微环境，一方面提高制剂生产和贮藏过程中的稳定性，另一方面起增溶作用，提高药物的溶出速度，促进药物在体内更好的吸收。
由于孟鲁斯司钠对温、湿度、光、水分等都比较敏感，稳定性较差，因此现有技术在制备工艺和原辅料的选择上受到很大限制。现有技术下孟鲁司特钠的制备工艺仍然需要使用水做溶剂，采用湿法制粒，并且，孟鲁司特钠的口服制剂处方仍然需要使用微晶纤维素，这不可避免的极大地影响其稳定性。
微丸是指将药物与阻滞剂等混合或先制成普通丸芯后包控释膜衣而制备的口服小球状缓释与控释小丸，通常直径小于2.5mm。微丸技术是从20世纪50年代spanso1f问世后迅速发展起来的。近年来，由于大量新辅料的开发，使缓释微丸胶囊显示了独特的优越性，迄今被公认为是较理想的缓释剂型之一。微丸作为一种多单元释药系统,具有流动性好,释药稳定、可靠、均匀等特点，能根据临床需要制成缓释、控释制剂；生物利用度高；局部刺激性小。随着现代制备工艺的逐渐成熟及辅料的发展，微丸在缓控释制剂中的应用备受瞩目。目前，孟鲁司特钠的口服剂型在微丸领域尚无新的突破。。
发明内容
本发明针对现有技术不足，提供了一种稳定的孟鲁司特钠肠溶微丸，使用有机溶剂进行制备，避免制备过程与水的接触，并且通过包衣实现避光，同时使孟鲁司特钠在肠道释放，提高药物的溶出速度，促进药物在体内更好的吸收。
本发明具体技术方案如下：
一种稳定的孟鲁司特钠肠溶微丸，其特征在于由含药丸芯、隔离衣层和肠溶缓释薄膜衣层组成，所述含药丸芯为空白丸芯表面包覆有孟鲁司特钠。
上述空白丸芯为不含微晶纤维素的空白微丸丸芯，优选蔗糖丸芯、乳糖丸芯或淀粉丸芯。
含药丸芯成分包括空白丸芯、孟鲁司特钠以及药物赋形剂，药物赋形剂包括稀释剂和/或粘合剂。
稀释剂选自碳酸钙、磷酸钙、硫酸钙、葡萄糖结合剂、糊精、葡萄糖赋形剂、果糖、高岭土、乳糖醇、无水乳糖、乳糖单水合物、麦芽糖、甘露醇、山梨糖醇、蔗糖、淀粉、预胶化淀粉或滑石粉。
粘合剂选自阿拉伯树胶、海藻酸钠、卡波姆、羧甲基纤维素钠、糊精、乙基纤维素、明胶、葡萄糖、瓜尔胶、羟丙基纤维素、麦芽糖、甲基纤维素、聚维酮、淀粉、聚环氧乙烷等。
含药丸芯通过将孟鲁司特钠与赋形剂溶于有机溶剂中，得上药液，将空白丸芯使用流化床制备得到，所述有机溶剂选自体积百分比为80%-100%的甲醇或乙醇的溶液。
优选雾化压力1.2-2.5Pa，流化压力0.2-1Pa、物料温度20-40℃，更优选雾化压力2.0Pa，流化压力0.5Pa、物料温度35℃。
上述隔离衣层材料选自羟丙基甲基纤维素、普通欧巴代（基于HPMC）、欧巴代II(PVA)、HPC、共聚维酮（S-630），优选羟丙基甲基纤维素E5，优选使用滑石粉作为抗粘剂。
上述肠溶缓释薄膜衣层成膜材料选自PVAP、CAP、CAT、HPMCP、HPMCAS、丙烯酸树脂等，优选丙烯酸树脂，例如Eudragit系列产品。
增塑剂选自柠檬酸三乙酯、聚山梨酯-80。
本发明微丸可进一步压制成片剂，也可灌装于胶囊中。
本发明优点：
本发明使用通过隔离衣层有效保证孟鲁司特钠与其它药物辅料、光照的隔离，提高了其对光、湿的稳定性。同时，利用肠溶缓释薄膜衣层使药物在肠道迅速释放，保证药物快速吸收，解决了酸性环境不稳定以及溶解不好的问题。
具体实施方式
以下通过实施例说明本发明的具体步骤，但不受实施例限制。
在本发明中所使用的术语，除非另有说明，一般具有本领域普通技术人员通常理解的含义。
下面结合具体实施例并参照数据进一步详细描述本发明。应理解，该实施例只是为了举例说明本发明，而非以任何方式限制本发明的范围。
在以下实施例中，未详细描述的各种过程和方法是本领域中公知的常规方法。
下面结合具体实施例对本发明进一步说明。
下述实例中所用的材料、试剂、装置、仪器、设备等，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
实施例1 含药丸芯的制备
空白蔗糖丸芯（40目） 80g
孟鲁司特钠 10g
PVP K29/32 8g
90%乙醇 400ml
按上述重量，称取孟鲁司特钠与PVP K29/32，溶于90%乙醇中，得上药液。将空白蔗糖丸芯至于流化床中，预热5min左右，调节雾化压力1.5Pa，流化压力0.5Pa、物料温度30℃，恒流泵转速10rad/min，上药，干燥即得含药丸芯。
实施例2丸芯包隔离衣
将实施例1所制得的含药丸芯以3%HPMC进行隔离层包衣
包衣液处方
羟丙甲纤维素（HPMC） 250g
滑石粉 120g
95%乙醇 8500ml
称取羟丙甲纤维素（粘度为3-5cps）350g，加入95%乙醇8500ml，搅拌使之分散均匀，用水稀释至10000ml，并使之溶解完全，加入120g滑石粉，高速匀化，将一定重量的未包衣微丸置于流化床内，调节适当的鼓风流量和雾化气压力以及恒流泵流速，使包衣液雾化效果良好，，微丸间无任何粘连，包衣增重3%-5%。
实施例3
含隔离层的药丸芯 100g
Eudragit FS 300 5g
柠檬酸三乙酯（TEC） 0.5g
滑石粉 3g
90%乙醇 200ml
按上述重量，称取Eudragit FS 300与柠檬酸三乙酯（TEC）、滑石粉，溶于90%乙醇中，搅拌均匀，80目筛网过滤，得包衣液。将含药丸芯置于流化床中，预热5min左右，调节雾化压力1.2Pa，流化压力为1.2Pa，物料温度为35℃，恒流泵转速为8rad/min，包衣，干燥，即得肠溶微丸。
实施例4 稳定性考察
将实施例3制得的孟鲁司特钠微丸灌装胶囊，进行稳定性考察。
溶出度的测定。避光操作。照溶出度测定法（中国药典2015年版），以0.5%十二烷基硫酸钠水溶液、水、0.1mol/L盐酸溶液和pH6.8的磷酸盐缓冲液为溶出介质，依法操作，依照含量测定项下的方法测定，限度为标示量的85%。
含量测定。照高效液相色谱法测定（中国药典2015年版）。色谱条件与系统适应性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂：以25mmol/L醋酸铵溶液-乙腈（25：75，按0.02%加入十二烷基硫酸钠，用氨水调pH值至8.0）作为流动相，检测波长为270nm，理论板数按孟鲁司特计应不低于2000，孟鲁司特峰与相邻杂质峰的分离度应符合规定。
长期稳定性试验
以上试验结果表明，本发明所述微丸片剂在长期试验条件放置12个月，各考察项目指标均符合要求，具有较好的稳定性。

Claims (9)

1.一种稳定的孟鲁司特钠肠溶微丸，其特征在于由含药丸芯、隔离衣层和肠溶缓释薄膜衣层组成，所述含药丸芯为空白丸芯表面包覆有孟鲁司特钠。
2.如权利要求1所述的微丸，其特征在于所述空白丸芯为不含微晶纤维素的空白微丸丸芯。
3.如权利要求2所述的微丸，其特征在于所述空白丸芯为蔗糖丸芯、乳糖丸芯或淀粉丸芯。
4.如权利要求1所述的微丸，其特征在于所述含药丸芯成分包括空白丸芯、孟鲁司特钠以及药物赋形剂，药物赋形剂包括稀释剂和/或粘合剂。
5.如权利要求4所述的微丸，其特征在于所述稀释剂选自碳酸钙、磷酸钙、硫酸钙、葡萄糖结合剂、糊精、葡萄糖赋形剂、果糖、高岭土、乳糖醇、无水乳糖、乳糖单水合物、麦芽糖、甘露醇、山梨糖醇、蔗糖、淀粉、预胶化淀粉或滑石粉中的一种或几种；
所述粘合剂选自阿拉伯树胶、海藻酸钠、卡波姆、羧甲基纤维素钠、糊精、乙基纤维素、明胶、葡萄糖、瓜尔胶、羟丙基纤维素、麦芽糖、甲基纤维素、聚维酮、淀粉、聚环氧乙烷中的一种或几种。
6.如权利要求4所述的微丸，其特征在于所述含药丸芯通过将孟鲁司特钠与药物赋形剂溶于有机溶剂中，得上药液，将空白丸芯使用流化床制备得到。
7.如权利要求6所述的微丸，其特征在于所述有机溶剂选自体积百分比为80%-100%的甲醇或乙醇溶液。
8.如权利要求1所述的微丸，其特征在于所述隔离衣层材料选自羟丙基甲基纤维素、普通欧巴代、欧巴代II、HPC、共聚维酮。
9.如权利要求1所述的微丸，其特征在于所述肠溶缓释薄膜衣层成膜材料选自PVAP、CAP、CAT、HPMCP、HPMCAS或丙烯酸树脂。
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