FI82187B - Foerfarande foer framstaellning av lagerstabila snabbsoenderfallande farmaceutiska aktivaemnespresstycken. - Google Patents

Description

82187

Menetelmä varastointistabiilien, nopeasti hajoavien farmaseuttisten tehoainepuristeiden valmistamiseksi

Keksinnön kohteena on menetelmä varastointistabiilien, 5 nopeasti hajoavien farmaseuttisten tehoainepuristeiden valmistamiseksi, jotka sisältävät farmaseuttisen tehoaineen rakeisessa hidasvaikutteisessa muodossa.

On tunnettua sekoittaa tai vast, päällystää lääkeaineiden tehoaineet tehoaineen luovutusta hidastavilla apuaineilla 10 ja käsitellä ne rakeiksi, jotka voidaan sitten antaa tässä muodossa suoraan tai käyttää terapiassa vasta kapseloinnin jälkeen tai tableteiksi valmistamisen jälkeen. Tähän asti tunnetuilla rakeisilla hidasvaikutteisilla lääkeaineilla on useita haittoja. Siten on syntynyt vaikeuksia esim. valmistuksen 15 yhteydessä. Joko valmistus on monimutkaista, koska esim. orgaanisten liuottimien käyttö on välttämätöntä, tai apuaineet eivät ole ideaalisia mitä tulee aiottuun vaikutukseen, nimittäin oikealla tavalla hidastettuun tehoaineen luovutukseen. Vaikeuksia on syntynyt myös näiden rakeiden ominaisuuksien 20 kanssa, esim. vapaasti valuvuuden tai kosteusherkkyyden kanssa, jotka ovat ominaisuuksia, jotka esiintyvät suorassa käytössä, esim. annostuksessa ja mahdollisesti otettaessa samanaikaisesti ravinto- tai nautintoaineita, tai täytettäessä kapseleihin. Tämän lisäksi eivät yli 600 mg:n yksittäisannokset, jotka on 25 täytetty kapseleihin, ole tarkoituksenmukaisia, koska vastaavat kapselit ovat liian suuria nieltäviksi. Tästä syystä on tähän mennessä ehdotettu nopeasti hajoavia lääkeainepuristeita, jotka koostuvat olennaisesti a) rakeissa hidasvaikutteisessa muodossa olevan tehoaineen ja b) korkean hajotusvoiman sekä 30 sideaineominaisuuksia omaavan hajotusaineen seoksesta.

Tätä varten rakeisessa hidasvaikutteisessa muodossa olevat tehoaineet käytetään päällystettyinä rakeina, joiden päällyste koostuu olennaisesti veteen liukenemattoman, mutta veteen dispergoituvan polyakryylihappoesterin ja veteen liukene-35 mattoman, mutta veteen dispergoituvan selluloosaeetterin homo- 2 82187 geenisestä seoksesta (EP-A 0 052 076).

Molemmat käytetyt päällystysaineet ovat sellaisenaan tunnettuja; ne eivät kuitenkaan sovellu yksittäin käytettynä esillä olevaan tarkoitukseen. Ensiksi mainittu päällystysaine 5 on hyvin termoplastinen ja siten valmistetut päällystetyt rakeet pyrkivät liimautumaan. Toiseksi mainittu muodostaa toisaalta tavanomaisissa määrissä ja käsittelymenetelmissä liian vähän vaikuttavna hidasvaikutteisen päällysteen. Yksittäin soveltumattomien apuaineiden yhdistelmällä saavutetaan kuitenkin 10 erittäin hyvä tulos. Siten ovat ensiksi valmistetut lääkeaine-rakeet vapaasti valuvia, kestäviä kosteuden suhteen, maultaan neutraaleja ja ne saavat aikaan halutun hidastetutn tehoaineen luovutuksen hyvin tasaisesti. Mikroskooppisilla tutkimuksilla todettiin lisäksi, että yksittäinen tehoainerae on päällystet-15 ty hyvin tasaisesti, niin että se säilyttää olennaisesti alkuperäisen muotonsa.

Tunnettujen rakeisten lääkeaineiden hidasvaikutteisten muotojen tehoaineiksi soveltuvat mm. rakeiset tai kiteiset aineet. Erityisen sopivia ovat kiinteät rakeet tai monokiteet, 20 joiden koko on 0,3-2 mm (läpimitta) ja joilla on tietty mekaaninen lujuus, mikä on erittäin merkittävää puristettaessa ne : tämän jälkeen puristeiksi.

Päällystysaineina käytetään toisaalta kaavan »·· - CH2 - C - CH2 — C - ♦·· C - 0 C - 0 OR' OR* R - H, CHj R' - CHj, C2Hs mukaisia polyakryylihappoestereitä.

25 Tällaiset aineet valmistetaan emulsiopolymeroinnin avul la ja ne sisältävät kopolymeraatin, jonka moolipaino on muutamia satojatuhansia, lateksihiukkasten muodossa, joiden läpimitta on noin ym tai alle 1 ym. Vastaavaa, erittäin sopivaa tuotetta merkkinoi Rohm Pharma GmbH, Darmstadt (BRD) nimikkeel- * ® 30 lä Eudragit E30D vesipitoisena dispersiona ja se on akryyli* 3 82187 happoetyyliesteri-metakryylihappometyyliesteri-70:30-kopoly-meraatti, jonka moolipaino on 800 000.

Toisaalta käytetään päällystysaineena etyyliselluloosaa.

Erittäin sopiva on tuote, jota markkinoi FMC Corporation, Phi- Θ 5 ladelphia (Pennsylvania, USA) nimikkeellä Aquacoat ECD-30, nimittäin 30 %:sena vesipitoisena polymeerisenä dispersiona, jonka hiukkaskoko on pieni (lateksimuoto) ja jonka hiukkasko-kojakauma on pieni.

Molempia juuri mainittuja päällystysaineita ((poly(H+ 10 met)—akryylihappo-(metyyli+etyyli)esteri ja etyyliselluloo-sa)} käytetään painosuhteessa 2,1:1-5:1, mutta etenkin suhteessa 3:1.

Keksinnön mukaisesti valmistettujen puristeiden korkean hajotusvoiman ja sideaineominaisuuksia omaavina hajotusainei-15 na käytetään verkkoutettua polyvinyylipyrrolidonia (PVPP-XL), kuten esim. firman GAF Corporation, New York, N.Y. (USA) mark-kinoima Polyplasdone XL tai vast. Kollidon CL (BASF, Ludwigs-hafen/Rhein, BRD). Suhteellisen suurten päällystettyjen lääke-ainerakeiden ja suhteellisten pienien hajotusainehiukkasten 20 välisten erottumisilmiöiden estämiseksi voidaan osa hajotus- aineesta korvata mikrokiteisellä selluloosalla (esim. Avicel ), jolloin hyvät hajoamisominaisuudet säilyvät täysin. Etusijalla on PVPP-XL:n ja Avicelin seos suhteessa 1:1,3-1:1,5.

Muutoin vielä tabletoinnissa tavanomaisia apuaineita 25 ovat ennen kaikkea side- ja voitelu- tai vast, liimautumisen estävät aineet.

Näin tekniikan tason mukaisesti valmistetuissa nopeasti hajoavissa lääkeainepuristeissa on tosin eräs haitta:

Ne eivät ole varastointistabiileja korkeammissa lämpöti-30 loissa, so. yli 20 °C:ssa. Tämä ilmenee siten, että hajoamis-aika kasvaa huomattavasti, minkä johdosta haluttu terapeuttinen vaikutus ei ole enää varma.

Nyt on todettu, että yllättävästi voidaan saada aikaan erinomainen varastointistabiilius korotetuissa lämpötiloissa, 35 kun valmiiksi päällystettyihin rakeisiin ei sekoiteta ainoas- 4 82187 taan pieniä määriä kolloidista piidioksidia (esim. firman ®

Degussa, Frankfurt (BRD) markkinoima Avicel ), vaan päällystetyt rakeet sekoitetaan ensin pienten talkkimäärien kanssa.

Keksinnön mukainen menetelmä varastointistablilien, no-5 peasti hajoavien farmaseuttisten tehoainepuristeiden valmistamiseksi on siten tunnettu siitä, että a) tehokas määrä farmaseuttista tehoainetta, joka on rakeisessa muodossa, päällystetään päällystysaineella, joka koostuu olennaisesti veteen sekoittumattoman, mutta veteen 10 dispergoituvan poly(H+met)akryylihappo(metyyli+etyyli)-este-rin ja veteen liukenemattoman, mutta veteen dispergoituvan etyyliselluloosan homogeenisesta seoksesta, jolloin akryyli-happoesterin suhde etyyliselluloosaan on 2,5:1-5:1, b) sekoitetaan ensin talkin ja sitten 15 c) kolloidisen piidioksidin ja korkean hajotusvoiman sekä sideaineominaisuuksia omaavan verkkoutetun polyvinyyli-pyrrolidonin kanssa ja puristetaan sitten.

Keksinnön mukaisesti käytettyjen tehoainerakeiden valmistus voi tapahtua sinänsä tunnetulla tavalla. Nämä valmistetaan 20 tähän tarkoitukseen tunnetuilla leijukerrossuihkutuslaitteilla tai rakeistuskattiloissa. Päällystysaineseos lisätään vesipi-toisena dispersiona noin 30 °C:ssa. Suihkutus tapahtuu parhaiten ilmalla, jonka lämpötila on 25-30 °C. Tällä tavalla saadaan yksittäisiä päällystettyjä rakeita, so. ei tapahtu ei-toi-25 vottua agglomeroitumista granulaateiksi. Saadut lääkeainerakeet sekoitetaan sitten ensiksi talkin kanssa. Tämän jälkeen voidaan näin saadut lääkeainerakeet puristaa yhdessä kolloidisen piidioksidin, korkean hajotusvoiman ja sideaineominaisuuksia omaavana hajotusaineena käytetyn verkkoutetun polyvinyylipyr-30 rolidonin ja muutoin tabletoinnin tavanomaisten apuaineiden kanssa laajalla annostusalueella helposti muotokappaleiksi, kuten esim. pyöreiksi tai kapselinmuotoisiksi puristeiksi. Jos puriste on valmistettava kahden tai useamman tehoaineen kanssa, niin voidaan valmistaa erikseen yksilöllisesti valmistet-35 tuja lääkeainerakeita, mikä parantaa tunnistusta ja siten myös s 82187 poltilas huomioi sen, että hänellä on lääke, jossa on kahta tai useampaa tehoainetta. Mahdollisia lisätehoaineita voidaan tietenkin myös lisätä ei-hidasvaikutteisessa muodossa.

Näin valmistetuilla muotokappaleilla on se ominaisuus, 5 että ne hajoavat jo niillä käsitellyn henkilön mahalaukussa nopeasti jälleen yksittäisrakeiksi ja jakaantuvat siten hyvin. Tällä tavalla estetään tehoaineen paikallinen ylikonsentraatio maha-suolistoalueella ja huolehditaan tasaisesta ja suurelle resorptioalueelle jakaantuneesta tehoaineluovutuksesta. Mikros-10 kooppisella tutkimuksella todettiin, että yksittäiset rakeet eivät vahingoitu puristuksen johdosta, niin että tehoaineen vapautuessa rakeista se voi säilyttää käytännöllisesti katsoen täydellisesti alkuperäiset edulliset ominaisuutensa.

Valmistetut puristeet ovat myös korkeammissa lämpötiloissa 15 varastointistabiileja, so. niillä on samana pysyvät hajoamis-ominaisuudet.

Keksinnön mukaisesti valmistettavien puristeiden valmistamiseksi voidaan käyttää tavanomaisia tablettipuristimia.

Koska puristeiden mekaaninen lujuus on yllättävän hyvä, 20 voidaan valmistaa kaikkia haluttuja tavanomaisia muotoja, kuten esim. pyöreitä, kapselin- tai sauvanmuotoisia puristeita ilman murtouraa tai murtouralla tai firmakohtaisilla leimoilla varustettuna.

Keksinnön mukaisesti käsiteltäviksi lääkeainetehoaineik-25 si, jotka ovat granulattimuodossa tai vast, sopivan kokoisina kiteinä, soveltuvat periaatteessa kaikki, jotka soveltuvat pe-roraaliseen käyttöön ja jotka ovat toivottuja maha-suolistoalueella tapahtuvaan hidastettuun luovutukseen. Erittäin edullinen tämä keksintö on kuitenkin käytettäessä tehoaineita, jot-30 ka voivat aiheuttaa korkeammissa konsentraatioissa maha-suolistoalueen limakalvon ärsytystä ja jotka on annettava suurina yksittäisannoksina. Tämä koskee esim. kaliumkloridia, joka annetaan kaliumin puutostiloissa, esim. hoidettaessa saliureet-tisilla diureeteilla, tai psykoterapiassa käytettäviä litium-35 suoloja. Kaliumkloridia sisältävän puristeen kohdalla myös 6 82187 toinen tehoaine, esim. ei-hidasvaikutteisessa muodossa oleva, etenkin diureetti (esim. hydroklooritiatsidi) voidaan muokata apuaineisiin. Tämä voi tapahtua esim. niin, että toinen tehoaine lisätään sekoittamalla apuaineisiin. Jos tosin on ole-5 massa suuri ero tämän toisen tehoaineen hiukkaskoon ja päällystettyjen kaliumkloridihiukkasten välillä, niin voi tapahtua osittainen erottuminen, mikä johtaa tehoaineiden epätarkkaan annostukseen. Tästä syystä voi olla edullista puristaa toinen tehoaine tavanomaisella tavalla ensin ytimeksi ja puris-10 taa sitten tämän ytimen ympärille päällystetyt kaliumkloridi-hiukkaset apuaineiden kanssa. Tällaisen puristeen hajotessa nopeasti diureetti vapautuu heti ja se tulee myös farmakologisesti tehokkaaksi, kun taas kaliumkloridi, kuten mainittiin, vapautuu vasta vähitellen.

1 5 Esimerkki 1; annosta erää

Koostumus: kohden kohden kaliumkloridikiteitä, hiukkaskoko 0,3-0,6 mm 600,0 mg 3000 g 20 Eudragit E30D kiintoaine 140,0 mg 700 g

Aquacoat ECD kiintoaine 44,0 mg 220 g talkkia (Pharmocopoe Helvetica) 12,0 mg 60 g

Aerosil 200 2,0mg10g ®

Avicel PH 101 68,0 mg 340 g 25 Polyplasdone XL 50,0 mg 250 g magnesiumstearaattia 4,0 mg 20 g 920,0 mg 4600 g

Valmistus A. Päällystetyt rakeet ® 30 Kaliumkloridi suihkutetaan seoksella, jossa Endragit ® E30D- ja Aquacoat ECD30-dispersioita leijukerrosgranulaatto-rissa (esim. leijukerrosgranulattori Aeromatik AES 1.30) 28 °C:n syöttöilman lämpötilassa ja n. 80 g/minuutin tuotolla tasaisessa virrassa. Suihkutustapahtuman aikana on dispersioiden seos-35 ta sekoitettava.

Dispersioseoksen koko määrän suihkuttamisen jälkeen kuivataan päällystettyä KCl:aa n. 10 minuuttia leijukerroskuivu- 7 82187 rissa (esim. leijukerroskuivuri Aeromatik AES 1.30) 28 °C:n syöttöilman lämpötilassa.

Päällystettyihin ja kuivattuihin KCl-rakeisiin lisätään 10 minuutin ajan talkkia. Seos seulotaan tämän jälkeen 1,5-2,0 5 mm:n seulalla mahdollisten KCl-agglomeraattien poistamiseksi.

B. Puristeet

Kohdan A mukaisesti päällystetyistä KCl-rakeista ja tai- ® kista koostuvaan seokseen lisätään 10 minuutin kuluessa Avicel ® ® .

Ph 101 :tä, Polyplasdone SL:ä, Aerosil 200:a ja mangesium-10 stearaattia.

Näin valmistettu seos puristetaan tavanomaisella table-tointikoneella (esim. Kilian Pharma I) sauvamaisiksi tableteiksi, jotka ovat kooltaan 17,4 x 8,6 mm.

Tablettien hajoamisominaisuudet (hajoamisen testauslaite USP, 15 vesi 37 °C).

3 kuukautta 37 °C:ssa kestäneen varas-

Valmistuksen jälkeen toinnin jälkeen_ < 1 minuuttia < 2 minuuttia

Kaliumkloridin vapauturoisominaisuudet (modifioitu USP-hajoami-20 sen testauslaite, vesi 37 °C).

% tehoainetta vapautunut 3 kuukautta 35 °C:ssa kestäneen varas-

Valmistuksen jälkeen toinnin jälkeen_ tunnin kuluttua 29 33 25 2 tunnin kuluttua 49 61 3 tunnin kuluttua 66 80

Esimerkki 2: annosta erää

Koostumus; kohden_kohden 30 Esimerkin 1 mukaisesti päällytettyjä ja talkilla käsiteltyjä KCl-rakeita 796,0 mg 795 g hydroklooritiatsidigranulaatti (ks. alla) 50,0 mg 50 g

Avicel PH 101 68,0 mg 68 g

Polyplasdone® XL 50,0 mg 50 g (g) 35 Aerosil 200 2,0 mg 2 g magnesiumstearaattia 4,0 mg_4 g 970,0 mg 970 g 8 82187

Valmistus A) 75 g mikronisoitua hydroklooritiatsidia, 1,5 g Aerosil 200:a, 55,5 g kalsiumvetyfosfaattia SP 2AQ ja 18 g natriumkar-boksimetyylitärkkelystä sekoitetaan perusteellisesti 200 g:aan 5 demineralisoitua vettä, granuloidaan leijukerrosgranulaatto-rissa STREA 1, ja kuivataan 45 °C:ssa leijukerroskuivurissa STREA 1. Kuiva granulatti hienonnetaan pyöröseulalla, jonka silmäkoko on 0,5 mm.

B) 50 g hienonnettua granulaattia sekoitetaan perusteellisesti 10 päällystettyjen ja talkilla käsiteltyjen esimerkin 1A mukaisten KCl-rakeiden kanssa. Tämän jälkeen lisätään yllä mainitut tablettiapuaineet ja seos puristetaan tavanomaisella tabletoin-tikoneella (esim. Korsch EKO) sauvoiksi, joiden koko on 16,4 x 8,6 mm.

15 Kaliumkloridi-hydroklooritiatsidi-tablettien hajoamisominaisuu- det (USP-hajoamisen testauslaite 37 °C:ssa vedessä): < 1 minuutti

Kaliumkloridin vapautumisominaisuudet tablettien valmistuksen jälkeen: kuten esimerkissä 1.

20 Esimerkki 3: annosta erää

Koostumus: kohden kohden

Esimerkin 1A mukaisia päällystettyjä KCl-rakeita 796,0 mg 796 g 25 esimerkin 2A mukaista hydrokloori- tiatsidigranulaattia 50,0 mg 50 g

Avicel® PH 101 68,0 mg 68 g ®

Polyplasdone XL 50,0 mg 50 g

Aerosil 200 2,0 mg 2 g 30 magnesiumstearaattia 4,0 mg 4 g 970,0 mg 970 g

Valmistus: A) 50 g esimerkin 2A mukaisesti saatua hydroklooritiatsidigra-nulaattia puristetaan tavanomaisella tabletointikoneella vaip- 35 patablettien valmistamiseksi (esim. Manestry Dry Cota) pyö-reiksi tableteiksi, joiden läpimitta on 6 mm.

B) Jokainen näin valmistetuista tableteista sijoitetaan valmiiden tablettien muiden aineosien puristusvalmisteen seokseen 9 82187 ja puristetaan sauvamaisiksi tableteiksi, joiden koko on 14,4 x 8,6 mm (esim. samalla koneella kuin kohdassa A). Kaliumkloridi/hydroklooritiatsidi-vaippatablettien hajoamis-ominaisuudet: 5 hydroklooritiatsiditabletti < 1 minuutti koko tabletti < 2 minuuttia

Kaiiumkloridin vapautumisominaisuudet vaippatablettien valmistuksen jälkeen: kuten esimerkissä 1.

Claims (6)

10 821 87

1. Menetelmä varastointistabiilien, nopeasti hajoavien farmaseuttisten tehoainepuristeiden valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) tehokas määrä farmaseuttista tehoainetta, joka on rakeisessa muodossa, päällystetään päällystysaineella, joka koostuu olennaisesti veteen sekoittumattoman, mutta veteen dispergoituvan poly(H+met)akryylihappo(metyyli+etyyli)-esterin ja veteen liukenemattoman, mutta veteen dispergoituvan etyyliselluloosan homogeenisesta seoksesta, jolloin akryyli-happoesterin suhde etyyliselluloosaan on 2,5:1-5:1, b) sekoitetaan ensin talkin ja sitten c) kolloidisen piidioksidin ja korkean hajotusvoiman sekä sideaineominaisuuksia omaavan verkkoutetun polyvinyyli-pyrrolidonin kanssa ja puristetaan sitten.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että päällystysaineiden sekoitussuhde on 3:1.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että hajotusaine koostuu polyvinyylipyrrolidonin :··; ja mikrokiteisen selluloosan seoksesta.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että tehoaine on kaliumkloridi, joka on läpimitaltaan 0,3-1,2 mm.

5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että tehoaine on kaliumkloridi, jonka läpimitta on 0,5-1,2 mm.

6. Patenttivaatimuksen 4 tai 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että ulomman faasin aineet c) sisältävät diureettia. 11 82187