DE60220436T2

DE60220436T2 - Microkügelchen mit einem pleuromutilin-derivat

Info

Publication number: DE60220436T2
Application number: DE60220436T
Authority: DE
Inventors: Susanne Christine Wieland-Berghausen; Ferenc Jozsef Rakoczi; Brigitte Monika Cron-Eckhardt
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 2001-11-28
Filing date: 2002-11-27
Publication date: 2008-01-31
Anticipated expiration: 2022-11-28
Also published as: AU2002356740A1; EP1450767B1; EP1450767A1; KR20040058334A; AR038367A1; US8236851B2; JP4537708B2; MXPA04005186A; JP2005523243A; CA2466671A1; CN100348185C; BR0214521B1; DE60220436D1; RU2004119815A; CN1592608A; CO5390081A1; CY1106745T1; WO2003045354A8; CA2466671C; PT1450767E

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Bereitstellung von Tierfutterpellets, umfassend ein Pleuromutilin-Derivat in stabilisierter Form als Antibiotikum. Die Erfindung betrifft auch die Herstellung von stabilisierten Pleuromutilin-Derivaten, die Herstellung von den Tierfutterpellets und die Verwendung davon in einem Verfahren zum Bekämpfen von infektiösen Krankheiten bei Tieren.
Pleuromutilin-Derivate werden hierin nachstehend als Verbindungen verstanden, die als charakteristisches Merkmal das makrocyclische Fragment der nachstehenden Formel I enthalten
worin R₁ Ethyl oder Vinyl darstellt, es entweder eine Doppelbindung oder eine Einfachbindung zwischen Kohlenstoffatomen 1 und 2 gibt, Ra und Rb jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder Halogen darstellen, und T einen kurz- oder langkettigen organischen Rest darstellt, der vorzugsweise wie hierin nachstehend definiert ist.
In einigen Veröffentlichungen werden die Begriffe Pleuromutiline, Valnemuline, Tiamuline und Mutiline synonym verwendet. Der Begriff Pleuromutiline wird hierin durchgehend verwendet.
Pleuromutiline sind unter den modernsten und wirksamsten Antibiotika, die gegenwärtig für die Veterinärmedizin verfügbar sind. Ihre am besten bekannten Vertreter schließen Tiamutin^® (Wirkstoff: Tiamulin), das nachstehend beschrieben wird, und das neuere Econor^® (Wirkstoff: Valnemulin) ein. Beide Substanzen können sehr erfolgreich gegen einen ganzen Bereich von infektiösen bakteriellen Krankheiten der Atmungsorgane und des Verdauungstrakts bei Tieren verwendet werden, und zeigen ihre volle Wirkung auch bei jenen Problemfällen, bei denen die herkömmlichen Antibiotika bestenfalls aufgrund der nun auftretenden Resistenz nur in Form von hoch dosierten Cocktails aus einer Vielzahl von Wirkstoffen verwendet werden können.
Das Wirkungsspektrum von Pleuromutilinen schließt zum Beispiel Pathogene, wie Streptococcus aronson, Staphylococcus aureus, Mycoplasma arthritidis, Mycoplasma bovigenitalium, Mycoplasma bovimastitidis, Mycoplasma bovirhinis, Mycoplasma sp., Mycoplasma canis, Mycoplasma felis, Mycoplasma fermentans, Mycoplasma gallinarum, Mycoplasma gallisepticum, A. granularum, Mycoplasma hominis, Mycoplasma hyorhinis, Actinobacillus laidlawii, Mycoplasma meleagridis, Mycoplasma neurolyticum, Mycoplasma pneumonia und Mycoplasma hyopneumoniae, ein.
Zusätzlich beschreibt WO 98/01127 für Valnemulin außergewöhnliche Wirkung gegen einen Krankheitskomplex, der auftreten kann, wann bzw. wo immer Tiere, zum Beispiel für den Zweck des Transports, in einem sehr begrenzten Raum (erhöhte Bestandsdichte) gehalten werden, und im Ergebnis einer hochgradigen Belastung bzw. hohem Stress unterzogen werden. Die üblichsten Pathogene, die eine entscheidende Rolle dabei spielen können, sind Mycoplasma hyopneumonlae, Serpulina (früher Treponema) hyodysenteriae, Serpulina pilosicoli, Lawsonia intracellularis, Mycoplasma gallisepticum, Pasteurella multocida, Actinobacillus (Haemophilus) pleuropneumoniae und Haemophilus parasuis, mit Krankheiten des Atmungstrakts und anderen Infektionen, die häufig nebenher auftreten und ein kompliziertes klinisches Bild ergeben. Alle Herdentiere, wie zum Beispiel Rind, Schaf und Schweine, jedoch auch Geflügel, sind betroffen.
Bei der heutigen Züchtung im großen Maßstab von Viehbestand, zum Beispiel Schweine, Rinder, Pferde, Schaf und Geflügel, ist es nicht möglich, im Fall von den erwähnten Tierkrankheiten auf die Verabreichung von Antibiotika zu verzichten, weil sich die Krankheiten ansonsten schnell über den gesamten Tierbestand ausbreiten werden, und, sofern nicht behandelt, sich unhaltbare Verluste ergeben werden. Es gibt folglich einen starken Bedarf für wirksame Antibiotika, mit deren Hilfe es möglich ist, Kontrolle über infektiöse Krankheiten bei Tieren schnell, bevor sie große Anzahl der Herde befallen, zu erreichen.
Obwohl Pleuromutiline als Antibiotika alle Erwartungen bezüglich der Wirksamkeit erfüllen, haben sie einen Nachteil gemeinsam, der sie nicht unterschätzt werden darf, nämlich ihre relative Instabilität in Verabreichungsformen, welche, weil leicht zu handhaben, in der Veterinärmedizin von besonderer Wichtigkeit sind. Wie in WO 01/41758 erörtert, sind Pleuromutiline, insbesondere in Form der freien Base, nicht besonders stabil, was wohl dazu führte, dass sie als Säureadditionssalze verwendet wurden, vorzugsweise als Hydrochloride, gewöhnlich in Form von Injektionslösungen. Die Säureadditionssalze haben eine Lagerungsstabilität bei Raumtemperatur von bis zu fünf Jahren. Orale Verabreichung im Fall von Tieren war bis jetzt eher die Ausnahme und kann nur zu einem begrenzten Ausmaß verwendet werden, selbst in Form eines Tierfutterzusatzes.
Während im Fall von Menschen Antibiotika in einer sehr großen Vielzahl von Verabreichungsformen, wie Tabletten, mit Zucker beschichtete Tabletten, Emulsionen, Injektionslösungen und dergleichen, verabreicht werden könnten, weil es möglich ist, sich auf die Disziplin des menschlichen Patienten und seinem oder ihrem Wunsch, zu genesen, zu verlassen, wird man im Fall von Tieren schnell wesentlichen praktischen Problemen gegenüberstehen.
Bei Tieren muss es ein natürliches Vorbereitet–Sein geben, um die medizinsche Zubereitung oral aufzunehmen. Natürlich ist es möglich, ein einzelnes Tier oder eine geringe Anzahl von Tieren zwangsweise zu behandeln und ein Antibiotikum in einer derartigen Weise zu verabreichen, dass das Tier es schlucken muss, oder es wird gespritzt. Solche zwangsweisen Verfahren sind jedoch für große Tierbestände nicht akzeptabel, weil sie arbeitsintensiv sind und erfordern, dass der Tierarzt in jedem einzelnen Fall anwesend ist, und letztendlich sich hohe Kosten ergeben, die aufgrund der vorliegenden Konkurrenzsituation nicht an den Verbraucher von Fleisch- oder Milchprodukten weitergeleitet werden können. Bei der Lebendviehhaltung im großen Maßstab werden deshalb einfache und zuverlässige Verabreichungsformen gesucht, die den Tierhalter möglichst schnell unabhängig oder völlig automatisch in die Lage versetzen und die Kosten innerhalb annehmbarer Grenzen halten.
Das Verfahren, das diese Faktoren anspricht, ist die Verabreichung von genauen Dosen an in Trockentierfutter eingearbeiteten Antibiotika; das heißt, in so genannte Futterpellets.
In der heutigen Zeit werden Haustiere und produktiver Lebendbestand, wie zum Beispiel Schweine, jedoch auch Rinder, Schafe und Geflügel, häufig in Tierställen gehalten, die mit den modernsten, vollständig automatisierten Futtersystemen ausgestattet sind. In solchen Fällen wird das Futter vollständig automatisch gemäß dem Alter und Gewicht des Tieres abgemessen und zu jedem Tier transportiert und in seinen Futtertrog zu genau bestimmten Tageszeiten und in genau bestimmten täglichen Mengen gefüllt. Die angegebenen Futterpellets werden häufig in solchen voll automatisierten Systemen verwendet. Die Pellets sind ein pflanzliches und/oder auf Tierbasis, verdichtetes, stark komprimiertes, konzentriertes Trockenfutter, das mit Zusätzen, wie Proteinen, Vitaminen und Mineralien, ange reichert sein kann. Solche Futterpellets sind einfache synthetische, gießbare, runde oder längliche Granulate, Kugeln oder, in Abhängigkeit von dem Herstellungsverfahren, stabförmig geformte Stücke einer gleichförmigen Größe, die der Zucht und dem Alter der Tiere angepasst sind und im Bereich von einigen Millimetern für Geflügel bis etwa einem Zentimeter für vollständig ausgewachsene Schweine und Rinder liegen. Kommerzielle Futtermühlen erzeugen Futterpellets durch Vermahlen des organischen Ausgangsmaterials, Mischen der Komponenten in die gewünschte Zusammensetzung und schließlich Verpressen derselben zu Pellets, wobei die Pellets in Säcke gefüllt werden und an den Tierhalter geliefert werden, der dieselben in das Verteilungssystem füllt. Ein wesentlicher Vorteil von solchen Pellets ist deren leichte Handhabung, Gießbarkeit und Lagerungsstabilität. Sie können leicht vollständig automatisiert aus Behältern ausgeleert, in Portionen abgemessen, über Förderbänder oder Rohre transportiert und zu jedem Tier in einer Portion von genau der korrekten Menge gegeben werden. Pellets nehmen darüber hinaus viel weniger Raum als Frischfutter ein und werden vor allem von den Tieren willig und ohne Probleme gefressen.
Es ist folglich vorteilhaft, jenen Pellets nicht nur Proteine und andere Nährstoffe, wie Vitamine und Mineralien, zuzusetzen, sondern auch, falls erforderlich, Antibiotika. Dies wird bereits in der Praxis ausgeführt, jedoch im Fall der hier erörterten Pleuromutilin-Klasse von Wirkbestandteilen steht man den besonderen beschriebenen Schwierigkeiten gegenüber, welche für diese Substanzklasse spezifisch sind und hierin nachstehend weiter genau erläutert werden.
Es wurde gefunden, dass Pleuromutiline etwas instabil sind, vor allem, wenn in Kontakt mit Futtermaterial, insbesondere pflanzlichen und tierischen Fasern, während der Herstellung von Futterpellets, was beträchtliche Verluste bereits während des Herstellungsverfahrens ergibt. Bei der Herstellung von Futterpellets wird das getrocknete organische Ausgangsma terial von tierischer oder pflanzlicher Herkunft vermahlen, wird mit den Zusätzen, Vitaminen, Spurenelementen, Antibiotika – in diesem Fall dem Pleuromutilin-Derivat – usw. innig vermischt; das heißt, ist im Wesentlichen homogenisiert, und wird dann mit etwa 5 bis 10 Gewichtsprozent Wasser oder Dampf befeuchtet und wird bei erhöhten Temperaturen von etwa 60 bis 80°C, vorzugsweise 65 bis 75°C, unter Drücken von etwa 10⁸ bis 10¹⁰ N/m² (1 bis 100 kbar), gewöhnlich von 25 × 10⁸ bis 10¹⁰ N/m² (2,5 bis 100 kbar), zu Pellets verpresst. Dauerhaft höhere Temperaturen, zum Beispiel 100°C, sind in der Regel nachteilig und vermindern dramatisch die Viskosität der Pellets. Kurzzeitige lokale Temperaturspitzen innerhalb der Presse, so genannte Flashes, von bis zu 200°C sind im Gegensatz dazu unproblematisch. Die Verweilzeit der Masse in der Presse ist etwa 5 bis 180 Sekunden, vorzugsweise 10 bis 90 Sekunden, und hängt unter anderem von der Größe der Pellets ab.
Während Pleuromutiline in reiner Form solchen Temperaturen an sich sehr gut widerstehen und bei Raumtemperatur sogar einige Monate, ohne jeglichen messbaren Verlust an Wirkstoff, gelagert werden können, zersetzen sie sich relativ schnell unter Druck und in innigem Kontakt mit Tier- oder Pflanzenfasern in Futterbeständen und unter den vorherrschenden erhöhten Temperaturen. Es scheint, dass Kontakt mit den Fasern tatsächlich den Zersetzungsvorgang katalysiert. Auch wenn die Phase erhöhten Drucks und erhöhter Temperatur technisch möglichst kurz gehalten wird und die fertigen Pellets sofort direkt nach dem Verpressverfahren auf Raumtemperatur heruntergekühlt werden, geht trotzdem ein Viertel bis ein Drittel des Wirkbestandteils verloren. Obwohl die Abbauprodukte keine nachteiligen Wirkungen auf die behandelten Tiere haben, ergibt der unvermeidliche Verlust an Wirkbestandteil eine beträchtliche Erhöhung der Kosten für das Endprodukt.
Es wurde darüber hinaus auch gefunden, dass das in den Pellets noch intakte Pleuromutilin weniger lagerungsstabil ist als zum Beispiel der reine Wirkbestandteil. Selbst bei Raum temperatur setzt sich der Abbau des Wirkbestandteils in den fertigen Pellets fort. Nach drei Monaten ist der Wirkbestandteilsgehalt bereits auf weniger als 60 % abgefallen. Die relative Instabilität bedeutet auch, dass bis jetzt die Verabreichung einer erhöhten Dosis an Wirkbestandteil in Form von Futterpellets nur für einen Zeitraum von etwa 4 bis 6 Wochen, nachdem die Pellets hergestellt wurden, ausgeführt werden konnte. Folglich waren die Tierhalter bis jetzt gezwungen, nur relativ frisch hergestellte Pellets zu verwenden. Sie waren nicht in der Lage, angemessene Bestände an Pellets für lange Zeit zu lagern und mussten bei den Futtermühlen mit einer neuen Produktbestellung etwa alle vier bis sechs Wochen anfragen, um mit frischem Futter mit einem garantierten Antibiotikumgehalt beliefert zu werden. Obwohl dies technisch durchführbar ist, beinhaltet es einen hohen Grad an logistischer Planung und hat bei den Futtermühlen wiederholt ergeben, dass kleine Bestellungen, die nicht notwendigerweise zu ihrem Produktionsplan passten, ausführen mussten, was unzweckmäßige Wartezeiten und insbesondere zusätzlichen Anstieg der Kosten der Pellets ergab.
Aus den bis jetzt erwähnten Gründen musste viel Mühe auf das Stabilisieren von Pleuromutilinen gerichtet werden, damit sie den erhöhten Temperaturen und Drücken während der Pelletherstellung ohne Verlust an Wirkstoff widerstehen, und auch, wenn in Form von fertigen Pellets, Langzeitlagerungsstabilität aufweisen, die für praktische Zwecke geeignet ist.
Nicht erfolgreiche Versuche bei solcher Stabilisierung schließen zum Beispiel ein: (1) Verminderung der Wirkbestandteilsoberfläche mit Hilfe der Verdichtung zu Granulaten, eine sehr große Vielzahl an Granulatgrößen wurde versucht; (2) Verschließen der Wirkbestandteilsgranulate in einer sehr hohen Verschiedenheit von Schutzschichten, zum Beispiel Gelatine oder verschiedene Zucker und Beschichtungen; (3) das Umhüllen des Wirkbestandteils mit porösen Materialien, wie zum Beispiel verschiedenen Cellulosen, Stärken, Kieselsäuren oder Zeo lithen, mit oder ohne zusätzliche Schutzschichten; und (4) chemische Modifizierung der basisch makrocyclischen Struktur des Wirkbestandteils. Obwohl in einigen Fällen chemische Modifizierung verbesserte Stabilität der Verbindung an sich ergab, hat sich gleichzeitig Wirksamkeitsverlust ergeben.
Jedoch ergab keiner von jenen Versuchen einen nennenswerten kleineren Verlust an Wirkbestandteil beim Verpressen zu Futterpellets oder messbar verbesserte Lagerungsstabilität. Jedoch wurde nun in überraschender Weise beim Versorgen des Verbrauchers mit dem anwenderfreundlichen Verfahren der Verabreichung von Futterpellets in einer Form, die nicht mehr die erwähnten Nachteile für den Wirkbestandteil zeigt, Erfolg erzielt. Es ist nun erstaunlicherweise möglich, das Pleuromutilin so zu stabilisieren, dass es nicht nur der Pelletherstellung unbeschädigt widersteht, sondern auch für einen ausreichend langen Lagerungszeitraum übersteht.
Obwohl die vorliegende Erfindung hierin nachstehend mit Bezug auf das spezielle Beispiel von Valnemulin erläutert wird, ist es nachweisbar gleichsam anwendbar auf Tiamutin^®/Tiamulin und andere Pleuromutilin-Derivate mit der makrocyclischen Grundstruktur von Formel I, die am Beginn gezeigt wurde.
Innerhalb des Zusammenhangs der vorliegenden Erfindung wird Vorzug den Pleuromutilinen der nachstehenden Formel I gegeben
worin R₁ Ethyl oder Vinyl darstellt; und

(A), wenn es eine Einfachbindung zwischen Kohlenstoffatomen 1 und 2 gibt und Ra und Rb H darstellen, dann T eine der nachstehenden Gruppen a bis i ist: a) -CH₂-OH; b)
c) -(CH₂-X)_m(CH₂)_n-N(R₂)(R₃), worin X -O-, -S-, -NH- oder
darstellt; m 0 oder 1 ist; n eine ganze Zahl von 2 bis 5 ist; R₂ und R₃ jeweils unabhängig voneinander C_1-6–Alkyl darstellen, oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus bilden, der als Heteroeinheit -S-, -O- oder -N(R₄)- enthält, worin R₄ C_1-6-Alkyl oder C_1-6-Hydroxyalkyl darstellt und Y und Z jeweils unabhängig voneinander -O- oder -S- darstellen; d) -CH₂-S-(CH₂)_k-N(R₅)(R₆), worin k eine ganze Zahl von 2 bis 5 ist; und R₅ und R₆ jeweils unabhängig voneinander C_1-6-Alkyl darstellen; e) -CH₂-S-C(CH₃)₂-CH₂-NH-C(O)-R₇, worin R₇ C_1-6-Alkyl, substituiert mit -NH₂, darstellt, oder einen gesättigten fünfgliedrigen Heterocyclus, der ein oder zwei Heteroatome, ausgewählt aus -S- und -NH-, enthält; f) -CH₂-S-C(CH₂)_l-R₈, worin l 0 oder 1 ist und R₈ die Gruppe
darstellt, worin K H, C_1-6-Alkylsulfonyl, -NH₂, -CHO, -N(R₉)(R₁₀), -S-(CH₂)_q-N(R₉)(R₁₀) oder -C(G)-NHR₁₁ darstellt, wobei G Sauerstoff oder Schwefel darstellt, R₉ und R₁₀ jeweils unabhängig voneinander H, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkylsulfonyl; C_1-6-Hydroxyalkyl, C_1-6-Dihydroxyalkyl oder unsubstituiertes oder C_1-6-Alkyl sulfonyl-substituiertes C_1-6-Alkanoyl darstellen; oder R₉ und R₁₀ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, unsubstituiertes oder substituiertes Piperazinyl bilden, worin das zweite Stickstoffatom mit einem Substituenten aus der Gruppe C_1-6-Alkyl, C_1-6-Hydroxyalkyl und C_1-6-Dihydroxyalkyl substituiert ist; R₁₁ C_1-6-Alkyl oder C_1-6-Alkyl-carbonyl darstellt; Q H, -NH₂, -CF₃, C_1-6-Alkyl, Pyridyl oder -N(R₉)(R₁₀) darstellt, R₉ und R₁₀ wie vorstehend definiert sind; g) -CH₃, -CH₂Cl, CH₂Br, -CH₂SCN, -CH₂-NH₂, -CH₂-N₃, -CO-OH, -CH₂-OCOCH₃ oder
h) -N(R₁₅)(R₁₆), worin R₁₅ und R₁₆ gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus H, einem unsubstituierten oder substituierten, geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten C_1-6-Kohlenwasserstoffrest; einem unsubstituierten oder substituierten, gesättigten oder ungesättigten C_3-8-Cycloalkylrest; einem unsubstituierten oder substituierten Heterocyclus; und einem unsubstituierten oder substituierten Arylrest; oder R₁₅ und R₁₆ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 8-gliedrigen Ring bilden, der kein weiteres Heteroatom enthält oder ein weiteres Heteroatom aus der Reihe -N-, -O- und -S- enthält; oder R₁₅ eine der erwähnten Gruppen darstellt und R₁₆ -SO₂R₁₇, -C(O)R₁₈, -O-R₁₉ oder N(R₁₉)(R₂₀) darstellt; R₁₇ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus einem unsubstituierten oder substituierten, geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten C_1-6- Kohlenwasserstoffrest, einem unsubstituierten oder substituierten, gesättigten oder ungesättigten C_3-8-Cycloalkylrest, einem unsubstituierten oder substituierten Heterocyclus, einem unsubstituierten oder substituierten Arylrest, einem unsubstituierten oder substituierten C_1-6-Alkylaminorest und einem unsubstituierten oder substituierten Arylaminorest; R₁₈ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus H, einem unsubstituierten oder substituierten, geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten C_1-6-Kohlenwasserstoffrest, einem unsubstituierten oder substituierten, gesättigten oder ungesättigten C_3-8-Cycloalkylrest, einem unsubstituierten oder substituierten Heterocyclus, und einem unsubstituierten oder substituierten Arylrest; R₁₉ und R₂₀ gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem unsubstituierten oder substituierten, geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten C_1-6-Kohlenwasserstoffrest, einem unsubstituierten oder substituierten, gesättigten oder ungesättigten C_3-8-Cycloalkylrest, einem unsubstituierten oder substituierten Heterocyclus und einem unsubstituierten oder substituierten Arylrest, oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine 3- bis 8-gliedrige cyclische Gruppe bilden, die gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus -N-, -O- und -S-, enthalten kann;
(B), wenn es eine Doppelbindung zwischen Kohlenstoffatomen 1 und 2 gibt und Ra und Rb H darstellen, dann T die nachstehende Gruppe i ist; i) -CH₂-CO-R₁₂, worin R₁₂ einen unsubstituierten oder substituierten, Stickstoff-enthaltenden, 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus, einen unsubstituierten oder substituierten Arylrest oder die Gruppe -CH₂-R₁₃ darstellt, R₁₃ Halogen oder -SR₁₄ darstellt und R₁₄ Amino-C_1-6-alkyl oder einen unsubstituierten oder substituierten, Stickstoff-enthaltenden, 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus oder einen unsubstituierten oder substituierten Arylrest, wobei die Substituenten für den Heterocyclus oder Arylrest von einem bis drei Resten stammen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus OH, CN, NO₂, N₃, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Alkoxy-C_1-6-alkyl, Di-N-C_1-6-alkylamino, C_1-6-Acylamino, C_1-6-Acylcarbonylamino, C_1-6-Acyloxy, C_1-6-Carbamoyl, Mono- und Di-N-C_1-6-alkylcarbamoyl, C_1-6-Acyloxycarbonyl, C_1-6-Alkylsulfonyl, C_1-6-Alkylsulfinyl und Benzyl, darstellt;
(C), wenn es eine Einfachbindung zwischen Kohlenstoffatomen 1 und 2 gibt und Ra H, OH oder F darstellt und Rb H darstellt; oder Ra H darstellt und Rb F darstellt, dann T die nachstehende Gruppe k ist; k) -CH₂-CO-R₁₂, worin R₁₂ wie für die Gruppe i definiert ist;

Die freien Verbindungen der Formel I können in ihre Säureadditionssalze und umgekehrt durch bekannte Verfahren umgewandelt werden. Von den Säureadditionssalzen wird größter Vorzug dem HCl-Salz gegeben. Die quaternären Ammoniumsalze können gleichfalls durch an sich bekannte Verfahren hergestellt werden.
Sofern nicht anders definiert, basieren die Definitionen der Substituenten auf jenen, die im Allgemeinen vom Durchschnittschemiker verstanden werden. Innerhalb des Zusammen hangs mit der vorstehenden Formel I ist Alkyl an sich oder als Teil eines Substituenten, in Abhängigkeit von der Anzahl an Kohlenstoffatomen, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Isobutyl usw. "Halogen" ist Fluor, Chlor, Brom oder Jod; vorzugsweise Fluor, Chlor oder Brom und insbesondere Chlor.
Die bevorzugten gesättigten oder ungesättigten, 5- oder 6-gliedrigen, heterocyclischen Ringe schließen jene ein, die ein oder mehrere Heteroatome enthalten; geeignete Heteroatome sind insbesondere Schwefel und Stickstoff. Eine besonders bevorzugte Untergruppe für solche Heterocyclen enthält 1, 2 oder 3 Stickstoffatome und keine andere Heterokomponente. Von jenen wird spezielle Betonung jenen ungesättigten, 5- oder 6-gliedrigen, heterocyclischen Ringen gegeben, die ein einzelnes Stickstoffatom als die Heterokomponente enthalten, zum Beispiel Pyridin, Pyrrol und 5,6-Dihydro-3H-pyrrol. Geeignete ungesättigte, 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Ringe, die zwei Stickstoffatome enthalten, sind zum Beispiel Imidazol, Pyridazin und Pyrimidin. Solche Ringe können auch einen oder mehrere ankondensierte Phenylringe aufweisen. Typische Beispiele sind Benzimidazol, Chinolin, Isochinolin und Phthalazin. Geeignete 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Ringe, die drei Stickstoffatome enthalten, sind zum Beispiel 1,2,4-Triazole. Eine weitere Gruppe von bevorzugten Heterocyclen enthält ein Stickstoffatom und ein Schwefelatom. Jene schließen zum Beispiel die verschiedenen Thiazole, 4,5-Dihydrothiazol und Benzothiazol ein. Ein typisches Beispiel für einen Heterocyclus, der zwei Stickstoffatome und ein Schwefelatom enthält, ist 1,3,4-Thiadiazol. Aryl oder ein Arylrest ist insbesondere Phenyl oder Naphthyl, der, sofern nicht speziell definiert, unsubstituiert sein kann oder bis zu vier gleiche oder verschiedene Substituenten tragen kann, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus OH, Nitro, Amino, Cyano, Halogen, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Alkoxy-C_1-6-alkyl, Halogen-C_1-6-alkyl, Mono-N-C_1-6-alkylamino, Di-N-C_1-6-alkylamino, C_1-6-Acyloxy, C_1-6-Acylami no, C_1-6-Acylcarbonylamino, C_1-6-Carbamoyl, Mono- und Di-N-C_1-6-alkylcarbamoyl, C_1-6-Acyloxycarbonyl, C_1-6-Alkylsulfonyl, C_1-6-Alkylsulfinyl und Benzyl. Sofern nicht speziell definiert, sind geeignete Substituenten die gleichen wie für die heterocyclischen Ringe, wobei die Heterocyclen gleichfalls ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Resten substituiert sind. Heterocyclen, auf die spezielle Betonung gelegt wird, sind: 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, Pyrimidin-2-yl, 1,3,4-Thiazol-2-yl, Benzothiazol-2-yl, 2H-1,2,4-Triazol-3-yl, Azabicycloheptyl, Azabicyclooctyl und Piperidyl.
Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen der Formel I, worin R₁ Vinyl darstellt, es eine Einfachbindung zwischen Kohlenstoffatomen 1 und 2 gibt und Ra und Rb Wasserstoff oder Halogen darstellen und T wie für Formel I definiert ist; einschließlich physiologisch tolerierbarer Säureadditionssalze und quaternärer Ammoniumsalze davon.
Besondere Bevorzugung wird Pleuromutilin-Derivaten der Formel I gegeben, worin
R₁ Vinyl darstellt; es eine Einfachbindung zwischen Kohlenstoffatomen 1 und 2 gibt;
Ra und Rb H darstellen und
T -CH₂-S-(CH₂)_k-N(R₅)(R₆) darstellt, worin k eine ganze Zahl von 2 bis 5 ist; und R₅ und R₆ jeweils unabhängig voneinander C_1-6-Alkyl darstellen;
einschließlich physiologisch tolerierbarer Säureadditionssalze und quaternärer Ammoniumsalze davon. Innerhalb der Gruppe wird ganz spezielle Bevorzugung dem Pleuromutilin-Derivat gegeben, worin T -CH₂-S-(CH₂)₂-N(C₂H₅)(C₂H₅) darstellt.
Bevorzugung wird gleichfalls den Pleuromutilin-Derivaten der Formel I gegeben, worin
R₁ Vinyl darstellt; es eine Einfachbindung zwischen Kohlenstoffatomen 1 und 2 gibt;
Ra und Rb H darstellen, und
T -CH₂-S-C(CH₃)₂-CH₂-NH-C(O)-R₇ darstellt, worin R₇ C_1-6-Alkyl, substituiert mit -NH₂, oder einen gesättigten fünf gliedrigen Heterocyclus, der ein oder zwei Heteroatome, ausgewählt aus -S- und -NH-, enthält, darstellt; einschließlich physiologisch tolerierbarer Säureadditionssalze und quaternärer Ammoniumsalze davon. Innerhalb der Gruppe wird Vorzug den Pleuromutilin-De-rivaten der Formel I gegeben, worin T -CH₂-S-C(CH₃)₂-CH₂-NH-C(O)-R₇ darstellt, worin R₇ C_1-6-Alkyl, substituiert mit -NH₂, darstellt, und insbesondere dem Pleuromutilin-Derivat, worin T -CH₂-S-C(CH₃)₂-CH₂-NH-C(O)-CH(NH₂)-CH(CH₃)₂ darstellt.
Innerhalb des Zusammenhangs mit der vorliegenden Erfindung wird ganz spezieller Vorzug folglich den Verbindungen Tiamulin und Valnemulin, insbesondere Valnemulin, aufgrund seiner Breitspektrumwirksamkeit, gegeben. Wie bereits erwähnt, sind beide Substanzen kommerziell erhältlich. Die chemische Struktur von jenen zwei bevorzugten Substanzen ist wie nachstehend:
Verbindungen der Formel I werden genauer in der Literatur zum Beispiel in den nachstehend angegebenen Literaturstellen beschrieben:
Die Verbindung der Formel I, worin R₁ und A wie für Formel I definiert sind und T wie für eine Gruppe definiert ist, wurde von Kavanagh et al. isoliert und in Proc. Natl. Acad. Soc. 37, 570-574 (1951) beschrieben. Die Verbindung ist der grundsätzliche Vertreter der Klasse von hierin erörterten Substanzen, nämlich Pleuromutilin. In US-A-4 247 542 wird angegeben, dass später gefunden wurde, dass die Struktur von Pleuromutilin dadurch charakterisiert ist, dass Y in vorstehender Formel I -CH₂-OH darstellt. Das gleiche US-Patent beschreibt auch eine Verbindung der Formel I, worin R₁ wiederum Vinyl darstellt; es gibt eine Einfachbindung zwischen Kohlenstoffatomen 1 und 2, und Ra und Rb sind H und T ist -CH₂-β,D-Xylopyranosyl.
Die Verbindung der Formel I, worin R₁ und A wie für Formel I definiert sind und T wie für eine Gruppe b) definiert ist, werden in US-A-4 129 721 beschrieben.
Verbindungen der Formel I, worin R₁ und A wie für Formel I definiert sind und T wie für Gruppe c) definiert ist, werden in US-A-4 148 890 beschrieben.
Verbindungen der Formel I, worin R₁ und A wie für Formel I definiert sind und T wie für Gruppe d) definiert ist, werden in US-A-3 919 290 beschrieben, einschließlich der bereits einige Male besonders erwähnten Substanz Tiamulin, die unter dem Handelsnamen Tiamutin^® erhältlich ist.
Verbindungen der Formel I, worin R₁ und A wie für Formel I definiert sind und T wie für die Gruppe e) definiert ist, werden in EP-0 153 277 beschrieben, einschließlich Valnemulin, das bereits einige Male vorstehend erwähnt wurde und das aus WO 98/01127 ebenfalls bekannt ist.
Verbindungen der Formel I, worin R₁ und A wie für Formel I definiert sind und T wie für Gruppe f) definiert ist, werden in US-A-4 428 953 beschrieben.
Verbindungen der Formel I, worin R₁ und A wie für Formel I definiert sind und T wie für Gruppe g) definiert ist, werden in US-A-3 979 423 beschrieben.
Verbindungen der Formel I, worin R₁ und A wie für Formel I definiert sind und T wie für Gruppe h) definiert ist, werden in WO 97/25309 beschrieben.
Verbindungen der Formel I, worin R₁ und B wie für Formel I definiert sind und T wie für Gruppe i) definiert ist, werden in WO 01/14310 beschrieben.
Verbindungen der Formel I, worin R₁ und C wie für Formel I definiert sind und T wie für Gruppe k) definiert ist, werden in WO 01/14310 beschrieben.
Die Literatur offenbart eine Reihe von Tests, die die Zugabe von Medikamenten, einschließlich Tiamulin, zu einem Tierfutter beinhalten, jedoch sind jene Tests nicht in der Lage, das technische Problem, das der vorliegenden Erfindung zugrunde liegt, zu lösen. Einige von jenen Literaturstellen werden kurz nachstehend erörtert:
EP 0 165 577 betrifft die Bereitstellung eines Futterzusatzstoffs, umfassend Zinkbacitracin, welches nach Vermischen mit Futter oder wenn pelletisiert, verbesserte Stabilität gezeigt hat und verlängerte Lagerung möglich macht. Die verbesserte Stabilität wird durch Ausstatten des Zinkbacitracin umfassenden Nahrungszusatzes mit einer Polymerbeschichtung erreicht, wobei Polymere, wie Polysaccharide, Polyacrylate, Fette, fettartige Verbindungen oder Wachse als Beschichtung verwendet werden.
Die Derwent Veröffentlichung XP002197610 [ JP 03 101619 A SDS BIOTECH CORP] vom 26.04.1991 betrifft ein nicht bitteres Veterinärmedikament in Granulatform, das aus einem Zeolithträgermaterial und Tiamulin besteht.
Die Derwent Veröffentlichung XP002198060 [ JP 63033330 A NIPPON KAVAKU KK] vom 13.02.1988 betrifft eine orale antibakterielle Verabreichungsform von unter anderem Tiamulin, das auf Natriumpolyacrylat basiert, was verbesserte Absorption des Wirkbestandteils ergibt. Die Verabreichungsform besteht aus einem Pulver, das auch zu Granulaten oder Tabletten verpresst werden kann und mit Tierfutter angemischt ist.
EP-0 707 798 beschreibt ein Verfahren zum Herstellen von Futtermitteln, die pharmakologische Wirkstoffe umfassen. Das Verfahren ist insbesondere dadurch gekennzeichnet, dass der pharmakologische Wirkstoff einzeln oder in Anmischung in einer geeigneten galenischen Gelformzubereitung in Form eines sprühfähigen Gels auf ein physikalisch zubereitetes Futtermittel angewendet wird.
Die Europäische Patentanmeldung EP-0 658 313 beschreibt Granulate, die aus einem Kern und einer Beschichtung bestehen. Der Kern besteht aus organischem, insbesondere pflanzlichem, oder anorganischem Material und hat einen Durchmesser von 100 bis 800 μm. Die Beschichtung besteht aus in Wasser löslichen Polymeren, die den Wirkbestandteil umfassen, wobei die Polymere sich in einem wässrigen Medium und insbesondere im Magensaft lösen. Der Wirkbestandteil wird in jene Beschichtung eingearbeitet oder haftet daran an. Während der Herstellung wird der Kern zuerst vorbereitet. Die Oberfläche des Kerns wird mit Säure behandelt und wird dann auf eine wässrige Lösung des Wirkbestandteils gesprüht. Das Ziel ist, feine Granulate herzustellen, die mit dem Tierfutter ohne jegliche Schwierigkeit vermischt werden können. Im Gegensatz zu der vorliegenden Erfindung, ergeben die in der Literaturstelle beschriebenen Granulate keine wesentliche Stabilisierung des Wirkbestandteils, und sind deshalb für die Bereitstellung von Tierfutterpellets, die ein Pleuromutilin-Derivat enthalten, nicht geeignet. Der Wirkbestandteil wird im Gegensatz zu der vorliegenden Erfindung auch in den Magen abgegeben.
Es wurde nun in überraschender Weise gefunden, dass das Pleuromutilin-Derivat in Mikrokugeln durch an sich bekannte Verfahren eingeschlossen sein kann; jene Mikrokugeln können ohne den bis jetzt unvermeidlichen Verlust an Wirkstoff in das Trockentierfutter eingeführt werden und in Futterpellets bei erhöhtem Druck und bei erhöhter Temperatur verpresst werden und anschließend getrocknet werden. Diese neue erhaltene Stabilität des Wirkstoffs in den Pellets ergibt darüber hinaus sehr hohe Lagerungsstabilität für das fertig gestellte Futter. Bei Raumtemperatur können solche Futterpellets nun für viele Monate stabil gelagert werden; das heißt, der Wirkbestandteilsgehalt bleibt tatsächlich konstant.
Die von den Mikrokugeln eingeschlossene Wirksubstanz ergibt nicht nur die unvorhergesehene Verbesserung der Stabilität, sondern hat auch sehr unabhängig den weiteren Vorteil, dass die Mikrokugeln im Gegensatz zu dem reinen Wirkstoff keiner Staubbildung unterliegen, keine Klumpen bilden, außergewöhnlich gut gießbar sind und den Wirkstoff von unerwünschten Einflüssen von Außen abschirmen. Zum Beispiel werden im Ergebnis nicht vorgesehene Inhalation oder Kontakt mit der Haut und den Augen während der Handhabung vermieden. In die Mikrokapseln eingebettet, kann der Wirkstoff, der keinesfalls zur Verwendung beim Menschen zugelassen ist, einfach und sicher, ohne spezielle Schutzmaßnahmen nehmen zu müssen, gehandhabt werden. Weil die Mikrokugeln tatsächlich keine Anhaftung an Apparaturoberflächen zeigen und weder Klumpen oder Krusten bilden, noch in irgendeiner Weise aneinander haften, kann die zum Beispiel in Futtermühlen verwendete Apparatur mit geringer technischer Schwierigkeit gereinigt werden; einfache Vakuumentfernung ist häufig sehr ausreichend.
Die Anwendung von diesen Mikrokugeln ergibt darüber hinaus weiteren Anwendungsvorteil. Wenn Antibiotika oral verabreicht werden, wird ein Appetitsverlust, der sich im Verlauf der Therapie erhöht, bei empfindlichen menschlichen Patienten beobachtet. In Abhängigkeit von der Schwere des Falls, wird der Arzt dann zu einer weiteren Verabreichungsform, zum Beispiel zur Injektion oder zu Suppositorien, überwechseln, um den Magen zu umgehen. Bei Tieren wird in einzelnen Fällen der gleiche Effekt beobachtet. Der Appetitsverlust zeigt sich in der Ablehnung, eine ausreichende Futtermenge zu fressen. Auch wird das Futter weniger gut metabolisiert und die gewünschte Erhöhung im Gewicht tritt nicht auf. Weil solche Tiere weniger fressen, wird die orale Therapie auch in Frage gestellt. Das Hinüberwechseln zu Suppositorien ist keine Wahlmöglichkeit im Fall von Tieren, und Injektionen haben die bereits beschriebe nen Nachteile, deren Beseitigung ein Ziel der vorliegenden Erfindung ist. Wenn die erfindungsgemäßen Mikrokugeln oral verwendet werden, werden die angegebene Überempfindlichkeit und die damit verbundene Nahrungsabweisung nicht beobachtet, was als mit der Tatsache verbunden angenommen wird, dass die Matrix der Mikrokugeln säureresistent ist.
Bioverfügbarkeitsstudien zeigen, dass die Mikrokugeln durch den Magen in einem intakten Zustand gelangen und den Wirkbestandteil nur in dem alkalischen Medium des Darms freisetzen. Wenn Vergleichsfuttertests an Ferkeln, unter Verwendung von a) Futterpellets, die freies Valnemulinhydrochlorid oder kommerziell erhältliches ECONOR^® umfassen, und b) Futterpellets, hergestellt gemäß Beispiel 2, die das Valnemulinhydrochlorid, eingehüllt in Mikrokugeln, umfassen, wobei stündlich Blutproben von den Testtieren genommen werden und die Valnemulin-Konzentration, die im Blutplasma vorliegt, gemessen wird, ausgeführt werden, wird gefunden, dass im Fall a) die Konzentration des Wirkbestandteils sich schnell vor dem Erreichen ihres Maximumwerts nach 2-3 Stunden erhöht. Nach 8-10 Stunden fällt die Kurve dann erneut ab und erreicht null. Im Fall b) mit den Mikrokugeln beginnt die Erhöhung der Wirkbestandteilskonzentration nach einer Verzögerung von etwa 1-2 Stunden, erreicht ihren Maximumwert nach etwa 3-4 Stunden, und nach etwa 10-12 Stunden fällt sie gegen null. Obwohl es im Fall b) eine leichte Verzögerung beim Einstellen der wirksamen Blutspiegelwerte gibt, hat dies folglich keine negative Wirkung auf die Therapie. Dieses neue Verfahren macht eine Verabreichungsform zugänglich, die für den Magen mild ist und die orale Therapie sogar wirksamer macht.
Falls erwünscht, können durch Additive, wie zum Beispiel Natriumhydrogencarbonat, die erfindungsgemäßen Mikrokugeln auflösbar gemacht werden und den Wirkbestandteil möglichst früh in dem sauren Medium des Magens freisetzen. In vielen Fällen ist das jedoch nicht erwünscht.
Im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung wird Mikrokugeln (oder "Mikrosphären") als mikroskopisch kleine, meist kugelförmige Polymermatrixteilchen mit einer mittleren Größe von etwa 1 μm bis etwa 5000 μm, gewöhnlich 50 μm bis 3000 μm, verstanden. Das Pleuromutilin-Derivat wird darin eingebettet. Sie sind folglich sehr kleine Kugeln, die eine kompakte Polymermatrix umfassen, worin der Wirkbestandteil, in fester oder flüssiger Form, hoch dispers, nicht nur beschichtet, vorliegt. Es könnte als ein spezieller Fall von Einkapselung beschrieben werden.
Das in der vorliegenden Erfindung zur Herstellung von Mikrokugeln verwendete Verfahren ist an sich bekannt; gleichfalls die für die Einkapselung und die Pleuromutilin-Derivate angewendeten Materialien. Jedoch die zum ersten Mal in dieser Weise hergestellten Mikrokugeln und die Futterpellets, die die Mikrokugeln umfassen und die orale Verwendung davon beim Bekämpfen von infektiösen Krankheiten bei Tieren, sind neu.
Die Mikrokugeln können analog zu den in nachstehend erwähnten Literaturstellen beschriebenen Verfahren hergestellt werden:

Shigeru Goto et al., Journal of Microencapsulation, 1986, Band 3, Nr. 4, 293-305;
Shigeru Goto et al., Journal of Microencapsulation, 1986, Band 3, Nr. 4, 305-316 oder
US-A-3 714 065 (entspricht DE-21 05 039 ).

Das Hauptaugenmerk der vorliegenden Erfindung ist weniger auf die Aspekte der Herstellung von Mikrokugeln oder die orale Anwendung von Pleuromutilinen, als auf die Bereitstellung von neuen Futterpellets, die Pleuromutilin-Derivate, stabilisiert in der Form von Mikrokugeln, umfassen, und die im Ergebnis keinem wesentlichen Verlust an Wirkbestandteil, entweder während der Herstellung oder während der Lagerung, unterliegen. Die Erfindung besteht im Einführen von Stabilisierung des Wirkstoffs in Futterpellets. Diese Erfindung ist vorgesehen, den Arzt beim Lösen von vorliegenden technischen Problemen zu unterstützen, und ihn mit Mitteln auszustatten, durch die er Futterpellets, die Pleuromutiline umfassen, für relativ lange Zeiträume lagern kann und dieselben an Haustiere und produktiven Lebendviehbestand, ohne große Auslagen bezüglich Personal, Zeit und Logistik, verabreichen kann. In der Endanalyse hat man nicht nur Zeit und Geld gespart, sondern auch die Sicherheit und Verlässlichkeit bei der praktischen Anwendung sehr wesentlich erhöht.
Die Mikrokugeln werden in vorteilhafter Weise in einem Zwei-Phasen-System hergestellt, das aus einer ersten organischen oder organisch-wässrigen Phase und einer zweiten öligen Phase besteht. Die organische oder organisch-wässrige Phase besteht aus einer Lösung oder Dispersion von den polymeren Komponenten, die für die Bildung von Mikrokugeln geeignet sind, Lösungsmittel und dem zu entwickelnden Pleuromutilin-Derivat. Die ölige Phase ist eine Dispersion von Aluminium-mono-, -di- oder -tri-stearat, Natriumstearat, Calciumstearat oder Magnesiumstearat in flüssigem Paraffin oder Silikonöl. Andere, wie zum Beispiel nichtionische, Emulgatoren oder Dispersantien, wie Sorbitanmonooleat (Span-80^®), können jedoch auch verwendet werden. Das Volumen von der öligen Phase übersteigt in vorteilhafter Weise das Volumen der organischen Phase um einige Male. Die zwei Phasen werden zusammen unter heftigem Rühren innig vermischt oder werden auch unter hohem Druck oder mit Hilfe eines statischen Mischers homogenisiert. Mikroskopisch kleine Polymerteilchen werden in dem Verfahren gebildet. Die Mikrokugeln umfassen den Wirkbestandteil in stark dispergierter Form und sind in dem Reaktionsgemisch nicht löslich, sodass sie durch Dekantieren oder Filtrieren abgetrennt, gewaschen und getrocknet werden können.
Das Rühren der zwei Phasen ist auch für die Bildung der Mikrokugeln wichtig. Im Allgemeinen wird eine Rührapparatur mit einem propellerförmigen Rührer bei relativen Rotationsgeschwindigkeiten von mindestens 100 U/min bis etwa 1500 U/min verwendet, um heftiges Untereinandermischen der zwei Phasen und schnelle Bildung von Mikrokugeln zu sichern. Ein statischer Mischer kann natürlich auch verwendet werden.
Im Einzelnen wird die Herstellung der Mikrokugeln in den nachstehenden Schritten ausgeführt:

(a) Herstellung einer Lösung eines Polymers, das für die Bildung der Matrix für die Mikrokugeln geeignet ist, wobei das Polymer aus der Gruppe, bestehend aus Schellack und einem Polymer, das auf Cellulose, Acrylsäure oder Methacrylsäure, Maleinsäureanhydrid, Polyvinylpyrrolidon oder Polyvinylalkohol basiert, ausgewählt ist, durch Auflösen des Schellacks oder des Polymers in einem organischen Lösungsmittel mit niederer Affinität für Paraffin oder Silikonöl, und einer Dielektrizitätskonstante von 10 bis 40, gegebenenfalls mit dem Zusatz von Wasser;
(b) Einführen des Pleuromutilin-Derivats in die Schellack- oder Polymerlösung unter Rühren, sodass eine erste organische Phase, die mit Paraffinöl oder Silikonöl nicht mischbar ist, gebildet wird;
(c) Einführung von der ersten Phase unter Rühren bei 100 U/min bis 1500 U/min in die zweite ölige Phase, wobei das Öl aus Paraffin- oder Silikonöl besteht, und fortgesetztes Rühren des erhaltenen Gemisches, bis die Mikrokugeln, die das Pleuromutilin-Derivat umfassen, nach Verdampfung oder Entfernung des Lösungsmittels gebildet sind;
(d) Isolierung und, falls geeignet, Waschen und Trocknen der Mikrokugeln.

Schellack ist in der pharmazeutischen Industrie für die Herstellung von mit Zucker beschichteten Tablettenbeschichtungen mit neutralem Geschmack ausreichend bekannt.
Geeignete Ausgangsmaterialien für auf Cellulose basierende Polymere sind zum Beispiel Celluloseacetatphthalat- oder Celluloseacetat-N,N-di-n-butylhydroxypropylether.
Ausgangsmaterialien, die für auf Acrylsäure oder auf Methacrylsäure basierende Polymere verwendet werden können, sind zum Beispiel Methacrylat/Methacrylsäure-Copolymer, 2- Methyl-5-vinyl-pyridin/Methacrylat/Methacrylsäure-Copolymer, Methacrylsäuremethylester/Methacrylsäure-Copolymer, Methacrylsäuremethylester/Methacrylsäure-Copolymer, Methacrylsäuremethylester/Maleinsäureanhydrid-Copolymer oder Methacrylsäuremethylester/Maleinsäureanhydrid-Copolymer.
Geeignete Ausgangsmaterialien für auf Maleinsäureanhydrid basierende Polymere sind zum Beispiel Vinylmethylether/Maleinsäureanhydrid-Copolymer oder Styrol/Maleinsäureanhydrid-Copolymer. Innerhalb des Zusammenhangs mit der vorliegenden Erfindung wird spezieller Vorzug auf Acrylsäure oder Methacrylsäure basierenden Polymeren als Umhüllung für die Mikrokugeln gegeben. Besonders vorteilhaft werden kommerziell erhältliche Produkte für deren Herstellung verwendet. Solche Produkte sind Polymerisationsprodukte von Acrylsäure und Acrylsäureestern mit einem niedrigen Gehalt an quaternären Ammoniumgruppen. Kommerzielle Produkte, wie Eudragit^® E, L oder S von Röhm, Darmstadt, Deutschland, sind sehr geeignet. Eudragit^® E ist ein kationisches Polymer von Methacrylsäuredimethylaminoethylester und einem neutralen Methacrylsäureester. Eudragit^® L und S sind anionische Copolymere von Methacrylsäure und Methacrylsäuremethylester.
Geeignete Ausgangsmaterialien für auf Polyvinylpyrrolidon basierende Polymere sind zum Beispiel Polyvinylpyrrolidon.
Geeignete Ausgangsmaterialien für auf Polyvinylalkohol basierende Polymere sind zum Beispiel Polyvinylalkohol selbst.
Die ölige Phase wird in relativ großen Mengen verwendet, sodass das Volumenverhältnis von organischer zu öliger Phase etwa in dem Bereich von 1 : 20 bis 5 : 10 liegt.
Normalerweise wird das Verfahren bei Raumtemperatur oder bei leicht erhöhter Temperatur ausgeführt; das heißt, in einem Temperaturbereich von etwa 20° bis 45°C. Raumtemperatur ist jedoch völlig ausreichend.

Geeignete organische Lösungsmittel für die erste, organische Phase sind zum Beispiel Lösungsmittel, die sich mit der öligen Phase möglichst wenig mischen und die leicht flüchtig sind. Jene, die eine Dielektrizitätskonstante von 10 bis 40 aufweisen, sind sehr geeignet. Eine Vielzahl von solchen Lösungsmitteln wird beispielsweise in der nachstehenden Tabelle gezeigt.

Lösungsmittel	Dielektrizitätskonstante	Lösungsmittel	Dielektrizitätskonstante
Methanol	32,6	Phenol	9,8
Ethanol	24,3	Aceton	20,7
Isopropanol	18,7	Essigsäure	9,7
Butanol	17,1	Acetanhydrid	20,7
Benzylalkohol	13,1	Nitromethan	35,9
Ethylenglycol	37,7	Ethylendiamin	14,2
Propylenglycol	35,0	Cellosolv Essigsäure	16

Die reinen Lösungsmittel oder Gemische von solchen Lösungsmitteln können zum Beispiel ein Aceton-Ethanol-Gemisch (1 : 1) verwenden. Sehr gute Ergebnisse werden durch Zusetzen einer kleinen Menge Wasser erreicht; das heißt, etwa 1 bis 5 Teile Wasser, auf das Volumen, bis 10 bis 50 Teile organisches Lösungsmittel, auf das Volumen. Vorzug wird Aceton-Wasser-Gemischen (etwa 30 : 1) gegeben.
Es hat sich als vorteilhaft erwiesen, zu der zweiten, öligen Phase, bevor sie verwendet wird, Aluminium-mono-, -di- oder vorzugsweise -tri-stearat, Natriumstearat, Calciumstearat, Magnesiumstearat oder weitere bzw. andere, zum Beispiel nichtionischer Emulgator oder Dispersionsmittel, wie Sorbitanmonooleat (Span-80^®), unter heftigem Rühren zuzusetzen, sodass eine homogene Dispersion gebildet wird. Solche Zugabe fördert eine besonders schnelle Bildung von Mikrokugeln von einer sehr gleichförmigen Größe. Im Ergebnis werden die gebildeten Mikrokugeln am Koaleszieren miteinander während der Herstellung gehindert. Wenn die erste Phase, die das Polymer und das Pleuromutilin-Derivat umfasst, aus einem Aceton-Wasser-Gemisch besteht und die zwei Phasen unter Rühren bei 800 bis 1000 U/min vereinigt werden, werden die Mikrokugeln mit einer gleichför migen Größe von 50 bis 1000 μm erhalten. Das Pleuromutilin und Stearat werden in vorteilhafter Weise in einem Gewichtsverhältnis von 0,5 : 1 bis 10 : 1, vorzugsweise etwa 1 : 1, verwendet.
Die Mikrokugeln können, falls geeignet, zum Beispiel mit Diethylether, Leichtbenzin oder n-Hexanen, Methylcyclopentan oder vorzugsweise Cyclohexan, gewaschen werden. Das Lösungsmittel wird sehr schonend bei Raumtemperatur im Vakuum entfernt. Es ist selbstverständlich, dass das Lösungsmittel so entfernt wird, dass Rückstände möglichst gering sind.
Die durch das vorstehende Verfahren erhaltenen Mikrokugeln haben eine relativ harte Polymerumhüllung. Um größere Duktilität zu erreichen, können etwa 3 bis 10 % von einem Weichmacher, auf das Gewicht, bezogen auf das Polymer, zu der organischen Phase gegeben werden. Geeignete Weichmacher sind Triacetin; acetylierte Monoglyceride; Glycerin; Polyethylenglycol, zum Beispiel PEG 400 oder PEG 600; Phthalate, wie Phthalsäurediethylester oder Phthalsäuredibutylester; Citrate, wie Zitronensäuretriethylester, Zitronensäureacetyltriethylester, Zitronensäuretributylester oder Zitronensäureacetyltributylester; und Pflanzenöle, wie Rizinusöl, Rapssamenöl oder Sonnenblumenöl. Zusätzlich sind etwa 4 bis 10 % Zitronensäuretriethylester möglich. Jedoch ist im Allgemeinen der Zusatz von Weichmachern nicht notwendigerweise erwünscht, weil gefunden wurde, dass, je höher der Anteil des Weichmachers, umso geringer wird die Lagerungsstabilität der fertigen Futterpellets. Die Zugabe von Weichmachern wirkt in der Regel dem Erreichen gewünschter Verbesserung in der Stabilität entgegen, was jedoch nicht bedeutet, dass es nicht möglich ist, Weichmacher, insbesondere in relativ kleinen Mengen, zuzusetzen. Weichmacher senken die Glasübergangstemperatur. Der Wirkbestandteil ist, nach unserer Erfahrung, während der Herstellung der Futterpellets, wenn die Glasübergangstemperatur unterhalb etwa 100-150°C ist, nicht mehr geschützt.
Futterpellets werden gewöhnlich von Futtermühlen bzw. Futterwerken hergestellt. Vermahlenes Getreide wird im Allgemeinen als Grundlage verwendet. Zu der Grundlage werden weitere Bestandteile, wie Öl und pflanzliche und tierische Proteine, gegeben. Alle Bestandteile werden in einer Vermahlungs- oder Mischapparatur innig miteinander vermischt, mit Wasser besprüht oder mit Dampf behandelt, und bei erhöhter Temperatur extrudiert; d.h. durch eine Runddüse mit einem Durchmesser von etwa 2 bis 15 mm gepresst. Während des Pressverfahren wird das befeuchtete Material verdichtet und es verlässt die Düse in Form eines relativ harten Riegels, der unter Anwendung einer Schneidvorrichtung am Düsenausgang in Stücke von gewünschter Länge, zum Beispiel etwa 5 bis 25 mm in der Länge, geschnitten wird. Die erhaltenen Pellets, die noch warm sind, trocknen an der Luft, wenn sie wegtransportiert werden, oder werden auf einem Förderband durch eine Heizkammer geleitet und bei etwa 80 bis 120°C getrocknet. Die fertigen Pellets sind stabförmig oder zylindrisch; sie haben eine relativ glatte Oberfläche und sind leicht gießbar, ohne zu krümeln oder Staub zu bilden. Sie haben im Allgemeinen eine Dichte von etwa 1,2 g/cm³.
Im Allgemeinen ist das Herstellungsverfahren für die erfindungsgemäß stabilisierten Futterpellets exakt wie für die Herstellung von normalen Futterpellets, ohne zugesetztes Medikament. Jedoch werden die Mikrokugeln und die organischen, vermahlenen und homogenisierten Futterbestandteile vor dem Verpressverfahren miteinander innig vermischt, mit etwa 5 bis 10 Gewichtsprozent Wasser oder Dampf befeuchtet und bei erhöhten Temperaturen von etwa 60 bis 80°C, vorzugsweise 65 bis 75°C, zu Futterpellets verpresst. Gute Homogenisierung wird am vorteilhaftesten erreicht, wenn die Mikrokugeln zuerst miteinander mit einer relativ kleinen Portion von dem Rest der Futterkomponenten innig vermischt werden; im Ergebnis davon wird ein so genanntes Premix mit einem relativ hohen Anteil an Mikrokugeln erhalten. Ein Teil des Premix wird dann zusammen mit weiterem Futtermaterial vermischt, um ein weiteres Teilgemisch zu bilden, und das Teilgemisch wird in einem ersten Schritt mit weiterem Futtermaterial auf die Endkonzentration verdünnt. Die Verdünnung ergibt eine besonders gleichmäßige Verteilung des eingekapselten Wirkbestandteils in den Pellets.
Die Pellets werden auf Raumtemperatur abkühlen lassen und werden in Papiersäcke oder andere geeignete Behälter zur Lagerung oder zum Transport zum Endverbraucher verpackt. Keine speziellen Vorsichtsmaßnahmen sind notwendig, weil die Pellets sehr lagerungsstabil sind, und den Wirkbestandteil in einem beschichteten Schaum umfassen, der den Wirkbestandteil vor Umwelteinflüssen abschirmt. Kein Wirkbestandteil kommt durch die Außenseite von diesen lagerbaren Pellets.
Messung der Menge an Wirkbestandteil vor und nach Verpressen in Pellets zeigt in überraschender Weise, dass die Pelletisierung unter Verwendung von Mikrokugeln keinen messbaren Verlust an Wirkbestandteil ergibt.
Einsatzbeispiele

Beispiel 1: Herstellung von Valnemulin HCl-Mikrokugeln, umhüllt mit Methacrylsäureharz

Zusammensetzung	Gewicht
Valnemulin HCl (Wirkstoff)	12,5 g
Exzipienten
Eudragit^® L 100*	37,5 g
Aluminiummonostearat	11,25 g
Wasser	9,4 g
Aceton	303,1 ml
leicht flüssiges Paraffin	1250 ml
Gesamtgewicht	1351,94 g

*Eudragit^® ist ein kommerzielles Produkt von Röhm. Es besteht aus den Komponenten Methacrylsäurebutylester, Methacrylsäure-(2-dimethylaminoethyl)ester und Methacrylsäuremethylester-Copolymer.

Schritt 1: Das Eudragit wird in 100 ml Aceton bei Raumtemperatur in einen Glasbecher unter Rühren (800 U/min/5 Mi nuten/Magnetrührer) dispergiert. Das Rühren der Dispersion wird unter den gleichen Bedingungen fortgesetzt und Wasser wird zugegeben. Nach 10 Minuten hat sich das Polymer vollständig gelöst. Unter Fortsetzen des Rührens wird der Wirkstoff, in diesem Fall Valnemulin, in Portionen zugegeben. Nach weiteren 10 Minuten wird eine klare Lösung erhalten.
Schritt 2: In einem mit einem 3-Blatt-Propellerrührer (1000 U/min) ausgestatteten 2-Liter-Reaktor wird Aluminiummonostearat in leichtem flüssigem Paraffin bei Raumtemperatur dispergiert. Nach 10 Minuten wird die Dispersion homogen.
Schritt 3: Die in Schritt 1 erhaltene Lösung wird unter Fortsetzen des Rührens (1000 U/min) zu der gemäß Schritt 2 bei Raumtemperatur erhaltenen Dispersion gegeben. Eine Emulsion wird gebildet, die bei 800 U/min 24 Stunden bei Raumtemperatur weiter gerührt wird. (Alternativ kann die Emulsion auch zuerst auf 40°C im Verlauf von 1 Stunde unter Druck 2 × 10² N/m² (200 mbar) erhitzt werden und der Druck und die Temperatur für weitere 2 Stunden gehalten werden.) In beiden Fällen werden Mikrokugeln (Mikrosphären); das heißt, Mikrokapseln, die aus Methacrylharz bestehen, worin der Wirkstoff eingeschlossen ist, gebildet.
Schritt 4: Nach Abstellen des Rührers sinken die Mikrokugeln auf den Boden des Reaktors und das Überstandsparaffin und Aluminiummonostearat werden möglichst vollständig abdekantiert. Die Mikrokugeln werden einige Male mit Cyclohexan (dreimal/Büchner-Trichter/Textilfilter) gewaschen und überschüssiges Cyclohexan wird im Vakuum entfernt.
Beispiel 2: Herstellung von Futterpellets für Schweinezucht: (Ferkelfutter)
80 g Wirkstoff (Valnemulin) werden zu 3920 g herkömmlichem, vermahlenem und homogenisiertem, trockenem Ferkelfutter gegeben und unter Anwendung eines Spiralmischers innig vermischt. Durch jenes Mittel werden 4000 g Premix erhalten. Die 4000 g Premix werden zu weiteren 36 kg herkömmlichem, vermahlenem und homogenisiertem, trockenem Ferkelfutter in einem 100-Liter-Spiralmischer gegeben und gleichfalls innig vermischt. Die erhaltenen 40 kg teilweises Gemisch werden dann in weitere 360 kg herkömmliches, vermahlenes und homogenisiertes, Trockenferkelfutter vermischt, zu einem Extruder überführt und zu stabähnlichen Futterpellets von etwa 10 mm in der Länge und etwa 6 mm in der Breite bei 68-72°C und bei einem Druck von 10⁹-10¹⁰ N/m² (10-100 kbar) verpresst. Während des Verpressvorgangs wird Dampf 2 × 10⁵ N/m² (2 bar, 136°C) verwendet. Die Verweilzeit in dem erhitzten Teil des Extruders wird auf etwa 75 Sekunden eingestellt. Die fertigen Pellets werden in Säcke von jeweils 25 kg gefüllt.
Beispiel 3: Stabilitäts-Test von Futtergemischen, umfassend entweder den freien Wirkbestandteil, kommerziell erhältlichen, beschichteten Wirkbestandteil oder Wirkbestandteil, eingebettet in Mikrokugeln
Gemäß Herstellungsbeispiel 2 werden drei Typen von Ferkelfutterpellets A, B und C unter Verwendung von verschieden vorbehandeltem Wirkbestandteil, jedoch identischen Mengen Wirkbestandteil, hergestellt. Pellets vom Typ A umfassen kommerziell erhältliches ECONOR^® 50 % (Wirkbestandteil Valnemulin), worin der Wirkbestandteil mit Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) beschichtet ist. Pellets vom Typ B umfassen den reinen Wirkbestandteil Valnemulin in Form von dem Hydrochlorid und Pellets vom Typ C umfassen die Mikrokugeln, die gemäß Herstellungsbeispiel 1 hergestellt wurden, welche eingebettetes Valnemulinhydrochlorid umfassen.
Zur Messung der Stabilität werden drei Typen von Futterpellets gemäß Herstellungsbeispiel 2 hergestellt und die ersten Proben von 50 g jeweils werden unmittelbar nach der Herstellung genommen. 9 Proben vom Typ A werden genommen, 9 Proben von Typ B werden genommen, und für Typ C werden drei verschiedene Chargen von Futterpellets hergestellt, die sich etwas in der Zusammensetzung des Futtermaterials voneinander unterscheiden. 9 Proben werden gleichfalls von jeder von jenen Chargen genommen. Alle Proben werden unmittelbar getestet und der Gehalt von intaktem Valnemulin in jeder Probe wird analytisch bestimmt. Die verbleibenden Futterpellets werden in zwei gleiche Portionen geteilt und zu zwei Klimakammern für die tatsächlichen Langzeitstudien überführt. Kammer (I) ist bei 25°C und einer relativen Luftfeuchtigkeit von 60 %, was normale Lagerung bei Raumtemperatur simuliert. Kammer (II) ist bei einer erhöhten Temperatur von 40°C und einer erhöhten relativen Luftfeuchtigkeit von 75 %, was einen längeren Lagerungszeitraum simuliert.
Bei Ein-Monats-Intervallen werden 3 Proben von jeweils 50 g von jeder Kammer und von jedem Typ und jeder Charge von Futterpellets genommen, und der intakte Valnemulingehalt wird bestimmt.

Die Durchschnittswerte und die damit verbundene Standardabweichung werden in Tabellen 1 und 2 nachstehend für die verschiedenen klimatischen Bedingungen aufgelistet. Tabelle 1: 25°C/relative Luftfeuchtigkeit von 60 % Daten in [% Valnemulin/(Standardabweichung)]

	unmittelbar nach Pelletisierung	nach 1 Monat	nach 2 Monaten	nach 6 Monaten
Typ A ECONOR^® 50%, HPMC	98,36 %/(9,28)	76,68 %/(2,56)	70,54 %/(1,38)	37,31 %/(1,39)
Typ B Valnemulin HCl	78,38 %/(8,66)	43,55 %/(15,37)	47,30 %/(1,00)	26,62 %/(0,87)
Typ C Valnemulin in Mikrokugeln	102,93 %/(6,49)	99,69 %/(3,18)	99,20/(2,11)	96,22 %/(3,91)

Tabelle 2: 40°C/relative Luftfeuchtigkeit von 75 % Daten in [% Valnemulin/(Standardabweichung)]

	unmittelbar nach Pelletisierung	nach 1 Monat	nach 2 Monaten	nach 6 Monaten
Typ A ECONOR^® 50 %, HPMC	98,36 %/(9,28)	38,72 %/(2,28)	25,35 %/(1,13)	6,83 %/(0,96)
Typ B Valnemulin HCl	76,38 %/(8,66)	34,65 %/(15,98)	15,33 % (0,24)	9,14 %/(0,90)
Typ C Valnemulin in Mikrokugeln	102,93 % (6,49)	96,42 %/(1,74)	89,12 %/(3,19)	79,70 %/(6,62)

Die Tabellen zeigen sehr deutlich, dass das in Futterpellets von Typen A, B und C vorliegende Valnemulin von variierender Stabilität ist. Reines Valnemulin (Typ B) wird gewöhnlich am schnellsten abgebaut und unterliegt bereits einem Verlust von etwa 21 % während der Pelletisierung. Nach zwei Monaten bei Normalraumtemperatur fällt der Valnemulingehalt von Typ B auf weniger als 50 % und im Fall von erhöhter Temperatur bei 40°C fällt er auch auf weniger als 20 %. Im Fall von Valnemulin, beschichtet mit HPMC in Typ A, ist der Abbau von Valnemulin tatsächlich etwas weniger, jedoch noch beträchtlich. Der Wirkbestandteilsverlust von etwa 1 % während der Pelletisierung kann vernachlässigt werden, jedoch nach 2 Monaten Lagerung bei 25° ergibt sich ein signifikanter Verlust von etwa 30 % und bei 40°C sogar etwa 76 %. Im Gegensatz dazu zeigen Futterpellets vom Typ C, worin der Wirkbestandteil in Mikrokugeln eingebettet ist, wesentlich weniger Wirkbestandteilsverlust. Nach 2 Monaten bei 25°C ist der Verlust nur etwa 1 % und, bei erhöhter Temperatur bei 40°C, nur etwa 11 %. Auch nach 6 Monaten liegen noch fast 80 % des Wirkbestandteils im Fall vom Typ C vor; wohingegen in den zwei anderen Fällen der Wirkbestandteilsgehalt unter 10 % fällt.
Die wesentliche Stabilisierung des Wirkbestandteils in Futterpellets konnte in keiner Weise vorausgesagt werden; ins besondere da die Einarbeitung von Mikrokugeln in unverpresstes Futter zu keiner Stabilisierung führt. Bei unverpresstem Futter verhält sich ungeschütztes Valnemulin und Valnemulin in Mikrokugeln vollständig in der gleichen Weise und ergibt die gleichen Verluste.

Claims

Stabilisiertes Pleuromutilin-Derivat der Formel I,
worin R₁ Ethyl oder Vinyl darstellt, es entweder eine Doppelbindung oder eine Einfachbindung zwischen Kohlenstoffatomen 1 und 2 gibt, Ra und Rb jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder Halogen darstellen und T einen kurz- oder langkettigen organischen Rest darstellt; wobei die Verbindung der Formel I in Mikrokugeln eingeschlossen ist, wobei die Mikrokugeln kugelförmige Polymermatrixteilchen mit einer mittleren Größe von 1 μm bis 5000 μm sind, wobei das Pleuromutilin-Derivat in fester oder flüssiger Form hoch dispers ist.
Stabilisiertes Pleuromutilin-Derivat nach Anspruch 1, worin in Formel I R₁ Ethyl oder Vinyl darstellt; und (A), wenn es eine Einfachbindung zwischen Kohlenstoffatomen 1 und 2 gibt und Ra und Rb H darstellen, dann T eine der nachstehenden Gruppen a bis i ist: a) -CH₂-OH; b)
c) -(CH₂-X)_m-(CH₂)_n-N(R₂)(R₃), worin X -O-, -S-, -NH- oder
darstellt; m 0 oder 1 ist; n eine ganze Zahl von 2 bis 5 ist; R₂ und R₃ jeweils unabhängig voneinander C_1-6-Alkyl darstellen, oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus bilden, der als Heteroeinheit -S-, -O- oder -N(R₄)- enthält, worin R₄ C_1-6-Alkyl oder C_1-6-Hydroxyalkyl darstellt und Y und Z jeweils unabhängig voneinander -O- oder -S- darstellen; d) -CH₂-S-(CH₂)_k-N(R₅)(R₆), worin k eine ganze Zahl von 2 bis 5 ist; und R₅ und R₆ jeweils unabhängig voneinander C_1-6-Alkyl darstellen; e) -CH₂-S-C(CH₃)₂-CH₂-NH-C(O)-R₇, worin R₇ C_1-6-Alkyl, substituiert mit -NH₂, darstellt, oder einen gesättigten fünfgliedrigen Heterocyclus, der ein oder zwei Heteroatome, ausgewählt aus -S- und -NH-, enthält; f) -CH₂-S-C(CH₂)₁-R₈, worin l 0 oder 1 ist und R₈ die Gruppe
darstellt, worin K H, C_1-6-Alkylsulfonyl, -NH₂, -CHO, -N(R₉)(R₁₀), -S-(CH₂)_q-N(R₉)(R₁₀) oder -C(G)-NHR₁₁ darstellt, wobei G Sauerstoff oder Schwefel darstellt, R₉ und R₁₀ jeweils unabhängig voneinander H, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkylsulfonyl; C_1-6-Hydroxyalkyl, C_1-6-Dihydroxyalkyl oder unsubstituiertes oder C_1-6-Alkylsulfonyl-substituiertes C_1-6-Alkanoyl darstellen; oder R₉ und R₁₀ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, unsubstituiertes oder substituiertes Piperazinyl bilden, worin das zweite Stickstoffatom mit einem Substituenten aus der Gruppe C_1-6-Alkyl, C_1-6-Hydroxyalkyl und C_1-6-Dihydroxyalkyl substituiert ist; R₁₁ C_1-6-Alkyl oder C_1-6-Al kylcarbonyl darstellt; Q H, -NH₂, -CF₃, C_1-6-Alkyl, Pyridyl oder -N(R₉)(R₁₀) darstellt, R₉ und R₁₀ wie vorstehend definiert sind; g) -CH₃, -CH₂Cl, CH₂Br, -CH₂SCN, -CH₂-NH₂, -CH₂-N₃, -CO-OH, -CH₂-OCOCH₃ oder
h) -N(R₁₅)(R₁₆), worin R₁₅ und R₁₆ gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus H, einem unsubstituierten oder substituierten, geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten C_1-6-Kohlenwasserstoffrest; einem unsubstituierten oder substituierten, gesättigten oder ungesättigten C_3-8-Cycloalkylrest; einem unsubstituierten oder substituierten Heterocyclus; und einem unsubstituierten oder substituierten Arylrest; oder R₁₅ und R₁₆ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 8-gliedrigen Ring bilden, der kein weiteres Heteroatom enthält oder ein weiteres Heteroatom aus der Reihe -N-, -O- und -S- enthält; oder R₁₅ eine der erwähnten Gruppen darstellt und R₁₆ -SO₂R₁₇, -C(O)R₁₈, -O-R₁₉ oder N(R₁₉)(R₂₀) darstellt; R₁₇ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus einem unsubstituierten oder substituierten, geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten C_1-6-Kohlenwasserstoffrest, einem unsubstituierten oder substituierten, gesättigten oder ungesättigten C_3-8-Cycloalkylrest, einem unsubstituierten oder substituierten Heterocyclus, einem unsubstituierten oder substituierten Arylrest, einem unsubstituierten oder substituierten C_1-6-Alkylaminorest und einem unsubstituierten oder substituierten Arylaminorest; R₁₈ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus H, einem unsubstituierten oder substituierten, geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten C_1-6-Kohlenwasserstoffrest, einem unsub stituierten oder substituierten, gesättigten oder ungesättigten C_3-8-Cycloalkylrest, einem unsubstituierten oder substituierten Heterocyclus, und einem unsubstituierten oder substituierten Arylrest; R₁₉ und R₂₀ gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem unsubstituierten oder substituierten, geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten C_1-6-Kohlenwasserstoffrest, einem unsubstituierten oder substituierten, gesättigten oder ungesättigten C_3-8-Cycloalkylrest, einem unsubstituierten oder substituierten Heterocyclus und einem unsubstituierten oder substituierten Arylrest, oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine 3- bis 8-gliedrige cyclische Gruppe bilden, die gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus -N-, -O- und -S-, enthalten kann; i) -CH₂-CO-R₁₂, worin R₁₂ einen unsubstituierten oder substituierten, Stickstoff-enthaltenden, 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus, einen unsubstituierten oder substituierten Arylrest oder die Gruppe -CH₂-R₁₃ darstellt, R₁₃ Halogen oder -SR₁₄ darstellt und R₁₄ Amino-C_1-6-alkyl oder einen unsubstituierten oder substituierten, Stickstoff-enthaltenden, 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus oder einen unsubstituierten oder substituierten Arylrest, wobei die Substituenten für den Heterocyclus oder Arylrest von einem bis drei Resten stammen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus OH, CN, NO₂, N₃, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Alkoxy-C_1-6-alkyl, Di-N-C_1-6-alkylamino, C_1-6-Acylamino, C_1-6-Acylcarbonylamino, C_1-6-Acyloxy, C_1-6-Carbamoyl, Mono- und Di-N-C_1-6-alkylcarbamoyl, C_1-6-Acyloxycarbonyl, C_1-6-Alkylsulfonyl, C_1-6-Alkylsulfinyl und Benzyl, darstellt; (B), wenn es eine Doppelbindung zwischen Kohlenstoffatomen 1 und 2 gibt und Ra und Rb H darstellen, dann T die Gruppe i ist; (C), wenn es eine Einfachbindung zwischen Kohlenstoffatomen 1 und 2 gibt und Ra H, OH oder F darstellt und Rb H darstellt; oder Ra H darstellt und Rb F darstellt, dann T die nachstehende Gruppe k ist; k) -CH₂-CO-R₁₂, worin R₁₂ wie für die Gruppe i definiert ist; einschließlich eines physiologisch tolerierbaren Säureadditionssalzes und quaternären Ammoniumsalzes davon.
Stabilisiertes Pleuromutilin-Derivat, eingeschlossen in Mikrokugeln, nach Anspruch 2, worin R₁ Vinyl darstellt, es eine Einfachbindung zwischen Kohlenstoffatomen 1 und 2 gibt und Ra und Rb Wasserstoff oder Halogen darstellen und T wie für Formel I definiert ist; einschließlich eines physiologisch tolerierbaren Säureadditionssalzes und quaternären Ammoniumsalzes davon.
Stabilisiertes Pleuromutilin-Derivat, eingeschlossen in Mikrokugeln, nach Anspruch 3, worin R₁ Vinyl darstellt; es eine Einfachbindung zwischen Kohlenstoffatomen 1 und 2 gibt; Ra und Rb H darstellen und T -CH₂-S-(CH₂)_k-N(R₅)(R₆) darstellt, worin k eine ganze Zahl von 2 bis 5 ist; und R₅ und R₆ jeweils unabhängig voneinander C_1-6-Alkyl darstellen; einschließlich eines physiologisch tolerierbaren Säureadditionssalzes und quaternären Ammoniumsalzes davon.
Stabilisiertes Pleuromutilin-Derivat, eingeschlossen in Mikrokugeln, nach Anspruch 4, worin T -CH₂-S-(CH₂)₂-N(C₂H₅)(C₂H₅) darstellt.
Stabilisiertes Pleuromutilin-Derivat, eingeschlossen in Mikrokugeln, nach Anspruch 3, worin R₁ Vinyl darstellt; es eine Einfachbindung zwischen Kohlenstoffatomen 1 und 2 gibt; Ra und Rb H darstellen, und T -CH₂-S-C(CH₃)₂-CH₂-NH-C(O)-R₇ darstellt, worin R₇ C_1-6-Alkyl, substituiert mit -NH₂, oder einen gesättigten fünfgliedrigen Heterocyclus, der ein oder zwei Heteroatome, ausgewählt aus -S- und -NH-, enthält, darstellt; einschließlich eines physiologisch tolerierbaren Säureadditionssalzes und quaternären Ammoniumsalzes davon.
Stabilisiertes Pleuromutilin-Derivat, eingeschlossen in Mikrokugeln, nach Anspruch 6, worin R₁ Vinyl darstellt; es eine Einfachbindung zwischen Kohlenstoffatomen 1 und 2 gibt; Ra und Rb H darstellen; und T -CH₂-S-C(CH₃)₂-CH₂-NH-C(O)-R₇ darstellt, worin R₇ C_1-6-Alkyl, substituiert mit -NH₂, darstellt; einschließlich eines physiologisch tolerierbaren Säureadditionssalzes und quaternären Ammoniumsalzes davon.
Stabilisiertes Pleuromutilin-Derivat, eingeschlossen in Mikrokugeln, nach Anspruch 7, worin R₁ Vinyl darstellt; es eine Einfachbindung zwischen Kohlenstoffatomen 1 und 2 gibt; Ra und Rb H darstellen; und T -CH₂-S-C(CH₃)₂-CH₂-NH-C(O)-CH(NH₂)-CH(CH₃)₂ darstellt; einschließlich eines physiologisch tolerierbaren Säureadditionssalzes und quaternären Ammoniumsalzes davon.
Stabilisiertes Pleuromutilin-Derivat, eingeschlossen in Mikrokugeln, nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei die Mikrokugeln ein Polymer umfassen, das für die Bildung von Mikrokugeln geeignet ist, wobei das Polymer aus der Gruppe, bestehend aus Schellack und einem Polymer, das auf Cellulose, Acrylsäure oder Methacrylsäure, Maleinsäureanhydrid, Polyvinylpyrrolidon oder Polyvinylalkohol basiert, ausgewählt ist.
Stabilisiertes Pleuromutilin-Derivat, eingeschlossen in Mikrokugeln, nach Anspruch 9, worin die Mikrokugeln 3 bis 10 eines Weichmachers, auf das Gewicht, bezogen auf das Polymer, enthalten.
Verfahren zum Herstellen von Mikrokugeln, umfassend ein Pleuromutilin-Derivat nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei das Verfahren umfasst: (a) Herstellung einer Lösung eines Polymers, das für die Bildung der Matrix für die Mikrokugeln geeignet ist, wobei das Polymer aus der Gruppe, bestehend aus Schellack und einem Polymer, das auf Cellulose, Acrylsäure oder Methacrylsäure, Maleinsäureanhydrid, Polyvinylpyrrolidon oder Polyvinylalkohol basiert, ausgewählt ist, durch Auflösen des Schellacks oder des Polymers in einem organischen Lösungsmittel mit niederer Affinität für Paraffin oder Silikonöl, und einer Dielektrizitätskonstante von 10 bis 40, gegebenenfalls mit dem Zusatz von Wasser; (b) Einführen des Pleuromutilin-Derivats in die Schellack- oder Polymerlösung unter Rühren, sodass eine erste organische Phase, die mit Paraffinöl oder Silikonöl nicht mischbar ist, gebildet wird; (c) Einführung von der ersten Phase unter Rühren bei 100 U/min bis 1500 U/min, in die zweite ölige Phase, wobei das Öl aus Paraffin- oder Silikonöl besteht, und fortgesetztes Rühren des erhaltenen Gemisches, bis die Mikrokugeln, die das Pleuromutilin-Derivat umfas sen, nach Verdampfung oder Entfernung des Lösungsmittels gebildet sind; (d) Isolierung und, falls geeignet, Waschen und Trocknen der Mikrokugeln.
Tiertrockenfutter, umfassend ein stabilisiertes Pleuromutilin-Derivat, eingeschlossen in Mikrokugeln, nach einem der Ansprüche 1 bis 9, verpresst zu Futterpellets, umfassend, neben vermahlenem, trockenem, auf Pflanzen und/oder auf Tier basierendem Futter, mit oder ohne Zusätze, wie Proteine, Vitamine und Mineralien.
Tiertrockenfutter nach Anspruch 12 zur Verwendung in einem Verfahren zum Behandeln von infektiösen Krankheiten bei Haustieren und Lebendviehbestand.
Verwendung eines stabilisierten Pleuromutilin-Derivats, eingeschlossen in Mikrokugeln, nach einem der Ansprüche 1 bis 9, bei der Herstellung von Tierfutterpellets zum Behandeln von infektiösen Krankheiten bei Haustieren und Lebendviehbestand.
Verfahren zum Herstellen von Tierfutterpellets, umfassend ein stabilisiertes Pleuromutilin-Derivat nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei das Verfahren inniges Vermischen eines stabilisierten Pleuromutilin-Derivats nach einem der Ansprüche 1 bis 9 in Form von Mikrokugeln mit organischen, vermahlenen und homogenisierten Futterbestandteilen, Befeuchten mit etwa 5 bis 10 Gewichtsprozent Wasser oder Dampf, und Verpressen zu Riegeln bei erhöhten Temperaturen von etwa 60 bis 80°C und Zerteilen der Riegel zu Futterpellets umfasst.