DE2637863A1

DE2637863A1 - Mittel zur bekaempfung von parasiten bei warmbluetlern und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2637863A1
Application number: DE19762637863
Authority: DE
Inventors: Stanley Ackers
Original assignee: Shell Internationale Research Maatschappij BV
Current assignee: Shell Internationale Research Maatschappij BV
Priority date: 1975-08-25
Filing date: 1976-08-23
Publication date: 1977-03-10
Also published as: AU1705476A; DE2637863C2; GB1521938A; FR2321895B1; NL7609333A; ZA765043B; FR2321895A1; AU503471B2; BE845365A; DK379076A; SE7609307L

Description

"Mittel zur Bekämpfung von Parasiten bei Warmblütlern und Verfahren zu, ihrer Herstellung"

Die Erfindung bezieht sich auf therapeutisch verwendbare Gemische und auf ein Verfahren zu deren Herstellung.

Eine Reihe von Organ opho sphorverbindungen sind dafür bekannt ,daß sie als Anthelmintika (Wurmmittel) zur Bekämpfung von inneren Parasiten im Gastrointestinaltrakt von warmblütigen Tie.ren verwendbar sind. Wirksame Anthelmintika sind·insbesondere das Dimethyl-2i2-dichlorvinylph.osph.at (DDVP; Dichlorvos) und verwandte Betahalogenvinylpaosphate.

Es ist ferner bekannt, daß man durch Verabreichung eines Dialkyl-ß-halogenvinylphosphates bei einem schwangeren Säugetier die Vitalität des Fötus bzw. der Föti und.des oder der neugeborenen Jungen erhöhen kann.·

Einige dieser Verbindungen, insbesondere das "Dichlorvos", eignen sich zur oralen Verabreichung an warmblütige Tiere, wenn

ORIGJNAL SNSPEGTEO

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man Fliegenlarven, die von dem abgelegten Faeces der
Tiere leben, bekämpfen will. Bei der Verwendung dieser Verbindungen ist es wesentlich, daß eine ausreichende Menge des Mittels mit dem Faeces ausgeschieden wird, um die an der Ausscheidung fressenden Fliegenlarven zu bekämpfen.

Zwecks Vereinfachung werden im folgenden alle diese als Arzneimittel verwendbaren Organophosphorverbindungen
als "Arzneimittel" oder einfach "Mittel" bezeichnet und diese Ausdrücke sollen sowohl Gemische aus derartigen
Verbindungen als auch die Einzelverbindungen selbst bezeichnen.

Die erwähnten Arzneimittel weisen gegenüber Säugetieren eine gewisse Toxizität auf und wenn man daher ihre vorteilhaften Eigenschaften ausnützen will, ohne daß zu behandelnde Tier zu schädigen, muß man sie in Form von Aufbereitungen verabreichen, die so beschaffen sind, das während des
Durchgangs der Mittel durch den Verdauungstrakt des
Tieres gerade die wirksame Dosis des Mittels, jedoch nicht mehr, freigegeben wird.

In ähnlicher Weise muß das Mittel, falls es als Faekallarvizid verwendet werden soll, aufbereitet werden, um
den Wirkstoff beim Durchgang der Aufbereitung durch das Tier zu schützen, ohne daß man jedoch damit seine Wirkung zur Bekämpfung von Fliegenlarven im ausgeschiedenen
Faeces h beeinträchtigt.

Im allgemeinen hat man derartige Arzneimittel für diese Verwendungsarten so angesetzt, daß man sie in wasserunlösliche Harzmatrizen, eingearbeitet hat,' aus 'denen der
Wirkstoff langsam und kontinuierlich' an die Matrixoberfläche vordringt, wo er dann für Flüssigkeiten im Verdauungstrakt des zu behandelnden Tieres und/oder in dem

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ausgeschiedenen Faeces verfügbar wird, und zwar in Mengen, die den gewünschten Effekt hervorrufen, ohne daß das behandelte Tier geschädigt oder auf andere Weise ^ nachteilig beeinflußt wird'. Allerdings haben derartige

• Aufbereitungen, wie gefunden wurde, in der Praxis mindestens einen wesentlichen Nachteil. Sie werden nämlich bei der praktischen (Tierhaltung am besten dem Tier im Futter verabreicht. Im allgemeinen muß der Händler oder der Landwirt das Futter längere Zeit lagern, bevor es verbraucht wird. Da die Dosierung der Mittel im Vergleich zu dem Volumen des Futters sehr gering ist, muß die Aufbereitung in Form von kleinen Teilchen vorliegen, die. einheitlich innerhalb der gesamten Masse des Futters verteilt werden können. Diese physikalische Form, bei der das Verhältnis von Oberfläche zu Volumen groß ist, führt jedoch zu Problemen, die in diesem Fall kaum zu lösen sind: Die Arzneimittel auf der Basis von Örganophosphorverbin-. düngen tendieren dazu, verloren zu gehen, teilweise aufgrund ihrer Flüchtigkeit und in jedem Fall deswegen, wei] sie gegen Wasser, wie Luftfeuchtigkeit oder Feuchtigkeit im Futter selbst, empfindlich sind und sich unter Feuchtigkeitseinfluß hydrolytisch zu wirkungslosen Verbindungen zersetzen. Möglicherweise können auch andere im Futtervorhandene Stoffe zu der Zersetzung beitragen. Außerdem ist es oft zweckmäßig, daß das angereicherte Futter in . Form von Peilets oder Krümeln verwendet wird, zu deren Bereitung oft Wasserdampf verwendet wird, .der jedoch die Organophosphorverbindungen rasch und vollständig zersetzt. Wenn also diese harzhaltigen Aufbereitungen in Form von Teilchen vorhanden sind, bei denen die Oberfläche im Verhältnis zum Volumen relativ groß ist, reicht aufgrund 4er Flüchtigkeit und der Einwirkung von Wasser und anderen Stoffen im Futter der Schutz für das.eigentliche Arzneimittel nicht aus. Das Arzneimittel kann dann während der Weiterbehandlung des angereicherten Futters und/oder während der Lagerung bei Normaltemperatur verloren gehen; der Arznei-

, mittelgehalt in dem behandelten Futter geht somit verhältnis-

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mäßig rasch, zurück, so daß derartige Aufbereitungen oft nicht ganz geeignet sind zur Verabreichung derartiger Organophosphor-Arzneimittel im !Futter von Haustieren.

Es wurde nun ein Weg gefunden, um die Nachteile der bisherigen Aufbereitungen zu überwinden, so daß man Arzneimittel auf der Basis von Organophospho!verbindungen den zu behandelnden Tieren mit guter Wirkung im Futter verabreichen kann; erfindungsgemäß werden zu diesem Zweck die Organophosphor-Arzneimittel mit kleinen festen porösen Teilchen eines Polyvinylharzes und eines oder mehrerer Harze auf der G undlage von Styrol/Maleinsäureanhydrid-Copolymerisaten kombiniert.

Gegenstand der Erfindung ist daher ein Mittel zur Bekämpfung von Parasiten bei Warmblütlern, das aus folgenden Bestandteilen zusammengesetzt ist: (a) kleine feste Teilchen eines innigen physikalischen Gemisches, das mindestens eine Organophosphorverbindung enthält, (b) kleine feste poröse Teilchen eines Polyvinylharzes und (c) mindestens ein Copolymer von Styrol und Maleinsäureanhydrid; die darin als Arzneimittel enthaltenen Organophosphorverbindungen entsprechen der allgemeinen Formel:

R-Oj .Hai

^P-O- CH = C ^ ' ■ ,

R-O Y

worin R jeweils eine Alkylgruppe mit,1 bis 10 Kohlenstoffatomen vertritt, X für Sauerstoff oder Schwefel steht und X ein Wasserstoffatom oder das Atom eines mittleren Halogens (Cl oder Br) ist, während "Hai" das Atom eines mittleren

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Halogens "bedeutet; die vorhandenen Polyvinylharzteilchen haben eine Porosität von etwa 0,15 bis etwa 0,70 cnr/g und ihr größter Durchmesser beträgt etwa 0,149 bis 0,59 mm; das vorhandene Copolymerisat aus Styrol und Maleinsäure hat ein Molekulargewicht von etwa 2000 bis etwa 800 000, wobei das Verhältnis der Styrolhälfte zur Maleinsäureanhydridhälfte etwa 1:1 bis etwa 4:1 beträgt und gegebenenfalls ein wesentlicher Teil der Maleinsäureanhydridreste in Maleinsäurereste überführt ist; das Gewichts verhältnis dieses Copolymer!sates zu dem Polyvinylharz liegt im Bereich von etwa 1:4 bis etwa 1:1,5·

Bei den in Form kleiner Teilchen vorliegenden erfindungsgemäßen Mitteln überzieht das Styrol/Maleinsäureanhydridharz die meisten, wenn nicht alle Oberflächen der porösen Polyvinylharzteilchen, die der Umgebung der Teilchen ausgesetzt sind, und das Organophosphor-Arzneimittel ist verteilt zwischen dem Polyvinylharz und dem Styrol/Maleinsäureanhydridharz. In dem den Vorläufer darstellenden Polyvinylharz steht mindestens ein Teil der Poren über Lücken oder Fugen mit der Umgebung in Verbindung. Bei den erfindungsgemäßen Mitteln sind die meisten, wenn nicht alle Oberflächen dieser Fugen, mit dem Styrol/Maleinsäureanhydridharz überzogen; ein Teil dieser Lücken oder Fugen kann sogar mindestens teilweise mit dem Styrοl/Maleinsäureharz ausgefüllt sein; die Außenflächen der Teilchen aus Polyvinylharz sind vollständig mit dem Styrol/Maleinsäureharz überzogen.

Im folgenden wird das Polyvinylharz der Einfachheit halber als das Basisharz und das Styrol/Maleinsäureanhydridharz als das Überzugsharz bezeichnet.

Bei den wie oben ausgestalteten Aufbereitungen ist das Organophosphor-Arzneimittel gegen Verlust aufgrund seiner

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Flüchtigkeit oder durch Einwirkung von Feuchtigkeit (und anderen im Tierfutter vorhandenen Stoffen) geschützt, solang das damit angereicherte Futter verarbeitet oder gelagert wird; das Arzneimittel wird jedoch im gewünschten Umfang freigegeben, wenn das behandelte Futter einem Tier verabreicht wird. Es wurde gefunden, daß durch entsprechende Wahl des bzw. der jeweils zum Überziehen verwendeten Copolymerharze und der Menge, in welcher dieser Harzüberzug vorhanden ist, die Geschwindigkeit mit der das Arzneimittel freigegeben wird und das Muster oder Profil dieser Freigabe in dem Verdauungstrakt des zu. behandelnden Tieres vorbestimmt werden können.

Zur Verwendung als Überzug kann eine ganze Reihe von Styrol/Maleinsäureanhydrid-Copolymerharze verwendet werden, von denen jedes für eine verschiedene, vorhersagbare Freigabegeschwindigkeit maßgebend ist. Dies ermöglicht die Herstellung von Aufbereitungen, bei denen die Abgabegeschwindigkeit für das Arzneimittel innerhalb eines weiten Bereiches verschieden sein kann und bei denen die jeweilige Freigabegeschwindigkeit dadurch vorherbestimmt werden kann, daß man das oder die geeigneten Copolymerharze für den Überzug auswählt. Das Abgabeprofil, d.h. das Verhältnis zwischen der Geschwindigkeit, mit der das Arzneimittel freigegeben wird und der Zeitdauer nach Verabreichung des Mittels an das Tier, kann einesteils durch Wahl der Menge an Oopolymerharzüberzug im Verhältnis zur Menge an Polyvinyl-Basisharz bestimmt werden, andererseits durch Auswahl des für den Überzug zu verwendenden Copolymerharzes; man kann dieses Freigabeprofil jedoch auch dadurch beeinflussen, daß man ein Gemisch aus bestimmten Copolymerharzen für den Überzug wählt oder indem man ein Gemisch von verschiedenen erfindungsgemäßen Mitteln verwendet, in welchem für jede der Gemischkomponenten ein verschiedenes Oopolymer-Überzugsharz angewandt wurde.

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Die für die erfindungsgemäßen Organophosphor-Arzneimittel infragekommenden Organophosphate und die ihnen analogen Schwefelverbindungen entsprechen der allgemeinen .Formel:

R - O. „ _H ^Jal

- o - c = c:

R-O'

worin jeder Substituent E, der gleich oder verschieden sein kann, für eine Alkylgruppe von 1 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, X Sauerstoff oder Schwefel vertritt, Y ein Wasserstoffatom oder ein mittleres Halogenatom (d.h. 01 oder Br) bedeutet und "Hai" nur für ein solches mittleres Halogenatom steht.

Bevorzugte Unterklassen dieser Organophosphate entsprechen den allgemeinen lOrmeln: ·

(a) R¹ - 0_v

ο - c = c;

worin R jeweils für eine Alkylgruppe mit 1 bis Λ Kohlenstoffatomen steht, und

Methyl - 0

:p - ο - c = c

R² -0

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ρ
worin R für Isobutyl oder eine geradkettige Alkylgruppe mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen steht und "Hai" sowie Y ein Chloratom vertreten.

Von besonderem Interesse sind die Verbindungen der Unterklasse (a), bei denen X Sauerstoff ist. Aufgrund ihrer Eigenschaften ist die am meisten bevorzugte Verbindung aus dieser Unterklasse das 2,2-Dichlorvinyldimethylphosphat, d.h. das "Dichlorvos".

Weitere typische Beispiele sind im folgenden noch erwähnt.

Die als Grundkomponente in den erfindungsgemäßen Mitteln verwendete Harze sind die festen Polyvinylharze, worunter Harze zu verstehen sind, deren monomeren Vorläufer über ihre Vinyldoppelbindung polymerisiert worden sind. Beispiele sind die Polyvinyl- und Polyvinylidenhalogenide, wie Polyvinylchlorid und Polyvinylidenchlorid; PoIyvinylbenzole, wie Polystyrol und polymerisiertes Vinyltoluol; Polyacrylate und Polymethacrylate sowie ihre Copolymeren; Polyäthylen und Polypropylen und deren Copolymere; Polyvinylacetale, wie Polyvinylbutyral; chloriertes Polyäthylen u.dgl. Diese Polyvinylharze sind charakterisiert durch ein Molekulargewicht von mehr als 5 000, sind bei Raumtemperatur fest, im wesentlichen wasserunlöslich und haben eine hydrophobe Oberfläche, so daß sie dem Ansaugen von Feuchtigkeit an der Oberfläche widerstehen. Das am meisten bevorzugte Harz ist Polyvinylchlorid, da es besonders wünschenswerte physikalische Eigenschaften aufweist.

Das Polyvinylharz muß porös und saugfähig sein und in Teilchenform vorliegen. Kunstharze in dieser Form werden gewöhnlich durch Suspensionspolymerisation hergestellt. Die Porosität der Teilchen liegt zweckmäßigerweise \

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im Gebiet von etwa 0,15 Ms etwa 0,70» vorzugsweise von etwa 0,27 "bis 0,60 cmVg, gemessen durch Quecksilber-Intrusionsporosimetrie. Wenn die Porosität des Harzes mehr als 0,23 cmVg "beträgt, liegt das überzogene Endprodukt in Form eines trockenen, freifließenden Pulvers vor, das, wie noch beschrieben wird, leicht durch einfaches Vermischen hergestellt werden kann. Ein derartiges Produkt ist geeignet zur raschen und einheitlichen Verteilung im Tierfutter. Verwendet man ein Harz mit niedrigerer Porosität bis herunter zur unteren Grenze von etwa 0,15 cmVg, so erhält man beim Mischen steife, teigartige Produkte, die nach dem Trocknen zerkleinert werden müssen, damit man sie gleichmäßig im Futter verteilen kann. Teilchen mit einer Porosität über etwa 0,23 cnr/g sind daher bevorzugt .

Was die Teilchengröße betrifft, so handelt es sich um Teilchen, die auf einem Sieb von 0,149 mm Maschenöffnung zurückgehalten werden, jedoch durch ein Sieb mit einer Maschenöffnung von 0,59 mm hindurchgehen. Harze von geringerer Teilchengröße geben im allgemeinen ebenfalls steife, teigartige Produkte, solche mit größerer Teilchengröße führen zu Produkten, die sich im Futter nur schwer verteilen lassen und deren einheitliche Verteilung nicht lange aufrechterhalten bleibt.

Alle'rdings kann ein kleinerer Anteil an feineren Teilchen vorhanden sein, ohne daß darunter die physikalischen Eigenschaften des Produktes leiden.

Als Überzugsharze eignen sich Copolymerisate von Styrol und Maleinsäureanhydrid in gewissen Anteilsverhältnissen und derartige Copolymerharze, die so. behandelt wurden, daß ein Teil der Anhydridhälftea zu Säure hydrolysiert wurden." Auch Harze, die zu einem kleineren Teil verestert sind, ·

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z.B. mit einem niedrigeren Alkanol, können als Überzugsharze verwendet werden.

Wenn Styrol mit Maleinsäureanhydrid copolymerisiert wird, geht die Styrolstruktur in eine Phenäthylhälfte über und die Maleinsäureanhydridstruktur geht in eine Bernsteinsäureanhydridhälfte über, wie aus folgender allgemeiner Formel ersichtlich ist:

CH₂ - CH

C = 0

in der m eine ganze Zahl von 1 bis 4 und η eine solche Zahl ist, daß das Molekulargewicht in dem angegebenen Bereich liegt. In vielen oder sogar den meisten Fällen ist selbstverständlich das Produkt ein Gemisch aus Copolymeren, bei dem die Werte für m und η schwanken, wobei aber bei dem in Betracht kommenden Polymer das mittlere Molekulargewicht und die Zusammensetzung in den gewünschten Bereichen liegen. Wird ein solches Copolymer der Hydrolyse unterworfen, so geht ein Teil der Bernsteinsäureanhydridhälften in Bernsteinsäurehälften über:

Soweit sich feststellen läßt, können- selbst unter strengen Hydrolysebedingungen höchstens etwa 57 "bis 75 % der Bernsteinsäureanhydridhälften in Bemsteinsäurehälften überführt

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werden, wobei der unter diesen Bedingungen noch mögliche Hydrolysegrad mit einem Ansteigen des Verhältnisses Styrol/Maleinsäureanhydrid zurückgeht.

Da Gopolymerharze im allgemeinen mit ihren monomeren Vorläufern bezeichnet werden, werden die erfindungsgemäß als Überzugsharze in Betracht kommenden Copolymerisate hier als Styrol/Maleinsäureanhydrid-Copolymerharze und als teilweise hydrolysierte Styrol/Maleinsäureanhydrid-Gopolymerharze bezeichnet und der Ordnung halber werden ihre einzelnen Hälften als Reste ihrer Vorgängerhälften aufgeführt, nämlich S (Styrol), MA (Maleinsäureanhydrid), MS (Maleinsäure). Demzufolge werden die hier infragekommenden unhydrolysierteh Harze als S/M A-Harze und die teilweise hydrolysieren Harze als S/MA/MS-Harze bezeichnet, wobei der erstere Ausdruck den letzteren Harztyp mitumfaßt, außer wenn speziell dieser letztere Typ gemeint ist.

Die erfindungsgemäßen S/MA-Harze haben ein mittleres Molekulargewicht in der Größenordnung von etwa 2000 bis 800 000, vorzugsweise von etwa 4· 000 bis 200 000, gemessen durch Gelpermeationschromatographie. Besonders zweckmäßig erscheinen unter diesen Harzen diejenigen mit einem mittleren Molekulargewicht von etwa 5 000 bis 11 000. Die Anwendung der Gelpermeationschromatographie zur Bestimmung des Molekulargewichtes ist beschrieben von K.J. Bombaugh in "The Practice of Gel Permeation Chromatography".

Allgemein gesprochen kommen hier als S/MA-Copolymerharze diejenigen in Betracht, bei denen das Molverhältnis von Styrol- zu Maleinsäureanhydridresten innerhalb des Bereiches von etwa 1:1 bis etwa 4:1 liegt. Die bevorzugten Harze dieser Klasse und die Gründe für diese Bevorzugung sind weiter unten erwähnt.

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Die Überführung des S/MA-Copolymerharzes in das S/MA/MS-Copolymerharz kann auf bekannte Weise erfolgen. So ist es beispielsweise zweckmäßig, wenn man die S/MA- Copolymerisate bei mäßig erhöhter Temperatur (z.B. bei 60 bis 80 C) mit Wasser behandelt, bis der gewünschte Hydrolysegrad erreicht ist. Wie bereits erwähnt, scheint der maximale Hydrolysegrad, je nach dem Verhältnis S/MA, bei etwa 57 bis 65 % zu liegen. Manchmal ist es auch angebracht, das S/MA-Copolymer in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Aceton zu lösen, das Wasser zuzugeben und die Lösung eine entsprechende Zeit lang unter Rückfluß zu erwärmen. Die Hydrolysereaktion ist reversibel; falls ein S/MA-Harz aus irgend einem Grund einen zu hohen MS-Gehalt hat, kann dieser durch, mehrstündiges Erwärmen im Vakuumofen auf eine Temperatur von etwa 155°C verringert werden.

Wie ebenfalls erwähnt, sind auch Harze verwendbar, die zu einem geringeren Grad mit einem niedrigeren Alkanolwie Isopropanol, verestert worden sind. Allerdings leidet meist die Stabilität des aus dem betreffenden Harz hergestellten Mittels unter der Veresterung. Der Veresterungsgrad soll daher etwa 20 % nicht überschreiten und möglichst darunter bleiben, um eine entsprechende Stabilität des Produktes sicherzustellen.

Für die Herstellung der erfindungsgemäßen Mittel kommen gewöhnlich mindestens drei allgemeine Verfahren in Frage:

(a) Man bereitet ein trockenes Gemisch aus dem Organophosphat und dem Polyvinylharz,indem man die beiden Bestandteile vermischt und mäßig erwärmt, z.B. auf etwa 80⁰C, worauf man das betreffende Gemisch- mit _t einer Lösung des S/MA-Harzes in einem inerten flüchtigen Lösungsmittel, wie Aceton, versetzt; wenn die Lösung gleichmäßig über die Teilchen verteilt ist, hält man dieses Gemisch noch, eine

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kurze Zeit lang aufrecht, damit das Lösungsmittel die Teilchen zum Quellen bringen kann, worauf man das Lösungsmittel abdampft.

(b) Man arbeitet wie unter (a), wobei man jedoch

das Organophosphat vorher in einem inerten Lösungsmittel, z.B. einem Gemisch aus Methanol und Methylenchlorid, löst und nach sorgfältigem Vermischen dieser Lösung mit dem Polyvinylharz das Lösungsmittel abdampft, so daß man ein trockenes Gemisch erhält.

(c) Man vermischt eine Lösung/Suspension des Organophosphates und des S/MA-Harzes in einem inerten flüchtigen Lösungsmittel, wie Aceton, Methyläthylketon, Äthylacetat, Methylen-■ Chlorid oder Gemischen daraus mit dem Polyvinylharz und dampft das Lösungsmittel ab.

Soweit die im einzelnen noch zu beschreibenden wesentlichen Faktoren die gleichen sind, wirkt sich die Art und Weise, in welcher das Mittel bereitet wird, nicht auf die. Geschwindigkeit aus, mit der das Arzneimittel aus der Aufbereitung freigegeben wird.

Um zu verhindern, daß sich das Endprodukt verfärbt, kann man einen oder mehrere Stabilisatoren für das Polyvinylharz zugeben, wenn auch ihre Anwesenheit erfindungsgemäß nicht notwendig ist. Zu diesem Zweck können beliebige übliche Stabilisatoren für Polyvinylharze verwendet werden; da jedoch die Mittel zur Behandlung von Tieren bestimmt sind, verwendet man vorzugsweise Stabilisatoren, die von den entsprechenden Prüfungs stell en zur Verwendung im Kontakt mit Putter freigegeben, sind. Beispiele für solche Stabilisatoren sind "Mark QT" und "Mark QED", vermutlich Gemische aus Calcium-und Zinkstearaten, die als Stabilisatoren für Polyvinylchlorid im Handel sind. Im allgemeinen sind 0,5 bis 1,5 %

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Stabilisatoren, berechnet auf das Gewicht des Polyvinyl harzes ausreichend, um eine Verfärbung des Endproduktes zu verhindern.

Diie Abgabegeschwindigkeit und das Profil der Freisetzung des Arzneimittels aus der erfindungsgemäßen Aufbereitung können, wie gefunden wurde, durch folgende vier Faktoren beeinflußt werden:

(a) Durch die Menge an S/MA-Harz (Überzugsharz), relativ zu der Menge an Polyvinylharz (Grundharz);

(b) durch den Grad_T bis zu dem das S/MA-Harz hydrolysiert ist;

(c) durch das Verhältnis von Styrol-(S)-resten zur Summe der Maleinsäureanhydrid-(MA)- und Maleinsäure-(MS)-reste in dem S/MA-Harz;

(d) durch die Konzentration des eigentlichen Arzneimittels in der Aufbereitung.

Zu. letzterem Punkt, der Arzneimittelkonzentration, ist folgendes zu bemerken: Es scheint, daß die maximale Menge an Organophosphor-Arzneimittel, die in die erfindungsgemäßen Mittel eingearbeitet werden kann, etwa 11 bis 14 Gew.-% beträgt, berechnet auf das gemeinsame Gewicht von Polyvinylharz und S/MA-Harz, wobei das Maximum von dem Jeweils verwendeten Polyvinylharz abhängt. Mehr als dieser Mengenanteil an Arzneimittel (bis zu 15 bis 20 %) kann verwendet werden und ein brauchbares Freigabeprofil für das Arzneimittel kann erreicht werden, wenn man S/MA-Harze verwendet, die keine oder-nur sehr wenig Maleinsäure (MS) enthalten. Allerdings sind derartige Mittel mit hohem Arzneimittelgehalt im Gemisch mit dem Futter oft unstabil.

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Vom wirtschaftlichen Standpunkt aus erscheint es jedoch wünschenswert, wenn die Arzneimittelkonzentration so hoch -wie möglich ist und sie beträgt daher in den meisten Fällen etwa 9 bis 12 % des Gewichtes der beiden Harze zusammen. Im Normalfall ist die Arzneimittelkonzentration der am wenigstens wichtige Faktor bei der Festsetzung des Profils für die Arzneimittelfreigabe, da es wünschenswert erscheint, jeweils den maximalen Anteil zu verwenden, bei dem das Arzneimittel im Viehfutter noch wirklich stabil ist; mit anderen Worten ist die Arzneimittelkonzentration ein Faktor mit annähernd konstantem Wert.

Hinsichtlich der anderen drei Faktoren ist allgemein zu sagen, daß es dabei darauf ankommt, daß das Endprodukt im Futter, insbesondere nach längerem Lagern und/oder der Einwirkung von relativ hohen Temperaturen, wie im Sommer, stabil genug ist; um dies zu erreichen, beträgt " die Menge an für den Überzug benötigtem S/MA-Harz mindestens, ein Gew.-Teil je 14 Gew.-Teile verwendetes Polyvinylharz, muß jedoch nicht ein Teil je 1,5 Teile Polyvinylharz überschreiten. In den meisten Fällen erweist es sich als zweckmäßig, wenn man etwa 1 Gew.-Teil S/MA-Harz je 2,8 Teile Polyvinylharz verwendet.

Bei den erfindungsgemäßen Aufbereitungen ist ein Teil des Arzneimittels in dem Grundharz, der Rest im Überzugs-oder Deckharz dispergiert. Aus dem nicht-überzogenen Grundharz wird das Arzneimittel durch Diffusion freigegeben. Was seine Freigabe aus dem Deckharz betrifft, so erfolgt diese anscheinend auch bis zu einem gewissen Umfang durch Diffusion, jedoch spielt eine bei weitem bedeutendere Bolle ein physikalischer Mechanismus, der darauf beruht, daß sich das Deckharz in einer Flüssigkeit löst, wobei das darin dispergierte Arzneimittel freigegeben wird.

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Da die Diffusion' des Arzneimittels durch den Überzug hindurch und aus diesem heraus anscheinend sehr langsam erfolgt, solange die Grundharzteilchen noch von dem Harzüberzug umschlossen sind, ist die Löslichkeit des Überzugsharzes ausschlaggebend für die absolute Abgabegeschwindigkeit und für das Freigabeprofil des Arzneimittels.

Es wurde gefunden, daß nicht-hydrolysierte S/MA-Harze der hier in Frage kommenden Art in wäßrigen Medien, wie sie im Verdauungstrakt der Tiere vorkommen, im wesentlichen unlöslich sind. Ferner wurde gefunden, daß S/MA-Harze, in denen ein Teil der MA-Keste zu MS-Resten hydrolysiert sind, in derartigen wäßrigen Medien etwas löslich sind, wobei die Löslichkeit des S/MA/MS-Harzes in solchen Medien mit ansteigendem MS-Gehalt zunimmt. Ferner wurde gefunden, daß solche Harze, wenn sie mit Gastrointestinalflüssigkeiten in Berührung kommen, eine Hydrolyse erleiden, bei der MA-Reste in MS-Reste überführt werden und daß die Geschwindigkeit dieser Hydrolyse von dem pH-Wert der beteiligten Flüssigkeiten abhängt, d.h. daß sie in Flüssigkeiten mit hohem pH-Wert, wie in Intestinalflüssigkeiten (pH etwa 7_?5) rascher verläuft als in Flüssigkeiten mit niederem pH-Wert, wie im Magensaft (pH etwa 1,1).

Außerdem wurde gefunden, daß die Löslichkeitseigenschaften des'Überzugs- oder Deckharzes beeinflußt werden durch den Gehalt des Harzes an Styrolresten (S), wobei ein höheres Anteilsverhältnis von Styrolresten zu Maleinsäureresten(MA und MS) dazu neigt, die absolute Löslichkeit des Harzes zu verringern, so daß die Geschwindigkeit, mit der sich das Harz in einem wäßrigen Medium löst, zurückgeht.

Die Geschwindigkeit, mit der die S/MA- und S/MA/MS-Harze in Gastrointestinalflüssigkeiten hydrolysiert werden und der Umfang ihrer Löslichkeit und ihre Lösungsgeschwindigkeit in diesen Flüssigkeiten machen es möglich, eine absolute

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Geschwindigkeit für die Freigabe des Arzneimittels und ein gewünschtes Freigabeprofil oder -muster "beim Durchgang des Mittels durch das zu behandelnde Tier zu erreichen, indem man für ein bestimmtes Harz oder eine bestimmte Harzkombination eine entsprechende Überzugsdicke wählt.

So würde z.B. ein nicht hydrolysiertes S/MA-Harz beim Durchgang der Aufbereitung durch ein Tier teilweise hydrolysiert und würde während dieser Zeit Arzneimittel abgeben, wobei die abgegebene Menge jedoch relativ gering wäre. Ein derartiges Harz mit entsprechendem Freigabeprofil wäre jedoch geeignet zur Bereitung eines Mittels, für die Bekämpfung von Insekten, die in oder auf dem Faeces des behandelten Tieres leben und sich davon ernähren, da das wirksame Arzneimittel während des Durchgangs der Aufbereitung durch das Tier erhalten bleiben würde. Eine derartige Aufbereitung könnte auch verwendet werden zur Bekämpfung von Parasiten im Darmtrakt von Wiederkäuern, da in diesem Fall das Arzneimittel während seines Durchganges durch die verschiedenen Mägen geschützt werden muß, so daß es dann noch zur Bekämpfung der Parasiten' im Darmtrakt verfügbar ist.

Besteht der Überzug aus einem teilweise hydrolysierten S/MA-Harz, so beginnt die Auflösung des Überzugs und die Freigabe des Arzneimittels unmittelbar nach Verabreichung der Aufbereitung an das Tier und setzt sich

fort, wenn das ursprünglich vorhandene S/MA/MS-Harz sich" weiter auflöst und durch Hydrolyse mehr davon gebildet wird, wie dies beim Durchgang der Aufbereitung durch das Tier der Fall ist. Da· die Geschwindigkeit, mit der das Arzneimittel freigegeben wird, im allgemeinen in einem direkten Verhältnis zum MAS-Gehalt des Überzugsharzes steht,

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ist die Freigabegeschwindigkeit um so höher, je größer der Anteil an MS im ursprünglichen Überzugsharz ist. Aufbereitungen, bei denen die Arzneimittelfreigabe verhältnismäßig langsam erfolgt, sind wünschenswert zur Verwendung bei Tieren, wie Schweinen, bei denen die Parasiten im Magen sitzen und ein relativ rascher Durchgang durch den Gastrointestinaltrakt wünschenswert ist, d.h. wo die Verbleibzeit der Aufbereitung in diesem Trakt verhältnismäßig kurz ist; das Arzneimittel muß dann verhältnismäßig rasch freigegeben werden, damit die Dosierung ausreicht, um die Parasiten sowohl im Magen wie in den Eingeweiden des Tieres abzutöten..

Die Dicke des Überzugs scheint sich unmittelbar auszuwirken, d.h. je dicker der Überzug ist, um so ausgedehnter ist das Muster der Arzneimittelfreigabe. Demnach ist das Profil des Musters der Arzneimittelfreigäbe weitgehend bestimmt durch den Umfang, in welchem das S/MA-Harz hydrolysiert wird, während die Dauer dieses Musters weitgehend durch die Dicke des Überzugs bestimmt ist.

In Anbetracht all dieser Gesichtspunkte haben die brauchbaren Überzugs- oder Deckharze die folgenden Eigenschaften:

(1). Das Verhältnis S/(MA+MS) beträgt 1/1 bis etwa 4/1; (2) das Verhältnis MS/(MA+MS) beträgt 0/1 bis etwa O,75/1.

Für bestimmte Anwendungszwecke seien im folgenden, gewissermaßen als Leitfaden, bestimmte Verhältniswerte zusammengestellt:

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Mittel zur Bekämpfung von Faeces-Fliegen:

Verhältnis S/(MA+MS) etwa Verhältnis MS/(MA+MS) etwa

1/1 0,00 - 0,15/1

2/1 0,00 - 0,15/1

3/1 0,00 - 0,25/1

4/1 0,00 - 0,50/1

Mittel zur Bekämpfung von Innenparasiten beim Schwein:

Verhältnis S/(MÄ+MS) etwa Verhältnis MS/(MA+MS) etwa^

1/1 0,15 - 0,4-5/1

2/1 0,25 - 0,45/1

3/1 0,45 - 0,65/1

4/1 0,50 - 0,70/1

Mittel zur Bekämpfung von Innenparasiten beim Vieh:

Verhältnis S/(MA+MS) etwa Verhältnis MS/(MA+MS) etwa

1/1	0,00 - 0,20/1
2/1	. 0,10 - 0,25/1
3/1'	0,25 - 0,45/1
4/1	0,40 - 0,60/1

Besonders zweckmäßig ist es in der Praxis, Gemische aus verschiedenen S/MA- und/oder S/MA/MS-Harzen zu verwenden, wenn man ein bestimmtes Profil für die Arzneimittelfreigabegeschwindigkeit erhalten will. Ebenso ist es in der Praxis zweckmäßig, Gemische aus verschiedenen erfindungsgemäßen Mitteln zu verwenden, deren Komponenten ein jeweils verschiedenes Muster der Arzneimittelfreigabegeschwindigkeit aufweisen, wenn man ein bestimmtes Gesamtmuster für die Arzneimittelfreigabegeschwindigkeit haben

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Die Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung. Beispiel 1_

Wie oben unter (a) angegeben, wurde ein typisches erfindungsgemäßes Mittel wie folgt bereitet:

45 g Dichlorvos und 2,25 g Stabilisator (Mark QT) wurden vermischt mit 252,75 g Polyvinylchlorid (Geon 93, einem saugfähigen porösen Produkt mit einem Porenvolumen von etwa 0,47 cm⁵/g in Form von Teilchen mit 0,177 bis 0,420 mm Durchmesser); Mischtemperatur 80⁰G. Nach Abkühlen wurden die erhaltenen trockenen Teilchen versetzt mit einer Lösung von 90 g eines Copolymers aus Styrol und Malein- · säureanhydrid vom Molverhältnis 1:1 (Handelsprodukt, SMA 1000A), worin das Verhältnis MS zu (MA+MS) etwa 0,33/1 betrug, in 350 ml Aceton und das Ganze solange vermischt, bis die Lösung gleichmäßig über die Teilchen verteilt war. Das Pulver wurde dann 3 Stunden auf 63°0 erwärmt, um das Lösungsmittel abzutreiben.

Beispiel 2

In iO.l eines Gemisches aus gleichen Teilen Methanol und Methylenchlorid wurden 3000 g Dichlorvos und 150 g Stabilisator (Mark QT) gelöst, worauf der Lösung langsam unter kräftigem Vermischen 16 850 g Polyvinylchlorid (Handelsprodukt wie in Beispiel 1) zugefügt wurden. 5 Minuten nachdem alles zugegeben war, wurden noch zusätzlich 2 Liter Lösungsmittel beigefügt. Die zähe Masse wurde 20 min gerührt und dann 3 h bei 63 bis 66⁰G erwärmt.

OPJQiNA

709810/1031

- 21 Beispiel 3

90 g des in Beispiel 1 verwendeten Copolymers aus Styrol und Maleinsäureanhydrid, Molverhältnis 1:1 (Handelsmarke SMA 1000A) und eine Spur .von gelbem Farbstoff wurden in 300 ml Ton gelöst, worauf 2,25 g Stabilisator (Mark QT) und 4-5 g Mchlorvos in der Lösung gelöst wurden. Das resultierende Gemisch wurde auf 252,75 g Polyvinylchlorid (Geon 93) aufgegossen und damit vermischt, worauf die feuchte Masse mit hoher Geschwindigkeit solange vermischt wurde, bis das Gemisch eine gleichmäßige Färbung aufwies; es wurde dann mit Heißluft getrocknet und 3 Stunden bei 63⁰C erwärmt, um das gesamte Lösungsmittel abzutreiben.

In allen drei Beispielen 1 bis 3 war das Produkt ein trockenes, freifließendes Pulver.

Beispiel 4

Ähnliche Aufbereitungen wurden hergestellt aus den folgenden Styrol/Maleinsäureanhydrid-Copolymerisaten (Handelsbezeichnung SMA 1000A), wobei jeweils Polyvinylchlorid (Handelsbezeichnung Geon 93) das Grundharz war:.

(a) · 6 Stunden erhitzt auf 68,5°C, MS-Gehalt praktisch Null;

(b) praktisch völlig hydrolysiert;

(c) zu 13 % hydrolysiert;

(d) zu 25 % hydrolysiert;

(e) zu 40 % hydrolysiert.

Beispiel 5

Ähnliche Aufbereitungen wurden hergestellt, wobei die folgen-

.709810/1031

den Polyvinylchlorid-Grundharze verwendet wurden (Überzug: Copolymerisat SMA 1000A nach Beispiel 1):

Harz Porenvolumen (cmVg) Körnung in mm *)

Geon 92	0,54
Geon 99	0,60
Geon 102	' 0,36
Vygen 305	0,46
Vygen 310	0,47
Borden VC-65	0,15
Borden VC-80	0,20
Borden VC 100	~0,36
Borden VC-106	~0,36
Borden VC-X-711	0,40
Tenneco 250	0,36
Escambia 2200	0,28

0,177 - 0,590 0,177 - 0,590 0,074 - 0,250 0,149 - 0,420 0,149 - Ό,420

**) 0,074 - 0,590

0,074 - 0,590 0,074 - 0,590 0,074 - 0,590 0,074 - 0,590 0,074 - 0,590 0,149 - 0,590

*) Körnung in mm = größter Korndurchmesser **) Die aus. diesen Harzen hergestellten Produkte waren •teigförmig und mußten gemahlen werden, um sie auf eine wünschenswerte Teilchengröße zu bringen.

Weitere analoge Aufbereitungen wurden bereitet aus:

709810/1031 original inspected

Grundharz

Borden VC-65 Borden VO-80 Borden VC-100 Borden VC-65

Borden VC-80 Borden VC-100

S/MA-Harz

SMA 1000A zu 30 % hydrolysiert SMA 1000A zu 30 % hydrolysiert SMA 1000A zu 30 % hydrolysiert

SMA 2000A (S/MA-Verhältnis 2:1) zu 0,5 % hydrolysiert SMA 2000A zu 0,5 % hydrolysiert SMA 2000A zu 0,5 % hydrolysiert

Hierzu wurde das folgende Standardrezept verwendet (in Gew.-Teilen): 23,08 Teile Dichlorvos in Arzneimittel*- qualität; 4-6,16 Teile Überzugsharz; 129,6 Teile Grundharz und 1,16 Teile Stabilisator Mark QT.

Geon 92 Geon 93 Geon 99 Vygen Vygen Borden VG-X-711 Mit Gemischen verschiedener Qualitäten von SMA 1000A, die verschiedene Verhältnisse von MS zu MA+MS aufwiesen, so daß Gemische erhalten wurden, bei denen das Verhältnis MS/MA+MS jeweils etwa 2 %, 10 %, 15 % und 19 % betrug.

Es wurde folgendes Standardrezept verwendet (in Gew.-Teilen): 45 Teile Dichlorvos von Arzneimittelqualität; 90 Teile Überzugsharz; 2,25 Teile Stabilisator Mark WT und 252,75 Teile Grundharz. ' .

Geon 93 Geon 92 Geon 99 Vygen SMA 1000A zu 19 % hydrolysiert SMA 1000A zu 19 % hydrolysiert SMA 1000A zu 19 % hydrolysiert SMA 1000A zu -19 % hydrolysiert

709810/1031 WSFECTEO

Vygen 310 ' SMA 1000A zu 19 % hydrolysiert VCX-711 SMA 1000A zu 19 % hydrolysiert

Geon 93 SMA 1000A zu 2 % hydrolysiert

Geon 93 SMA 1000A zu 55 % hydrolysiert

hergestellt durch Kochen des SMA 1000A-Harzes in Wasser

Geon 93 SMA 1000A zu 13 % hydrolysiert

Geon 93 SMA 1000A zu 7 % hydrolysiert

Es wurde folgender Standardansatz verwendet (in Gew.-Teilen) 65 Teile Grundharz; 23 Teile Überzugsharz; 11 Teile Dichlorvos; 0,5 Teile Stabilisator Mark QT.

Beispiel 6

Ähnliche Aufbereitungen wurden hergestellt unter Verwen-. dung der folgenden S/MA-Harze und von Geon 93 als Grundharz:

1. SMA 200QA, nicht hydrolysiert;

2. SMA 3000A (S/MA-Verhältnis:3:i), nicht hydrolysiert;

3. SMA 3000A Spezialqualität (S/MA-Verhältnis 4:1), nicht hydrolysiert;

4. SMA 2000A und 3000A, Säureform (zu etwa 65 % hydrolysiert);

5. Folgende Gemische:

(a) SMA 2000A, nicht hydrolysiert + SMA 1000A, Säureform; Verhältnis 19:1; 9:1; 4:1; 7:3; 3:2; 1:1;

(b) SMA 30Ö0A, nicht hydrolysiert + 'SMA 1000A, Säureform; gleiche Verhältnisse;

(c) SMA 2000A, nicht hydrolysiert + SMA 2000A, Säureform; Verhältnis 3:1 und 1:1;

(d) SMA 3000A, nicht hydrolysiert + SMA 3000A, Säureform; Verhältnis 1H;

(e) SMA 1000A, zu 16 % hydrolysierte + SMA 3000A, nicht hydrolysiert, Verhältnis 3:1; 1:1; 1:3;

(f) SMA 1000A zu 40 % hydrolysiert + SMA 2000A, nicht hydrolysiert, Verhältnis ~$:Λ\ Λ:Λ\ Λι3'.

709810/1031

Die oben verwendeten SMA-Harze hatten folgende mittleren Molekulargewichte: SMA 1000A: 4800; SMA 2000A: 7400; SMA 3000A: 10 400, wie durch Gelpermeationschromatographie unter Verwendung einer Polystyrol-Kaiibrationskurve festgestellt wurde.

(g) EX 1988; Versuchsharz; Verhältnis S/MA 1:1; Molekulargewichtsbereich: 47 500 bis 65 600; zu 9 % hydrolysiert.

(h) · BX. 1989; Versuchsharz; S/MA-Verhältnis 1:1; mittleres Molekulargewicht 88 600; zu 14 % hydrolysiert.

(i) Lytron 810 (Monsanto); Verhältnis S/MA 1:1; teilweise verestert; mittleres Molekulargewicht: r*700 000;zu 60 % hydrolysiert.

(d) iytron 820; Verhältnis S/MA 1:1; teilweise verestert; Molekulargewicht: 200 000; zu 26 % hydrolysiert.

Beispiel 7

Es wurde eine Reihe von Mitteln mit einem Gehalt an Methyloctyl-2,2-dichlorvinylphosphat hergestellt, wobei Geon als -Grundharz und SMA 1000A (zu 67 % hydrolysiert) als Überzugsharz (sowie Mark QT als Stabilisator) verwendet wurden. Sämtliche Bestandteile mit Ausnahme des Gruadharzes wurden in Aceton gelöst, dann wurde das Harz zugegeben, worauf das Gemisch getrocknet wurde. Die Gewichtsverhältnisse der Bestandteile in den einzelnen Gemischen waren:

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Gemisch Nr. Arznei- Deck- Grund- Stabilisator mittel harz harz (Mark QT)

1 10,0 25 64,4 0,6

2 12,5 25 61,9 0,6

3 20,0 25 54,4 0,6

Beispiel 8

Die Arzneimittelfreigabe-Profile wurden bei den obigen Aufbereitungen in vitro wie folgt bestimmt:

Eine Standardmenge der jeweiligen Aufbereitung wurde in einer Standardmenge einer auf 38⁰C (simulierte Körpertempera-.tur) gehaltenen Flüssigkeit eingetaucht und von Zeit zu Zeit wurde eine Portion aus der Flüssigkeit analysiert, um die Menge an Dichlorvos zu bestimmen, die in Freiheit gesetzt worden war. Es wurden zwei verschiedene Flüssigkeiten verwendet: Die eine, 0,1n Chlorwasserstoffsäure vom pH 1,1, vertrat die Stelle von Magensaft und die andere, Wasser, das " mit Chlorwasserstoff und Trihydroxyaminomethan auf ein pH von 7» 5 gepuffert war, simulierte die Intestinalflüssigkeit.

Aus den Eesultaten dieser Versuche ergaben sich die wesentlichen Merkmale der erfindungsgemäßen Gemische, ihre Parameter und gegenseitigen Beziehungen bzw. ihre Verwandtschaft, wie oben beschrieben.

So war die Art der Arzneimittelfreigabe, je nach Verwendungsart, für typische erfindungsgemäße Mittel, bei denen typische Grundharze, wie Geon 93 verwendet worden waren, die folgenden:

709810/1031

Deck- Verhältnis harze MS/MA+MS

100OA

2000A

0
0

15
20
50

15 % 20 %

50 % 45 % 60 %

Verwendungsart

Bekämpfung von Faeces-Fliegen Rinderanthelmint ikum Hundeanthelmintikum Schweineanthelmintikum Freigabe nur im Magen

'max. möglicher Hydrolysegrad des Harzes: 65 %

0
10
20

25
4-5

15 % 25 % 35 % 45 % 57 %

Bekämpfung von Faeces-Fliegen Rinderanthelmintikum Hundeanthelmintikum Schweineanthelmintikum Freigabe nur im Magen

3000A

2)

-

25 % 45 %

- 65 %

Bekämpfung von Faeces-Fliegen

Rinderanthelmintikum/ Bekämpfung vun Faeces-Eliegen

Schweineanthelmintikum/Rinderanthelmintikum

max. möglicher Hydrolysegrad des Harzes.

Beispie Ί 2_

Typische einzelne Arten dieser Mittel wurden dem Futter für Tiere, wie Geflügel, Schafe, Schweine, Hunde, Rinder und Pferde zugefügt. Die in vitro-Re suit ate wurden auch bei diesen Tierarten bestätigt, d.h. die dem Arzneimittel als Anthelmintikum innewohnenden Eigenschaften zur Bekämpfung von Insekten im Faeces von Tieren und zur Erhöhung der Vitalität von ungeborenen und neugeborenen Jungen können voll ausgenützt werden.

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So wurde gefunden, daß man bei entsprechender Auswahl des Grund- und des Überzugsharzes und "bei Erfüllung der anderen oben erwähnten Anforderungen die potentielle Wirksamkeit von Dichlorvos zur Bekämpfung von inneren Parasiten bei Tieren, wie Schweinen, mit Erfolg durchführen kann. Ferner wurde gefunden, daß man Dichlorvos vor der Einwirkung der Gastrointestinalflüssigkeiten während des Durchgangs des Mittels durch Tiere, wie Geflügel, schütten kann, so daß dann im Faeces des Tieres das Dichlorvos in einer als Insektizid wirksamen Dosierung vorhanden ist. Versuche mit typischen erfindungsgemäßen Mitteln vor der Geburt von Jungtieren haben gezeigt, daß die Mittel im Körper des Muttertieres soviel Dichlorvos bereitstellen, daß die Vitalität der noch nicht bzw. gerade geborenen Ferkel verbessert 'wird.

B e i s ρ ie I 10

Proben von einzelnen Arten der obigen Aufbereitungen wurden mit Tierfutter vermischt und die Gemische bei verschiedenen Temperaturen (Raumtemperatur, 38 und 54°C) gehalten, wobei von Zeit zu Zeit eine Portion analysiert wurde, um die verlorengegangene Arzneimitbelmenge zu bestimmen. Als Futtermittel wurden handelsübliche Sorten verwendet, nämlich (a) ein typisches "Gestation Sow Mash" und (b) ein typisches "Swin Grower Kation", die in einer .entsprechenden Vorrichtung unter Verwendung von Wasserdampf zu Pellets·ausgeformt worden waren. Aus den Resultaten geht hervor, daß der Arzneimittelverlust, der während der Ausformung und anschließend bei einer über ein Jahr langen Lagerung aufgetreten war, sich innerhalb der Grenzen gehalten hatte, die den für ein befriedigendes Produkt mäßgebenden wirtschaftlichen Gesichtspunkten entsprechen.

Die durchgeführten Versuche in ihrer Gesamtheit lassen erkennen, daß die erfindungsgemäßen Mittel die folgenden Eigenschaften

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(a) Sie liegen in Form von trockenen, freifliegenden Teilchen vor, d.h. von Pulvern oder feinen Granulaten, die eine einheitliche Verteilung des Arzneimittels im Tierfutter ermöglichen;

(b) sie lassen sich leicht herstellen;

(c) sie bieten in praktisch annehmbaren Maß einen Schutz des Arzneimittels gegen Schädigung durch Wasser und/oder andere Stoffe; sie können zusammen mit Diätkonzentraten , brüchigem Putter oder Futter in Form von Pellets verwendet werden, auch wenn zur Herstellung des letzteren Wasserdampf verwendet wurde;

(d) sie sorgen für eine einstellbare Freigabe des Arzneimittels während des Durchgangs durch das Tier, wobei die Freigabegeschwindigkeit und deren Profil innerhalb eines weiten Bereiches gewählt werden können; auf diese Weise kann das Mittel von vornherein den bei dem zu behandelnden Tier bestehenden Anforderungen angepaßt werden, so daß eine wirksame Dosierung des Arzneimittels in allen Teilen des Gastrointestinalsystems des Tieres sichergestellt ist.

Die erfindungsgemäßen Mittel können im Rahmen der Veterinärmedizin "auf gleiche Art und Weise verwendet werden, wie die bekannten Mittel mit Harzmatrix.

PATENTANSPRÜCHE:

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Claims

PATENTANSPRÜCHE

Mittel zur Bekämpfung von Parasiten bei tyarmblütlern in Form von kleinen, festen Teilchen, dadurch gekennzeichnet , daß sie aus einer Kombination von

(a) mindestens einer Qrganophosphorverbindung als Arzneimittel mit

(b) kleinen, festen, porösen Teilchen eines Polyvinyl- - ϊ harzes und

(c) mindestens einem Copolymerisat aus Styrol und Maleinsäureanhydrid

bestehen, wobei dag Tazw. die Qrganophosphorverbindung (en) der allgemeinen Formel:

R-O

\T

,Hai

P - O - CH = C,

R-O'

worin E. jeweils einer Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen entspricht, X für Sauerstoff oder Schwefel steht, X ein Wasserstoffatom oder das Atom eines mittleren Halogens und "Hai" das Atom eines mittleren Halogens vertritt, entsprechen, und wobei die in den Mitteln enthaltenen Polyvinylharzteilchen eine Porosität von etwa 0,15 bis 0,70 cnrYg und einen größten Durchmesser von etwa 0,59 bis 0,149 mm haben, während das Styrol/Maleinsäure-Oopolymerisat, in dem gegebenenfalls ein wesentlicher Teil der Maleinsäureanhydridreste in Maleinsäurereste überführt ist, ein Molekulargewicht von etwa

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2000 bis 800 000 und ein Verhältnis von Styrol zu Maleinsäure von etwa 1:1 bis 4:1 hat und der Gewichtsanteil an diesem Copolymer!sat zum Gewicht des Polyvinylharzes im Verhältnis von etwa 1:4 bis etwa 1:1,5 steht.

(2) Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß der Substituent R jeweils 1 bis Kohlenstoffatome enthält.

(3) Mittel nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet , daß die Organophasphorverbindung Dichlorvos ist. ■

(4) Verfahren zur Herstellung der Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet , daß man die drei Komponenten a, b und c innig mit einer Flüssigkeit vermischt, die ein Lösungsmittel für die Organophosphorverbindung und das Styrol/Maleinsäureharz darstellt und auf das Polyvinylsäureharz eine Quellwirkung ausübt, worauf man dann das Lösungsmittel wieder verdampft.

(5) Verwendung der Mittel nach Anspruch 1 bis 3 als Zusatz zum Tierfutter zur Bekämpfung von Fliegen und Parasiten im Rahmen der Veterinärmedizin durch Zusatz der Mittel in entsprechender Dosierung zum tierischen Futter.

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