DD153125A5

DD153125A5 - Copolymer aus milchsaeureeinheiten und glykolsaeureeinheiten und verfahren zu seiner herstellung

Info

Publication number: DD153125A5
Application number: DD80223870A
Authority: DD
Inventors: Robert S Nevin
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1979-09-12
Filing date: 1980-09-12
Publication date: 1981-12-23
Also published as: RO80864A; DK155093C; GT198065361A; IT1141040B; JPS5645920A; EP0026599A1; PT71794B; FI802840A; IT8024607A0; IL61024A; DK155093B; PL226653A1; HU191807B; IE801902L; PT71794A; FI66412B; AT380689B; BG41132A3; DE3068116D1; CA1185048A

Abstract

Ein Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung eines Polymerisationsverfahrens, das eine praktisch vollstaendige Entfernung von Polymerisationskatalysatoren aus dem Copolymer ermoeglicht, so dass sich die hergestellten Copolymeren als Systeme zur Freisetzung von Arzneimitteln verwenden lassen, durch deren vollstaendigen biologischen Abbau keine restlichen Substanzen im tierischen Gewebe zurueckbleiben. Das neue Copolymer besteht erfindungsgemaess aus 60 bis 90 Gew.-% Milchsaeure und 40 bis 5 Gew.-% Glykolsaeure, wobei es eine inhaerente Viskositaet in Chloroform von 0,08 bis 0,30 und ein gewichtsmittleres Molekulargewicht von 6.000 bis 35.000 hat und praktisch keinen Polymerisationskatalysator enthaelt. Die genannten Anteile an Milch- und Glykolsaeure werden in Gegenwart von Dowex HCR-W2-H oder Amberlyst 15 ueber 15 bis 96 Stunden umgesetzt, wobei sich das Copolymer bildet.

Description

Die Erfindung bezieht sich auf Copolymere aus Milchsäureein-· heiten und Glykolsäureeinheiten und ein Verfahren zu ihrer Herstellung. .. . ·

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen:

Polymere und Copolymere finden auf den verschiedensten Gebieten breite Anwendung. Ein Grund für den umfangreichen Einsatz von Polymeren sind die stark unterschiedlichen physikalischen Eigenschaften, die die verschiedenen· Polymeren aufweisen.. Zahlreiche unterschiedliche Polymere, die alle über verschiedene physikalische Eigenschaften verfügen, lassen sich aus den gleichen Monomeren herstellen, indem man lediglich das Herstellungsverfahren, die Polymerisationskatalysatoren,'die ·

Monomerenmenge und damit verwandte Faktoren ändert.

Es ist bereits eine Reihe von Polymeren und Copolymeren aus Milchsäure und Glykolsäure bekannt. In diesem Zusammenhang wird beispielsweise verwiesen auf US-PS 3 739 773, US-PS 3 736 646 und US-PS 3 875 937, woraus unter anderem auch ein umfangreicher Stand der Technik über Polymere und Copolymere im allgemeinen sowie über Copolymere aus Milchsäure und GIy-.kolsäure im speziellen hervorgeht.

Gemäß US-PS 3 887 699 hat sich das Interesse sehr stark auf die Möglichkeit der Einverleibung von Arzneimitteln in PoIymermaterialien gerichtet, um hierdurch zu Körpern zu gelangen, die ein entsprechendes Arzneimittel gesteuert und verzögert an ein lebendes System abgeben. Der Einsatz von Polymeren und Copolymeren zum Zwecke einer langsamen Freigabe von Arzneimitteln in ein lebendes System ist jedoch mit einer Reihe von Problemen behaftet. So wird beispielsweise in US-PS 3 982 543 ausgeführt, daß Copolymere im allgemeinen über eine verhält- · nismäßig langsame Hydrolysegeschwindigkeit in der sauren Umgebung des Magens verfügen, in der stärker alkalischen Umgebung des Intestinums dagegen eine wesentlich höhere Hydrolysegeschwindigkeit aufweisen. In US-PS 3 535 419 wird eine zur verzögerten Freigabe eines pharmazeutischen Wirkstoffs geeignete Formulierung auf Basis eines Polymers beschrieben, durch die sich Arzneimittel auf Steroidbasis über die rumenoretikularen Teile des Magens von Widerkäuern verabreichen lassen. Für solche Formulierungen braucht man als in Wasser hochunlösliche Substanz wenigstens ein Wachs, Fett, öl, eine Fettsäure, einen Fettsäureester, ein Fettsäureamid, einen Fettsäurealkohol oder ein Polymer. Aus US-PS 4 011 312 geht eine Dosierungsform ' zur verzögerten Freigabe eines pharmazeutischen Wirkstoffes zur Behandlung von Rindermastitis hervor, die aus einem antirnikrobiellen Mittel besteht, das in einer Matrix aus einem Polyester aus Glykolsäure und Milchsäure mit einem

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Molekulargewicht von weniger als 2000 dispergiert istin einer Reihe von Literaturstellen wird ausgeführt, daß ein Vorteil für die Verwendung von Copolymeren aus Glykolsäure und Milchsäure die Tatsache ist, daß es sich bei deren Hydrolyseprodukten um normale StoffWechselbestandteile handelt, die demnach für menschliches oder tierisches Gewebe nicht toxisch oder schädlich sind. Ein Nachteil solcher bekannter Copolymerer ist jedoch die Gegenwart von Polymerisationskatalysatoren, wie mehrwertiger Metalloxide oder Metallhalogenide, Beim biologischen Abbau der aus einem solchen Copolymer bestehenden Matrix für den jeweiligen Wirkstoff bleibt daher 'eine bestimmte Menge eines solchen toxischen Polymerisationskätalysators im tierischen Gewebe und wird nicht biologisch abgebaut. Weiter können auch zur Beschleunigung einer Polymerisation verwendete Katalysatoren bei weiter anhaltendem Kontakt zu einem Abbau des jeweiligen Polymers führen. Polymere, die Polymerisationskatalysatoren als Verunreinigungen enthalten, unterliegen daher einem nicht vorhersagbaren Abbau.

Ziel der Erfindung: .

Die bekannten Copolymeren aus Milchsäure und Giykolsäure haben obigen Ausführungen zufolge somit eine Reihe von Nachteilen. Aufgabe der Erfindung ist daher die Schaffung eines Verfahrens zur Polymerisation von Glykolsäure und Milchsäure durch Kondensation, das Copolymere dieser Art ergibt, welche über ein gewichtsmittleres Molekulargewicht von etwa 6000 bis etwa 35 000 verfügen. Vielter soll erfindungsgemäß ein Polymerisationsverfahren bereitgestellt werden, das eine praktisch vollständige Entfernung von Polymerisationskatalysatoren aus dern Copolymer .ermöglicht, so daß sich die hiernach erzeugten Copolymeren als Systeme zur Freisetzung von Arzneimitteln verwenden lassen, durch deren vollständigen bio™ loaischen Abbau keine restlichen toxischen Fremdsubstanzen

im tierischen Gewebe zurückbleiben. Die hiernach erhältlichen besonderen Copolymeren aus Milchsäure und Glycolsäure sollen über eine vorbestimrnte Zeitdauer biologisch abgebaut · werden können und hierdurch eine gesteuerte Freisetzung eines darin dispergierten Wirkstoffes in vorbestimmter Menge über die für die jeweilige Behandlung, erforderliche Zeitdauer ermöglichen. Schließlich soll erfindungsgemäß auch ein Verfahren zur Polymerisation von Milchsäure und Glykolsäure durch direkte Kondensation geschaffen werden, bei,dem nicht zuerst cyclische Lactide und Glykolide wie nach den bevorzugten bekannten Verfahren gebildet werden müssen. Gegenüber den bekannten Polymerisationsverfahren dieser Art weist ein solches Verfahren natürlich wesentliche wirtschaftliche Vorteile auf.

Darlegung des Wesens der Erfindung:

Die obige Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch ein Verfahren zur Polymerisation von Milchsäure und Glykolsäure durch direkte Kondensation, sowie durch die nach diesem Verfahren hergestellten Copolymere.

Die Erfindung betrifft demnach ein Copolymer aus der Polymerisation von Milchsäure und Glykolsäure, das dadurch gekennzeichnet ist, daß es aus etwa 60 bis 95 Gew.-% Milchsäure und etwa 40 bis 5 Gew.-% Glykolsäure besteht, eine inhärente Viskosität in Chloroform von etwa 0,08 bis 0,30 aufweist, ein gewichtsmittleres. Molekulargewicht von etwa 6000 bis 35 000 hat und praktisch frei an Polymerisationskatalysator ist.

Die inhärente Viskosität dieses Copolymers ist bei einer Konzentration von 0,50 g Copolymer in 100 ml Chloroform bei 25°C gemessen. · "

Weiter betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung .eines Copolymers aus der Polymerisation von etwa 6 0 bis 95

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Gew.,-% Milchsäure und etwa 40 bis 5 Gew.-% Glykolsäure, das eine inhärente Viskosität in Chloroform von etwa 0,08 bis 0,30 aufweist, ein gewichtsmittleres·Molekulargewicht vpn • etwa 6000 bis 35 000 hat und praktisch frei von Polymerisationskatalysator ist, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man die Polymerisation der Milchsäure und der Glykolsäure in Gegenwart eines leicht entfernbafen stark sauren Ionenaustauscherharzes durchführt und dieses Harz dann vom erhaltenen Copolymer abtrennt. .

Diese Polymerisation wird vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa 100 bis 250⁰C über eine Zeitdauer von etwa 3 bis .Stunden durchgeführt.

Bevorzugte, nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellte Copolymere bestehen aus etwa 60 bis 90 Gew.-% Milchsäure und etwa 40 bis 10 Gew.-% Glykolsäure. Die erfindungsgemäßen Copolymeren haben vorzugsweise eine Viskosität von etwa 0,10 bis 0,25 und ein gewichtsmittleres Molekulargewicht von etwa 15 000 bis 30 000. Besonders bevorzugte Copolymere bestehen aus etwa 70 bis 80 Gew.-% Milchsäure und etwa 30 bis 20 Gew.-% Glykolsäure und weisen eine inhärente Viskosität von etwa 0,10 bis 0,25 auf.

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren wird Glykolsäure mit Milchsäure durch Umsetzen in Gegenwart eines leicht abtrennbaren stark sauren lonenaustauscherharzes kondensiert. Die hierzu verwendeten Katalysatoren haben vorzugsweise die Form von Perlen oder ähnlicher fester Zusammensetzungen, die eine leichte Abtrennung, beispielsweise durch Filtrieren, ermöglichen. Zu bevorzugten Katalysatoren gehören handelsübliche Harze vom Geltyp, wie Amberlite IR-118(H) oder Dowex HCR-W (früher Dowex 50W), sowie Harze vom Makroretikulartyp, wie Amberlyst 15 oder Dowex MSC-1.

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Erfindungsgemäß wird Milchsäure derart mit Glykolsäure kondensiert, daß hierdurch-ein Copolymer entsteht,, das abgeleitet ist aus etwa 60 bis 95 Gew.-% Milchsäure und etwa 40 bis 5 Gew.-% 'Glykolsäure. Das Polymerisationsverfahren wird durchgeführt durch Kondensieren von Milchsäure und Glykolsäure in Gegenwart eines stark sauren Ionenaustauscherharzes als Katalysator, der sich durch übliche Methoden, wie Filtrieren, leicht entfernen läßt. Ein solcher Katalysator läßt sich beispielsweise herstellen, indem man Styrol mit irgendeinem hierzu geeigneten 'Vernetzungsmittel, wie Divinylbenzol oder einem ähnlichen Mittel, polymerisiert. Das hierbei erhaltene Harzpolymere wird anschließend mit einer starken Säure, wie Schwefelsäure, Phosphorsäure, Tetrafluorborsäure oder p-Toluolsulfonsäure, so umgesetzt, daß sich hierdurch ein stark sauer substituiertes vernetztes Polystyrol ergibt. Derartige stark saure Ionenaustauscherharze sind im Handel in Form von Perlen oder ähnlichen festen Körpern erhältlich. Zu Beispielen für beim .erfindungsgemäßen Verfahren geeignete handelsübliche stark saure Ionenaustauscherharze gehören Amberlite IR-118(H), Amberlite IR-120, Amberlite IRF-66(H) , Dowex HCR-W- (früher Dowex 50W) , Duolite ' C-20, Amberlyst 15, Dowex MSC-1, Duolite C-25D, Duolite ES-26 und damit verwandte stark saure Ionenaustauscherharze. Es können verschiedene Formen dieser Katalysatoren eingesetzt werden, beispielsweise Dowex HCR-W2-H.

Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens gibt man das stark saure Ionenaustauscherharz zu einem Gemisch aus Milchsäure und Glykolsäure. Die Polymerisationsreaktion wird . im allgemeinen in Abwesenheit eines Reaktionslösungsmittels durchgeführt. Gewünschtenfalls können jedoch auch Reaktionslösungsmittel verwendet werden, wie Ν,Ν-Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid. Die Menge an bei der Kondensationsreaktion verwendetem stark saurem Ionenaustauscherharz ist für das vorliegende Verfahren nicht kritisch. Normalerweise wird der Harzkatalysator in solcher Menge eingesetzt, daß sich hierdurch die Polymerisationsreaktion sauber starten und aufrecht-

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erhalten läßt. Solche Mengen liegen gewöhnlich zwischen etwa 0,J und 20 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtmenge aus der im Reaktiönsgemisch vorhandenen Glycolsäure und Milchsäure.

Nach Vermischen des stark sauren Ionenaustauscherharzes und der Glycolsäure sowie der Milchsäure wird das Reaktionsgemisch auf etwa 100 bis 250⁰C erhitzt. Am. besten wird die Umsetzung so durchgeführt, daß sich das während der Polymerisation entstehende Wasser einfach entfernen läßt, was beispielsweise durch Destillation geschehen kann. Die Entfernung des Wassers läßt sich gewünschtenfalls durch Anlegen eines Vakuums an das Reaktionsgefäß erleichtern. Am besten entfernt man auch irgendein bei der Reaktion entstehendes Lactid und Glykolid durch eine solche Destillation. Durch ständiges Erhitzen und gleichzeitige Entfernung des Wassers aus dem Reaktionsgemisch unmittelbar nach seiner Bildung wird die Polymerisationsreaktion in die gewünschte Richtung gelenkt und zu Ende geführt. Wird die Reaktion bei einer Temperatur von etwa 100 bis 250⁰C, vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa 130 bis 190⁰C, durchgeführt, dann ist die Polymerisation im allgemeinen nach etwa 4.8 bis 96 Stunden im wesentlichen beendet.

Das bei dieser Reaktion gebildete Copolymer wird durch übliche Methoden isoliert und gereinigt. Das stark saure Ionenaustauscherharz läßt sich von dem als Copolymer erhaltenen Produkt im wesentlichen abtrennen, indem man das geschmolzene Reaktionsgemisch einfach filtriert, beispielsweise durch ein Metallsieb mit geeigneter Siebgröße, wie ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,25 bis 0,85 mm. Wahlweise kann man das Reaktionsgemisch auch auf Raumtemperatur abkühlen und das Copolymer in irgendeinem organischen Lösungsmittel lösen, in welchem das Ionenaustauscherharz unlöslich ist. Zu solchen Lösungsmitteln gehören Chloroform, Dichlormethan, Eenzol oder Xylol. Sobald das Copolymer in einem derartigen organischen Lösungsmittel praktisch gelöst ist, läßt sich das darin unlös-

liehe saure Ionenaustauscherharz durch übliches Filtrieren abtrennen. Durch anschließendes Entferne«, des verwendeten organischen Lösungsmittels vom erhaltenen Filtrat, beispielsweise durch Eindampfen unter verringertem Druck, gelangt man schließlich zum gewünschten erfindungsgemäßen Copolymer, das praktisch keinen Polymerisationskatalysator mehr enthält. Er- forderlichenfalls kann man dieses Copolymer wieder in einem geeigneten Lösungsmittel lösen und erneut filtrieren, wodurch sich praktisch alle eventuell noch vorhandenen Spuren an Ionenaustauscherharz beseitigen lassen.

Die nach dem obigen neuen Verfahren hergestellten erfindungsgemäßen Copolymeren werden durch übliche Methoden charakterisiert, wie sie zur Identifizierung von Polymeren und Copolymeren eingesetzt werden. Die relative Zusammensetzung dieser Copolymeren wird durch NMR-Spektroskopie ermittelt. Durch Bestimmung des Verhältnisses aus den von den Glykolsäureeinheiten herrührenden Methylenprotonen und aus den von den Milchsäureeinheiten stammenden Methinprotonen bestimmt man das Relativverhältnis aus den gesamten Glykoleinheiten und den gesamten Lactideinheiten.

Die inhärente Viskosität (grundmolar'e Viskositätszahl) der erfindungsgemäßen Copolymeren wird durch übliche Methoden unter Anwendung eines Ubbelohde-Viskosimeters ermittelt. Zu diesem Zweck löst man das zu analysierende Copolymer in Chloroform in einer Konzentration von 0,50 g pro 100 ml. Die inhärente Viskosität ((7. j) ist durch folgende Gleichung definiert:

' inh c

Hierin bedeutet In den natürlichen Logarithmus, c die Konzentration in Gramm pro 100 ml Lösung und r} ' die relative Viskosität, die nach folgender Gleichung definiert ist:

2 2 3 B 7 O

worin t die Durchflußzeit von reinem Lösungsmittel (im vor-· liegenden Fall Chloroform) bedeutet und t für die Durchfloßzeit der copolyrnerhaltigen Lösung steht.

Die erfindungsgemäßen Copolymeren aus Milchsäure und Glykolsäure eignen sich besonders gut zur Formulierung von Medikamenten, aus denen der jeweilige Wirkstoff verzögert,, gesteuert und gleichförmig an ein biologisches System freigegeben werden soll. Solche Formulierungen werden' mit Vorteil zur therapeutischen und prophylaktischen Behandlung von Krankheiten bei Tieren eingesetzt, die sich durch herkömmliche Methoden nicht täglich behandeln lassen.·

Die erfindungsgemäßen Copolymeren verfügen über einmalige physikalische Eigenschaften, die ihren gesteuerten und gleichförmigen Abbau zu nicht toxischen und leicht metabolisierbaren Substanzen ermöglichen, wenn sie mit tierischem Gewebe und mit Körperflüssigkeiten in Kontakt gebracht werden. Für eine gesteuerte Freigabe eines Wirkstoffes aus einem solchen Copolymer muß dieses beispielsweise bei dem in der jeweils eingesetzten Umgebung herrschenden p'H~Wert löslich sein, wie beispielsweise im Rumen eines Tieres, einem durch Injektion in Kontakt gebrachten Körpergewebe oder sonstigen derartigen Bereichen. Das vorliegende Copolymer ist demnach bei pH-Werten zwischen etwa 5,0 und 7,3 löslich» Da dieses Copolymer ferner durch das vorliegende neue Verfahren hergestellt wird, welches eine praktisch vollständige Entfernung von Polymerisationskatalysatoren ermöglicht, sind für eine eventuelle Absorption durch Körpergewebe keine toxischen Fremdsubstanzen verfügbar. Das vorliegende Copolymer kann ferner gleichförmig biologisch abgebaut werden, was teilweise durch die Relativanteile an Milchsäure und Glykolsäure"bestimmt wird, und.die jeweils für einen vollständigen -biologischen Abbau erforderliche Zeit, läßt sich daher in der jeweils gewünsch-

ten Weise vorbestimmen und einstellen,- indem_ man die Relativmengen der jeweiligen Bestandteile des Copolymers verändert. Zur Ermittlung der Auflösungsgeschwindigkeit der vorliegenden Copolymeren'gibt man ein solches Copolymer über eine Zeitdauer von 63 Tagen in eine Umgebung, die einem künstlichen Rumen entspricht (pEj-Wert etwa 6,8) und ermittelt die Auflösungsgeschwindigkeit in mg/Tag. Hierbei ergibt sich ein Bereich für die Auflösungsgeschwindigkeit eines solchen Copolymers zwischen etwa 350 und 500 mg/Tag, wie dies aus folgender Aufstellung hervorgeht:

0,20	400
0,19	415
0,17	475

1 = die· inhärente Viskosität,· wobei alle untersuchten Copolymeren aus 80 Gew.-% Milchsäure und 20 Gew.-% GIykolsäure bestehen.

2 = die Auflösungsgeschwindigkeit, bestimmt als Mittelwert

aus drei getrennten Versuchen.

Die vorliegenden Copolymeren können, wie bereits erwähnt, zur Formulierung verschiedener Arzneimittel verwendet werden, um hierdurch eine gesteuerte Freisetzung des jeweiligen Arzneimittels in ein biologisches System zu ermöglichen. Zu Arzneimitteln, die sich in solche erfindungsgemäße Copolymere, enthaltende Formulierungen einarbeiten lassen, gehören alle zur therapeutischen oder prophylaktischen Behandlung von Säugetieren unter Einschluß von Menschen und .Tieren geeigneten Wirkstoffe. Die erfindungsgemäßen Copolymeren eignen sich ins-

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besondere zur Herstellung von Formulierungen mit gesteuerter Freisetzung des jeweiligen Wirkstoffes zur -Behandlung von Tieren, die wegen ihres Fleisches oder - anderer für den Menschen wesentlicher Nahrungsmittel gezüchtet werden, wie dies beispielsweise bei landwirtschaftlichen Nutztieren der Fall ist, wie Rindern oder Schweinen. Beispiele für derartige Arzneimittel zur Behandlung von Tieren zur gesteuerten Freisetzung des jeweiligen Wirkstoffes, die ein erfindungsgemäßes Copolymer enthalten, sind Antibiotika, wie die bekannten Penicilline, Cephalosporine oder Tetracycline, sowie spezielle Mittel, wie Streptomycin A oder Streptomycin B, Aureomycin, Tylosin und ähnliche Antibiotika.

Zu einer anderen Klasse an Arzneimitteln, aus denen sich unter Verwendung der vorliegenden Copolymeren ebenfalls Formulierungen herstellen lassen, die den jeweiligen Wirkstoff über eine verlängerte Zeitdauer in gesteuerter Weise abgeben, gehören Mittel zur Verbesserung der Futterausbeute bei Tieren, wie Mastkälbern. Solche Mittel Werden derzeit hauptsächlich als Futterzusatz'stoffe verabreicht. Diese Verabreichungsart hat jedoch den Nachteil, daß die tatsächliche und wirksame Dosis des jeweiligen Wirkstoffes abhängig ist von den Freßgewohnheiten des jeweiligen Tieres, so daß es.zu einer unkontrollierten überdosierung oder Unterdosierung kommen kann. Ferner kann auch das auf der Weide gefütterte Vieh nicht mit einem behandelten Futterzusatz -gefüttert werden, während man eine Formulierung aus einem geeigneten Arzneimittel, das in einem erfindungsgemäßen Copolymer verteilt ist, in Form eines Bolus verabreichen kann, der im Rumen zurückgehalten wird, und auf diese Weise läßt sich eine gesteuerte Freisetzung einer wirksamen Menge des jeweiligen •Wirkstoffes über eine verlängerte Zeitdauer von mehreren Wochen oder Monaten erreichen. Beispiele für Mittel zur Erhöhung der Futterverwertung oder für Wachstumspromotoren, die zusammen mit den erfindungsgemäßen Copolymeren formuliert

werden können, sind Monensin, Lasalocid, Apramycin, Narasin oder Salinomycin. · '

Zu einer weiteren Klasse pharmakodynamischer Mittel, die sich mit den erfindungsgemäßen Copolyrneren für eine gesteuerte Freisetzung formulieren lassen, gehören natürliche und synthetische Hormone und damit verwandte Mittel, welche als fruchtbarkeitsregelnäe Mittel wirken. Beispiele für solche Arzneimittel sind Oestrogene, Androgene, Progestogene, Corticoide oder Anabolika.

Unter Verwendung der erfindungsgemäßen Copolymererr lassen sich Wirkstofformulierungen herstellen, die einfach oral oder.parenteral verabreicht werden können. Zu diesem Zweck löst man beispielsweise ein Copolymer, aus etwa 30 Gew.-% Glykolsäure und etwa 70 Gew.-% Milchsäure, das eine inhärente Viskosität von etwa 0,13 aufweist, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dichlormethan. Sodahn versetzt man die erhaltene Copolymerlösung mit einer ausreichenden Menge eines entsprechenden antibakteriellen Mittels, wie Tylosin und dergleichen. Im Anschluß daran kann man das organische Lösungsmittel beispielsweise durch Verdampfen entfernen, wodurch sich ein gleichförmiges Gemisch ergibt, das etwa 30 Gew.-% Wirkstoff und etwa 70 Gew.-% Copolymer enthält. Durch Extrudieren eines solchen Gemisches lassen sich beispielsweise glasartige Stäbchen bilden. Die erhaltenen glasartigen Stäbe können dann gemahlen, pulverisiert und in einem geeigneten öl, wie Sesamöl,- suspendiert werden, und sie lassen sich in dieser Form dann subkutan einem Tier, wie einem jungen Kalb, spritzen, um das jeweilige Tier auf diese Weise einer Langzeitbehandlung gegenüber Infektionen zu unterziehen, wie sie beispielsweise durch Krankheiten, wie Pneumonia, hervorgerufen werden. Durch Verwendung einer derartigen Formulierung kann man dem jeweiligen Tier mittels einer einzigen Injektion eine gleichförmige Dosis an Wirkstoff verabreichen, die beispielsweise eine Wirkstofffreisetzung von

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etwa 5 mg pro Tier und Tag ermöglichen. Die gesamte Wirkungsdauer kann sich beispielsweise über etwa 7 Tage oder langer erstrecken, und zwar je nach dem jeweiligen Copolymer und Antibiotikum. . '

Wie bereits erwähnt, können die einzelnen Wirkstoffe derart mit den erfindungsgemäßen Copolymeren formuliert werden, daß sie sich einfach oral verabreichen lassen. Zu diesem Zweck kann man beispielsweise·ein die Futterverwertung erhöhendes Mittel, wie Monensin oder dergleichen, innig in einer derartigen Copolymermatrix verteilen. Ein solches Gemisch kann zu einem ßolus geformt und so eingestellt werden, daß eine derartige Formulierung nach einmaliger oraler Verabreichung an ein Ma kalb in den rumenoretikularen Bereichen des Magens bleibt und hierdurch dem Kalb über eine verlängerte Zeitdauer das jeweilige Mittel zur Erhöhung der Futterverwertung allmählich und gesteuert zugeführt wird. Eine solche Formulierung ermöglicht somit die Fütterung von Jungkälbern auf der Weide während der gesamten Weidefütterungssaison mit dem Ergebnis, daß die Tiere hierdurch in wirksamerer Weise mehr nutzbares Fleisch als bisher produzieren. . .

Der Einsatz stark saurer Ionenaustauscherharze ermöglicht, wie bereits oben erwähnt, die praktisch vollständige Entfernung, nämlich von mehr als 95 %, des Polymerisationskatalysators aus den entsprechenden Copolymeren. Dies stellt gegenüber dem Stand der Technik einen weiteren Vorteil dar, da eine solche vollständige Entfernung von Katalysator die Erzeugung von Copolymeren mit wesentlich besserer Stabilität ermöglicht. Katalysatoren, die die Polymerisation beschleunigen, beschleunigen nämlich bekanntlich auch d'ie Zersetzung entsprechender Polymerer. Polymere, die nach üblichen Verfahren unter Verwendung nicht entfernbarer Katalysatoren, wie Eisensulfat, hergestellt werden, sind daher etwas instabil, so daß sie nach Formulierung mit entsprechenden Wirk-

2 a η Ω "7 2 ά ο /

Stoffen abgebaut werden können, und ferner auch über eine kürzere Lebensdauer verfügen. Im Gegensatz dazu ist erfindungsgemäß eine praktisch vollständige Entfernung des Polymer isationskatalysators möglich, so daß sich- hierdurch außergewöhnlich stabile Copolymere bilden lassen, die praktisch beständig sind gegenüber einem Abbau während entsprechender Formulierungsverfahren und ferner auch über eine längere Lebensdauer verfügen als nach bekannten Verfahren hergestellte entsprechende Polymere.

. Äusführungsbeispiele:

Beispiel -1

Ein mit einem Kühler und einem Thermometer versehener Dreihalsrundkolben wird mit 864,0 g Milchsäure, 201,0 g Glykolsäure und 12,0 g Ionenaustauscherharz (Dowex HCR-W2-H) versetzt. Das Gemisch wird unter Rühren 3 Stunden auf 13O⁰C er-hitzt, und während dieser Zeit werden 400 ml Wasser verdampft und aufgefangen. Das entstandene Wasser wird verworfen, und unter weiterem Rühren und Erhitzen, wird dann der Druck durch Anlegen von Vakuum über eine Zeitdauer von 3 Stunden allmählich erniedrigt, so daß sich die Temperatur des Reaktionsgemisches nach dieser Zeit bei einem Enddruck von 5 Torr auf · 15O⁰C erhöht hat. Sodann versetzt man das Reaktionsgemisch mit weiteren 12,0 g Katalysator (Dowex HCR-W2-H), erhitzt es anschließend 24 Stunden unter einem Druck von 5,0 Torr auf 170⁰C und schließlich weitere 48 Stunden unter einem Druck von 5,0 Torr auf 185⁰C. Im Anschluß daran wird der Großteil des als Polymerisationskatalysator verwendeten Ionenaustauscherharzes vom -geschmolzenen Reaktionsgemisch abfiltriert, und durch nachfolgendes Abkühlen des Filtrats auf Raumtemperatur gelangt man schließlich zu 7 00 g eines Copolymers aus 80 % Milchsäureeinheiten und 20 % Glykolsäure-

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einheiten. Eine NMR-Analyse dieses. Copolymers ergibt, daß es 76 Gew.-% Milchsäureeinheiten enthält..

Zur Viskositätsbestimmung wird dieses Copolymer in einem Ubbelohde-Viskosimeter untersucht, in welchem sich für reines Chloroform bei 25°C eine Durchflußzeit von 5K.Sekunden ergibt, Zu diesem Zweck wird das Copolymer in Chloroform in einer Konzentration von 0,50 g pro 100 ml Lösungsmittel gelöst. Aus den bei obigen Viskositätsmessungen erhaltenen Daten bestimmt . man dann die inhärente Viskosität des Copolymers nach folgenden Gleichungen:

_h --JL· »

Yrel t /inn

Hierin bedeuten: -

/7 , = relative Viskosität

t = Durchflußzeit des Lösungsmittels (CHCl-.) , t ' = Durchlfußzeit der Lösung ty. . = inhärente Viskosität . • inn

c = Konzentration in Gramm pro 100 ml Lösungsmittel.

Das in obiger Weise erzeugte Copolymer hat demnach eine inhärente Viskosität von 0,19 dl/g. _:

Beisp. ie.1.2

Unter Verwendung des in Beispiel 1 beschriebenen allgemeinen Verfahrens kondensiert man 432 g Milchsäure 'und 101 g. Glycolsäure in Gegenwart von insgesamt 12,0 g Ionenaustauscher-

- ie - · 2 2 38

harz (Amberlyst 15) als Polymerisationskatalysator/ wodurchman zu 3 50 g eines Copolymers aus etwa 80 % Milchsäureeinheiten und etwa 20 % Glykolsäureeinheiten gelangt. Dieses "Copolymer verfügt über eine inhärente Viskosität von 0,18 dl/g.

" 'Beispiel -3.·

Unter Anwendung des in Beispiel 1 beschriebenen allgemeinen Verfahrens kondensiert man 422,0 g Milchsäure mit 144,0 g Glykolsäure in Gegenwart von insgesamt 12,0 g Ionenaustauscherharz (Dowex HCR-W2-H) als Polymerisationskatalysator. Nach Abfiltrieren des Katalysators vom geschmolzenen Reaktionsgemisch gelangt man zu 350 g eines Copolymers aus etwa 75 Gew.™% Milchsäureeinheiten und etwa 25 Gew.-% Glykolsäureeinheiten. Das erhaltene Copolymer verfügt über eine inhärente Viskosität von 0,19 dl/g.

Beispiel 4

Unter Anwendung des in Beispiel 1 beschriebenen allgemeinen Verfahrens kondensiert man 1080 g Milchsäure mit 252 g Glykolsäure in Gegenwart von insgesamt 30,0 g Ionenaustauscherharz (Dowex KCR-W2-H) als Polymerisationskatalysator. Nach Entfernen des Katalysators gelangt man zu 750 g eines Copolymers, das aufgrund einer Analyse durch Protonen-NMR-Spektroskopie etwa 79 % Milchsäureeinheiten und etwa 21 % Glykolsäureeinheiten enthält. Dieses Copolymer hat eine inhärente Viskosität von 0,20 dl/g.

Beispiel 5·'

Unter Anwendung des in Beispiel 1 beschreibenen Verfahrens kondensiert man 1080 g Milchsäure mit 120 g Glykolsäure in

Gegenwart von insgesamt 15,0 g lonenaustauscherharz (Dowex HCR-W2-H) als Polymerisationskatalysator. Nach entsprechender Aufarbeitung gelangt man zu 63 0 g eines Copolymers aus etwa 90 Gew.-% Milchsäure und etwa 10 Gew.-% Glykolsäure. Dieses Copolymer verfügt über eine inhärente Viskosität von 0,20 dl/g.

Beispiels

Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren kondensiert man 710 g Milchsäure mit 190 g Glykolsäure in Gegenwart von insgesamt 12,0 g lonenaustauscherharz (Dowex HCR-W2-H) als Polymerisationskatalysator. Auf diese Weise erhält man 500 g eines Copolymers aus etwa 70 % Milchsäureeinheiten und etwa 30 % Glykolsäureeinheiten. Das Copolymer verfügt über eine inhärente Viskosität von 0,12, und zwar nach 24 Stunden bei 175°C.

Beispiel7

Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren kondensiert man 1080 g Milchsäure mit 120 g Glykolsäure in Gegenwart von insgesamt 30,0 g lonenaustauscherharz (Dowex HCR-W2-H) als Polymerisationskatalysator. Nach entsprechender Aufarbeitung gelangt man zu 750 g eines Copolymers aus etwa 89 Gew.-% Milchsäure und etwa 11 Gew.-% Glykolsäure, das eine inhärente Viskosität von 0,2 0 dl/g hat.

Die erfindungsgernäß erhältlichen Copolymeren sind weiter auch durch Gelpermeationschromatographie (Hochdruckflüssigchromatographie) und anschließende Moiekulargewichtsbestimmung charakterisiert worden. Die Gelpermeationschromatographie ergibt eine Auftrennung der- verschiedenen Moleküle einer'Probe infolge der unterschiedlichen Molekulargrößen in der Lo-

sung. Diese Auftrennung ist eine.Folge der Porengrößenverteilung in dem Packmaterial. Eine solche Analysentechnik ermöglicht die Bestimmung des gewichtsmittleren Molekulargewichts , des zahlenmittleren Molekulargewichts/ der Molekulargewichtsverteilung und der Dispersität polymerer Materialien. '.·-

Unter Verwendung verschiedener erfindungsgemäßer Copolymerer werden mehrere derartige Untersuchungen durchgeführt. Es werden hierzu übliche Säulen zur Gelpermeationschromatographie verwendet, wobei als Träger jeweils handelsübliches μ-Styragel eingesetzt wird. Alle Proben und Standards werden in einer Lösung aus 80 Teilen Tetrahydrofuran und 20 Teilen Dichlormethan gelöst. Die mittleren Molekulargewichte der jeweils untersuchten erfindungsgemäßen Copolymeren werden nach der indirekten Methode, nämlich der sogenannten Q-Faktor-Methode, zur Eichung der zur Gelpermeationschromatographie verwendeten Säulen bestimmt. Für diese Eichungen wird handelsübliches Polystyrol mit einem Q-Faktor von 41,3 'verwendet. Aus der folgenden Tabelle gehen mehrere Molekulargewichtsbestimmungen nach dieser üblichen Methode zur Gelpermeationschromatographie hervor. Bezüglich weiterer Einzelheiten dieser Technik wird auf das Buch Polymer Molecular Weights yon Slade, Verlag Marcel Deckker Inc., 1975, hingewiesen.

In der folgenden Tabelle sind in der Spalte I die relativen Mengenverhältnisse der Milchsäureeinheiten und der Glykolsäureeinheiten des jeweils untersuchten Copolymers angegeben. Aus der Spalte II gehen die Werte für die inhärente Viskosität eines jeden untersuchten Copolymers hervor. In der Spalte III ist das zur Herstellung des jeweiligen Copolymers verwendete stark saure Ionenaustauscherharz angeführt. Aus der Spalte IV gehen die gewichtsmittleren Angströmgrößen für die einzelnen Copolymeren hervor, die anhand der jeweiligen Retentionszeit bei der gelpermeationschromatographischen Ana-

.. . .- 19 - 2 2 3870

lyse ermittelt wurden. Xn Spalte V 'sind die gewichtsmittleren Molekulargewichte für die verschiedenen Copolymeren angeführt. Diese gewichtsmittleren Molekulargewichte wurden bestimmt durch Multiplikation der für das jeweilige Copolymer erhaltenen gewichtsmittleren Angströmgrößen mit dem Q-Faktor für Polystyrol, nämlich mit dem Faktor 41,3. In Spal·^ te VI ist die Nummer des. jeweiligen Beispiels angeführt.

Wie die Tabelle zeigt, haben die bevorzugten erfindungsgemäßen Copolymeren ein Molekulargewicht zwischen etwa 15 000 und etwa 35 000, und am besten ein Molekulargewicht zwischen etwa 15 000 und etwa 30 000.

Tabelle

(Gewichtsmittlere Molekulargewichte)

Spalte	' II	III	IV	17	V	862	VI
I	0,19	Dowex HCR-W2-H .	432,5	17	027	1
80:20	0,18	Amberlyst 15	412,3;	20	894	2
30:20	0,19	_: Dowex HCR-W2-H .	505,9	32	094	.3
75:25 .	0,20	Dowex HCR-W2-H	777,1	30	946 .	4
80:20	0,20	Dowex HCR-W2-H	749,3 ;	. 16	541	5
90:10	0,12	Dowex HCR-W2-H	400,5^:	21	563	. 6:
70:30	0,20	Dowex HCR-W2-H	. 522,1 ,			Ί
90:10

to to-

Claims

. 1. Copolymer aus der Polymerisation von Milchsäure und Glykolsäure, dadurch gekennzeichnet, daß es aus etwa 60 bis 95 Gew.-% Milchsäure und etwa 40 bis 5 Gew.-% Glykolsäure besteht, eine inhärente Viskosität in Chloroform von etwa 0,08 bis 0,30 aufweist, ein gewichtsmittleres Molekulargewicht von etwa 6000 bis 35 000 hat und praktisch frei an PoIy-

. merisationskatalysator ist.
2. Copolymer nach Punkt -|_f dadurch gekennzeichnet, daß es aus etwa 60 bis 90 Gew.-% Milchsäure und etwa 4 0 bis 10 Gew.-% Glykolsäure besteht, eine inhärente Viskosität von etwa 0,10 bis 0,2 5 aufweist und ein gewichtsmittleres Molekulargewicht von etwa 15 000 bis 30 000 hat.
3. Copolymer nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß es aus etwa 65 bis 80 Gew.-% Milchsäure und etwa 35 bis 20 Gew.-% Glykolsäure besteht, eine, inhärente Viskosität von etwa 0_#10 bis 0,25 aufweist und ein gewichtsmittleres Molekulargewicht von etwa 15 000 bis 30 000 hat.
4. Copolymer nach Panlct 1, dadurch gekennzeichnet, daß es aus etwa 70 bis 80 Gew.-% Milchsäure und etwa 30 bis 20 Gew.-% Glykolsäure besteht und eine inhärente Viskosität von etwa 0,10 bis 0,25 aufweist.
5. Copolymer nach Punkt 1 , dadurch gekennzeichnet, daß es aus etwa 70 Gew.-% Milchsäure und etwa 30 Gew.-% Glykolsäure besteht und eine inhärente Viskosität von etwa 0.-10 bis 0,15 aufweist. " ' -
6. Copolymer nach Punkt 1₇ dadurch gekennzeichnet, daß es aus etwa 80 Gew.-% Milchsäure und etwa 20 Gew.-% Glykolsä.ure besteht und eine inhärente Viskosität von etwa 0,15 . bis 0,25 aufweist. - . "..
7. Copolymer nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß es in einem pH-Berich von etwa 5,0 bis 7,3 löslich ist.
8. Copolymer nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß es sich mit einer Geschwindigkeit von etwa 350 bis 500 mg/Tag löst.
9. Verfahren zur Herstellung'eines Copolymers nach Punkt 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß man Milchsäure und
Glykolsäure in Gegenwart eines leicht abtrennbaren stark
sauren Ionenaustauscherharzes polymerisiert.und.dies.es Harz, dann vom Copolymer entfernt.

10. Verfahren nach Punkt. 9, dadurch gekennzeichnet, daß man die Polymerisation bei einer Temperatur zwischen etwa
100 und 250⁰C über eine Zeitdauer von etwa 3 bis 172 Stunden durchführt. "
11. Verfahren nach Punkt. 9_f dadurch gekennzeichnet, daß man etwa 70 Gew.-% Milchsäure mit etwa 30 Gew.-% Glykolsäure in Gegenwart von Dowex HCR-W2-H oder Amberlyst 15 über eine Zeitdauer von etwa 48 bis 96 Stunden umsetzt und hierdurch zu einem Copolymer aus etwa 70 Gew.-% Milchsäure und etwa 30 Gew.· Glykolsäure gelangt, das eine inhärente Viskosität von etwa 0,10 bis 0,25 aufweist.
1.2. Verfahren nach Punkt g_/ dadurch gekennzeichnet, daß man etwa 80 Gew.-% Milchsäure mit etwa 20 Gew.-% Glykolsäure in Gegenwart von Dowex HCR-W2-H oder Amberlyst 15 über eine Zeitdauer von etwa 4 8 bis 96 Stunden umsetzt und hierdurch
zu einem Copolymer aus etwa 80 Gew.-% Milchsäure und etwa
20 Gew.-% Glykolsäure gelangt, das eine inhärente Viskosität von etwa 0,10 bis 0,25 aufweist. ' ·