DE2015263C3

DE2015263C3 - Verfahren zur Herstellung einer oral verabreichbaren Suspension von feinteiligem Chloramphenicolpalmitat

Info

Publication number: DE2015263C3
Application number: DE2015263A
Authority: DE
Inventors: Eiichiro Yono Akito; Yukio Aoda; Masataka Souka Ishibashi; Toshitsugu Takagi
Original assignee: Nippon Kayaku Co Ltd
Current assignee: Nippon Kayaku Co Ltd
Priority date: 1969-03-31
Filing date: 1970-03-31
Publication date: 1975-08-14
Also published as: ES378707A1; GB1253008A; US3708594A; CA919593A; DE2015263A1; DE2015263B2; FR2036015B1; FR2036015A1

Description

Es wurde gefunden, daß nach dem Verfahren gemäß

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur 25 der Erfindung eine Suspension, die feine Teilchen von Herstellung einer oral verabreichbaren Suspension CP mit einer Größe von unterhalb 1 μ enthält, h:rgevon feinteiligen Chloramphenicolpalmitat. stellt werden kann. Bei der praktischen Ausführung

Das Antibioticum Chloramphenicol erwies sich als des Verfahrens gemäß der Erfindung wird ein nach Pharmazeutikum mit ausgezeichneter therapeutischer einem üblichen Verfahren hergestelltes Ausgangs-CP Wirkung, jedoch ist es in nachteiliger Weise bitter, 30 zu destilliertem Wasser mit einer gewünschten Menge während sein Derivat, nämlich feines kristallines Chlor- von Casein und/oder Gummiarabikum zugegeben und amphenicolpalmitat, das nachstehend mit CP abge- nach dem Erhitzen auf etwa 100° C bis zum Schmelzen kürzt wird, nahezu geschmacklos ist und leicht einzu- (Schmelzpunkt von CP ist 85 bis 87°C)zum Emulgieren nehmen ist, da es in Wasser unlöslich ist, und infolge- stark gerührt und allmählich abgekühlt, wobei der dessen wurden CP-Präparate hauptsächlich als oral 35 Suspension ein flüssiges Grundmaterial, welches zu nehmende Präparate für Kinder verwendet. Süßungsmittel und Geschmacksstoffe enthält, zugesetzt

Da jedoch CP keine Wirkung in der Form, wie es wird. Das so erhaltene flüssige Präparat kann mit einer vorliegt, zeigt, sondern therapeutisch wirksam erst geeigneten Menge eines Aufnahmemittels lyophilisiert dann wird, wenn es in das aktive Chloramphenicol oder sprühgetrocknet werden, wobei ein getrockneter durch die Einwirkung einer I.ipase im Verdauungs- 40 Sirup oder ein Pulver erhalten wird,
trakt übergeführt wird, wird das CP, je feiner die Zweckmäßig wird das Erhitzen der Mischung bei

Teilchen hiervon sind, um so leichter der Einwirkung 90 bis 100°C während etwa 30 Minuten ausgeführt, der Lipase unterworfen, und eine desto bessere thera- worauf das geschmolzene ölige CP zur Bildung der peutische Wirkung kann erhalten werden. Deshalb Suspension stark gerührt wird und unter Rühren abgebesteht jetzt das wesentliche Problem darin, die Teil- 45 kühlt wird. Die so erhaltene Suspension enthält gechen von CP möglichst fein zu machen, wenn oral wohnlich feinteilige CP-Teilchen mit einer Größe von verabreichbare Produkte hergestellt werden sollen. unterhalb 1 μ. Die Suspension kann zu einer flüssigen

Es ist ein Verfahren zur Feinzerteilung von CP be- Zubereitung, gegebenenfalls unter Zugabe eines flüssikannt, bei welchem das Ausgangspulver von CP in gen Grundmaterials, welches einen Süßungsstoff und einem hydrophilen Lösungsmittel, wie Äthanol, Iso- 50 einen Aromastoff enthält, verarbeitet werden. Weiterpropanol u. dgl., heiß gelöst wird und die Lösung auf hin kann die Suspension zu einem getrockneten Sirup Eis oder eine durch ein Gefriergemisch abgekühlte oder einem Pulver durch Zugabe einer geeigneten Metallplatte zum Abschrecken gegossen wird und das Menge eines Aufnehmemittels und anschließende feinzerteilte CP abgetrennt wird (japanische Patent- Lyophilisierung oder Sprühtrocknung verarbeitet schrift 265 896). 55 werden.

Es ist ferner aus der DL-PS 54 685 bekannt, fein Das als Suspensionsmittel gemäß der Erfindung ververteiltes Chloramphenicolpalmitat (CP) durch Ein- wendete Caseinmaterial besteht vorzugsweise aus dem gießen einer Lösung von CP in Methanol oder Äthanol Natriumsalz oder Calciumsalz od. dgl. Bei Anwendung unter Rühren herzustellen. Auch bei diesem bekannten des freien Caseins wird der pH-Wert der das Casein Verfahren wird zur Herstellung von fein verteiltem CP 60 enthaltenden Lösung vorzugsweise auf 7,0 eingestellt, das Ausgangs-CP in einem hydrophilen Lösungsmittel Die Menge des eingesetzten Caseins beträgt vorzugsmit einem großen Lösungsvermögen unter Erwärmen weise 0,45 bis 1,8 Gewichtsteile, bezogen auf 1 Gegelöst, worauf das fein verteilte CP ausgefällt und abge- wichtsteil CP.

trennt wird. Die Menge des als Suspendiermittel verwendeten

Diese Verfahren sind jedoch nicht immer wirtschaft- 65 Gummiarabicum beträgt vorzugsweise 0,9 bis 3,6 Gelich vorteilhaft. wichtsteile, bezogen auf 1 Gewichtsiel CP. Bei AnAufgabe der Erfindung ist daher die Schaffung eines wendung eines Gemisches aus Casein und Gummiwirtschaftlich vorteilhaften Verfahrens zur Herstellung arabikum werden vorzugsweise 0,23 bis 0,9 Gewichts-

teile Casein und 0,45 bis 1,8 Gewichtsteile Gummiarcibicum, bezogen auf 1 Gewichtsteil CP, verwendet.

Als Süßstoff oder Caccharide können gsmäß der Erfindung Zucker, Mannit, Sorbit od. dgl. verwendet werden, wobei die eingesetzte Menge in gewünschter We^:se gewählt wird. Diese Saccharide wirken nicht nur als Süßungsmittel in den CP-haItig<;n Präparate^, sondern tragen auch zur Erhöhung der Suspendierwirkung von Casein und/oder Gummiarabikum bei.

Geeignete Konservierungsmittel umfassen Natriumdehydroacetat, Methyl-p-hydroxybenzoat, Propylp-hydroxybenzoat od. dgl. Die Konservierungsmittel werden in üblichen Mengen, wie sie gewöhnlich in Präparaten angewandt werden, zugegeben. Der Zusatz des Konservierungsmittels kann zweckmäßig zur Vervollständigung der Sterilisierbehandlung zu dem Zeitpunkt, bei welchem das CP vollständig in feinteiliger Form vorliegt, durchgeführt werden.

Nachstehend wird die ausgezeichnete Wirkung der erfindungsgemäß hergestellten Präparate bei der Hydrolyse durch das Verdauungsenzyrr; (Pancreatin) und im Hinblick auf den Blutserumspicgel und Urinausscheidung im Vergleich mit einem Präparat, das aus einem kristallinen CP, das auf 3 bis 4 μ zerkleinert worden war, erhalten wurde, gezeigt.

A. Prüfung der Hydrolyse durch das Verdauungsenzym (Pancreatin)

0,6 g Verdauungsenzym (Pancreatin) wurden in 100 ml einer Phosphatpufferlösung von pH 7,0 gelöst, auf 37⁰C erhitzt und in ein Bad von konstanter Temperatur vei 37°C während 10Minuten eingetaucht. Dann wurde eine bestimmte Menge, entsprechend 20 mg Chloramphenicol, von jeder Probe der nach den Verfahren der Beispiele 1 und 2 gemäß der Erfindung erhaltenen Zubereitung und der aus dem kristallinen CP mit einer Größe von 3 bis 4 μ (Vergleichsprobe) der wie vorstehend hergestellten Zubereitung zugegeben und unmittelbar in der vorstehenden Verdauungsenzymlösung gelöst und nach 30 Minuten herausgenommen, und das Chloramphenicol wurde quantitativ mittel eines automatischen Analysierj'eräte- analysiert.

Die Ergebnisse sind in Tabelle I zusammengefaßt.

Tabelle 1

	Prozentsatz Hydrolyse von CF durch Verdauungsenzym	Produkt nach Beispiel 1	>	Produkt nach Beispiel 2
		51,7	45,9
Hydrolyse menge ..
Vergleich
9,6

500 mg Chloramphenicol, von jeder Suspensionsprobe, die nach dem Verfahren von Beispiel 1 gemäß der Erfindung und die aus kristallinem CP vom "\-Typ, mit einer Größe von 3 bis 4 μ erhalten worden war, wurden an diese Personen verabreicht und der Blutserumwert jeweils nach 1, 2, 3, 4, 8 und 12 Stunden bestimmt, und die Gesamtmenge des im Urin währe.id 24 Stunden nach der Verabreichung ausgeschiedenen Chloramphenicols wurde ebenfalls bestimmt; es wurden die

ίο in der graphischen Darstellung und der Tabelle II aufgeführten Ergebnisse erhalten.

In tier graphischen Darstellung ist der Durchschnittswert des Blutserumspiegels, für jede Stunde, dargestellt, wobei die Konzentration (y/ml) als Ordinate und die Zeit in Stunden nach Verabreichung auf der Abszisse aufgetragen sind. Die Kurve N zeigt den Blutspiegel unter Verwendung eines Präparats gemäß der Erfindung und die Kurve S zeigt den Blutspiegel unter Verwendung der Vergleichsprobe.

Es ist klar ersichtlich, daß die erfindungsgemäß hergestellten Präparate, verglichen mit der Vergleichsprobe, ausgezeichnet sind.

Tabelle II
Menge (mg) der Chloramphenicol-Urinausscheidung

30	Menge der Aus scheidung	Vergleich	Erfindungsge mäßes Produkt
317	442

Die nach dem Verfahren der Erfindung hergestellten Zubereitungen erwiesen sich als ausgezeichnet, verglichen mit der Kontrollprobe.

B. Vergleichsversuch über Blutserumwert und Urinausscheidung

6 männliche Erwachsene wurden in zwei Gruppen unterteilt und eine bestimmte Menge, entsprechend

Aus der vorstehenden Tabelle ist ersichtlich, daß dis nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltene Präparat ausgezeichnet ist.

Ein weiterer Vorteil des Verfahrens gemäß der Erfindung liegt darin, daß die Suspension direkt ohne Abtrennung der feinteiligen Teilchen aus dem Ausgangspulver hergestellt werden kann, während bei dem

üblichen Verfahren bei Herstellung einer Suspension die feinteiligen Teilchen des CP abgetrennt werden müssen.

Zum Nachweis der überlegenen technischen Wirkung der Chloramphenicolpalmitatpräparate gemäß der Erfindung gegenüber bekannten CP-Präparaten wurde folgender Vergleichsversuch ausgeführt.

Zur Herstellung eines Chloramphenicolpalmitatpräparats unter Anwendung der in nachstehenden Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise wurde Casein

und/oder Gummiarabicum gemäß der Erfindung als Dispergiermittel und für Vergleichszwecke ein bekanntes Dispergiermittel zum gleichmäßigen dispergieren von Chloramphenicolpalmitat in Wasser verwende«.

Das dabei jeweils erhaltene Chloramphenicolpalmitat-Präparat wurde mit dem Verdauungsenzym Pancreatin hydrolysiert, und nach 30 Minuten wurde der durch Pancreatin hydrolysierte Anteil in % bestimmt. Die Menge an zugegebenem oberflächenaktivem Mittel oder Dispergiermittel wurde jeweils so eingestellt, daß eine optimale Dispersion erzielt wurde. Die bei diesen Versuchen erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt.

Verwendetes oberflächenaktives Mittel oder Dispergiermittel	Menge in g	Durch Pancreatin hydrolysiertcr Anteil in %
Polyoxyäthylencetylalko- holäther(BC15TX) ... Polyoxyäthylenstearin- säureester (MYC 55) ... Polyoxyäthylenpolyoxy- propylencetylalkohol- äther (PBC 24) Lecithin Natriumalginat Natrium-CMC Casein (erfindungsgemäß) Gummiarabikum (erfindungsgemäß) Casein + Gummiarabikum (erfindungsgemäß)	20 20 20 20 8 4 20 40 10 20	5,1 3,3 5,1 12,3 18,8 12,0 54,6 26,6 42,5

Aus den vorstehenden Ergebnissen geht hervor, daß der durch Pancreatin hydrolysierte Anteil des Chloramphenicolpalmitat-Präparats wesentlich höher war, wenn als Dispergiermittel das erfindungsgemäß verwendete Casein und/oder Gummiarabikum eingesetzt wurde, als bei den Vergleichspräparaten, in denen andere übliche oberflächenaktive Mittel oder Dispergiermittel eingesetzt wurden. Diese Ergebnisse zeigen, daß durch die Verwendung von Casein und/oder Gummiarabikum als Dispergiermittel gemäß der Erfindung ein überraschender Effekt erzielt wird.

Die folgenden Beispiele dienen ?ur weiteren Erläuterung der Erfindung:

Beispiel 1

22,5 g CP, 20 g Casein (Natriumsalz) 0,72 g Methylp-hydr ixybenzoat, 0,24 g Propyl-p-hydroxybenzoat und 123 g Zucker wurden zu 200 ml destilliertem Wasser zugesetzt und auf 90 bis 100°C unter Rühren während 30 Minuten erhitzt. Das dispergierte geschmolzene CPP wurde unter starkem Rühren abgekühlt und anschließend mit 200 ml eines flüssigen Grundmaterials, das Aromastoffe enthielt, verdünnt, so daß eine Suspension, die feinzerteilte Teilchen von CPP enthielt, erhallen wurde.

Beispiel 2

22.5 g CPP und 40 g Gummiarabikum wurden zu ίο 200 ml destilliertem Wasser zugesetzt, unter Rühren erhitzt und bei 90 bis 100⁰C während 30 Minuten gehalten. Das dispergierte geschmolzene CPP wurde unter starkem Rühren abgekühlt und anschließend mit 200 ml eines flüssigen Grundmaterials, welche Süßungsstoffe und Aromen u. dgl. enthielt, verdünnt, wobei eine Suspension erhalten wurde, die feinzert;ilte Teilchen von CPP mit einer Größe von 1 bis 2 μ enthielt.

B e i s ρ i e 1 3

22,5 g CPP, 20 g Casein (Natriumsalz) und 0,8 g Natriumhydroacetat wurden zu 200 ml destilliertem Wasser zugesetzt, unter Rühren erhitzt und bei 90 bis 100"C während 30 Minuten gehalten.

Das dispergierle geschmolzene CPP wurde unter starken Rühren abgekühlt und eine Suspension erhalten, die feinzerteilte Teilchen von CPP mit einer Größe von 1 bis 2 μ enthielt.
Die Suspension konnte mit geeigneten Mengen von Zusätzen, wie Mannit, Kakaopulver u. dgl., versetzt werden und lyophilisiert und gebrochen werden, wobei ein Pulver erhalten wurde, das feine CPP-Teilchen enthielt.

Beispiel 4

22,5 g CPP, 10 g Casein (Natriumsalz), 20 g Gummiarabikum und 120 g Zucker wurden zu 200 ml destilliertem Wasser zugesetzt und auf 90 bis 100° C unter Rühren während 30 Minuten erhitzt. Das dispergierte geschmolzene CPP wurde unter starkem Rühren abgekühlt und anschließend mit 200 ml eines flüssigen Grundmaterials, das Aromastoffe u. dgl. enthielt, verdünnt, wobei eine Suspension erhalten wurde, die f{ inzerteüte Teilchen von CPP enthielt.

Hierzu 1 Blatt Zeichnungen

Claims

einer oral verabreichbaren Suspension von feinteilig- m Patentanspruch: Chloramphenicolpalmitat, das in einfacher Weise zu

dem gewünschten Ergebnis führt.

Verfahren zur Herstellung einer oral verabreich- Das Verfahren zur Herstellung einer oral verabreicl -

baren Suspension von feinteiügem Chlorampheni- 5 baren Suspension von feinteiligem Chloramphenicolcolpalmitat, dadurch gekennzeichnet, palmitat ist dadurch gekennzeichnet, daß Chlordaß Chloramphenicolpalmitat und 0,3 bis 4,0 Ge- amphenicolpalmitat und 0,3 bis 4,0 Gewichtstei'e wichtsteile Casein oder 0,5 bis 6,0 Gewichtsteile Casein oder 0,5 bis 6,0 Gewichtsteile Gummiarabiki m Gummiarabikum oder eine Mischung von 0,15 oder eine Mischung von 0,15 bis 2,0 Gewichtsteilen bis 2,0 Gewichtsteilen Casein und 0,25 bis 3,0 Ge- io Casein und 0,25 bis 3,0 Gewichtsteilen Gummiarawichtsteilen Gummiarabikum, bezogen auf ein bikum, bezogen auf ein Gewichtsteil Chloramphenicol-Gewichtsteil Chloramphenicolpalmitat, zusammen palmitat, zusammen mit einem Süßungsmittel und/oder mit Süßungsmittel und/oder Konservierungsmittel Konservierungsmittel in Wasser erhitzt, geschmolzen, in Wasser erhitzt, geschmolzen, gerührt und disper- gerührt und dispergiert werden,
giert werden. 15 Als Konservierungsmittel kann z. B. Dehydracet

oder dessen Natriumsalz und als Süßungsmittel Zucker verwendet werden. Gewünschtenfalls kann die erhaltene Suspension lyophilisiert oder sprühgetrockne werden, wobei medizinische Präparate in Pulverform 20 ei halten werden. Diese Präparate zeigen einen ausgezeichneten Hydrolyseprozentsatz durch Verdauungsenzyme (Pancreatin) und einen hohen Blutserumwert im Vergleich zu üblichen Produkten.