KR101522035B1 - 서방성 조성물 및 이의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

수용성 생리학적 활성 펩티드가 락트산 중합체 또는 이의 염으로 이루어진 마이크로캡슐에 실질적으로 균일하게 분산되고, 생리학적 활성 물질이 총 마이크로캡슐에 대해 15 내지 35 중량/중량%의 양으로 함유되고 락트산 중합체의 중량-평균 분자량 (Mw) 이 약 11,000 내지 약 27,000 인 서방성 조성물로서, 생리학적 활성 물질의 함량이 높고, 투여 후 1 일 이내의 초기 과량 방출을 억제하고, 장시간에 걸쳐 안정하게 약물을 지속적으로 방출하는 것을 특징으로 하는 서방성 조성물, 및 이의 제조 방법.

Description

서방성 조성물 및 이의 제조 방법 {SUSTAINED-RELEASE COMPOSITION AND METHOD FOR PRODUCING THE SAME}
본 발명은 생리학적 활성 물질의 서방성 제제, 이의 제조 방법, 및 약제 등으로서의 용도에 관한 것이다.
종래 기술로서, 예를 들어, 일본 특허 제 3116311 호에는 생리학적 활성 펩티드 및 폴리락트산과 같은 수용성 약물로 이루어진 미세구형 서방성 제제가 개시되어 있고, 이의 제조 방법으로서, 디클로로메탄과 같은 수-비혼화성 용매와 에탄올과 같은 수-혼화성 용매의 혼합 용매에 생리학적 활성 펩티드 및 생분해성 중합체와 같은 수용성 약물을 용해시키는 단계, 및 물 등에 상기 용액을 첨가하여 O/W 에멀젼을 제조한 후, 수중 건조 방법에 적용하여 서방성 마이크로캡슐을 제조하는 단계를 포함하는 방법이 기재되어 있다. 또한, 일본 특허 제 3512408 호에는 수용성 생리학적 활성 펩티드 및 폴리락트산 또는 락트산과 글리콜산의 공중합체를 포함하는 미세구형 미립자가 개시되어 있고, 여기서 약물의 방출 동력이 제어되고, 상기 미립자의 제조 방법으로서, 휘발성이고 수-비혼화성인 용매에 중합체를 용해시키는 단계, 수-혼화성 용매에 수용성 생리학적 활성 펩티드를 용해시켜 개별적으로 제조된 용액과 상기 중합체 용액을 혼합하는 단계, 및 에멀젼화제를 함유하는 수성 상에서 생성된 용액을 에멀젼화시킨 후 수득된 O/W 에멀젼으로부터 용매를 제거하여 미세구형 미립자를 제조하는 단계를 포함하는 방법이 기재되어 있다. 그러나, 각 서방성 제제 중 약물 함량은 약 10 % 또는 약 0.1 내지 5 %이고, 약 2 개월에 걸쳐 약물을 지속적으로 방출할 수 있는 서방성 제제는 기재되어 있지 않다.
더욱이, [Pharmaceutical Research, Vol. 19, No. 4 (April, 2002)] 에는 류프롤라이드 아세테이트 및 폴리락트산으로 이루어진 미세구형 서방성 제제가 개시되어 있고, 상기 제제의 제조 방법으로서, 류프롤라이드의 메탄올 용액 및 폴리락트산의 디클로로메탄 용액을 혼합하는 단계, 및 폴리비닐알코올의 수용액에 상기 용액을 분산시킨 후 유기 용매를 제거하여 미세구형 서방성 제제를 제조하는 단계를 포함하는 방법이 기재되어 있다. 상기 제제는 180 내지 240 일의 기간에 걸쳐 약물을 방출하는 특징을 가진다. 그러나, 초기 파열 후 투여 초기로부터 1 또는 2 개월째에 소량의 약물이 방출되고, 제제는 통상적인 트리페이식 (triphasic) 약물 방출을 나타낸다.
본 발명은 고함량의 생리학적 활성 물질을 함유하고, 투여 후 1 일 내에 초기 과량 방출을 억제하고 투여 후 1 일 내지 약 1 개월에 걸쳐 개시부 (onset part) 에서 안정한 약물 방출을 수득함으로써 장시간에 걸쳐 안정한 방출 비율을 달성할 수 있는 신규 조성물, 및 이의 제조 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 장시간에 걸쳐 상기 안정한 약물 방출에 의해 장시간 동안 혈액 약물 농도를 안정화시키는 서방성 제제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
더욱이, 본 발명은 제제 중 생리학적 활성 물질의 함량을 상승된 양으로 증가시킴으로써, 즉 서방성 제제의 단위 부피 당 생리학적 활성 물질의 함량을 증가시킴으로써 활성 성분의 단위 투여량에 대해 필요한 전체 서방성 제제의 부피 또는 중량이 감소되는 서방성 제제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 투여 시의 고통 및 투여 후의 경화 (induration) 와 같은 부피가 큰 단위 부피를 갖는 제제를 투여하여 발생될 것으로 추측되는 환자의 육체적 부담이 상기 언급된 상승된 약물 함량을 갖는 제제에 의해 감소되는 서방성 제제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 장시간에 걸쳐 안정한 서방성 및 높은 약물 함량이 동시에 달성되는 상기 제제를 이용해 투여 횟수를 감소시킴으로써, 투여 시의 육체적 부담의 감소와 외래적 부담의 감소를 동시에 달성할 수 있다.
본 발명자들은 상기 언급된 환경에서 집약적으로 연구하였고, 그 결과, 특정 조합 또는 특정 조성물로 이루어지고 제제에 대한 특정 방법에 의해 수득된 서방성 제제가 투여 후 1 일 이내의 초기 과량 방출을 매우 낮은 수준에서 유지하고, 환자에 투여한 후 1 일 내지 약 1 개월 동안 개시부에서 이상적인 약물-방출 특징 양태를 나타내며, 본 서방성 제제를 사용함으로써, 투여 후 1 일 내에 초기 과량 방출의 저해 및 개시부에서 이상적인 방출 동력에 의한 장기간 안정한 방출 비율로 인해 매우 안정한 혈액 약물 수준 변화가 장시간에 걸쳐 달성될 수 있고, 또한 예상치 않게 생리학적 활성 물질을 고함량으로 혼입시킬 수 있다는 것을 발견하였다.
이러한 지식에 기초한 추가 연구의 결과로서, 본 발명자들은 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은 하기를 제공한다:
(1) 수용성 생리학적 활성 펩티드로 이루어진 생리학적 활성 물질이 락트산 중합체 또는 이의 염으로 이루어진 마이크로캡슐에 실질적으로 균일하게 분산되어 있는 서방성 조성물로서, 상기 생리학적 활성 물질이 총 마이크로캡슐에 대해 15 내지 35 (중량/중량)% 의 양으로 함유되고 락트산 중합체의 중량-평균 분자량 (Mw) 이 약 11,000 내지 약 27,000 인 서방성 조성물;
(2) 락트산 중합체의 중량-평균 분자량 (Mw) 이 하기로부터 선택된 임의의 것인, 상기 (1) 에 따른 서방성 조성물:
(i) 약 11,600 내지 약 20,000 및
(ii) 약 19,000 내지 약 27,000;
(3) 락트산 중합체의 중량-평균 분자량 (Mw) 이 (i) 약 11,600 내지 약 20,000 이고, 서방성 조성물로부터 생리학적 활성 물질의 생체내 방출에 의해 약 60 일 내지 130 일의 기간에 걸쳐 유효한 약물 혈액 수준을 유지하는 것을 포함하는, 상기 (2) 에 따른 서방성 조성물;
(4) 락트산 중합체의 중량-평균 분자량 (Mw) 이 (ii) 약 19,000 내지 약 27,000 이고, 서방성 조성물로부터 생리학적 활성 물질의 생체내 방출에 의해 약 120 일 내지 400 일의 기간에 걸쳐 유효한 약물 혈액 수준을 유지하는 것을 포함하는, 상기 (2) 에 따른 서방성 조성물;
(5) 생리학적 활성 물질이 LH-RH 유도체인, 상기 (1) 에 따른 서방성 조성물;
(6) 생리학적 활성 물질이 하기 화학식의 펩티드 또는 이의 염인, 상기 (1) 에 따른 서방성 조성물:
5-옥소-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-Y-Leu-Arg-Pro-Z
(식 중, Y 는 DLeu, DAla, DTrp, DSer (tBu), D2Nal 또는 DHis (ImBzl) 를 나타내고, Z 는 NH-C2H5 또는 Gly-NH2 를 나타냄);
(7) 생리학적 활성 물질이 하기 화학식의 펩티드 또는 이의 아세테이트인, 상기 (1) 에 따른 서방성 조성물:
5-옥소-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-DLeu-Leu-Arg-Pro-NH-C2H5;
(8) 생리학적 활성 물질의 함유량이 총 마이크로캡슐에 대해 17 내지 26 (중량/중량)% 인 것을 특징으로 하는, 상기 (1) 에 따른 서방성 조성물;
(9) 휘발성 수-비혼화성 제 1 용매에 락트산 중합체 또는 이의 염을 용해시켜 제 1 용액을 제조하고, 수-혼화성 제 2 용매에 수용성 생리학적 활성 펩티드로 이루어진 생리학적 활성 물질을 용해시켜 제 2 용액을 제조하고, 생성된 제 1 용액 및 생성된 제 2 용액을 혼합하여 락트산 중합체 또는 이의 염 및 생리학적 활성 물질이 균일하게 용해되어 있는 제 3 용액을 제조하고, 생성된 제 3 용액을 에멀젼화제의 수용액으로 이루어진 제 4 용액에 분산시켜 O/W 에멀젼을 제조하며, 생성된 마이크로캡슐로부터 제 1 용매 및 제 2 용매를 제거함으로써 수득되는, 상기 (1) 에 따른 서방성 조성물;
(10) 수-혼화성 제 3 용매가 추가로 제 1 용매에 첨가된 혼합 용매가 제 1 용액의 제조에서 락트산 중합체 또는 이의 염을 용해시키는 용매로서 사용되는 것을 특징으로 하는, 상기 (9) 에 따른 서방성 조성물;
(11) 에멀젼화 단계의 제어된 온도가 마이크로캡슐로부터 제 1 용매 및 제 2 용매를 제거하는 단계에서 약 15 내지 약 35 ℃로 조절되는 것을 특징으로 하는, 상기 (9) 에 따른 서방성 조성물;
(12) 에멀젼화 단계의 온도 제어가 O/W 에멀젼의 온도를 약 15 내지 35 ℃로 조절함으로써 수행되는 것을 특징으로 하는, 상기 (11) 에 따른 서방성 조성물;
(13) O/W 에멀젼의 제조에서 제 3 용액 및 제 4 용액의 온도 각각이 약 15 내지 약 35 ℃인, 상기 (9) 에 따른 서방성 조성물;
(14) 마이크로캡슐로부터 제 1 용매 및 제 2 용매를 제거하는 단계가 수중 건조 방법에 의해 수행되는 것을 특징으로 하는, 상기 (9) 에 따른 서방성 조성물;
(15) 제 1 용매가 디클로로메탄인, 상기 (9) 에 따른 서방성 조성물;
(16) 제 2 용매 및/또는 제 3 용매가 저급 알코올인, 상기 (9) 에 따른 서방성 조성물;
(17) 저급 알코올이 메탄올, 에탄올, 또는 프로판올인, 상기 (16) 에 따른 서방성 조성물;
(18) 제 3 용액에서 수-비혼화성 용매와 수-혼화성 용매의 부피 비가 35:65 내지 55:45 인 것을 특징으로 하는, 상기 (9) 에 따른 서방성 조성물;
(19) 제 1 용액 중 중합체 농도가 약 33 내지 45 중량%인 것을 특징으로 하는, 상기 (9) 에 따른 서방성 조성물;
(20) 제 3 용액의 제조에서 생리학적 활성 물질의 봉입량 (loading amount) 이 17 내지 50 중량%인 것을 특징으로 하는, 상기 (9) 에 따른 서방성 조성물;
(21) 생리학적 활성 물질의 함유량이 총 마이크로캡슐에 대해 17 내지 26 (중량/중량)% 인 것을 특징으로 하는, 상기 (9) 에 따른 서방성 조성물;
(22) 제 3 용액의 제조에서 생리학적 활성 물질의 봉입량이 19 내지 38 중량%인 것을 특징으로 하는, 상기 (21) 에 따른 서방성 조성물;
(23) 제 3 용액의 제조에서 생리학적 활성 물질의 봉입량이 20 내지 23 중량%인 것을 특징으로 하는, 상기 (21) 에 따른 서방성 조성물;
(24) 서방성 조성물이 추가로 지방산을 함유하는 것을 특징으로 하는, 상기 (1) 에 따른 서방성 조성물;
(25) 지방산이 스테아르산, 벤조산, 히드록시나프토산, 및 팜산 (pamoic acid) 으로부터 선택된 하나 이상의 산인, 상기 (24) 에 따른 서방성 조성물;
(26) 지방산 대 총 마이크로캡슐의 비율이 약 0.01 내지 약 50 중량%인 것을 특징으로 하는, 상기 (24) 에 따른 서방성 조성물;
(27) 지방산의 첨가량이 수용성 생리학적 활성 펩티드 또는 이의 염 1 몰에 대해 0.1 내지 10 몰인 것을 특징으로 하는, 상기 (24) 에 따른 서방성 조성물;
(28) 분산 매질에서 용이하게 분산가능한 것을 특징으로 하는, 상기 (1) 에 따른 서방성 조성물;
(29) 분산 매질에서 분산 후 24 시간 이상 동안 안정한 것을 특징으로 하는, 상기 (28) 에 따른 서방성 조성물;
(30) 락트산 중합체의 중량-평균 분자량 (Mw) 이 (i) 약 11,600 내지 약 20,000 이고, 중량-평균 분자량 (Mw) 대 수-평균 분자량 (Mn) 의 비율이 1.9 초과인 것을 특징으로 하는, 상기 (2) 에 따른 서방성 조성물;
(31) 락트산 중합체의 중량-평균 분자량 (Mw) 이 (ii) 약 19,000 내지 약 27,000 이고, 중량-평균 분자량 (Mw) 대 수-평균 분자량 (Mn) 의 비율이 1.5 초과인 것을 특징으로 하는, 상기 (2) 에 따른 서방성 조성물;
(32) 락트산 중합체가 폴리락트산 또는 폴리락티드인 것을 특징으로 하는, 상기 (1) 에 따른 서방성 조성물;
(33) 락트산 중합체가 폴리-DL-락트산 또는 폴리-DL-락티드인 것을 특징으로 하는, 상기 (1) 에 따른 서방성 조성물;
(34) 락트산 중합체가 락트산-글리콜산 중합체인 것을 특징으로 하는, 상기 (1) 에 따른 서방성 조성물;
(35) 락트산-글리콜산 중합체 중 락트산/글리콜산의 조성 비율이 60/40 내지 99.9/0.1 인 것을 특징으로 하는, 상기 (34) 에 따른 서방성 조성물;
(36) 락트산 중합체가 5,000 이하의 분자량을 갖는 중합체를 함유하고 상기 중합체의 함량이 약 5.0 중량% 이하인 중합체인, 상기 (1) 에 따른 서방성 조성물;
(37) 락트산 중합체가 3,000 이하의 분자량을 갖는 중합체를 함유하고 상기 중합체의 함량이 약 1.5 중량% 이하인 중합체인, 상기 (1) 에 따른 서방성 조성물;
(38) 락트산 중합체가 1,000 이하의 분자량을 갖는 중합체를 함유하고 상기 중합체의 함량이 약 0.1 중량% 이하인 중합체인, 상기 (1) 에 따른 서방성 조성물;
(39) 락트산 중합체의 중량-평균 분자량 (Mw) 이 (i) 약 11,600 내지 약 20,000 인 상기 (2) 에 따른 서방성 조성물로서, 상기 락트산 중합체의 중량-평균 분자량 (Mw) 이 12,000 내지 19,000 인 조성물;
(40) 락트산 중합체의 중량-평균 분자량 (Mw) 이 (i) 약 11,600 내지 약 20,000 인 상기 (2) 에 따른 서방성 조성물로서, 상기 락트산 중합체의 중량-평균 분자량 (Mw) 이 13,000 내지 18,000 인 조성물;
(41) 락트산 중합체의 중량-평균 분자량 (Mw) 이 (ii) 약 19,000 내지 약 27,000 인 상기 (2) 에 따른 서방성 조성물로서, 상기 락트산 중합체의 중량-평균 분자량 (Mw) 이 19,500 내지 26,500 인 조성물;
(42) 하기 단계를 포함하는, 전체 마이크로캡슐에 대해 생리학적 활성 물질을 15 내지 35 중량%로 함유하는 마이크로캡슐의 서방성 조성물의 제조 방법:
(i) 락트산 중합체 또는 이의 염을 휘발성 수-비혼화성 제 1 용매에 용해시켜 제 1 용액을 제조하는 단계,
(ii) 수용성 생리학적 활성 펩티드로 이루어진 생리학적 활성 물질을 수-혼화성 제 2 용매에 용해시켜 제 2 용액을 제조하는 단계,
(iii) 생성된 제 1 용액 및 생성된 제 2 용액을 혼합하여, 락트산 중합체 또는 이의 염 및 생리학적 활성 물질이 균일하게 용해되어 있는 제 3 용액을 제조하는 단계,
(iv) 계면활성제의 수용액으로 이루어진 제 4 용액에 생성된 제 3 용액을 분산시켜 O/W 에멀젼을 제조하는 단계, 및
(v) 약 15 내지 약 35 ℃의 제어된 온도에서 수중 건조 방법에 의해 마이크로캡슐로부터 제 1 용매 및 제 2 용매를 제거하는 단계;
(43) 락트산 중합체의 중량-평균 분자량 (Mw) 이 약 11,600 내지 약 20,000 인, 상기 (42) 에 따른 방법;
(44) 락트산 중합체의 중량-평균 분자량 (Mw) 이 약 19,000 내지 약 27,000 인, 상기 (42) 에 따른 방법;
(45) 수-혼화성 제 3 용매가 추가로 제 1 용매에 첨가된 혼합 용매가 단계 (i) 에서 락트산 중합체 또는 이의 염을 용해시키는 용매로서 사용되는 것을 특징으로 하는, 상기 (42) 에 따른 방법;
(46) O/W 에멀젼의 제조에서 제 3 용액 및 제 4 용액의 온도 각각이 약 15 내지 약 35 ℃로 조절되는 것을 특징으로 하는, 상기 (42) 에 따른 방법;
(47) 지방산 또는 이의 염이 추가로 제 1 용액 및/또는 제 2 용액 또는 제 3 용액에 첨가되는 것을 특징으로 하는, 상기 (42) 에 따른 서방성 조성물의 제조 방법;
(48) 지방산 또는 이의 염이 제 2 용액에 용해되는 것을 특징으로 하는, 상기 (42) 에 따른 서방성 조성물의 제조 방법;
(49) 제 3 용액의 제조에서 생리학적 활성 물질의 봉입량이 17 내지 50 중량%인 것을 특징으로 하는, 상기 (42) 에 따른 서방성 조성물의 제조 방법;
(50) 생리학적 활성 물질의 함유량이 총 마이크로캡슐에 대해 17 내지 26 (중량/중량)%인 것을 특징으로 하는, 상기 (42) 에 따른 서방성 조성물의 제조 방법;
(51) 제 3 용액의 제조에서 생리학적 활성 물질의 봉입량이 19 내지 38 중량%인 것을 특징으로 하는, 상기 (50) 에 따른 서방성 조성물의 제조 방법;
(52) 제 3 용액의 제조에서 생리학적 활성 물질의 봉입량이 20 내지 23 중량%인 것을 특징으로 하는, 상기 (50) 에 따른 서방성 조성물의 제조 방법;
(53) 서방성 조성물로부터 생리학적 활성 물질의 생체 내 방출에 의해 약 60 일 내지 130 일의 기간에 걸쳐 유효한 약물 혈액 수준을 유지하는 것을 특징으로 하는, 상기 (42) 에 따른 서방성 조성물의 제조 방법;
(54) 서방성 조성물로부터 생리학적 활성 물질의 생체 내 방출에 의해 약 120 일 내지 400 일의 기간에 걸쳐 유효한 약물 혈액 수준을 유지하는 것을 특징으로 하는, 상기 (42) 에 따른 서방성 조성물의 제조 방법;
(55) 락트산 중합체의 중량-평균 분자량 (Mw) 이 (i) 약 11,600 내지 약 20,000 이고, 투여 후 24 시간 내의 활성 성분의 최대 혈액 농도 대 투여 후 24 시간 내지 1 개월의 기간 동안의 활성 성분의 평균 혈액 농도의 비율이 2 내지 50 인 것을 특징으로 하는, 상기 (2) 에 따른 서방성 조성물;
(56) 락트산 중합체의 중량-평균 분자량 (Mw) 이 (i) 약 11,600 내지 약 20,000 이고, 투여 후 24 시간 내의 활성 성분의 최대 혈액 농도 대 투여 후 1 개월 내지 3 개월의 기간 동안의 활성 성분의 평균 혈액 농도의 비율이 20 내지 350 인 것을 특징으로 하는, 상기 (2) 에 따른 서방성 조성물;
(57) 락트산 중합체의 중량-평균 분자량 (Mw) 이 (i) 약 11,600 내지 약 20,000 이고, 혈액 농도로부터 계산된 투여 후 24 시간 내의 활성 성분의 혈액 농도-시간 곡선 (AUC) 하의 영역이 전체 AUC 의 3 % 내지 30 %인 것을 특징으로 하는, 상기 (2) 에 따른 서방성 조성물;
(58) 락트산 중합체의 중량-평균 분자량 (Mw) 이 (i) 약 11,600 내지 약 20,000 이고, 혈액 농도로부터 계산된 투여 후 24 시간 내지 1 개월의 기간 동안의 활성 성분의 혈액 농도-시간 곡선 (AUC) 하의 영역이 전체 AUC 의 40 % 내지 80 %인 것을 특징으로 하며, 서방성 프로파일이 우수한, 상기 (2) 에 따른 서방성 조성물;
(59) 락트산 중합체의 중량-평균 분자량 (Mw) 이 (i) 약 11,600 내지 약 20,000 이고, 투여 후 1 개월 내지 3 개월의 기간 동안의 활성 성분의 혈액 농도-시간 곡선 (AUC) 하의 영역이 전체 AUC 의 10 % 내지 35 %인 것을 특징으로 하며, 서방성 프로파일이 우수한, 상기 (2) 에 따른 서방성 조성물;
(60) 락트산 중합체의 중량-평균 분자량 (Mw) 이 (ii) 약 19,000 내지 약 27,000 이고, 투여 후 24 시간 내의 활성 성분의 최대 혈액 농도 대 투여 후 24 시간 내지 1 개월의 기간 동안의 활성 성분의 평균 혈액 농도의 비율이 10 내지 90 인 것을 특징으로 하는, 상기 (2) 에 따른 서방성 조성물;
(61) 락트산 중합체의 중량-평균 분자량 (Mw) 이 (ii) 약 19,000 내지 약 27,000 이고, 투여 후 24 시간 내의 활성 성분의 최대 혈액 농도 대 투여 후 1 개월 내지 6 개월의 기간 동안의 활성 성분의 평균 혈액 농도의 비율이 20 내지 500 인 것을 특징으로 하는, 상기 (2) 에 따른 서방성 조성물;
(62) 락트산 중합체의 중량-평균 분자량 (Mw) 이 (ii) 약 19,000 내지 약 27,000 이고, 혈액 농도로부터 계산된 투여 후 24 시간 내의 활성 성분의 혈액 농도-시간 곡선 (AUC) 하의 영역이 전체 AUC 의 1 % 내지 20 %인 것을 특징으로 하는, 상기 (2) 에 따른 서방성 조성물;
(63) 락트산 중합체의 중량-평균 분자량 (Mw) 이 (ii) 약 19,000 내지 약 27,000 이고, 혈액 농도로부터 계산된 투여 후 24 시간 내지 1 개월의 기간 동안의 활성 성분의 혈액 농도-시간 곡선 (AUC) 하의 영역이 전체 AUC 의 10 % 내지 50 %인 것을 특징으로 하며, 서방성 프로파일이 우수한, 상기 (2) 에 따른 서방성 조성물;
(64) 락트산 중합체의 중량-평균 분자량 (Mw) 이 (ii) 약 19,000 내지 약 27,000 이고, 혈액 농도로부터 계산된 투여 후 1 개월 내지 6 개월의 기간 동안의 활성 성분의 혈액 농도-시간 곡선 (AUC) 하의 영역이 전체 AUC 의 40 % 내지 90 %인 것을 특징으로 하며, 서방성 프로파일이 우수한, 상기 (2) 에 따른 서방성 조성물;
(65) 상기 (1) 에 따른 서방성 조성물을 포함하는 약학적 조성물;
(66) 상기 (1) 에 따른 서방성 조성물을 포함하는, 전립선암, 전립선 비대증, 자궁내막증, 자궁 섬유양, 자궁 섬유종, 성조숙증, 생리통 또는 유방암의 예방제 또는 치료제, 또는 피임제;
(67) 상기 (1) 에 따른 서방성 조성물을 포함하는, 폐경기전 유방암 수술후 재발의 예방제;
(68) 상기 (1) 에 따른 서방성 조성물의 유효량을 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 전립선암, 전립선 비대증, 자궁내막증, 자궁 섬유양, 자궁 섬유종, 성조숙증, 생리통 또는 유방암의 예방 또는 치료 방법, 또는 피임 방법;
(69) 상기 (1) 에 따른 서방성 조성물의 유효량을 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 폐경기전 유방안 수술후 재발의 예방 방법;
(70) 서방성 조성물이 상기 (42) 내지 (54) 중 어느 하나에 따른 방법으로 제조되는 것을 특징으로 하는, 상기 (68) 또는 (69) 에 따른 방법;
(71) 전립선암, 전립선 비대증, 자궁내막증, 자궁 섬유양, 자궁 섬유종, 성조숙증, 생리통 또는 유방암의 예방제 또는 치료제, 또는 피임제를 제조하기 위한, 상기 (1) 에 따른 서방성 조성물의 용도;
(72) 폐경기전 유방암 수술후 재발의 예방제를 제조하기 위한, 상기 (1) 에 따른 서방성 조성물의 용도; 등.
발명을 수행하기 위한 최량의 형태
본 발명에서 사용되는 수용성 생리학적 활성 펩티드가 약리학적으로 유용한 한 특별히 제한되지 않지만, 예를 들어, 분자량이 약 300 내지 약 40,000, 바람직하게는 약 400 내지 약 30,000, 더욱 바람직하게는 약 500 내지 약 20,000 인 생리학적 활성 펩티드가 적합하다.
생리학적 활성 펩티드에는 예를 들어 황체형성 호르몬-방출 호르몬 (LH-RH), 인슐린, 소마토스타틴, 성장 호르몬, 성장 호르몬 방출 호르몬 (GH-RH), 프로락틴, 에리스로포이에틴, 부신피질 호르몬, 멜라닌세포-자극 호르몬, 갑상선-호르몬 방출 호르몬, 갑상선-자극 호르몬, 황체형성 호르몬, 여포-자극 호르몬, 바소프레신, 옥시토신, 칼시토닌, 가스트린, 세크레틴, 판크레오지민, 콜레시스토키닌, 앤지오텐신, 인간 태반 락토젠, 인간 융모성 고나도트로핀, 엔케팔린, 엔도르핀, 교토르핀, 터프친, 티모포이에틴, 티모신, 티모티뮬린, 흉선 채액성 인자, 혈액 흉선 인자, 종양 괴사 인자, 집락-유도 인자, 모틸린, 다이노르핀, 봄베신, 뉴로텐신, 카에룰레인, 브래디키닌, 심방 나트륨 이뇨 인자, 신경 성장 인자, 세포 성장 인자, 신경영양 인자, 및 엔도텔린에 대한 안타고니스트 작용을 갖는 펩티드, 및 이들의 유도체가 포함되고, 추가로 이들의 단편 또는 단편의 유도체 등이 포함된다.
본 발명에서 사용되는 생리학적 활성 물질은 그 자체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염일 수 있다.
상기 염의 예에는, 생리학적 활성 물질이 아미노기와 같은 염기성 기를 갖는 경우, 무기 산 (무기 유리 산으로도 칭함) (예, 탄산, 중탄산, 염산, 황산, 질산, 붕산 등), 유기 산 (유기 유리 산으로도 칭함) (예, 숙신산, 아세트산, 프로피온산, 트리플루오로아세트산 등) 등을 갖는 염이 포함된다.
상기 염의 예에는, 생리학적 활성 물질이 카르복실기와 같은 산성 기를 갖는 경우, 무기 염기 (무기 유리 염기로도 칭함) (예, 나트륨 및 칼륨과 같은 알칼리 금속, 칼슘 및 마그네슘과 같은 알칼리 토금속 등), 유기 염기 (유기 유리 염기로도 칭함) (예, 트리에틸아민과 같은 유기 아민, 아르기닌과 같은 염기성 아미노산 등) 등을 갖는 염이 포함된다. 더욱이, 생리학적 활성 펩티드는 금속 착화합물 (예, 구리 착물, 아연 착물 등) 을 형성할 수 있다.
생리학적 활성 펩티드의 바람직한 예에는 호르몬 의존 질환, 특히 성 호르몬 의존 질환, 예컨대 성 호르몬 의존 암 (예, 전립선암, 자궁암, 유방암, 뇌하수체 종양 등), 양성 전립선 비대증, 자궁내막증, 자궁 섬유양, 성조숙증, 생리통, 무월경, 월경전 증후군, 다방성 난소 증후군 등, 및 피임 (또는 약물 중지 후 반발 효과 (rebound effect) 를 이용하는 경우의 불임) 및 폐경기전 유방암 수술후 재발에 유용한 LH-RH 유도체, 및 이의 염이 포함된다. 더욱이, 상기 예에는 성 호르몬으로부터 독립적이지만 LH-RH 에 민감한 양성 또는 악성 종양에 유효한 LH-RH 유도체, 또는 이의 염이 포함된다.
LH-RH 유도체 또는 이의 염의 특정 예에는, 예를 들어 [Treatment with GnRH analogs: Controversies and perspectives [issued by The Parthenon Publishing Group Ltd., 1996]] 및 JP-A 3-503165, JP-A 3-101695, JP-A 7-97334, JP-A 8-259460 등에 기재되어 있는 펩티드가 포함된다.
LH-RH 유도체의 예에는 LH-RH 아고니스트 또는 LH-RH 안타고니스트가 포함된다. LH-RH 안타고니스트로서, 예를 들어 하기 일반식 [I] 로 나타내는 생리학적 활성 펩티드 또는 이의 염이 사용된다:
X-D2Nal-D4ClPhe-D3Pal-Ser-A-B-Leu-C-Pro-DAlaNH2
(식 중, X 는 N(4H2-푸로일)Gly 또는 NAc 를 나타내고, A 는 NMeTyr, Tyr, Aph(Atz) 및 NMeAph(Atz) 로부터 선택된 잔기를 나타내고, B 는 DLys(Nic), DCit, DLys(AzaglyNic), DLys(AzaglyFur), DhArg(Et2), DAph(Atz) 및 DhCi 로부터 선택된 잔기를 나타내며, C 는 Lys(Nisp), Arg 또는 hArg(Et2) 를 나타냄).
LH-RH 아고니스트로서, 예를 들어, 하기 일반식 [II] 로 나타내는 생리학적 활성 펩티드 또는 이의 염이 사용된다:
5-옥소-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-Y-Leu-Arg-Pro-Z
(식 중, Y 는 DLeu, DAla, DTrp, DSer(tBu), D2Nal 및 DHis(ImBzl) 로부터 선택된 잔기를 나타내고, Z 는 NH-C2H5 또는 Gly-NH2 를 나타냄). 특히, Y 가 DLeu 이고, Z 가 NH-C2H5 인 펩티드 (즉, 5-옥소-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-DLeu-Leu-Arg-Pro-NH-C2H5 로 나타내는 펩티드 A: 류프로렐린 (leuproprelin)) 또는 이의 염 (예, 아세테이트) 이 적합하다.
이러한 펩티드는 상기 참조 문헌 또는 공개물에 기재되어 있는 방법 또는 이와 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
본원에서 사용된 약어는 하기를 나타낸다:
약어: 명칭
N(4H2-푸로일)Gly: N-테트라히드로푸로일글리신 잔기
NAc: N-아세틸기
D2Nal: D-3-(2-나프틸)알라닌 잔기
D4ClPhe: D-3-(4-클로로)페닐알라닌 잔기
D3Pal: D-3-(3-피리딜)알라닌 잔기
NMeTyr: N-메틸티로신 잔기
Aph(Atz): N-[5'-(3'-아미노-1'H-1',2',4'-트리아졸릴)]페닐알라닌 잔기
NMeAph(Atz): N-메틸-[5'-(3'-아미노-1'H-1',2',4'-트리아졸릴)]페닐알라닌 잔기
DLys(Nic): D-(e-N-니코티노일)리신 잔기
Dcit: D-시트룰린 잔기
DLys(AzaglyNic): D-(아자글리실니코티노일)리신 잔기
DLys(AzaglyFur): D-(아자글리실푸라닐)리신 잔기
DhArg(Et2): D-(N,N'-디에틸)호모아르기닌 잔기
DAph(Atz): D-N-[5'-(3'-아미노-1'H-1',2',4'-트리아졸릴)]페닐알라닌 잔기
DhCi: D-호모시트룰린 잔기
Lys(Nisp): (e-N-이소프로필)리신 잔기
hArg(Et2): (N,N'-디에틸)호모아르기닌 잔기.
또한, 아미노산은, 약어로서 명시될 때, Biochemical Nomenclature 의 IUPAC-IUB Commission (European Journal of Biochemistry, Vol. 138, pages 9 to 37, 1984) 에 의한 약어, 또는 당업계의 통상적인 약어를 근거로 하고, 아미노산이 광학 이성질체를 가질 수 있는 경우, 달리 명시되지 않는다면, L 형을 나타낸다.
본 발명에서 사용되는 락트산 중합체 (이후, 종종 본 발명의 락트산 중합체로 약술됨) 에는 락트산으로만 이루어진 중합체, 또는 락트산과 다른 단량체 (예, 글리콜산 등) 의 공중합체가 포함된다. 락트산 중합체에는 폴리락트산 또는 폴리락티드가 포함된다. 락트산-글리콜산의 공중합체로서, 락트산/글리콜산의 조성 비율이 60/40 내지 99.9/0.1 인 것이 사용될 수 있다. 본 발명의 서방성 제제에서, 폴리락트산 또는 폴리락티드가 바람직하고, 특히 폴리-DL-락트산 또는 폴리-DL-락티드가 바람직하다.
더욱이, 본 발명의 서방성 제제에 사용되는 락트산 중합체의 중량-평균 분자량은 통상적으로 약 11,000 내지 약 27,000, 바람직하게는 약 11,600 내지 약 20,000 또는 약 19,000 내지 약 27,000 이다. 특히, 서방성 제제로부터 생체 내에서 생리학적 활성 물질의 방출이 약 60 일 내지 130 일의 기간 동안 유효한 약물 혈액 농도를 유지할 수 있는 서방성 제제에서, 약 11,600 내지 약 20,000 이 바람직하고, 약 12,000 내지 약 19,000 이 더욱 바람직하며, 약 13,000 내지 약 18,000 이 더욱더 바람직하다. 한편, 서방성 제제로부터 생체 내에서 생리학적 활성 물질의 방출이 약 120 일 내지 400 일의 기간 동안 유효한 약물 혈액 농도를 유지할 수 있는 서방성 제제에서, 약 19,000 내지 약 27,000 이 바람직하고, 약 19,500 내지 약 26,500 이 더욱 바람직하며, 약 20,000 내지 약 26,000 이 더욱더 바람직하다.
락트산 중합체의 중량-평균 분자량 (Mw) 이 약 11,600 내지 약 20,000 인 경우, 중량-평균 분자량 (Mw) 대 수-평균 분자량 (Mn) 의 비율이 1.9 초과인 것이 바람직하다. 락트산 중합체의 중량-평균 분자량 (Mw) 이 약 19,000 내지 약 27,000 인 경우, 중량-평균 분자량 (Mw) 대 수-평균 분자량 (Mn) 의 비율이 1.5 초과인 것이 바람직하다. 여기서, 중량-평균 분자량 (Mw) 및 수-평균 분자량 (Mn) 은 겔 투과 크로마토그래피 (GPC) 로 측정될 수 있다.
또한, 서방성 제제로부터 생체 내에서 생리학적 활성 물질의 방출이 약 120 일 내지 400 일의 기간 동안 유효한 약물 혈액 농도를 유지할 수 있는 서방성 제제에서 사용되는 락트산 중합체는 통상적으로 5,000 이하의 분자량을 갖는 중합체의 함량이 약 5 중량% 이하인 중합체, 바람직하게는 5,000 이하의 분자량을 갖는 중합체의 함량이 약 5 중량% 이하이고 3,000 이하의 분자량을 갖는 중합체의 함량이 약 1.5 중량% 이하인 중합체, 더욱 바람직하게는 5,000 이하의 분자량을 갖는 중합체의 함량이 약 5 중량% 이하이고 3,000 이하의 분자량을 갖는 중합체의 함량이 약 1.5 중량% 이하이며 1,000 이하의 분자량을 갖는 중합체의 함량이 약 0.1 중량% 이하인 중합체이다.
본 발명의 락트산 중합체의 원료인 고분자량을 갖는 락트산 중합체는 시판될 수 있거나, 공지된 방법으로 중합될 수 있으며, 중량-평균 분자량은 통상적으로 약 11,000 내지 약 27,000, 바람직하게는 약 11,600 내지 약 20,000 또는 약 19,000 내지 약 27,000 이다.
공지된 중합 방법에는, 예를 들어, 필요시 락트산과 글리콜산의 중축합 방법, 예를 들어, 필요시 디에틸 아연, 트리에틸 알루미늄 및 주석 옥틸레이트와 같은 루이스 산 또는 금속 염과 같은 촉매를 사용하는 글리콜리드와 함께 락티드의 개환 개환 중합에 의한 방법, 앞서 기재된 방법 (예, 국제 공개공보 WO 00/35990 등) 에서의 추가로 카르복실기를 보호하는 히드록시카르복실산 유도체의 존재 하에 락티드의 개환 중합에 의한 방법, 또한 촉매가 가열 하에 락티드에 첨가되는 개환 중합에 의한 방법 (예, J. Med. Chem, 16, 897 (1973)), 및 예를 들어 락티드와 글리콜리드의 공중합 방법이 포함된다.
중합 형태의 예에는 락티드 등이 용융되어 중합되는 벌크 중합, 락티드 등이 적절한 용매에 용해되어 중합되는 용액 중합이 포함된다. 이 중에서, 용액 중합으로 수득된 중합체가 본 발명의 락트산 중합체의 원료로서 사용되는 것이 산업 제조에서 바람직하다.
용액 중합에서 락티드를 용해시키는 용매의 예에는 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔 및 자일렌, 및 데칼린, 디메틸포름아미드 등이 포함된다.
상기와 같이 수득된 고분자량을 갖는 락트산 중합체를 가수분해하기 위해, 그자체로 공지된 가수분해 방법이 사용되고, 예를 들어, 고분자량을 갖는 락트산 중합체는 적절한 용매에 용해된 후, 물 및 필요시 산을 첨가하여 반응할 수 있다.
고분자량을 갖는 락트산 중합체를 용해시키는 용매의 예에는 10 배 중량 이하의 양의 중합체와 락트산 중합체를 용해시킬 수 있는 용매가 포함되고, 상세하게는 할로겐화 탄화수소, 예컨대 클로로포름 및 디클로로메탄, 방향족 탄화수소, 예컨대 톨루엔, o-자일렌, m-자일렌 및 p-자일렌, 및 시클릭 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란, 아세톤, N,N-디메틸포름아미드 등이 포함된다. 부가적으로, 고분자량을 갖는 락트산 중합체의 중합에서, 고분자량을 갖는 락트산 중합체의 가수분해에 이용가능한 용매가 사용되는 경우, 중합 및 가수분해의 작업이 고분자량을 갖는 중합된 락트산 중합체의 단리 없이 연속적으로 수행될 수 있다.
고분자량을 갖는 락트산 중합체를 용해시키는데 사용되는 용매의 양은 용질로서의 락트산 중합체에 대해 일반적으로 0.1 내지 100 배, 바람직하게는 1 내지 10 배이다.
물의 첨가량은 고분자량을 갖는 락트산 중합체에 대해 일반적으로 0.001 내지 1 배 중량, 바람직하게는 0.01 내지 0.1 배 중량이다.
필요시 첨가되는 산에는 무기 산, 예컨대 염산, 황산 및 질산, 및 유기 산, 예컨대 락트산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 바람직하게는 락트산이 포함된다.
산의 첨가량은 고분자량을 갖는 락트산 중합체에 대해 일반적으로 0 내지 10 배 중량, 바람직하게는 0.1 내지 1 배 중량이다.
가수분해 반응의 온도는 일반적으로 0 내지 150 ℃, 바람직하게는 20 내지 80 ℃이다.
가수분해 반응의 시간은 고분자량을 갖는 락트산 중합체의 중량-평균 분자량 및 반응 온도에 따라 변할 수 있고, 일반적으로 10 분 내지 100 시간, 바람직하게는 1 내지 20 시간이다.
가수분해 처리의 종결 시간은 가수분해 생성물의 중량-평균 분자량을 근거로 결정된다. 즉, 가수분해 처리 동안 샘플링을 적절하게 수행하고, 샘플 중 가수분해 생성물의 중량-평군 분자량을 겔 투과 크로마토그래피 (GPC) 로 측정하고, 분자량이 목적하는 수치 범위라고 확인되는 경우, 가수분해 처리는 종결된다.
상기와 같이 고분자량을 갖는 락트산 중합체를 가수분해시켜 수득된 가수분해 생성물을 함유하는 용액으로부터 표적 락트산 중합체를 침전시키는 방법으로서, 가수분해 생성물을 함유하는 용액과 거기에 함유된 표적 락트산 중합체를 침전시킬 수 있는 용매를 접촉시키는 방법 등이 예시된다.
가수분해 생성물을 함유하는 용액의 바람직한 구현예의 예에는, 예를 들어, 중량-평균 분자량이 15,000 내지 50,000, 바람직하게는 15,000 내지 30,000, 더욱 바람직하게는 17,000 내지 26,000, 특히 바람직하게는 17,500 내지 25,500 인 락트산 중합체 약 10 내지 50 중량%가 고분자량을 갖는 락트산 중합체를 용해시킬 수 있는 용매, 예컨대 클로로포름 및 디클로로메탄과 같은 할로겐화 탄화수소, 톨루엔, o-자일렌, m-자일렌 및 p-자일렌과 같은 방향족 탄화수소, 및 테트라히드로푸란, 아세톤, N,N-디메틸포름아미드와 같은 시클릭 에테르에 용해되는 용액이 포함된다. 본 발명의 서방성 제제가 히드록시나프토산을 함유하지 않는 경우, 중량-평균 분자량이 15,000 내지 50,000, 바람직하게는 15,000 내지 40,000 인 락트산 중합체 약 10 내지 50 중량%가 용해되는 용액 등이 예시된다.
가수분해 생성물을 함유하는 용액에 함유된 표적 락트산 중합체를 침전시킬 수 있는 용매의 예에는, 예를 들어, 메탄올 및 에탄올과 같은 알코올, 이소프로필 에테르와 같은 사슬-에테르, 헥산과 같은 지방족 탄화수소, 물 등이 포함된다.
표적 락트산 중합체를 침전시킬 수 있는 용매의 사용량은 가수분해 생성물을 함유하는 용액 중 용매에 대해 일반적으로 0.1 내지 100 배 중량, 바람직하게는 1 내지 10 배 중량이다.
이러한 용매의 사용량 및 종류의 조합의 바람직한 특정 예에는, 용질에 대해 1 내지 5 배 중량의 디클로로메탄이 용매로서 사용되는 가수분해 생성물을 함유하는 용액의 관점에서 용해도를 감소시키기 위한 용매로서 이소프로필 에테르가 디클로로메탄에 대해 2 내지 10 배 중량의 양으로 사용되는 구현예가 포함된다.
용질로서 표적 락트산 중합체를 침전시킬 수 있는 용매가 가수분해 생성물을 함유하는 용액과 접촉하는 경우, 용매의 온도는 일반적으로 -20 내지 60 ℃, 바람직하게는 0 내지 40 ℃이고, 가수분해 생성물을 함유하는 용액의 온도는 일반적으로 0 내지 40 ℃, 바람직하게는 10 내지 30 ℃이다.
가수분해 생성물을 함유하는 용액과 용매의 접촉 방법의 예에는, 한번에 가수분해 생성물을 함유하는 용액을 용매에 첨가하는 방법, 가수분해 생성물을 함유하는 용액을 용매에 적가하는 방법, 한번에 용매를 가수분해 생성물을 함유하는 용액에 첨가하는 방법, 또는 용매를 가수분해 생성물을 함유하는 용액에 적가하는 방법이 포함된다.
앞서 기재된 바와 같이 수득된 본 발명의 락트산 중합체는, 말단 카르복실기의 양이 서방성 제제에 대한 기재로서 바람직한 범위에 있기 때문에 서방성 제제에 대한 기재로서 바람직하다.
본 발명의 서방성 제제에서, 지방산은 서방성 제제의 마이크로캡슐에 첨가될 수 있어서, 혈액 약물 농도는 환자에 투여되는 초기 단계로부터 특정 기간 내에 개시부에서 이상화되고, 활성 성분으로서 수용성 생리학적 활성 펩티드는 더욱 장시간에 걸쳐 안정하게 지속적으로 방출될 수 있다.
본 발명에서 사용되는 지방산은 직쇄의 사슬 구조 또는 측쇄를 갖는 알킬기를 갖고 하나의 카르복실기를 갖는 카르복실산, 및 벤조산, 히드록시나프토산 및 팜산을 의미한다. 직쇄의 사슬 구조 또는 측쇄를 갖는 알킬기를 갖는 카르복실산은 바람직하게는 4 이상의 탄소를 갖는 것이고, 상세하게는 부티르산, 발레산, 카프로산, 에난트산, 카프릴산, 페라르곤산, 카프르산, 운데실산, 라우르산, 트리데실산, 미리스트산, 펜타데실산, 팔미트산, 헵타데실산, 스테아르산, 노나데칸산, 아라키드산, 이소크로톤산, 운데실렌산, 올레산, 엘라이드산, 소르브산, 리놀레산, 리온렌산, 아라키돈산 등이 포함된다. 스테아르산, 벤조산, 히드록시나프토산, 팜산 등이 더욱 바람직하다.
지방산의 첨가량은 지방산의 종류, 수용성 생리학적 활성 펩티드의 종류 및 이의 첨가량, 서방성의 기간 등에 따라 변할 수 있지만, 수용성 생리학적 활성 펩티드 또는 이의 염 1 몰에 대해 0.1 내지 10 몰, 바람직하게는 0.2 내지 5 몰, 더욱더 바람직하게는 0.25 내지 2 몰, 특히 바람직하게는 0.5 내지 1.5 몰이다.
더욱이, 지방산 대 전체 마이크로캡슐의 중량 비율은 약 0.01 내지 약 50 중량%, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 25 중량%, 더욱더 바람직하게는 약 2 내지 10 중량%이다.
본 발명의 조성물 중 수용성 생리학적 활성 펩티드의 중량 비율은 생리학적 활성 펩티드의 종류, 원하는 약리학적 효과, 효과의 지속성 등에 따라 변할 수 있지만, 전체 마이크로캡슐에 대해 약 15 내지 약 35 중량%, 바람직하게는 약 16 내지 약 30 중량%, 더욱 바람직하게는 약 17 내지 약 26 중량%, 더욱더 바람직하게는 약 17 내지 약 23 중량%, 가장 바람직하게는 약 18 내지 약 22 중량%이다 (마이크로캡슐 중 생리학적 활성 물질의 함량).
본 발명의 조성물 중 생리학적 활성 물질의 중량 비율은 생리학적 활성 물질의 종류, 원하는 약리학적 효과, 효과의 지속성 등에 따라 변할 수 있지만, 생리학적 활성 물질 또는 이의 염 및 락트산 중합체 또는 이의 염을 함유하는 서방성 조성물에서, 조성물의 총합에 대해 약 0.001 내지 약 50 중량%, 바람직하게는 약 0.02 내지 약 40 중량%, 더욱 바람직하게는 약 0.1 내지 약 30 중량%, 가장 바람직하게는 약 14 내지 약 24 중량%이고, 비펩티드성 생리학적 활성 물질 또는 이의 염의 경우에, 중량 비율은 약 0.01 내지 약 80 중량%, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 50 중량%이다.
본원에서 서방성 조성물의 형태는, 제한되지는 않지만, 바람직하게는 미립자의 형태, 특히 바람직하게는 미세구 (락트산 중합체를 함유하는 서방성 조성물의 경우에 마이크로캡슐로도 칭함) 의 형태이다. 더욱이, 본원에서 미세구는 용액에 분산될 수 있는 주입가능한 구형 미립자를 나타낸다. 이러한 형태는 예를 들어 주사 전자 현미경에 의한 관찰을 통해 확인될 수 있다.
본 발명의 생리학적 활성 물질 또는 이의 염 및 본 발명의 락트산 중합체 또는 이의 염을 함유하는 서방성 조성물 (예를 들어, 마이크로캡슐) 을 제조하는 방법은 하기에 예시될 것이다.
하기 제조 방법에서, 적절한 경우, 약물 유지제 (drug retaining agent, 예컨대 젤라틴, 살리실산 등) 가 그자체로 공지된 방법으로 첨가될 수 있다.
본 방법에서, 우선, 본 발명의 락트산 중합체 (이후, 본 발명의 생분해성 중합체로도 칭함) 또는 이의 염은 휘발성 수-비혼화성 제 1 용매에 용해되어 제 1 용액을 제조한다. 상기 제 1 용매로서 사용되는 용매는 바람직하게는 비점이 100 ℃ 이하이다.
제 1 용매로서, 예를 들어, 할로겐화 탄화수소 (예, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, 트리클로로에탄, 사염화탄소 등), 에테르 (예, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르 등), 지방 에스테르 (예, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등), 방향족 탄화수소 (예, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등) 가 사용된다. 이 중에서, 할로겐화 탄화수소가 바람직하고, 디클로로메탄이 특히 적합하다. 더욱이, 적절한 비율로 혼합되어 사용될 수 있다.
유기 용매 용액 중 본 발명의 생분해성 중합체의 농도는 본 발명의 생분해성 중합체의 분자량 및 유기 용매의 종류에 따라 변할 수 있지만, 예를 들어, 디클로로메탄이 유기 용매로서 사용되는 경우, 농도는 일반적으로 약 0.5 내지 약 70 중량%, 더욱 바람직하게는 약 1 내지 약 60 중량%, 특히 바람직하게는 약 33 내지 약 45 중량%에서 선택된다.
이어서, 수용성 생리학적 활성 펩티드로 이루어진 생리학적 활성 물질은 수-혼화성 제 2 용매에 용해되어 제 2 용액을 제조한다. 상기 제 2 용매로 사용되는 수-혼화성 용매는 일정 비율로 물과 혼화성이고, 바람직하게는 비점이 100 ℃ 이하이다.
제 2 용매로서, 예를 들어, 저급 알코올 (예, 메탄올, 에탄올, 프로판올 등), 아세토니트릴, 아세톤, 테트라히드로푸란 등이 사용된다. 이 중에서, 저급 알코올이 바람직하고, 메탄올 및 에탄올이 특히 적합하다. 또한, 적절한 비율로 혼합되어 사용될 수 있다.
더욱이, 제 1 용액을 제조함에 있어서 락트산 중합체 또는 이의 염을 용해시키는 용매로서, 제 1 용매의 사용에 더해, 수-혼화성 제 3 용매가 거기에 첨가될 수 있다. 이러한 경우, 제 3 용매는 제 2 용매와 동일한 용매로부터 선택될 수 있다.
이어서, 생성된 제 1 용액 및 제 2 용액을 혼합하여 제 3 용액을 제조한다. 생성된 제 3 용액은 바람직하게는 락트산 중합체 또는 이의 염 및 생리학적 활성 물질이 균일하게 용해되어 있는 용액이고, 부가적으로, 다음 단계에서, 락트산 중합체 또는 이의 염 및 생리학적 활성 물질은 용액으로부터 용매를 제거하는 방법 동안 침전되지 않는다.
이러한 경우, 생리학적 활성 물질이 첨가되어 생리학적 활성 물질은 전체 마이크로캡슐에 대해 15 내지 35 (중량/중량)%의 양 (마이크로캡슐 중 생리학적 활성 물질의 함량) 으로 함유된다. 따라서, 생리학적 활성 물질과 같은 약물의 봉입량은 약 17 내지 약 50 중량%, 바람직하게는 약 18 내지 약 43 중량%, 더욱 바람직하게는 약 19 내지 약 38 중량%, 더욱더 바람직하게는 약 19 내지 약 25 중량%, 가장 바람직하게는 약 20 내지 약 23 중량%이다. 본원에서, 봉입량은 제제에서 마이크로캡슐을 포함하는 각 성분의 총 첨가량에 대한 생리학적 활성 물질의 첨가량의 계산된 비율이다. 한편, 생리학적 활성 물질과 같은 약물의 포함 (entrapment) 비율은 약 75 중량% 이상, 바람직하게는 약 80 중량% 이상, 더욱 바람직하게는 약 82 중량% 이상, 더욱더 바람직하게는 약 85 중량% 이상, 가장 바람직하게는 약 89 중량% 이상이다. 본원에서, 포함 비율은 생리학적 활성 물질의 첨가량에 대한 마이크로캡슐에 혼입된 약물의 계산된 비율이다.
제 3 용액을 제조하는 단계에서 사용되는 상기 수-비혼화성 용매 및 수-혼화성 용매 (제 3 용매가 제 1 용매에 첨가되는 경우에는 제 3 용매를 포함함) 의 부피 비율은 일반적으로 35:65 내지 55:45 이다.
이어서, 생성된 제 3 용액은 에멀젼화제의 수용액으로 이루어진 제 4 용액에 분산되어 O (오일상)/W (수상) 에멀젼을 제조한 후, 마이크로캡슐은 상기 제 1 및 제 2 용매를 제거함으로써 제조된다. 제 3 용매가 제 1 용매에 첨가되는 경우, 제 3 용매는 동시에 이 단계에서 제거된다. 이러한 경우, 수상 부피는 오일상 부피의 약 1 내지 약 10,000 배, 더욱 바람직하게는 약 5 내지 약 5,000 배, 특히 바람직하게는 약 10 내지 약 2,000 배에서 선택된다.
상기 수상에 함유된 에멀젼화제는 일반적으로 안정한 O/W 에멀젼을 형성할 수 있는 임의의 에멀젼화제일 수 있다. 상세하게는, 예를 들어, 음이온성 계면활성제 (예, 나트륨 올레에이트, 나트륨 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 등), 비이온성 계면활성제 (예, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방 에스테르 [Tween 80, Tween 60; Atlas Powder Co. Ltd], 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체 [HCO-60, HCO-50, Nikko Chemicals Co. Ltd] 등), 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알코올, 카르복시메틸셀룰로오스, 레시틴, 젤라틴, 및 히알루론산이 사용된다. 상기 중 한 종류 또는 일부는 단독으로 또는 조합되어 사용될 수 있다. 사용시 농도는 바람직하게는 약 0.01 내지 10 중량%의 범위, 더욱 바람직하게는 약 0.05 내지 약 5 중량%의 범위이다.
삼투-조절제를 상기 수상에 첨가할 수 있다. 상기 삼투-조절제는 수용액에서 삼투압을 나타내는 임의의 것일 수 있다.
삼투-조절제의 예에는, 예를 들어, 다가 알코올, 1 가 알코올, 단당류, 이당류, 올리고당 및 아미노산 또는 이의 유도체가 포함된다.
상기 다가 알코올에 대해, 예를 들어, 글리세린과 같은 3 가 알코올, 아라비톨, 자일리톨 및 아도니톨과 같은 5 가 알코올, 만니톨, 소르비톨 및 덜시톨과 같은 6 가 알코올이 사용된다. 이 중에서, 6 가 알코올이 바람직하고, 만니톨이 특히 적합하다.
상기 1 가 알코올에는, 예를 들어, 메탄올, 에탄올 및 이소프로필 알코올이 포함되고, 이 중에서, 에탄올이 바람직하다.
상기 단당류에 대해, 예를 들어, 아라비노스, 자일로스, 리보스 및 2-데옥시리보스와 같은 오탄당, 글루코스, 프럭토스, 갈락토스, 만노스, 소르보스, 람노스 및 푸코스와 같은 육탄당이 사용되고, 이 중에서, 육탄당이 바람직하다.
상기 올리고당에 대해, 예를 들어, 말토트리오스 및 라피노스와 같은 삼당류, 스타치오스와 같은 사당류가 사용되고, 이 중에서, 삼당류가 바람직하다.
상기 언급된 단당류, 이당류 및 올리고당의 유도체로서, 예를 들어, 글루코사민, 갈락토사민, 글루쿠론산, 갈락투론산 등이 사용된다.
상기 아미노산으로서, L-형태인 한 임의의 것이 사용될 수 있다. 예를 들어, 글리신, 류신, 아르기닌 등이 예시된다. 이 중에서, L-아르기닌이 바람직하다.
이러한 삼투-조절제는 단독으로 또는 혼합물과 함께 사용될 수 있다.
상기 삼투-조절제는 생리 식염수의 삼투압의 약 1/50 내지 약 5 배, 바람직하게는 약 1/25 내지 약 3 배로 외부 수상의 삼투압을 만드는 농도로 사용된다. 만니톨이 삼투-조절제로서 사용되는 경우, 농도는 바람직하게는 0.5 내지 1.5 %이다.
제 1 및 제 2 용매 (제 3 용매가 제 1 용매에 첨가되는 경우 제 3 용매를 포함하고; 이후에 동일하게 적용됨) 를 제거하는 방법으로서, 그자체로 공지된 방법 또는 그와 유사한 방법이 사용된다. 상기 방법의 예에는 프로펠러 유형 교반기, 자석 교반기 등으로 교반하면서 서서히 감소하는 압력 하에서 또는 주위 압력 하에서 유기 용매를 증발시키는 방법, 및 회전 증발기를 사용하여 진공을 조절하면서 유기 용매를 증발시키는 방법 등이 포함된다. 특히, 용매가 주위 압력 하에서 교반하면서 제거되는 수중 건조 방법이 바람직하다.
본 발명의 서방성 제제에서, 제 1 및 제 2 용매가 제거되는 에멀젼화 공정의 조절 온도를 조절하여, 환자에게 투여 후 1 개월 이상에서 유지부 (maintenance part) 의 혈액 약물 농도를 이상화시킬 수 있고, 활성 성분으로서 수용성 생리학적 활성 펩티드를 안정적으로 그리고 지속적으로 방출할 수 있다.
제 1 및 제 2 용매가 제거되는 에멀젼화 공정의 조절 온도는 예를 들어 약 5 내지 50 ℃로 조절될 수 있다. 추가로, 바람직하게는 약 15 내지 35 ℃, 특히 약 15 내지 30 ℃로 조절된다. 이러한 경우, 온도 조절 방법에는 상기 O/W 에멀젼을 상기 온도로 조절하는 방법, 및 상기 온도로 조절된 제 3 및 제 4 용액을 혼합함으로써 에멀젼을 제조하는 방법 뿐만 아니라 에멀젼화 공정의 모든 공정을 조절 온도로 설정된 환경에 배치시키는 방법이 포함된다.
이와 같이 수득된 마이크로캡슐은 원심분리 또는 여과로 수집된 후, 증류수로 반복적으로 수회 세정되어 마이크로캡슐의 표면에 부착되어 있는 유리 생리학적 활성 물질, 에멀젼화제 등이 제거되고, 이어서 상기 마이크로캡슐은 증류수에 재분산되어 동결 건조시킨다.
제조 방법 동안, 응집 저해제는 입자의 응집을 방지하기 위해 첨가될 수 있다. 응집 저해제에는, 예를 들어, 만니톨, 락토오스, 글루코스 및 전분 (예, 옥수수 전분) 과 같은 수용성 다당류, 글리신과 같은 아미노산, 피브린 및 콜라겐과 같은 단백질이 포함된다. 이 중에서, 만니톨이 적합하다.
만니톨과 같은 응집 저해제의 첨가량은 전체 마이크로캡슐에 대해 일반적으로 0 내지 약 24 중량%이다.
또한, 동결 건조 후, 필요시, 마이크로캡슐은 감압 및 마이크로캡슐의 상호 융합을 일으키지 않는 조건 하에서 가열되어, 마이크로캡슐 중 물 및 유기 용매를 제거할 수 있다. 1 분 당 10 내지 20 ℃의 온도 증가 속도의 조건 하에서 시차주사열량계로 측정된 생분해성 중합체의 유리 전이 온도 중간점 부근 또는 보다 다소 높은 온도에서 가열하는 것이 바람직하다. 생분해성 중합체의 유리 전이 온도 중간점 부근의 온도에서 또는 유리 전이 온도 중간점보다 약 30 ℃ 높은 온도의 범위 내에서 가열하는 것이 더욱 바람직하다. 특히, 락트산-글리콜산 중합체가 생분해성 중합체로서 사용되는 경우, 바람직하게는 유리 전이 온도 중간점 부근 내지 유리 전이 온도 중간점보다 10 ℃ 높은 온도의 범위의 온도, 더욱 바람직하게는 유리 전이 온도 중간점 부근 내지 유리 전이 온도 중간점보다 5 ℃ 높은 온도의 범위의 온도에서 가열한다.
가열 시간은 마이크로캡슐의 양 등에 따라 변할 수 있지만, 일반적으로 마이크로캡슐 그자체가 소정의 온도에 도달한 후 약 12 시간 내지 168 시간, 바람직하게는 약 24 시간 내지 120 시간, 특히 바람직하게는 약 48 시간 내지 96 시간이다.
가열 방법은 마이크로캡슐 세트가 균일하게 가열될 수 있는 한 특별히 제한되지 않는다.
가열-건조 방법으로서, 예를 들어, 서모스탯 (thermostat) 배스, 유동화 배스, 이동 배스 또는 가마에서의 가열-건조 방법, 및 마이크로파에 의한 가열-건조 방법이 있다. 이 중에서, 서모스탯 배스에서의 가열-건조 방법이 바람직하다.
본 발명의 지방산을 함유하는 서방성 제제의 제조에서, 이는 중합체 용액인 제 1 용액 및/또는 생리학적 활성 펩티드 용액인 제 2 용액 또는 이의 혼합 용액인 제 3 용액에 지방산을 첨가함으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 지방산을 함유하는 서방성 제제의 제조 방법은 하기에 예시된다.
상기 방법에서, 우선, 본 발명의 락트산 중합체 또는 이의 염을 휘발성 수-비혼화성 제 1 용매에 용해시켜 제 1 용액을 제조한다. 상기 제 1 용매로서 사용되는 용매에서, 바람직하게는 비점은 100 ℃ 이하이다.
제 1 용매에는, 예를 들어, 할로겐화 탄화수소 (예, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, 트리클로로에탄, 사염화탄소 등), 에테르 (예, 에틸 에테르, 이소프로필 에테르 등), 지방 에스테르 (예, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등), 방향족 탄화수소 (예, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등) 가 포함된다. 이 중에서, 할로겐화 탄화수소가 바람직하고, 특히 디클로로메탄이 적합하다. 이들은 적절한 비율로 혼합되어 사용될 수 있다.
유기 용매 용액 중 본 발명의 생분해성 중합체의 농도는 본 발명의 생분해성 중합체의 분자량 및 유기 용매의 종류에 따라 변할 수 있고, 예를 들어, 디클로로메탄이 유기 용매로서 사용되는 경우, 농도는 일반적으로 약 0.5 내지 약 70 중량%, 더욱 바람직하게는 약 1 내지 약 60 중량%, 특히 바람직하게는 약 33 내지 약 45 중량%에서 선택된다.
지방산이 중합체 용액인 제 1 용액에 첨가되는 경우, 생분해성 중합체가 제 1 용매에 용해된 후 또는 생분해성 중합체가 제 1 용매에 용해될 때 지방산은 제 1 용매에 첨가된다. 동시에, 하기 제 3 용액이 제조될 때 지방산이 용해되는 경우, 지방산은 이 단계에서 완전히 용해될 필요는 없지만, 적절할 때 가용화제를 사용하여 지방산을 용해시킬 수 있다. 가용화제는 생리학적 활성 펩티드에 대한 용매인 제 1 용매 또는 제 2 용매로서 사용될 수 있는 한 특별히 제한되지 않고, 제 2 용매로서 사용되는 저급 알코올이 바람직하고, 메탄올 및 에탄올이 특히 바람직하다. 또한, 가열되어 지방산을 용해시킬 수 있다.
이어서, 수용성 생리학적 활성 펩티드로 이루어진 생리학적 활성 물질은 수-혼화성 제 2 용매에 용해되어 제 2 용액을 제조한다. 상기 제 2 용매로서 사용되는 용매는 일정한 비율로 물과 혼화성이고, 비점은 바람직하게는 100 ℃ 이하이다.
제 2 용매로서, 예를 들어, 저급 알코올 (예, 메탄올, 에탄올, 프로판올 등), 아세토니트릴, 아세톤, 테트라히드로푸란 등이 사용된다. 이 중에서, 저급 알코올이 바람직하고, 특히 메탄올 또는 에탄올이 적합하다. 추가로, 이들은 적절한 비율로 혼합되어 사용될 수 있다.
또한, 제 1 용액의 제조에서 락트산 중합체 또는 이의 염을 용해시키는 용매로서, 제 1 용매의 사용에 더해, 추가로 수-혼화성 제 3 용매를 거기에 첨가할 수 있다. 이러한 경우, 제 3 용매는 제 2 용매와 동일한 용매로부터 선택될 수 있다.
지방산이 생리학적 활성 펩티드의 용액인 제 2 용액에 첨가되는 경우, 지방산은 생리학적 활성 펩티드가 제 2 용매에 용해된 후 또는 생리학적 활성 펩티드가 제 2 용매에 용해될 때 제 2 용매에 첨가된다. 동시에, 하기 제 3 용액이 제조될 때 지방산이 용해되는 경우, 지방산은 이 단계에서 완전히 용해될 필요는 없지만, 적절할 때 가용화제를 사용하여 지방산을 용해시킬 수 있다. 가용화제는 제 1 용매 또는 제 2 용매로서 사용될 수 있는 한 제한되지 않는다. 또한, 이를 가열하여 지방산을 용해시킬 수 있다.
이어서, 수득된 제 1 및 제 2 용액을 혼합하여 제 3 용액을 제조한다. 수득된 제 3 용액이 락트산 중합체 또는 이의 염 및 생리학적 활성 물질이 균일하게 용해되어 있는 용액이고, 부가적으로 다음 단계에서, 락트산 중합체 또는 이의 염 및 생리학적 활성 물질이 용액으로부터 용매를 제거하는 공정 동안 침전되지 않는 것이 바람직하다. 추가로, 지방산이 첨가되는 경우, 지방산이 균일하게 용해되고, 추가로 다음 단계에서, 침전되지 않는 것이 바람직하다.
이러한 경우, 생리학적 활성 물질은 첨가되어 생리학적 활성 물질은 전체 마이크로캡슐에 대해 15 내지 35 (중량/중량)%의 양 (마이크로캡슐 중 생리학적 활성 물질의 함량) 으로 함유된다. 따라서, 생리학적 활성 물질로서 약물의 봉입량은 약 17 내지 약 50 중량%, 바람직하게는 약 18 내지 약 43 중량%, 더욱 바람직하게는 약 19 내지 약 38 중량%, 더욱더 바람직하게는 약 19 내지 약 25 중량%, 가장 바람직하게는 약 20 내지 약 22 중량%이다. 봉입량은 제제에서 마이크로캡슐을 포함하는 각 성분의 총 첨가량에 대한 생리학적 활성 물질의 첨가량의 계산된 비율이다. 생리학적 활성 물질과 같은 약물의 포함 비율은 약 75 중량% 이상, 바람직하게는 약 80 중량% 이상, 더욱 바람직하게는 약 82 중량% 이상, 더욱더 바람직하게는 약 85 중량% 이상, 가장 바람직하게는 약 89 중량% 이상이다. 본원에서, 포함 비율은 생리학적 활성 물질의 첨가량에 대한 마이크로캡슐에 혼입된 약물의 계산된 비율이다.
제 3 용액의 제조 단계에서 사용되는 상기 수-비혼화성 용매 및 수-혼화성 용매 (제 3 용매가 제 1 용매에 첨가되는 경우 제 3 용매 포함) 의 부피 비율은 일반적으로 35:65 내지 55:45 이다.
지방산이 생리학적 활성 펩티드의 용액인 제 3 용액에 첨가되는 경우, 지방산은 제 1 및 제 2 용액이 혼합될 때 또는 제 1 및 제 2 용액이 혼합된 후에 제 3 용액에 첨가된다. 동시에, 가용화제는 적절한 때 사용되어 지방산을 용해시킬 수 있다. 가용화제는 제 1 용매 또는 제 2 용매로서 사용될 수 있는 한 제한되지 않고, 제 2 용매로서 사용되는 저급 알코올이 바람직하고, 메탄올 및 에탄올이 특히 바람직하다. 또한, 용매를 가열하여 지방산을 용해시킬 수 있다.
상기 언급된 바와 같이, 지방산은 제 1 용액 및/또는 제 2 용액의 제조 방법 또는 이들의 혼합 용액인 제 3 용액의 제조 방법 중 임의의 단계에서 첨가될 수 있다. 지방산의 첨가 시기는 제 3 용액이 제 4 용액으로 에멀젼화되어 에멀젼을 형성할 때 동시에 지방산이 오일상에 용해되는 한 제한되지 않고, 용해되는 용매가 지방산의 종류에 따라 변할 수 있기 때문에 각 단계에서 사용되는 용매의 종류 및 지방산의 종류에 따라 결정된다. 지방산은 바람직하게는 사용되는 지방산의 고-용해도를 갖는 용매에 첨가되는데, 지방산이 저-용해도를 갖는 용매에 첨가되는 경우 가용화제가 필요할 수 있고, 제 1 및 제 2 용매의 비율에 영향을 미칠 가능성이 있기 때문이다. 스테아르산이 지방산으로서 사용되는 경우, 제 2 용매에 첨가되고 가열되어 생리학적 활성 펩티드를 함께 용해시키는 것이 바람직하다.
이어서, 생성된 제 3 용액을 에멀젼화제의 수용액으로 이루어진 제 4 용액에 분산시켜 O (오일상)/W (수상) 에멀젼을 제조하고, 마이크로캡슐은 상기 언급된 제 1 용매 및 제 2 용매를 제거함으로써 제조된다. 제 3 용매가 제 1 용매에 첨가되거나 가용화제가 지방산을 용해시키는데 사용되는 경우, 제 3 용매 또는 가용화제는 동시에 이 단계에서 제거된다. 이 단계에서, 수상 부피는 일반적으로 오일상 부피의 약 1 내지 약 10,000 배, 더욱 바람직하게는 약 5 내지 약 5,000 배, 특히 바람직하게는 약 10 내지 약 2,000 배로부터 선택된다.
상기 수상에 함유된 에멀젼화제에 대해, 지방산을 함유하지 않은 상기 서방성 제제에 예시된 에멀젼화제와 동일한 에멀젼화제가 사용될 수 있다.
또한, 삼투-조절제는 상기 수상에 첨가될 수 있다. 삼투-조절제는 이의 수용액에서 삼투압을 나타내는 임의의 삼투-조절제일 수 있고, 지방산을 함유하지 않은 상기 서방성 제제에 예시된 삼투-조절제와 동일한 삼투-조절제가 사용될 수 있다.
제 1 및 제 2 용매 (제 3 용매가 제 1 용매에 첨가되거나 가용화제가 지방산을 용해시키는데 사용되는 경우, 제 3 용매 또는 가용화제를 포함함; 이후 동일하게 적용됨) 를 제거하는 방법으로서, 그자체로 공지된 방법 또는 이와 유사한 방법이 사용된다. 예를 들어, 상기 방법의 예에는 프로펠러 유형 교반기 또는 자석 교반기를 사용하여 교반하면서 서서히 감소하는 압력 또는 주위 압력 하에서 유기 용매를 증발시키는 방법, 또는 회전 증발기를 사용하여 진공 정도를 조절함으로써 유기 용매를 증발시키는 방법이 포함된다. 특히, 용매가 주위 압력 하에서 교반하면서 제거되는 수중 건조 방법이 바람직하다.
제 1 및 제 2 용매가 제거되는 에멀젼화 공정의 조절 온도는, 예를 들어, 약 5 내지 50 ℃로 조절될 수 있다. 추가로, 약 15 내지 35 ℃로 조절되는 것이 바람직하다. 이러한 경우, 온도 조절 방법에는 상기 O/W 에멀젼을 상기 온도로 조절하는 방법, 및 상기 온도로 조절된 제 3 및 제 4 용액을 혼합하여 에멀젼을 제조하는 방법 뿐만 아니라 에멀젼화 공정의 모든 공정을 조절 온도로 설정된 환경에 배치시키는 방법이 포함된다.
이와 같이 수득된 마이크로캡슐은 원심분리 또는 여과로 수집된 후, 증류수로 반복적으로 수회 세정되어 마이크로캡슐의 표면에 부착되어 있는 유리 생리학적 활성 물질, 에멀젼화제 등이 제거되고, 이어서 상기 마이크로캡슐은 증류수에 재분산되어 동결 건조시킨다.
제조 방법 동안, 응집 저해제는 입자의 응집을 방지하기 위해 첨가될 수 있다. 응집 저해제에는, 예를 들어, 만니톨, 락토오스, 글루코스 및 전분 (예, 옥수수 전분) 과 같은 수용성 다당류, 글리신과 같은 아미노산, 피브린 및 콜라겐과 같은 단백질이 포함된다. 이 중에서, 만니톨이 적합하다.
만니톨과 같은 응집 저해제의 첨가량은 전체 마이크로캡슐에 대해 일반적으로 0 내지 약 24 중량%이다.
또한, 동결 건조 후, 적절할 때, 마이크로캡슐은 감압 및 마이크로캡슐의 상호 융합을 일으키지 않는 조건 하에서 가열되어, 마이크로캡슐 중 물 및 유기 용매를 제거할 수 있다. 1 분 당 10 내지 20 ℃의 온도 증가 속도의 조건 하에서 시차주사열량계로 측정된 생분해성 중합체의 유리 전이 온도 중간점 부근 또는 보다 다소 높은 온도에서 가열하는 것이 바람직하다. 생분해성 중합체의 유리 전이 온도 중간점 부근의 온도에서 또는 유리 전이 온도 중간점보다 약 30 ℃ 높은 온도의 범위 내에서 가열하는 것이 더욱 바람직하다. 특히, 락트산-글리콜산 중합체가 생분해성 중합체로서 사용되는 경우, 바람직하게는 유리 전이 온도 중간점 부근 내지 유리 전이 온도 중간점보다 10 ℃ 높은 온도의 범위의 온도, 더욱 바람직하게는 유리 전이 온도 중간점 부근 내지 유리 전이 온도 중간점보다 5 ℃ 높은 온도의 범위의 온도에서 가열한다.
가열 시간은 마이크로캡슐의 양에 따라 변할 수 있지만, 일반적으로 마이크로캡슐 그자체가 소정의 온도에 도달한 후 약 12 시간 내지 168 시간, 바람직하게는 약 24 시간 내지 120 시간, 특히 바람직하게는 약 48 시간 내지 96 시간이다.
가열 방법은 마이크로캡슐의 세트가 균일하게 가열될 수 있는 한 특별히 제한되지 않는다.
가열-건조 방법으로서, 예를 들어, 서모스탯 배스, 유동화 배스, 이동 배스 또는 가마에서의 가열-건조 방법, 및 마이크로파에 의한 가열-건조 방법이 있다. 이 중에서, 서모스탯 배스에서의 가열-건조 방법이 바람직하다.
상기 제조 방법으로 수득된 본 발명의 서방성 제제는 수용성 생리학적 활성 펩티드로 이루어진 생리학적 활성 물질이 락트산 중합체 또는 이의 염으로 이루어진 마이크로캡슐에 실질적으로 균일하게 분산되어 있는 제제로서 수득될 수 있다. 본원에서, "실질적으로 균일하게 분산된"은 수용성 생리학적 활성 펩티드가 생분해성 중합체에 실질적으로 균일하게 분산되어 있는 것을 의미한다. 예를 들어, 제한되지 않지만, 생리학적 활성 펩티드 및 생분해성 중합체가 유기 용매에 완전히 용해되어 있는 상태를 갖는, 에멀젼화 공정으로 생성된 마이크로캡슐로부터 수중 건조 방법을 사용하여 유기 용매를 제거시켜 경화된 마이크로캡슐이 포함된다. 이로써, 투여 후 생리학적 활성 펩티드의 초기 과량 방출의 억제 및 개시부에서의 안정한 약물 방출을 달성할 수 있고, 부가적으로 생리학적 활성 물질의 서방성은 또한 투여 후 약 60 일 내지 400 일의 기간 동안 유효한 혈액 농도 중 약물 수준으로 달성할 수 있다.
상기 제조 방법으로 수득된 본 발명의 서방성 제제가 제제의 단위 중량 당 15 내지 35 (중량/중량)%의 수용성 생리학적 활성 펩티드를 함유하기 때문에, 제제 중 생리학적 활성 물질의 함량은 종래의 제제보다 높게 함유된다. 그 결과, 마이크로캡슐의 단위 부피 당 생리학적 활성 펩티드의 함량의 비율은 15 내지 35 (중량/중량)%로 상승될 수 있고, 유효 성분의 단위 투여량 당 필요한 전체 서방성 제제의 부피 또는 중량은 감소될 수 있다. 이로써, 단위 부피가 큰 제제의 투여의 결과로서 생각되는 투여 시 고통 및 투여 후 경화와 같은 환자의 육체적 부담이 감소될 수 있다.
본 발명의 서방성 조성물은 미세구, 마이크로캡슐 및 미립자의 형태일 수 있고, 마이크로캡슐이 적합하다.
본 발명의 서방성 조성물은 그자체로서 투여될 수 있거나, 출발 물질로서 임의의 다양한 투여 형태, 예컨대 근육내, 피하 또는 장기 주입 또는 이식 제형물, 코, 직장 및 자궁내 점막 제형물, 경구 제형물 (예, 고체 투여 형태, 예컨대 캡슐 (예, 경질 캡슐 및 연질 캡슐 등), 과립 및 분말, 또는 액체 제형물, 예컨대 시럽, 에멀젼, 현탁액 등) 등으로 제형될 수 있다.
예를 들어, 본 발명의 서방성 조성물이 주입 제형물로 제형되는 경우, 분산제 (예, Tween 80 및 HCO-60 과 같은 계면활성제, 나트륨 히알루로네이트, 카르복시메틸 셀룰로오스, 나트륨 아르기네이트와 같은 다당류 등), 방부제 (예, 메틸파라벤, 프로필파라벤 등), 등장제 (예, 염화나트륨, 만니톨, 소르비톨, 글루코스, 프롤린 등) 과 함께 수성 현탁액으로, 또는 참기름 또는 옥수수유와 같은 식물성 오일과 함께 분산되어 오일 현탁액으로 제형되어 실제 이용가능한 서방성 주입 제형물을 수득할 수 있다.
본 발명의 서방성 제제가 분산 매질에 분산된 후 수성 현탁액으로서 투여되는 경우, 분산 매질에 대한 용이한 분산성이 우수하고, 분산 후 24 시간 이상 동안 안정하다. 이로써, 의학적 측면에 대한 투여에서의 제조에 관련된 수술이 더욱 양호할 수 있다.
본 발명의 서방성 조성물의 입자 직경은, 현탁 주입 제형물로서 사용되는 경우, 분산성 및 바늘 투과성을 충족시키는 범위 내의 임의의 직경이고, 예를 들어, 중간 입자 직경은 약 0.1 내지 300 ㎛, 바람직하게는 약 0.5 내지 150 ㎛, 더욱 바람직하게는 약 1 내지 100 ㎛이다.
본 발명의 서방성 조성물을 무균 제제로 제조하는 방법에는, 제한되지 않지만, 모든 제조 공정을 무균으로 하는 방법, 감마-선에 의한 무균 방법, 및 멸균제 첨가 방법이 포함된다.
본 발명의 서방성 조성물은 저독성이고, 따라서 안정한 의약품으로 포유류 (예, 인간, 소, 돼지, 개, 고양이, 마우스, 래트 및 토끼 등) 에 사용될 수 있다.
본 발명의 서방성 조성물의 투여량은 주요 성분으로서의 생리학적 활성 물질의 유형 및 함량, 투여 형태, 생리학적 활성 물질의 방출의 지속 기간, 표적 질환 및 표적 동물에 따라 변할 수 있지만, 생리학적 활성 물질의 유효량일 수 있다. 주요 성분으로서의 생리학적 활성 물질의 단일 투여량은, 예를 들어, 서방성 제제가 6-개월 제제인 경우, 바람직하게는 성인에 대해 약 0.01 내지 10 mg/kg 중량, 더욱 바람직하게는 성인에 대해 약 0.05 내지 5 mg/kg 중량으로부터 적절히 선택될 수 있다.
서방성 조성물의 단일 투여량은 바람직하게는 성인에 대해 약 0.05 내지 50 mg/kg 중량의 범위, 더욱 바람직하게는 성인에 대해 약 0.1 내지 30 mg/kg 중량의 범위로부터 적절히 선택될 수 있다.
투여 횟수는 주요 성분으로서의 생리학적 활성 물질의 유형 및 함량, 투여 형태, 생리학적 활성 물질의 방출의 지속 기간, 표적 질환 및 표적 동물에 따라 적절히 선택될 수 있고, 예컨대 수주 당 1 회, 1 개월 당 1 회, 수개월 (예, 3, 4, 또는 6 개월) 당 1 회 등이다.
본 발명의 서방성 제제는 투여 후 1 일 내에 수용성 생리학적 활성 펩티드의 과량 방출을 억제할 수 있고, 투여 후 1 일 내지 약 1 개월의 기간 동안 개시부에서 약물의 안정한 방출에 의해 장기간에 걸쳐 환자 신체에서 혈액 약물 농도를 안정화시킬 수 있다. 그 결과, 생리학적 활성 물질의 방출은 투여 후 약 60 일 내지 400 일의 기간 동안 유효한 혈액 약물 농도에서 유지될 수 있다.
즉, 본 발명의 서방성 제제가 투여되는 경우, 예를 들어, 래트 등과 같은 실험 동물에 적용하는 경우, 투여 후 24 시간 이내의 활성 성분의 최대 혈액 농도 대 투여 후 24 시간에서 1 개월까지의 활성 성분의 평균 혈액 농도의 비율은 2 내지 90 이고, 투여 후 24 시간 이내의 활성 성분의 최대 혈액 농도 대 투여 후 1 개월에서 미리 결정된 제제의 서방성 기간까지의 활성 성분의 평균 혈액 농도의 비율은 20 내지 500 이다. 혈액 농도로부터 계산된 투여 후 24 시간 이내의 활성 성분의 혈액 농도-시간 곡선 (AUC) 하의 영역은 총 AUC 의 1 내지 30 %이고, 혈액 농도로부터 계산된 투여 후 24 시간에서 1 개월까지의 활성 성분의 AUC 는 총 AUC 의 10 내지 80 %이고, 투여 후 1 개월에서 미리 결정된 제제의 서방성 기간까지의 활성 성분의 AUC 는 총 AUC 의 10 내지 90 %이다.
특히, 중량-평균 분자량 (Mw) 이 약 11,600 내지 약 20,000 인 락트산 중합체를 사용하는 본 발명의 서방성 제제가 환자에 투여되는 경우, 생체 내에서 서방성 조성물로부터 생리학적 활성 물질의 방출은 약 60 일 내지 130 일의 기간 동안 유효한 혈액 약물 농도에서 유지될 수 있다. 이러한 경우, 예를 들어, 래트 등과 같은 실험 동물에 적용하는 경우, 투여 후 24 시간 이내의 활성 성분의 최대 혈액 농도 대 투여 후 24 시간에서 1 개월까지의 활성 성분의 평균 혈액 농도의 비율은 2 내지 50 이고, 투여 후 24 시간 이내의 활성 성분의 최대 혈액 농도 대 투여 후 1 개월에서 3 개월까지의 활성 성분의 평균 혈액 농도의 비율은 20 내지 350 이다. 혈액 농도로부터 계산된 투여 후 24 시간 이내의 활성 성분의 AUC 는 총 AUC 의 3 내지 30 %이고, 혈액 농도로부터 계산된 투여 후 24 시간에서 1 개월까지의 활성 성분의 AUC 는 총 AUC 의 40 내지 80 %이고, 투여 후 1 개월에서 3 개월까지의 활성 성분의 AUC 는 총 AUC 의 10 내지 35 %이다.
중량-평균 분자량 (Mw) 이 약 19,000 내지 약 27,000 인 락트산 중합체를 사용하는 본 발명의 서방성 제제가 환자에 투여되는 경우, 생체 내에서 서방성 조성물로부터 생리학적 활성 물질의 방출은 약 120 일 내지 400 일의 기간 동안 유효한 혈액 약물 농도에서 유지될 수 있다. 이러한 경우, 예를 들어, 래트 등과 같은 실험 동물에 적용하는 경우, 투여 후 24 시간 이내의 활성 성분의 최대 혈액 농도 대 투여 후 24 시간에서 1 개월까지의 활성 성분의 평균 혈액 농도의 비율은 10 내지 90 이고, 투여 후 24 시간 이내의 활성 성분의 최대 혈액 농도 대 투여 후 1 개월에서 6 개월까지의 활성 성분의 평균 혈액 농도의 비율은 20 내지 500 이다. 혈액 농도로부터 계산된 투여 후 24 시간 이내의 활성 성분의 AUC 는 총 AUC 의 1 내지 20 %이고, 혈액 농도로부터 계산된 투여 후 24 시간에서 1 개월까지의 활성 성분의 AUC 는 총 AUC 의 10 내지 50 %이고, 투여 후 1 개월에서 6 개월까지의 활성 성분의 AUC 는 총 AUC 의 40 내지 90 %이다.
본 발명의 서방성 조성물 중 약물의 방출 특성은 제조 시 약물의 봉입량, 스테아르산과 같은 첨가제, 다른 제조 조건과 같은 몇몇 상기 조건 또는 제형물에 의해 영향을 받는다. 따라서, 의도된 서방성 기간에 상응하는 이상적인 혈액 농도 패턴은 적절시 이를 제어함으로써 선택될 수 있다. 특히, 제조 시 약물의 봉입량 또는 스테아르산과 같은 첨가제의 제어로 개시부 (투여 후 24 시간에서 1 개월까지) 에서 방출 비율을 조절할 수 있고, 따라서 이상적인 혈액 농도 패턴을 나타내는 서방성 제제가 제조될 수 있다.
본 발명의 서방성 조성물은 상기 조성물에 함유된 생리학적 활성 물질의 유형에 따라 다양한 질환에 대한 예방/치료제로서 사용될 수 있지만, 예를 들어 생리학적 활성 물질이 LH-RH 유도체인 경우, 호르몬-의존 질환, 특히 성 호르몬 의존 질환, 예컨대 성 호르몬 의존 암 (예, 전립선암, 자궁암, 유방암, 및 뇌하수체 종양 등), 전립선 비대증, 자궁내막증, 자궁 섬유양, 성조숙증, 생리통, 무월경, 월경전 증후군 및 다방성 난소 증후군에 대한 예방/치료제, 폐경기전 유방암 수술후 재발에 대한 예방제, 알츠하이머 질환 또는 면역결핍과 같은 질환에 대한 예방/치료제, 및 피임제 (또는 약물 중지 후 반발 효과를 이용하는 경우, 불임에 대한 예방/치료제) 등으로서 사용될 수 있다. 또한, 성 호르몬 의존성이지만 LH-RH 민감성인 양성 또는 악성 종양에 대한 예방/치료제로서 사용될 수 있다.
따라서, 본 치료/예방제의 유효 투여량의 포유류에의 투여는 호르몬 의존 질환, 예컨대 성 호르몬 의존 질환, 특히 성 호르몬 의존 암 (예, 전립선암, 자궁암, 유방암, 및 뇌하수체 종양 등), 전립선 비대증, 자궁내막증, 자궁 섬유양, 성조숙증, 생리통, 무월경, 월경전 증후군, 및 다방성 난소 증후군 등을 예방/치료할 수 있고, 임신을 예방할 수 있으며, 더욱이 폐경기전 유방암 수술후 재발을 예방할 수 있다.
도 1 은 실시예 1 및 비교예 1 에서 제조된 마이크로캡슐 분말이 각각 래트에 피하 투여될 때 혈액 약물 수준의 각 변화를 나타내는 그래프이다. 가로축의 수치는 시간을 나타내고, 세로축의 수치는 혈액 농도를 나타낸다.
도 2 는 실시예 1, 2, 3 및 4 에서 제조된 마이크로캡슐 분말이 각각 래트에 피하 투여될 때 혈액 약물 수준의 각 변화를 나타내는 그래프이다. 가로축의 수치는 시간을 나타내고, 세로축의 수치는 혈액 농도를 나타낸다.
도 3 은 실시예 1, 실시예 2, 실시예 3, 실시예 4, 실시예 5 및 실시예 6 에서 제조된 마이크로캡슐 분말이 각각 래트에 피하 투여될 때 각 혈액 약물 수준 변화로부터 계산된 Cmax 를 나타내는 그래프이다. 가로축의 수치는 에멀젼화에서의 온도를 나타내고, 세로축의 수치는 Cmax 를 나타낸다.
도 4 는 실시예 1, 2, 3, 4, 5 및 6 에서 제조된 마이크로캡슐 분말이 각각 래트에 피하 투여될 때 각 혈액 약물 수준 변화로부터 계산된 투여 후 24 시간 동안의 혈액 농도-시간 곡선 (AUC) 하의 영역을 나타내는 그래프이다. 가로축의 수치는 에멀젼화에서의 온도를 나타내고, 세로축의 수치는 AUC 를 나타낸다.
도 5 는 실시예 1, 2, 3, 4, 5 및 6 에서 제조된 마이크로캡슐 분말이 각각 래트에 피하 투여될 때 각 혈액 약물 수준 변화로부터 계산된 투여 후 4 주 내지 13 주의 기간 동안의 AUC 를 나타내는 그래프이다. 가로축의 수치는 에멀젼화에서의 온도를 나타내고, 세로축의 수치는 AUC 를 나타낸다.
도 6 은 실시예 5 및 실시예 6 에서 제조된 마이크로캡슐 분말이 각각 래트에 피하 투여될 때 각 혈액 약물 수준 변화를 나타내는 그래프이다. 가로축의 수치는 시간을 나타내고, 세로축의 수치는 혈액 농도를 나타낸다.
도 7 은 실시예 6 및 비교예 1 에서 제조된 마이크로캡슐 분말이 각각 분산 매질로 현탁될 때 각 분산 시간을 나타내는 그래프이다. 가로축은 실험자 (총 3 명) 를 나타내고, 세로축의 수치는 분산 시간을 나타낸다.
도 8 은 실시예 7 및 비교예 4 에서 제조된 마이크로캡슐 분말이 각각 래트에 피하 투여될 때 각 혈액 약물 수준 변화를 나타내는 그래프이다. 가로축의 수치는 시간을 나타내고, 세로축의 수치는 혈액 농도를 나타낸다.
도 9 는 실시예 8 및 10, 및 비교예 5 에서 제조된 마이크로캡슐 분말이 각각 래트에 피하 투여될 때 각 혈액 약물 수준 변화를 나타내는 그래프이다. 가로축의 수치는 시간을 나타내고, 세로축의 수치는 혈액 농도를 나타낸다.
본 발명은 하기 실시예 및 비교예를 참고하여 추가로 기재되고, 하기 실시예 및 비교예는 본 발명을 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
하기 실시예 및 비교예의 각 중합체의 중량-평균 분자량 및 함량은 참고 물질로서 단분산된 폴리스티렌을 사용하는 겔-투과 크로마토그래피 (GPC) 로 측정된 폴리스티렌-감소 중량-평균 분자량 및 이로부터 계산된 각 중합체의 함량이다. 컬럼으로서 SuperH4000 x 2 및 SuperH2000 (모두 Tosoh Corporation) 및 0.6 mL/분의 유속으로 이동상으로서 테트라히드로푸란을 사용하는 고속 GPC 장치 (HLC-8120GPC; Tosoh Corporation) 로 모든 측정을 수행하였다. 굴절률 차이를 근거로 검출하였다.
혈액 약물 수준의 측정 방법에는 다음과 같은 방법이 포함된다. 류프로렐린 아세테이트에 대해, 예를 들어, 혈청 샘플 중 류프로렐린 아세테이트 및 125I- 표지된 류프로렐린 아세테이트는 토끼 항-류프로렐린 아세테이트 혈청과 길항적으로 반응하였다. 제 2 항체로서 염소 항-토끼 γ-글로불린 혈청 용액 및 정상적인 토끼 혈청 용액을 생성된 콘쥬게이트에 첨가하고, 반응시켜, 원심분리한 후, 침전물의 방사능을 측정하였다. 혈청 샘플 중 류프로렐린 아세테이트 농도를 동시에 제조된 보정 곡선으로부터 수득하였다.
또한, "류프로렐린 아세테이트"는 도면에서 "TAP-144"로 칭한다.
실시예 1
4.56 g 의 메탄올을 0.96 g 의 류프로렐린 아세테이트의 동결 건조된 분말에 첨가하고, 약 50 ℃로 가온하면서 상기 분말을 용해시킨 후 실온 (25 ℃) 으로 냉각시켜 제조된 용액에, 6.4 g 의 디클로로메탄 중 3.83 g 의 DL-락트산 중합체 (중량-평균 분자량: 14,300) 의 용액을 첨가하고, 분산시켜 오일상 (O 상) 을 제조하였다. 이 지점에서, 약물의 봉입량은 20 %였다. O 상을 약 15 ℃로 냉각시킨 후, 용액을 약 15 ℃로 미리 조절된 0.1 % (w/w) 폴리비닐 알코올 (EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.) 의 수용액 0.8 L 에 붓고, 호모믹서 (homomixer) (Tokushu Kika Kogyo Corporation) 로 에멀젼화시켜 O/W 에멀젼을 제조하였다 (터빈 회전 횟수: 약 7,000 rpm). 상기 O/W 에멀젼을 약 3 시간 동안 수중 건조시키고, 개구부가 75 ㎛ 인 체 (sieve) 를 통해 체질한 후, 마이크로캡슐을 원심분리기 (CR5DL; Hitachi, Ltd.; 회전 횟수: 약 2,500 rpm) 를 사용하여 침전시키고, 수집하였다. 수집된 마이크로캡슐을 증류수에 재분산시켰다. 마이크로캡슐을 동일한 원심분리 작업을 반복하여 침전시키고, 수집한 후, 소량의 물에 재분산시키고, 상기 혼합물을 0.507 g 의 만니톨과 함께 가지-형상 플라스크 (eggplant-shaped flask) 에서 회수하고 동결시킨 후, 동결 건조기 (DF-01H, ULVAC) 로 동결 건조시켜 류프로렐린-함유 마이크로캡슐과 만니톨의 혼합 분말 (이후, "마이크로캡슐 분말"로 칭함) 을 수득하였다.
수득된 마이크로캡슐 분말 중 류프로렐린 아세테이트의 함량은 15.3 %였고, 수율은 약 63 %였다. 이러한 결과로부터, 마이크로캡슐 중 류프로렐린 아세테이트의 함량이 18.0 %라는 것을 얻었다. 본원에서 칭하는 용어 "마이크로캡슐 중 류프로렐린 아세테이트의 함량"은, 각 원료 (류프로렐린 아세테이트, 락트산 중합체 및 만니톨) 의 총 충전 중량을 수율 (이후, "수득량"으로 칭함) 과 곱한 후 "마이크로캡슐 분말 중 류프로렐린 아세테이트의 함량"을 곱한 값을 수득량으로부터 만니톨의 양을 감하여 계산된 값으로 나눈 계산된 비율을 의미하고, 즉 하기 식으로 계산된 값을 의미하고:
마이크로캡슐 중 류프로렐린 아세테이트의 함량 (%)
= [각 원료의 총 충전 중량 (g)] × [수율 (%)] × [마이크로캡슐 분말 중 류프로렐린 아세테이트의 함량 (%)]/[[각 원료의 총 충전 중량 (g)] × [수율 (%)] - [만니톨의 양 (g)]]
(식 중, [각 원료의 총 충전 중량 (g)] × [수율 (%)] = [수득량 (g)]),
전체 마이크로캡슐에 대한 생리학적 활성 물질로서의 류프로렐린 아세테이트의 함량에 해당한다 (이후에 동일하게 적용됨).
실시예 2
오일상 (O 상) 을 제조한 후의 온도 및 폴리비닐 알코올 (EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.) 의 0.1 % (w/w) 수용액의 온도를 약 20 ℃로 조절하는 것을 제외하고, 실시예 1 과 동일한 방식으로 마이크로캡슐 분말을 수득하였다.
수득된 마이크로캡슐 분말 중 류프로렐린 아세테이트의 함량은 15.1 %였고, 수율은 약 64 %였다. 이러한 결과로부터, 마이크로캡슐 중 류프로렐린 아세테이트의 함량이 17.8 %라는 것을 얻었다.
실시예 3
오일상 (O 상) 을 제조한 후의 온도 및 폴리비닐 알코올 (EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.) 의 0.1 % (w/w) 수용액의 온도를 약 25 ℃로 조절하는 것을 제외하고, 실시예 1 과 동일한 방식으로 마이크로캡슐 분말을 수득하였다.
수득된 마이크로캡슐 분말 중 류프로렐린 아세테이트의 함량은 14.3 %였고, 수율은 약 64 %였다. 이러한 결과로부터, 마이크로캡슐 중 류프로렐린 아세테이트의 함량이 16.8 %라는 것을 얻었다.
실시예 4
오일상 (O 상) 을 제조한 후의 온도 및 폴리비닐 알코올 (EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.) 의 0.1 % (w/w) 수용액의 온도를 약 30 ℃로 조절하는 것을 제외하고, 실시예 1 과 동일한 방식으로 마이크로캡슐 분말을 수득하였다.
수득된 마이크로캡슐 분말 중 류프로렐린 아세테이트의 함량은 13.4 %였고, 수율은 약 67 %였다. 이러한 결과로부터, 마이크로캡슐 중 류프로렐린 아세테이트의 함량이 15.6 %라는 것을 얻었다.
실시예 5
200 g 의 디클로로메탄 중 119.5 g 의 DL-락트산 중합체 (중량-평균 분자량: 14,100) 의 용액을 30 ℃로 조절하고, 142.5 g 의 메탄올을 30.0 g 의 류프로렐린 아세테이트에 첨가한 용액에 상기 용액을 첨가하고, 약 40 ℃에서 가온하면서 용해시킨 후, 실온 (25 ℃) 으로 냉각시키고, 상기 혼합물을 분산시켜 오일상 (O 상) 을 제조하였다. 이 지점에서, 약물의 봉입량은 20 %이다. 이어서, O 상을 약 15 ℃로 냉각시킨 후, 약 15 ℃로 미리 조절된 0.1 % (w/w) 폴리비닐 알코올 (EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.) 의 수용액 25 L 에 상기 용액을 붓고, HOMOMIC LINE FLOW (Tokushu Kika Kogyo Corporation) 으로 에멀젼화시켜 O/W 에멀젼을 제조하였다 (터빈 회전 횟수: 약 7,000 rpm, 및 순환 펌프 회전 횟수: 약 2,000 rpm). 상기 O/W 에멀젼을 약 3 시간 동안 수중 건조시키고, 개구부가 75 ㎛인 체를 통해 체질한 후, 마이크로캡슐을 연속적으로 원심분리기 (H-600S; Kokusan Enshinki; 회전 횟수: 약 2,000 rpm, 및 유속: 약 600 ml/분) 로 침전시키고, 수집하였다. 수집된 마이크로캡슐을 소량의 증류수에 재분산시키고, 개구부가 90 ㎛인 체를 통해 체질한 후, 21.1 g 의 만니톨을 첨가하고, 동결 건조기 (DFM-05A-S, ULVAC) 로 동결 건조시켜 마이크로캡슐 분말을 수득하였다. 수득된 마이크로캡슐 분말 중 류프로렐린 아세테이트의 함량은 14 %였고, 수율은 약 55 %였다. 이러한 결과로부터, 마이크로캡슐 중 류프로렐린 아세테이트의 함량이 18.1 %라는 것을 얻었다.
실시예 6
200 g 의 디클로로메탄 중 119.5 g 의 DL-락트산 중합체 (중량-평균 분자량: 14,100) 의 용액을 30 ℃로 조절하고, 142.5 g 의 메탄올을 30.0 g 의 류프로렐린 아세테이트에 첨가한 용액에 상기 용액을 첨가하고, 약 40 ℃에서 가온하면서 용해시킨 후, 실온 (25 ℃) 으로 냉각시키고, 상기 혼합물을 분산시켜 오일상 (O 상) 을 제조하였다. 이 지점에서, 약물의 봉입량은 20 %이다. 이어서, O 상을 약 20 ℃로 냉각시킨 후, 약 20 ℃로 미리 조절된 0.1 % (w/w) 폴리비닐 알코올 (EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.) 의 수용액 25 L 에 상기 용액을 붓고, HOMOMIC LINE FLOW (Tokushu Kika Kogyo Corporation) 로 에멀젼화시켜 O/W 에멀젼을 제조하였다 (터빈 회전 횟수: 약 7,000 rpm, 및 순환 펌프 회전 횟수: 약 2,000 rpm.). 상기 O/W 에멀젼을 약 3 시간 동안 수중 건조시키고, 개구부가 75 ㎛인 체를 통해 체질한 후, 마이크로캡슐을 연속적으로 원심분리기 (H-600S; Kokusan Enshinki; 회전 횟수: 약 2,000 rpm, 및 유속: 약 600 ml/분) 로 침전시키고 수집하였다. 수집된 마이크로캡슐을 소량의 증류수에 재분산시키고, 개구부가 95 ㎛인 체를 통해 체질한 후, 17.2 g 의 만니톨을 첨가하고, 동결 건조기 (DFM-05A-S, ULVAC) 로 동결 건조시켜 마이크로캡슐 분말을 수득하였다. 수득된 마이크로캡슐 분말 중 류프로렐린 아세테이트의 함량은 16.0 %였고, 수율은 약 76 %였다. 이러한 결과로부터, 마이크로캡슐 중 류프로렐린 아세테이트 의 함량이 18.5 %라는 것을 얻었다.
비교예 1
0.87 g 의 류프로렐린 아세테이트에, 1 g 의 증류수를 첨가하여 용해시켰다. 상기 용액에 12.8 g 의 디클로로메탄 중 7.65 g 의 DL-락트산 중합체 (중량-평균 분자량: 13,900) 의 용액을 첨가하고, 손으로 약간 분산시킨 후, 우선 약 30 초 동안 Polytron (Kinematica) 로 에멀젼화시켜 W/O 에멀젼을 제조하였다 (회전 횟수: 약 1,000 rpm). 이 지점에서, 약물의 봉입량은 10 %이다. 이어서, 상기 W/O 에멀젼을 약 15 ℃로 냉각시킨 후, 약 15 ℃로 미리 조절된 0.1 % (w/w) 폴리비닐 알코올 (EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.) 의 수용액 1.6 L에 상기 용액을 붓고, 2 차적으로 호모믹서 (Tokushu Kika Kogyo Corporation) 로 에멀젼화시켜 W/O/W 에멀젼을 제조하였다 (터빈 회전 횟수: 약 7,000 rpm). 상기 W/O/W 에멀젼을 약 3 시간 동안 수중 건조시키고, 개구부가 75 ㎛인 체를 통해 체질한 후, 마이크로캡슐을 원심분리기 (CR5DL; Hitachi, Ltd.; 회전 횟수: 약 2,500 rpm) 를 사용하여 침전시키고 수집하였다. 수집된 마이크로캡슐을 소량의 증류수에 재분산시키고, 0.9 g 의 만니톨을 첨가하고, 동결 건조기 (DF-01H, ULVAC) 로 동결 건조시켜 마이크로캡슐 분말을 수득하였다.
수득된 마이크로캡슐 분말 중 류프로렐린 아세테이트의 함량은 7.7 %였고, 수율은 약 62 %였다. 이러한 결과로부터, 마이크로캡슐 중 류프로렐린 아세테이트의 함량이 9.1 %라는 것을 얻었다.
비교예 2
6.4 g 의 디클로로메탄 중 3.83 g 의 DL-락트산 중합체 (중량-평균 분자량: 13,900) 의 용액을, 7.79 g 의 메탄올을 1.64 g 의 류프로렐린 아세테이트의 동결 건조된 분말에 첨가한 용액에 첨가하고, 약 50 ℃에서 가온하면서 용해시킨 후, 실온 (25 ℃) 으로 냉각시키고, 상기 혼합물을 분산시켜 오일상 (O 상) 을 제조하였다. 이 지점에서, 약물의 봉입량은 30 %이다. 이어서, 약 15 ℃로 미리 조절된 0.1 % (w/w) 폴리비닐 알코올 (EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.) 의 수용액 0.8 L 에 상기 O 상을 붓고, 호모믹서 (Tokushu Kika Kogyo Corporation) 로 에멀젼화시켜 O/W 에멀젼을 제조하였다 (터빈 회전 횟수: 약 7,000 rpm). 상기 O/W 에멀젼을 약 3 시간 동안 수중 건조시키고, 개구부가 75 ㎛인 체를 통해 체질한 후, 마이크로캡슐을 원심분리기 (CR5DL; Hitachi, Ltd.; 회전 횟수: 약 2,500 rpm) 로 침전시키고 수집하였다. 수집된 마이크로캡슐을 증류수에 재분산시켰다. 마이크로캡슐을 동일한 원심분리 작업을 반복하여 침전시키고 수집하여 이들을 수집한 후, 소량의 물에 재분산시키고, 상기 혼합물을 0.578 g 의 만니톨과 함께 가지-형상 플라스크에서 회수하고 동결시킨 후, 동결 건조기 (DF-01H, ULVAC) 로 동결 건조시켜 마이크로캡슐 분말을 수득하였다.
수득된 마이크로캡슐 분말 중 류프로렐린 아세테이트의 함량은 16.8 %였고, 수율은 약 74 %였다. 이러한 결과로부터, 마이크로캡슐 중 류프로렐린 아세테이트의 함량이 19.3 %라는 것을 얻었다.
비교예 3
6.4 g 의 디클로로메탄 중 3.83 g 의 DL-락트산 중합체 (중량-평균 분자량: 14,300) 의 용액을, 9.80 g 의 메탄올을 2.06 g 의 류프로렐린 아세테이트의 동결 건조된 분말에 첨가하고 약 50 ℃에서 가온하면서 용해시키며 실온 (25 ℃) 으로 냉각시켜 제조된 용액에 첨가하고, 분산시켜 오일상 (O 상) 을 제조하였다. 이 지점에서, 약물의 봉입량은 35 %이다. 이어서, 약 15 ℃로 미리 조절된 0.1 % (w/w) 폴리비닐 알코올 (EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.) 의 수용액 0.8 L 에 상기 O 상을 붓고, 호모믹서 (Tokushu Kika Kogyo Corporation) 로 에멀젼화시켜 O/W 에멀젼을 제조하였다 (터빈 회전 횟수: 약 7,000 rpm). 상기 O/W 에멀젼을 약 3 시간 동안 수중 건조시키고, 개구부가 75 ㎛인 체를 통해 체질한 후, 마이크로캡슐을 원심분리기 (CR5DL; Hitachi, Ltd.; 회전 횟수: 약 2,500 rpm) 를 사용하여 침전시키고 수집하였다. 수집된 마이크로캡슐을 증류수에 재분산시켰다. 마이크로캡슐을 원심분리 작업으로 침전시켜 이들을 수집한 후, 소량의 물에 재분산시키고, 상기 혼합물을 0.623 g 의 만니톨과 함께 가지-형상 플라스크에서 회수하고 동결시킨 후, 동결 건조기 (DF-01H, ULVAC) 로 동결 건조시켜 마이크로캡슐 분말을 수득하였다.
수득된 마이크로캡슐 분말 중 류프로렐린 아세테이트의 함량은 15.0 %였고, 수율은 약 73 %였다. 이러한 결과로부터, 마이크로캡슐 중 류프로렐린 아세테이트의 함량이 17.3 %라는 것을 얻었다.
실험예 1
실시예 1 에서 제조된 마이크로캡슐 분말 29 mg 또는 비교예 1 에서 제조된 마이크로캡슐 분말 34 mg 각각을 약 0.4 mL 의 분산 비히클에 현탁시키고, 래트에 피하 투여한 후 (4.5 mg, 류프로렐린 아세테이트로서 계산된 투여량), 혈청 중 류프로렐린 아세테이트 농도를 측정하였다. 투여 후 24 시간 이내 및 13 주 까지의 혈액 농도 변화를 도 1 에 나타낸다. 투여 후 24 시간 이내의 최대 농도 (Cmax) 및 혈액 농도-시간 곡선 (AUC) 하의 영역 및 투여 후 24 시간에서 1 개월까지의 (개시부의) AUC 의 계산된 결과를 하기 표 1 에 나타낸다. 도 1 및 표 1 에서 나타낸 바와 같이, 실시예 1 의 투여 후 24 시간 이내의 Cmax 및 AUC 는 비교예 1 의 것보다 낮고, 개시부의 혈액 농도 및 AUC 는 보다 높다. 즉, O/W 방법을 사용한 제제는 투여 후 24 시간 이내에 과량의 약물 방출의 억제를 제공할 수 있고, 개시부에서의 혈액 농도의 변화를 상당히 개선시킨다.
[표 1]

 투여 후 24 시간 이내
 투여 후 24 시간 내지 1 개월
Cmax [ng/mL] AUC [ng 주/mL] AUC [ng 주/mL]
실시예 1 115.5 4.0 23.1
비교예 1 211.9 5.1 3.2
실험예 2
실시예 1, 비교예 2 또는 비교예 3 에서 제조된 마이크로캡슐 분말 중 류프로렐린 아세테이트의 포함 비율 각각을 계산하였다. 결과를 하기 표 2 에 나타낸다. 본원에서 칭하는 용어 "류프로렐린 아세테이트의 포함 비율"은 "마이크로캡슐 중 류프로렐린 아세테이트의 함량"을 "류프로렐린 아세테이트의 봉입량"으로 나누어 계산된 비율을 의미한다. 표 2 에 나타낸 바와 같이, 포함 비율은 봉입량이 30 % 이상인 비교예에서 상당히 감소하였다.
[표 2]
실시예 1 비교예 2 비교예 3
류프로렐린 아세테이트의 봉입량 (%) 20 30 35
류프로렐린 아세테이트의 포함 비율 (%) 90.0 64.3 49.4
실험예 3
실시예 1 에서 제조된 마이크로캡슐 분말 29 mg, 실시예 2 에서 제조된 마이크로캡슐 분말 30 mg, 실시예 3 에서 제조된 마이크로캡슐 분말 32 mg, 또는 실시예 4 에서 제조된 마이크로캡슐 분말 34 mg 각각을 약 0.4 mL 의 분산 비히클에 현탁시키고, 래트에 피하 투여한 후 (4.5 mg, 류프로렐린 아세테이트로서 계산된 투여량), 혈청 중 류프로렐린 아세테이트 농도를 측정하였다. 투여 후 24 시간 이내 및 13 주 까지의 혈액 농도의 변화를 도 2 에 나타낸다. 투여 후 24 시간 이내의 에멀젼화 온도 및 Cmax 간의 관계식의 결과를 도 3 에 나타내고, 투여 후 24 시간 이내의 에멀젼화 온도 및 AUC 간의 관계식의 결과를 도 4 에 나타내며, 유지부 (투여 후 4 주 이상) 의 에멀젼화 온도 및 AUC 간의 관계식의 결과를 도 5 에 나타낸다. 도 2, 3 및 4 에서 나타낸 바와 같이, 투여 후 24 시간 이내의 Cmax 및 AUC 는 에멀젼화 온도에 따라 감소하였다. 즉, 에멀젼화 온도의 증가는 투여 후 초기 과량의 약물 방출의 억제를 제공할 수 있다. 더욱이, 도 2 및 5 에서 나타낸 바와 같이, 유지부의 혈액 농도 수준 및 AUC 는 에멀젼화 온도에 따라 증가하였다. 즉, 에멀젼화 온도의 증가는 유지부에서의 혈액 농도 변화의 개선을 제공할 수 있다.
실험예 4
실시예 5 에서 제조된 마이크로캡슐 분말 32 mg 또는 실시예 6 에서 제조된 마이크로캡슐 분말 28 mg 각각을 약 0.4 mL 의 분산 비히클에 현탁시키고, 래트에 피하 투여한 후 (4.5 mg, 류프로렐린 아세테이트로서 계산된 투여량), 혈청 중 류프로렐린 아세테이트 농도를 측정하였다. 투여 후 13 주 까지의 혈액 농도 변화를 도 6 에 나타낸다. 투여 후 24 시간 이내의 에멀젼화 온도 및 Cmax 간의 관계식의 결과를 도 3 에 나타내고, 투여 후 24 시간 이내의 에멀젼화 온도 및 AUC 간의 관계식의 결과를 도 4 에 나타내며, 유지부 (투여 후 4 주 이상) 의 에멀젼화 온도 및 AUC 간의 관계식의 결과를 도 5 에 나타낸다. 도 3, 4 및 6 에서 나타낸 바와 같이, 투여 후 24 시간 이내의 Cmax 및 AUC 는 에멀젼화 온도에 따라 감소하였다. 즉, 에멀젼화 온도의 증가는 투여 후 초기 과량의 약물 방출의 억제를 제공할 수 있다. 더욱이, 도 5 및 6 에서 나타낸 바와 같이, 유지부의 혈액 농도 수준 및 AUC 는 에멀젼화 온도에 따라 증가하였다. 즉, 에멀젼화 온도의 증가는 유지부 상의 혈액 농도 변화의 개선을 제공할 수 있다.
실험예 5
실시예 6 또는 비교예 1 에서 제조된 마이크로캡슐 분말 각각 (류프로렐린 아세테이트로서 계산된 45 mg) 및 분산 용매 (1 mL 부피) 를 혼합하고, 손으로 약간 분산시켜 균질하게 분산시켰다. 혼합으로부터 혼합물이 균일하게 분산될 때까지 개시된 시간을 각각 측정하였다. 결과는 도 7 에 나타낸다. 실시예 6 의 혼합물은 비교예 1 의 혼합물보다 짧은 시간 내에 분산하였다.
비교예 4
2.4 g 의 류프로렐린 아세테이트에, 11.4 g 의 메탄올을 첨가하여 약 40 ℃ 에서 가온하면서 용해시킨 후, 상기 용액을 30 ℃로 조절하였다. 상기 용액에, 16.8 g 의 디클로로메탄 중 9.6 g 의 DL-락트산 중합체 (중량-평균 분자량: 21,700) 의 용액을 첨가하고, 분산시켜 균질 오일상 (O 상) 을 제조하였다. 이 지점에서, 약물의 봉입량은 20 %이다. 이어서, 약 18 ℃로 미리 조절된 0.1 % (w/w) 폴리비닐 알코올 (EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.) 의 수용액 2 L 에 상기 O 상을 붓고, 호모믹서 (Tokushu Kika Kogyo Corporation) 로 에멀젼화시켜 O/W 에멀젼을 제조하였다 (터빈 회전 횟수: 약 7,000 rpm). 상기 O/W 에멀젼을 약 3 시간 동안 수중 건조시키고, 개구부가 75 ㎛인 체를 통해 체질한 후, 마이크로캡슐을 원심분리기 (CR5DL; Hitachi, Ltd.; 회전 횟수: 약 3,000 rpm) 로 침전시키고 수집하였다. 증류수를 마이크로캡슐에 첨가하여 세정한 후, 혼합물을 재원심분리시켜 마이크로캡슐을 침전시켰다. 상청액을 제거한 후, 1.27 g 의 만니톨을 상기 혼합물에 첨가하여 소량의 증류수에 분산시키고, 상기 혼합물을 가지-형상 플라스크에서 회수하였다. 상기 분산액을 동결시키고, 동결 건조기 (DF-01H, ULVAC) 로 동결 건조시켜 마이크로캡슐 분말을 수득하였다.
수득된 마이크로캡슐 분말 중 류프로렐린 아세테이트의 함량은 15.3 %였고, 수율은 약 65 %였다. 이러한 결과로부터, 마이크로캡슐 중 류프로렐린 아세테이트의 함량이 17.9 %라는 것을 얻었다. 본원에서 칭하는 용어 "마이크로캡슐 중 류프로렐린 아세테이트의 함량"은, 각 원료 (류프로렐린 아세테이트, 락트산 중합체 및 만니톨) 의 총 충전 중량을 수율 (이후, "수득량"으로 칭함) 과 곱한 후 " 마이크로캡슐 분말 중 류프로렐린 아세테이트의 함량"과 곱하여 계산된 값을 수득량으로부터 만니톨의 양을 감하여 계산된 값으로 나눈 계산된 비율을 의미하고, 전체 마이크로캡슐에 대한 생리학적 활성 물질로서의 류프로렐린 아세테이트의 함량에 해당한다 (이후 동일하게 적용됨).
비교예 5
1.2 g 의 류프로렐린 아세테이트에, 5.7 g 의 메탄올을 첨가하여 약 40 ℃에서 가온하면서 용해시킨 후, 상기 용액을 30 ℃로 조절하였다. 상기 용액에, 8.4 g 의 디클로로메탄 중 4.8 g 의 DL-락트산 중합체 (중량-평균 분자량: 26,100) 의 용액을 첨가하고, 교반하면서 배합시켜 균질 오일상 (O 상) 을 제조하였다. 이 지점에서, 약물의 봉입량은 19 %이다. 이어서, 약 18 ℃로 미리 조절된 0.1 % (w/w) 폴리비닐 알코올 (EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.) 의 수용액 1 L 에 상기 O 상을 붓고, 호모믹서 (Tokushu Kika Kogyo Corporation) 로 에멀젼화시켜 O/W 에멀젼을 제조하였다 (터빈 회전 횟수: 약 7,000 rpm). 상기 O/W 에멀젼을 약 3 시간 동안 수중 건조시키고, 개구부가 75 ㎛인 체를 통해 체질한 후, 마이크로캡슐을 원심분리기 (CR5DL; Hitachi, Ltd.; 회전 횟수: 약 3,000 rpm) 로 침전시키고 수집하였다. 증류수를 마이크로캡슐에 첨가하여 세정한 후, 상기 혼합물을 재원심분리하여 마이크로캡슐을 침전시켰다. 상청액을 제거한 후, 0.635 g 의 만니톨을 상기 혼합물에 첨가하여 소량의 증류수를 분산시키고, 상기 혼합물을 가지-형상 플라스크에서 회수하였다. 상기 분산액을 동결시키고, 동결 건조기 (DF-01H, ULVAC) 로 동결 건조시켜 마이크로캡슐 분말을 수득하였다.
수득된 마이크로캡슐 분말 중 류프로렐린 아세테이트의 함량은 14.7 %였고, 수율은 약 54 %였다. 이러한 결과로부터, 마이크로캡슐 중 류프로렐린 아세테이트의 함량이 17.9 %라는 것을 얻었다.
비교예 6
1.35 g 의 류프로렐린 아세테이트에, 6.41 g 의 메탄올을 첨가하여 약 40 ℃에서 가온하면서 용해시킨 후, 상기 용액을 30 ℃로 조절하였다. 상기 용액에, 8.14 g 의 디클로로메탄 중 4.65 g 의 DL-락트산 중합체 (중량-평균 분자량: 21,700) 의 용액을 첨가하고, 교반하면서 배합하여 균질 오일상 (O 상) 을 제조하였다. 이 지점에서, 약물의 봉입량은 22.5 %이다. 이어서, 약 18 ℃로 미리 조절된 0.1 % (w/w) 폴리비닐 알코올 (EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.) 의 수용액 1 L 에 상기 O 상을 붓고, 호모믹서 (Tokushu Kika Kogyo Corporation) 로 에멀젼화시켜 O/W 에멀젼을 제조하였다 (터빈 회전 횟수: 약 7,000 rpm). 상기 O/W 에멀젼을 약 3 시간 동안 수중 건조시키고, 개구부가 75 ㎛인 체를 통해 체질한 후, 마이크로캡슐을 원심분리기 (CR5DL; Hitachi, Ltd.; 회전 횟수: 약 3,000 rpm) 로 침전시키고 수집하였다. 증류수를 마이크로캡슐에 첨가하여 세정한 후, 혼합물을 재원심분리시켜 마이크로캡슐을 침전시켰다. 상청액을 제거한 후, 0.635 g 의 만니톨을 거기에 첨가하고, 혼합물을 소량의 증류수에 분산시켰다. 분산액을 가지-형상 플라스크에서 회수하였다. 상기 분산액을 동결시키고, 동결 건조기 (DF-01H, ULVAC) 로 동결 건조시켜 마이크로캡슐 분말을 수득하였다.
수득된 마이크로캡슐 분말 중 류프로렐린 아세테이트의 함량은 16.8 % 였고, 수율은 약 55 %였다. 이러한 결과로부터, 마이크로캡슐 중 류프로렐린 아세테이트의 함량이 20.3 %라는 것을 얻었다.
실시예 7
1.14 g 의 류프로렐린 아세테이트 및 0.269 g 의 스테아르산에, 5.7 g 의 메탄올을 첨가하여 약 40 ℃에서 가온하면서 용해시킨 후, 상기 용액을 30 ℃로 조절하였다. 상기 용액에, 7.93 g 의 디클로로메탄 중 4.53 g 의 DL-락트산 중합체 (중량-평균 분자량: 21,700) 의 용액을 첨가하고, 교반하면서 배합하여 균질 오일상 (O 상) 을 제조하였다. 이 지점에서, 약물의 봉입량은 19 %이다. 이어서, 약 18 ℃로 미리 조절된 0.1 % (w/w) 폴리비닐 알코올 (EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.) 의 수용액 1 L 에 상기 O 상을 붓고, 호모믹서 (Tokushu Kika Kogyo Corporation) 로 에멀젼화시켜 O/W 에멀젼을 제조하였다 (터빈 회전 횟수: 약 7,000 rpm). 상기 O/W 에멀젼을 약 3 시간 동안 수중 건조시키고, 개구부가 75 ㎛인 체를 통해 체질한 후, 마이크로캡슐을 원심분리기 (CR5DL; Hitachi, Ltd.; 회전 횟수: 약 3,000 rpm) 로 침전시키고 수집하였다. 증류수를 마이크로캡슐에 첨가하여 세정한 후, 상기 혼합물을 재원심분리시켜 마이크로캡슐을 침전시켰다. 상청액을 제거한 후, 0.635 g 의 만니톨을 상기 혼합물에 첨가하여 소량의 증류수에 분산시키고, 상기 혼합물을 가지-형상 플라스크에서 회수하였다. 상기 분산액을 동결시키고, 동결 건조기 (DF-01H, ULVAC) 로 동결 건조시켜 마이크로캡슐 분말을 수득하였다.
수득된 마이크로캡슐 분말 중 류프로렐린 아세테이트의 함량은 15.4 %였고, 수율은 약 57 %였다. 이러한 결과로부터, 마이크로캡슐 중 류프로렐린 아세테이트의 함량이 18.5 %라는 것을 얻었다. 본원에서 칭하는 용어 "마이크로캡슐 중 류프로렐린 아세테이트의 함량"은, 각 원료 (류프로렐린 아세테이트, 락트산 중합체 및 만니톨) 의 총 충전 중량을 수율 (이후, "수득량"으로 칭함) 과 곱한 후 "마이크로캡슐 분말 중 류프로렐린 아세테이트의 함량"과 곱하여 계산된 값을 수득량으로부터 만니톨의 양을 감하여 계산된 값으로 나눈 계산된 비율을 의미하고, 전체 마이크로캡슐에 대한 생리학적 활성 물질로서의 류프로렐린 아세테이트의 함량에 해당한다 (이후 동일하게 적용됨).
실시예 8
1.14 g 의 류프로렐린 아세테이트 및 0.269 g 의 스테아르산에, 5.7 g 의 메탄올을 첨가하여 약 40 ℃에서 가온하면서 용해시킨 후, 상기 용액을 30 ℃로 조절하였다. 상기 용액에, 7.93 g 의 디클로로메탄 중 4.53 g 의 DL-락트산 중합체 (중량-평균 분자량: 26,100) 의 용액을 첨가하고, 교반하면서 배합하여 균질 오일상 (O 상) 을 제조하였다. 이 지점에서, 약물의 봉입량은 19 %이다. 이어서, 약 18 ℃로 미리 조절된 0.1 % (w/w) 폴리비닐 알코올 (EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.) 의 수용액 1 L 에 상기 O 상을 붓고, 호모믹서 (Tokushu Kika Kogyo Corporation) 로 에멀젼화시켜 O/W 에멀젼을 제조하였다 (터빈 회전 횟수: 약 7,000 rpm). 상기 O/W 에멀젼을 약 3 시간 동안 수중 건조시키고, 개구부가 75 ㎛인 체를 통해 체질한 후, 마이크로캡슐을 원심분리기 (CR5DL; Hitachi, Ltd.; 회전 횟수: 약 3,000 rpm) 로 침전시키고 수집하였다. 증류수를 마이크로캡슐에 첨가하여 세정한 후, 상기 혼합물을 재원심분리시켜 마이크로캡슐을 침전시켰다. 상청액을 제거한 후, 0.635 g 의 만니톨을 상기 혼합물에 첨가하여 소량의 증류수에 분산시키고, 상기 혼합물을 가지-형상 플라스크에서 회수하였다. 상기 분산액을 동결시키고, 동결 건조기 (DF-01H, ULVAC) 로 동결 건조시켜 마이크로캡슐 분말을 수득하였다.
수득된 마이크로캡슐 분말 중 류프로렐린 아세테이트의 함량은 14.7 %였고, 수율은 약 56 %였다. 이러한 결과로부터, 마이크로캡슐 중 류프로렐린 아세테이트의 함량이 17.8 %라는 것을 얻었다.
실시예 9
1.29 g 의 류프로렐린 아세테이트 및 0.3025 g 의 스테아르산에, 6.413 g 의 메탄올을 첨가하여 약 40 ℃에서 가온하면서 용해시킨 후, 상기 용액을 30 ℃로 조절하였다. 상기 용액에, 7.608 g 의 디클로로메탄 중 4.347 g 의 DL-락트산 중합체 (중량-평균 분자량: 21,700) 의 용액을 첨가하고, 교반하면서 배합하여 균질 오일상 (O 상) 을 제조하였다. 이 지점에서, 약물의 봉입량은 21.7 %이다. 이어서, 약 18 ℃로 미리 조절된 0.1 % (w/w) 폴리비닐 알코올 (EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.) 수용액 1 L 에 상기 O 상을 붓고, 호모믹서 (Tokushu Kika Kogyo Corporation) 로 에멀젼화시켜 O/W 에멀젼을 제조하였다 (터빈 회전 횟수: 약 7,000 rpm). 상기 O/W 에멀젼을 약 3 시간 동안 수중 건 조시키고, 개구부가 75 ㎛인 체를 통해 체질한 후, 마이크로캡슐을 원심분리기 (CR5DL; Hitachi, Ltd.; 회전 횟수: 약 3,000 rpm) 로 침전시키고 수집하였다. 증류수를 마이크로캡슐에 첨가하여 세정한 후, 상기 혼합물을 재원심분리시켜 마이크로캡슐을 침전시켰다. 상청액을 제거한 후, 0.635 g 의 만니톨을 상기 혼합물에 첨가하여 소량의 증류수에 분산시키고, 상기 혼합물을 가지-형상 플라스크에서 회수하였다. 상기 분산액을 동결시키고, 동결 건조기 (DF-01H, ULVAC) 로 동결 건조시켜 마이크로캡슐 분말을 수득하였다.
수득된 마이크로캡슐 분말 중 류프로렐린 아세테이트의 함량은 17.1 %였고, 수율은 약 58 %였다. 이러한 결과로부터, 마이크로캡슐 중 류프로렐린 아세테이트의 함량이 20.5 %라는 것을 얻었다.
실시예 10
1.29 g 의 류프로렐린 아세테이트 및 0.3025 g 의 스테아르산에, 6.413 g 의 메탄올을 첨가하여 약 40 ℃에서 가온하면서 용해시킨 후, 상기 용액을 30 ℃로 조절하였다. 상기 용액에, 7.608 g 의 디클로로메탄 중 4.347 g 의 DL-락트산 중합체 (중량-평균 분자량: 26,100) 의 용액을 첨가하고, 교반하면서 배합하여 균질 오일상 (O 상) 을 제조하였다. 이 지점에서, 약물의 봉입량은 21.7 %이다. 이어서, 약 18 ℃로 미리 조절된 0.1 % (w/w) 폴리비닐 알코올 (EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.) 의 수용액 1 L 에 상기 O 상을 붓고, 호모믹서 (Tokushu Kika Kogyo Corporation) 로 에멀젼화시켜 O/W 에멀젼을 제조하였다 (터빈 회전 횟수: 약 7,000 rpm). 상기 O/W 에멀젼을 약 3 시간 동안 수중 건조시키고, 개구부가 75 ㎛인 체를 통해 체질한 후, 마이크로캡슐을 원심분리기 (CR5DL; Hitachi, Ltd.; 회전 횟수: 약 3,000 rpm) 로 침전시키고 수집하였다. 증류수를 마이크로캡슐에 첨가하여 세정한 후, 상기 혼합물을 재원심분리시켜 마이크로캡슐을 침전시켰다. 상청액을 제거한 후, 0.635 g 의 만니톨을 상기 혼합물에 첨가하여 소량의 증류수에 분산시키고, 상기 혼합물을 가지-형상 플라스크에서 회수하였다. 상기 분산액을 동결시키고, 동결 건조기 (DF-01H, ULVAC) 로 동결 건조시켜 마이크로캡슐 분말을 수득하였다.
수득된 마이크로캡슐 분말 중 류프로렐린 아세테이트의 함량은 15.2 %였고, 수율은 약 59 %였다. 이러한 결과로부터, 마이크로캡슐 중 류프로렐린 아세테이트의 함량이 18.2 %라는 것을 얻었다.
실시예 11
1.35 g 의 류프로렐린 아세테이트 및 0.079 g 의 스테아르산 (류프로렐린 아세테이트의 0.25 배 몰) 에, 6.4 g 의 메탄올을 첨가하여 약 40 ℃에서 가온하면서 용해시킨 후, 상기 용액을 30 ℃로 조절하였다. 상기 용액에, 8.0 g 의 디클로로메탄 중 4.57 g 의 DL-락트산 중합체 (중량-평균 분자량: 21,800) 의 용액을 첨가하고, 교반하면서 배합하여 균질 오일상 (O 상) 을 제조하였다. 이 지점에서, 약물의 봉입량은 22.5 %이다. 이어서, 약 18 ℃로 미리 조절된 0.1 % (w/w) 폴리비닐 알코올 (EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.) 의 수용액 1 L 에 상기 O 상을 붓고, 호모믹서 (Tokushu Kika Kogyo Corporation) 로 에멀젼화시켜 O/W 에멀젼을 제조하였다 (터빈 회전 횟수: 약 7,000 rpm). 상기 O/W 에멀젼을 약 3 시간 동안 수중 건조시키고, 개구부가 75 ㎛인 체를 통해 체질한 후, 마이크로캡슐을 원심분리기 (CR5DL; Hitachi, Ltd.; 회전 횟수: 약 3,000 rpm) 로 침전시키고 수집하였다. 증류수를 마이크로캡슐에 첨가하여 세정한 후, 상기 혼합물을 재원심분리시켜 마이크로캡슐을 침전시켰다. 상청액을 제거한 후, 0.635 g 의 만니톨을 상기 혼합물에 첨가하여 소량의 증류수에 분산시키고, 상기 혼합물을 가지-형상 플라스크에서 회수하였다. 상기 분산액을 동결시키고, 동결 건조기 (DF-01H, ULVAC) 로 동결 건조시켜 마이크로캡슐 분말을 수득하였다.
수득된 마이크로캡슐 분말 중 류프로렐린 아세테이트의 함량은 18.1 %였고, 수율은 약 68 %였다. 이러한 결과로부터, 마이크로캡슐 중 류프로렐린 아세테이트의 함량이 21.1 %라는 것을 얻었다.
실시예 12
1.35 g 의 류프로렐린 아세테이트 및 0.157 g 의 스테아르산 (류프로렐린 아세테이트의 0.5 배 몰) 에, 6.4 g 의 메탄올을 첨가하여 약 40 ℃에서 가온하면서 용해시킨 후, 상기 용액을 30 ℃로 조절하였다. 상기 용액에, 7.9 g 의 디클로로메탄 중 4.5 g 의 DL-락트산 중합체 (중량-평균 분자량: 21,800) 의 용액을 첨가하고, 교반하면서 배합하여 균질 오일상 (O 상) 을 제조하였다. 이 지점에서, 약물의 봉입량은 22.5 %이다. 이어서, 약 18 ℃로 미리 조절된 0.1 % (w/w) 폴리비닐 알코올 (EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.) 의 수용액 1 L 에 상기 O 상을 붓고, 호모믹서 (Tokushu Kika Kogyo Corporation) 로 에멀젼 화시켜 O/W 에멀젼을 제조하였다 (터빈 회전 횟수: 약 7,000 rpm). 상기 O/W 에멀젼을 약 3 시간 동안 수중 건조시키고, 개구부가 75 ㎛인 체를 통해 체질한 후, 마이크로캡슐을 원심분리기 (CR5DL; Hitachi, Ltd.; 회전 횟수: 약 3,000 rpm) 로 침전시키고 수집하였다. 증류수를 마이크로캡슐에 첨가하여 세정한 후, 상기 혼합물을 재원심분리시켜 마이크로캡슐을 침전시켰다. 상청액을 제거한 후, 0.635 g 의 만니톨을 상기 혼합물에 첨가하여 소량의 증류수에 분산시키고, 상기 혼합물을 가지-형상 플라스크에서 회수하였다. 상기 분산액을 동결시키고, 동결 건조기 (DF-01H, ULVAC) 로 동결 건조시켜 마이크로캡슐 분말을 수득하였다.
수득된 마이크로캡슐 분말 중 류프로렐린 아세테이트의 함량은 17.5 %였고, 수율은 약 56 %였다. 이러한 결과로부터, 마이크로캡슐 중 류프로렐린 아세테이트의 함량이 21.1 %라는 것을 얻었다.
실시예 13
1.35 g 의 류프로렐린 아세테이트 및 0.315 g 의 스테아르산 (류프로렐린 아세테이트의 1 배 몰) 에, 6.4 g 의 메탄올을 첨가하여 약 40 ℃에서 가온하면서 용해시킨 후, 상기 용액을 30 ℃로 조절하였다. 상기 용액에, 7.6 g 의 디클로로메탄 중 4.34 g 의 DL-락트산 중합체 (중량-평균 분자량: 21,800) 의 용액을 첨가하고, 교반하면서 배합하여 균질 오일상 (O 상) 을 제조하였다. 이 지점에서, 약물의 봉입량은 22.5 %이다. 이어서, 약 18 ℃로 미리 조절된 0.1 % (w/w) 폴리비닐 알코올 (EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.) 의 수용액 1 L 에 상기 O 상을 붓고, 호모믹서 (Tokushu Kika Kogyo Corporation) 로 에멀젼 화시켜 O/W 에멀젼을 제조하였다 (터빈 회전 횟수: 약 7,000 rpm). 상기 O/W 에멀젼을 약 3 시간 동안 수중 건조시키고, 개구부가 75 ㎛인 체를 통해 체질한 후, 마이크로캡슐을 원심분리기 (CR5DL; Hitachi, Ltd.; 회전 횟수: 약 3,000 rpm) 로 침전시키고 수집하였다. 증류수를 마이크로캡슐에 첨가하여 세정한 후, 상기 혼합물을 재원심분리시켜 마이크로캡슐을 침전시켰다. 상청액을 제거한 후, 0.635 g 의 만니톨을 상기 혼합물에 첨가하여 소량의 증류수에 분산시키고, 상기 혼합물을 가지-형상 플라스크에서 회수하였다. 상기 분산액을 동결시키고, 동결 건조기 (DF-01H, ULVAC) 로 동결 건조시켜 마이크로캡슐 분말을 수득하였다.
수득된 마이크로캡슐 분말 중 류프로렐린 아세테이트의 함량은 16.7 %였고, 수율은 약 52 %였다. 이러한 결과로부터, 마이크로캡슐 중 류프로렐린 아세테이트의 함량이 20.5 %라는 것을 얻었다.
실시예 14
1.35 g 의 류프로렐린 아세테이트 및 0.471 g 의 스테아르산 (류프로렐린 아세테이트의 1.5 배 몰) 에, 6.4 g 의 메탄올을 첨가하여 약 40 ℃에서 가온하면서 용해시킨 후, 상기 용액을 30 ℃로 조절하였다. 상기 용액에, 7.34 g 의 디클로로메탄 중 4.19 g 의 DL-락트산 중합체 (중량-평균 분자량: 21,800) 의 용액을 첨가하고, 교반하면서 배합하여 균질 오일상 (O 상) 을 제조하였다. 이 지점에서, 약물의 봉입량은 22.5 %였다. 이어서, 약 18 ℃로 미리 조절된 0.1 % (w/w) 폴리비닐 알코올 (EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.) 의 수용액 1 L 에 상기 O 상을 붓고, 호모믹서 (Tokushu Kika Kogyo Corporation) 로 에멀젼화시켜 O/W 에멀젼을 제조하였다 (터빈 회전 횟수: 약 7,000 rpm). 상기 O/W 에멀젼을 약 3 시간 동안 수중 건조시키고, 개구부가 75 ㎛인 체를 통해 체질한 후, 마이크로캡슐을 원심분리기 (CR5DL; Hitachi, Ltd.; 회전 횟수: 약 3,000 rpm) 로 침전시키고 수집하였다. 증류수를 마이크로캡슐에 첨가하여 세정한 후, 상기 혼합물을 재원심분리시켜 마이크로캡슐을 침전시켰다. 상청액을 제거한 후, 0.635 g 의 만니톨을 상기 혼합물에 첨가하여 소량의 증류수에 분산시키고, 상기 혼합물을 가지-형상 플라스크에서 회수하였다. 상기 분산액을 동결시키고, 동결 건조기 (DF-01H, ULVAC) 로 동결 건조시켜 마이크로캡슐 분말을 수득하였다.
수득된 마이크로캡슐 분말 중 류프로렐린 아세테이트의 함량은 17.1 %였고, 수율은 약 73 %였다. 이러한 결과로부터, 마이크로캡슐 중 류프로렐린 아세테이트의 함량이 19.7 %라는 것을 얻었다.
실시예 15
1.23 g 의 류프로렐린 아세테이트 및 0.287 g 의 스테아르산 (류프로렐린 아세테이트의 1 배 몰) 에, 5.8 g 의 메탄올을 첨가하여 약 40 ℃에서 가온하면서 용해시킨 후, 상기 용액을 30 ℃로 조절하였다. 상기 용액에, 7.9 g 의 디클로로메탄 중 4.49 g 의 DL-락트산 중합체 (중량-평균 분자량: 21,800) 의 용액을 첨가하고, 교반하면서 배합하여 균질 오일상 (O 상) 을 제조하였다. 이 지점에서, 약물의 봉입량은 20.5 %이다. 이어서, 약 18 ℃로 미리 조절된 0.1 % (w/w) 폴리비닐 알코올 (EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.) 의 수용액 1 L 에 상기 O 상을 붓고, 호모믹서 (Tokushu Kika Kogyo Corporation) 로 에멀젼화시켜 O/W 에멀젼을 제조하였다 (터빈 회전 횟수: 약 7,000 rpm). 상기 O/W 에멀젼을 약 3 시간 동안 수중 건조시키고, 개구부가 75 ㎛인 체를 통해 체질한 후, 마이크로캡슐을 원심분리기 (CR5DL; Hitachi, Ltd.; 회전 횟수: 약 3,000 rpm) 로 침전시키고 수집하였다. 증류수를 마이크로캡슐에 첨가하여 세정한 후, 상기 혼합물을 재원심분리시켜 마이크로캡슐을 침전시켰다. 상청액을 제거한 후, 0.635 g 의 만니톨을 상기 혼합물에 첨가하여 소량의 증류수에 분산시키고, 상기 혼합물을 가지-형상 플라스크에서 회수하였다. 상기 분산액을 동결시키고, 동결 건조기 (DF-01H, ULVAC) 로 동결 건조시켜 마이크로캡슐 분말을 수득하였다.
수득된 마이크로캡슐 분말 중 류프로렐린 아세테이트의 함량은 15.8 %였고, 수율은 약 66 %였다. 이러한 결과로부터, 마이크로캡슐 중 류프로렐린 아세테이트의 함량이 18.5 %라는 것을 얻었다.
실시예 16
1.29 g 의 류프로렐린 아세테이트 및 0.300 g 의 스테아르산 (류프로렐린 아세테이트 1 배 몰) 에, 6.1 g 의 메탄올을 첨가하여 약 40 ℃에서 가온하면서 용해시킨 후, 상기 용액을 30 ℃로 조절하였다. 상기 용액에, 7.7 g 의 디클로로메탄 중 4.42 g 의 DL-락트산 중합체 (중량-평균 분자량: 21,800) 의 용액을 첨가하고, 교반하면서 배합하여 균질 오일상 (O 상) 을 제조하였다. 이 지점에서, 약물의 봉입량은 21.5 %이다. 이어서, 약 18 ℃로 미리 조절된 0.1 % (w/w) 폴리비닐 알코올 (EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.) 의 수용액 1 L 에 상기 O 상을 붓고, 호모믹서 (Tokushu Kika Kogyo Corporation) 로 에멀젼화시켜 O/W 에멀젼을 제조하였다 (터빈 회전 횟수: 약 7,000 rpm). 상기 O/W 에멀젼을 약 3 시간 동안 수중 건조시키고, 개구부가 75 ㎛인 체를 통해 체질한 후, 마이크로캡슐을 원심분리기 (CR5DL; Hitachi, Ltd.; 회전 횟수: 약 3,000 rpm) 로 침전시키고 수집하였다. 증류수를 마이크로캡슐에 첨가하여 세정한 후, 상기 혼합물을 재원심분리시켜 마이크로캡슐을 침전시켰다. 상청액을 제거한 후, 0.635 g 의 만니톨을 상기 혼합물에 첨가하여 소량의 증류수에 분산시키고, 상기 혼합물을 가지-형상 플라스크에서 회수하였다. 상기 분산액을 동결시키고, 동결 건조기 (DF-01H, ULVAC) 로 동결 건조시켜 마이크로캡슐 분말을 수득하였다.
수득된 마이크로캡슐 분말 중 류프로렐린 아세테이트의 함량은 15.9 %였고, 수율은 약 56 %였다. 이러한 결과로부터, 마이크로캡슐 중 류프로렐린 아세테이트의 함량이 19.2 %라는 것을 얻었다.
실시예 17
1.41 g 의 류프로렐린 아세테이트 및 0.328 g 의 스테아르산 (류프로렐린 아세테이트 1 배 몰) 에, 6.7 g 의 메탄올을 첨가하여 약 40 ℃에서 가온하면서 용해시킨 후, 상기 용액을 30 ℃로 조절하였다. 상기 용액에, 7.5 g 의 디클로로메탄 중 4.27 g 의 DL-락트산 중합체 (중량-평균 분자량: 21,800) 의 용액을 첨가하고, 교반하면서 배합하여 균질 오일상 (O 상) 을 제조하였다. 이 지점에서, 약물의 봉입량은 23.5 %이다. 이어서, 약 18 ℃로 미리 조절된 0.1 % (w/w) 폴리비닐 알코올 (EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.) 의 수용액 1 L 에 상기 O 상을 붓고, 호모믹서 (Tokushu Kika Kogyo Corporation) 로 에멀젼화시켜 O/W 에멀젼을 제조하였다 (터빈 회전 횟수: 약 7,000 rpm). 상기 O/W 에멀젼을 약 3 시간 동안 수중 건조시키고, 개구부가 75 ㎛인 체를 통해 체질한 후, 마이크로캡슐을 원심분리기 (CR5DL; Hitachi, Ltd.; 회전 횟수: 약 3,000 rpm) 로 침전시키고 수집하였다. 증류수를 마이크로캡슐에 첨가하여 세정한 후, 상기 혼합물을 재원심분리시켜 마이크로캡슐을 침전시켰다. 상청액을 제거한 후, 0.635 g 의 만니톨을 상기 혼합물에 첨가하여 소량의 증류수에 분산시키고, 상기 혼합물을 가지-형상 플라스크에서 회수하였다. 상기 분산액을 동결시키고, 동결 건조기 (DF-01H, ULVAC) 로 동결 건조시켜 마이크로캡슐 분말을 수득하였다.
수득된 마이크로캡슐 분말 중 류프로렐린 아세테이트의 함량은 17.0 %였고, 수율은 약 71 %였다. 이러한 결과로부터, 마이크로캡슐 중 류프로렐린 아세테이트의 함량이 19.6 %라는 것을 얻었다.
실시예 18
1.47 g 의 류프로렐린 아세테이트 및 0.342 g 의 스테아르산 (류프로렐린 아세테이트의 1 배 몰) 에, 7.0 g 의 메탄올을 첨가하여 약 40 ℃에서 가온하면서 용해시킨 후, 상기 용액을 30 ℃로 조절하였다. 상기 용액에, 7.4 g 의 디클로로메탄 중 4.20 g 의 DL-락트산 중합체 (중량-평균 분자량: 21,800) 의 용액을 첨가하고, 교반하면서 배합하여 균질 오일상 (O 상) 을 제조하였다. 이 지점에서, 약물의 봉입량은 24.5 %이다. 이어서, 약 18 ℃로 미리 조절된 0.1 % (w/w) 의 폴리비닐 알코올 (EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.) 수용액 1 L 에 상기 O 상을 붓고, 호모믹서 (Tokushu Kika Kogyo Corporation) 로 에멀젼화시켜 O/W 에멀젼을 제조하였다 (터빈 회전 횟수: 약 7,000 rpm). 상기 O/W 에멀젼을 약 3 시간 동안 수중 건조시키고, 개구부가 75 ㎛인 체를 통해 체질한 후, 마이크로캡슐을 원심분리기 (CR5DL; Hitachi, Ltd.; 회전 횟수: 약 3,000 rpm) 로 침전시키고 수집하였다. 증류수를 마이크로캡슐에 첨가하여 세정한 후, 상기 혼합물을 재원심분리시켜 마이크로캡슐을 침전시켰다. 상청액을 제거한 후, 0.635 g 의 만니톨을 상기 혼합물에 첨가하여 소량의 증류수에 분산시키고, 상기 혼합물을 가지-형상 플라스크에서 회수하였다. 상기 분산액을 동결시키고, 동결 건조기 (DF-01H, ULVAC) 로 동결 건조시켜 마이크로캡슐 분말을 수득하였다.
수득된 마이크로캡슐 분말 중 류프로렐린 아세테이트의 함량은 16.3 %였고, 수율은 약 77 %였다. 이러한 결과로부터, 마이크로캡슐 중 류프로렐린 아세테이트의 함량이 18.6 %라는 것을 얻었다.
실시예 19
33.75 g 의 류프로렐린 아세테이트 및 7.56 g 의 스테아르산 (류프로렐린 아세테이트의 1 배 몰) 에, 160.33 g 의 메탄올을 첨가하여 약 40 ℃에서 가온하면서 용해시킨 후, 상기 용액을 30 ℃로 조절하였다. 상기 용액에, 190.2 g 의 디클로로메탄 중 108.68 g 의 DL-락트산 중합체 (중량-평균 분자량: 21,800) 의 용액을 첨가하고, 교반하면서 배합하여 균질 오일상 (O 상) 을 제조하였다. 이 지점에서, 약물의 봉입량은 22.5 %이다. 이어서, 상기 O 상을 약 30 ℃로 조절한 후, 약 18 ℃로 미리 조절된 0.1 % (w/w) 폴리비닐 알코올 (EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.) 의 수용액 25 L 에 상기 O 상을 붓고, HOMOMIC LINE FLOW (Tokushu Kika Kogyo Corporation) 로 에멀젼화시켜 O/W 에멀젼을 제조하였다 (터빈 회전 횟수: 약 7,000 rpm, 및 순환 펌프 회전 횟수: 약 2,000 rpm). 상기 O/W 에멀젼을 약 3 시간 동안 수중 건조시키고, 개구부가 75 ㎛인 체를 통해 체질한 후, 마이크로캡슐을 원심분리기 (H-600S; Kokusan Enshinki; 회전 횟수: 약 2,000 rpm, 및 유속: 약 600 ml/분) 로 연속적으로 침전시키고, 수집하였다. 수집된 마이크로캡슐을 소량의 증류수에 재분산시키고, 개구부가 90 ㎛인 체를 통해 체질한 후, 17.2 g 의 만니톨을 첨가하고, 동결 건조기 (DFM-05A-S, ULVAC) 로 동결 건조시켜 마이크로캡슐 분말을 수득하였다. 수득된 마이크로캡슐 분말 중 류프로렐린 아세테이트의 함량은 18.2 %였고, 수율은 약 80 %였다. 이러한 결과로부터, 마이크로캡슐 중 류프로렐린 아세테이트의 함량이 20.9 %라는 것을 얻었다.
실시예 20
30.0 g 의 류프로렐린 아세테이트 및 6.725 g 의 스테아르산 (류프로렐린 아세테이트의 1 배 몰) 에, 142.5 g 의 메탄올을 첨가하여 약 40 ℃에서 가온하면서 용해시킨 후, 상기 용액을 30 ℃로 조절하였다. 상기 용액에, 198.23 g 의 디클로로메탄 중 113.28 g 의 DL-락트산 중합체 (중량-평균 분자량: 21,800) 의 용액을 첨가하고, 교반하면서 배합하여 균질 오일상 (O 상) 을 제조하였다. 이 지점에서, 약물의 봉입량은 20.0 %이다. 이어서, 상기 O 상을 약 30 ℃로 조절한 후, 약 18 ℃로 미리 조절된 0.1 % (w/w) 폴리비닐 알코올 (EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.) 의 수용액 25 L 에 상기 O 상을 붓고, HOMOMIC LINE FLOW (Tokushu Kika Kogyo Corporation) 로 에멀젼화시켜 O/W 에멀젼을 제조하였다 (터빈 회전 횟수: 약 7,000 rpm, 및 순환 펌프 회전 횟수: 약 2,000 rpm). 상기 O/W 에멀젼을 약 3 시간 동안 수중 건조시키고, 개구부가 75 ㎛인 체를 통해 체질한 후, 마이크로캡슐을 원심분리기 (H-600S; Kokusan Enshinki; 회전 횟수: 약 2,000 rpm, 및 유속: 약 600 ml/분) 로 연속적으로 침전시키고, 수집하였다. 수집된 마이크로캡슐을 소량의 증류수에 재분산시키고, 개구부가 90 ㎛인 체를 통해 체질한 후, 17.2 g 의 만니톨을 첨가하고, 동결 건조기 (DFM-05A-S, ULVAC) 로 동결 건조시켜 마이크로캡슐 분말을 수득하였다. 수득된 마이크로캡슐 분말 중 류프로렐린 아세테이트의 함량은 16.6 %였고, 수율은 약 80 %였다. 이러한 결과로부터, 마이크로캡슐 중 류프로렐린 아세테이트의 함량이 19.0 %라는 것을 얻었다.
실시예 21
22.68 g 의 류프로렐린 아세테이트 및 5.08 g 의 스테아르산 (류프로렐린 아세테이트의 1 배 몰) 에, 107.7 g 의 메탄올을 첨가하여 약 40 ℃에서 가온하면서 용해시킨 후, 상기 용액을 30 ℃로 조절하였다. 상기 용액에, 140.4 g 의 디클로로메탄 중 80.24 g 의 DL-락트산 중합체 (중량-평균 분자량: 26,100) 의 용액을 첨가하고, 교반하면서 배합하여 균질 오일상 (O 상) 을 제조하였다. 이 지점에서, 약물의 봉입량은 21.0 %이다. 이어서, 상기 O 상을 약 30 ℃로 조절한 후, 약 18 ℃로 미리 조절된 0.1 % (w/w) 폴리비닐 알코올 (EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.) 의 수용액 18 L 에 상기 O 상을 붓고, HOMOMIC LINE FLOW (Tokushu Kika Kogyo Corporation) 로 에멀젼화시켜 O/W 에멀젼을 제조하였다 (터빈 회전 횟수: 약 7,000 rpm, 및 순환 펌프 회전 횟수: 약 2,000 rpm). 상기 O/W 에멀젼을 약 3 시간 동안 수중 건조시키고, 개구부가 75 ㎛인 체를 통해 체질한 후, 마이크로캡슐을 원심분리기 (H-600S; Kokusan Enshinki; 회전 횟수: 약 2,000 rpm, 및 유속: 약 600 ml/분) 로 연속적으로 침전시키고, 수집하였다. 수집된 마이크로캡슐을 소량의 증류수에 재분산시키고, 개구부가 90 ㎛인 체를 통해 체질한 후, 13.3 g 의 만니톨을 첨가하고, 동결 건조기 (DFM-05A-S, ULVAC) 로 동결 건조시켜 마이크로캡슐 분말을 수득하였다. 수득된 마이크로캡슐 분말 중 류프로렐린 아세테이트의 함량은 16.5 %였고, 수율은 약 73 %였다. 이러한 결과로부터, 마이크로캡슐 중 류프로렐린 아세테이트의 함량이 19.4 %라는 것을 얻었다.
실시예 22
31.5 g 의 류프로렐린 아세테이트에, 130.08 g 의 메탄올을 첨가하여 약 40 ℃에서 가온하면서 용해시킨 후, 상기 용액을 30 ℃로 조절하였다. 상기 용액에, 195.0 g 의 디클로로메탄과 19.50 g 의 메탄올의 혼합물 중 111.44 g 의 DL-락트산 중합체 (중량-평균 분자량: 26,300) 와 7.06 g 의 스테아르산 (류프로렐린 아세테이트의 1 배 몰) 의 용액을 첨가하고, 교반하면서 배합하여 균질 오일상 (O 상) 을 제조하였다. 이 지점에서, 약물의 봉입량은 21.0 %이다. 상기 O 상을 약 30 ℃로 조절한 후, 약 18 ℃로 미리 조절된 0.1 % (w/w) 폴리비닐 알코올 (EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.) 수용액 25 L 에 상기 O 상을 붓고, HOMOMIC LINE FLOW (Tokushu Kika Kogyo Corporation) 로 에멀젼화시켜 O/W 에멀젼을 제조하였다 (터빈 회전 횟수: 약 7,000 rpm, 및 순환 펌프 회전 횟수: 약 2,000 rpm). 상기 O/W 에멀젼을 약 3 시간 동안 수중 건조시키고, 개구부가 75 ㎛인 체를 통해 체질한 후, 마이크로캡슐을 원심분리기 (H-600S; Kokusan Enshinki; 회전 횟수: 약 2,000 rpm, 및 유속: 약 600 ml/분) 로 연속적으로 침전시키고 수집하였다. 수집된 마이크로캡슐을 소량의 증류수에 재분산시키고, 개구부가 90 ㎛인 체를 통해 체질한 후, 17.2 g 의 만니톨을 첨가하고, 동결 건조기 (DFM-05A-S, ULVAC) 로 동결 건조시켜 마이크로캡슐 분말을 수득하였다. 수득된 마이크로캡슐 분말 중 류프로렐린 아세테이트의 함량은 17.5 %였고, 수율은 약 78 %였다. 이러한 결과로부터, 마이크로캡슐 중 류프로렐린 아세테이트의 함량이 20.2 %라는 것을 얻었다.
실시예 23
33.75 g 의 류프로렐린 아세테이트에, 141.31 g 의 메탄올을 첨가하여 약 40 ℃에서 가온하면서 용해시킨 후, 상기 용액을 30 ℃로 조절하였다. 상기 용액에, 190.2 g 의 디클로로메탄과 19.02 g 의 메탄올의 혼합물 중 108.68 g 의 DL-락트산 중합체 (중량-평균 분자량: 22,100) 와 7.56 g 의 스테아르산 (류프로렐린 아세테이트의 1 배 몰) 의 용액을 첨가하고, 교반하면서 배합하여 균질 오일상 (O 상) 을 제조하였다. 이 지점에서, 약물의 봉입량은 22.5 %이다. 상기 O 상을 약 30 ℃로 조절한 후, 약 18 ℃로 미리 조절된 0.1 % (w/w) 폴리비닐 알코올 (EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.) 의 수용액 25 L 에 상기 O 상을 붓고, HOMOMIC LINE FLOW (Tokushu Kika Kogyo Corporation) 로 에멀젼화시켜 O/W 에멀젼을 제조하였다 (터빈 회전 횟수: 약 7,000 rpm, 및 순환 펌프 회전 횟수: 약 2,000 rpm). 상기 O/W 에멀젼을 약 3 시간 동안 수중 건조시키고, 개구부가 75 ㎛인 체를 통해 체질한 후, 마이크로캡슐을 원심분리기 (H-600S; Kokusan Enshinki; 회전 횟수: 약 2,000 rpm, 및 유속: 약 600 ml/분) 로 연속적으로 침전시키고 수집하였다. 수집된 마이크로캡슐을 소량의 증류수에 재분산시키고, 개구부가 90 ㎛인 체를 통해 체질한 후, 17.2 g 의 만니톨을 첨가하고, 동결 건조기 (DFM-05A-S, ULVAC) 로 동결 건조시켜 마이크로캡슐 분말을 수득하였다. 수득된 마이크로캡슐 분말 중 류프로렐린 아세테이트의 함량은 18.4 %였고, 수율은 약 77 %였다. 이러한 결과로부터, 마이크로캡슐 중 류프로렐린 아세테이트의 함량이 21.2 %라는 것을 얻었다.
실시예 24
30 g 의 류프로렐린 아세테이트에, 122.68 g 의 메탄올을 첨가하여 약 40 ℃에서 가온하면서 용해시킨 후, 상기 용액을 30 ℃로 조절하였다. 상기 용액에, 198.2 g 의 디클로로메탄과 19.82 g 의 메탄올의 혼합물 중 113.28 g 의 DL-락트산 중합체 (중량-평균 분자량: 22,100) 와 6.725 g 의 스테아르산 (류프로렐린 아세테이트의 1 몰 배) 의 용액을 첨가하고, 교반하면서 혼합하여 균질 오일상 (O 상) 을 제조하였다. 이 지점에서, 약물의 봉입량은 20 %이다. 상기 O 상을 약 30 ℃로 조절한 후, 약 18 ℃로 미리 조절된 0.1 % (w/w) 폴리비닐 알코올 (EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.) 수용액 25 L 에 상기 O 상을 붓고, HOMOMIC LINE FLOW (Tokushu Kika Kogyo Corporation) 로 에멀젼화시켜 O/W 에멀젼을 제조하였다 (터빈 회전 횟수: 약 7,000 rpm, 및 순환 펌프 회전 횟수: 약 2,000 rpm). 상기 O/W 에멀젼을 약 3 시간 동안 수중 건조시키고, 개구부가 75 ㎛인 체를 통해 체질한 후, 마이크로캡슐을 원심분리기 (H-600S; Kokusan Enshinki; 회전 횟수: 약 2,000 rpm, 유속: 약 600 ml/분) 로 연속적으로 침전시키고, 수집하였다. 수집된 마이크로캡슐을 소량의 증류수에 재분산시키고, 개구부가 90 ㎛인 체를 통해 체질하였다. 이어서, 19.9 g 의 만니톨을 거기에 첨가하고, 동결 건조기 (DFM-05A-S, ULVAC) 로 동결 건조시켜 마이크로캡슐 분말을 수득하였다. 수득된 마이크로캡슐 분말 중 류프로렐린 아세테이트의 함량은 15.4 %였고, 수율은 약 66 %였다. 이러한 결과로부터, 마이크로캡슐 중 류프로렐린 아세테이트의 함량이 18.7 %라는 것을 얻었다.
실시예 25
1.35 g 의 류프로렐린 아세테이트 및 0.907 g 의 스테아르산 (류프로렐린 아세테이트의 3 배 몰) 에 6.4 g 의 메탄올을 첨가하여 약 40 ℃에서 가온하면서 용해시킨 후, 상기 용액을 30 ℃로 조절하였다. 상기 용액에, 6.5 g 의 디클로로메탄 중 3.74 g 의 DL-락트산 중합체 (중량-평균 분자량: 21,800) 의 용액을 첨가하고, 교반하면서 혼합하여 균질 오일상 (O 상) 을 제조하였다. 이 지점에서, 약물의 봉입량은 22.5 %이다. 약 18 ℃로 미리 조절된 0.1 % (w/w) 폴리비닐 알코올 (EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.) 의 수용액 1 L 에 상기 O 상을 붓고, 호모믹서 (Tokushu Kika Kogyo Corporation) 로 에멀젼화시켜 O/W 에멀젼을 제조하였다 (터빈 회전 횟수: 약 7,000 rpm). 상기 O/W 에멀젼을 약 3 시간 동안 수중 건조시키고, 개구부가 75 ㎛인 체를 통해 체질한 후, 마이크로캡슐을 원심분리기 (CR5DL; Hitachi, Ltd.; 회전 횟수: 약 3,000 rpm) 로 침전시키고 수집하였다. 마이크로캡슐에 증류수를 첨가하여 세정하고, 재원심분리시켜 침전시켰다. 상청액을 제거한 후, 0.635 g 의 만니톨을 거기에 첨가하고, 혼합물을 소량의 증류수에 분산시켰다. 분산액을 가지-형상 플라스크에서 회수하였다. 상기 분산액을 동결시키고, 동결 건조기 (DF-01H, ULVAC) 로 동결 건조시켜 마이크로캡슐을 수득하였다. 수득된 마이크로캡슐 분말 중 류프로렐린 아세테이트의 함량은 9.6 %였고, 수율은 약 44 %였다. 이러한 결과로부터, 마이크로캡슐 중 류프로렐린 아세테이트의 함량이 12.2 %라는 것을 얻었다.
실시예 26
1.35 g 의 류프로렐린 아세테이트 및 1.513 g 의 스테아르산 (류프로렐린 아세테이트의 5 배 몰) 에 6.4 g 의 메탄올을 첨가하여 약 40 ℃에서 가온하면서 용해시킨 후, 상기 용액을 30 ℃로 조절하였다. 상기 용액에, 5.5 g 의 디클로로메탄 중 3.14 g 의 DL-락트산 중합체 (중량-평균 분자량: 21,800) 의 용액을 첨가하고, 교반하면서 혼합하여 균질 오일상 (O 상) 을 제조하였다. 이 지점에서, 약물의 봉입량은 22.5 %이다. 약 18 ℃로 미리 조절된 0.1 % (w/w) 폴리비닐 알코올 (EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.) 의 수용액 1 L 에 상기 O 상을 붓고, 호모믹서 (Tokushu Kika Kogyo Corporation) 로 에멀젼화시켜 O/W 에멀젼 (터빈 회전 횟수: 약 7,000 rpm) 을 제조하였다. 상기 O/W 에멀젼을 약 3 시간 동안 수중 건조시키고, 개구부가 75 ㎛인 체를 통해 체질한 후, 마이크로캡슐을 원심분리기 (CR5DL; Hitachi, Ltd.; 회전 횟수: 약 3,000 rpm) 로 침전시키고 수집하였다. 마이크로캡슐에 증류수를 첨가하여 세정하고, 재원심분리하여 침전시켰다. 상청액을 제거한 후, 0.635 g 의 만니톨을 거기에 첨가하고, 혼합물을 소량의 증류수로 분산시켰다. 상기 분산액을 가지-형상 플라스크에서 회수하였다. 상기 분산액을 동결시키고, 동결 건조기 (DF-01H, ULVAC) 로 동결 건조시켜 마이크로캡슐 분말을 수득하였다. 수득된 마이크로캡슐 분말 중 류프로렐린 아세테이트의 함량은 5.3 %였고, 수율은 약 53 %였다. 이러한 결과로부터, 마이크로캡슐 중 류프로렐린 아세테이트의 함량이 6.5 %라는 것을 얻었다.
실험예 6
비교예 4 에서 제조된 마이크로캡슐 분말 59 mg 또는 실시예 7 에서 제조된 마이크로캡슐 분말 59 mg 각각을 약 0.4 mL 의 분산 비히클에 현탁시키고, 래트에게 피하 투여한 후 (9 mg, 류프로렐린 아세테이트로서 계산된 투여량), 혈청 중 류프로렐린 아세테이트 농도를 측정하였다. 혈액 농도의 변화를 도 8 에 나타낸다. 투여 후 1 주 내지 10 주의 기간 동안, 실시예 7 의 혈액 농도 수준은 비교예 2 의 것보다 상당히 높았다. 즉, 스테아르산의 첨가로 약물의 방출 비율을 개선시킬 수 있고, 개시부 (투여 후 24 시간 내지 1 개월) 및 유지부 (투여 후 1 개월 이상) 에서 혈액 농도 수준의 개선을 제공할 수 있다.
실험예 7
비교예 5 에서 제조된 마이크로캡슐 61 mg, 실시예 8 에서 제조된 마이크로캡슐 분말 61 mg, 또는 실시예 10 에서 제조된 마이크로캡슐 분말 59 mg 각각을 약 0.4 mL 의 분산 비히클에서 현탁시키고, 래트에게 피하 투여한 후 (9 mg, 류프로렐린 아세테이트로 계산된 투여량), 혈청 중 류프로렐린 아세테이트 농도를 측정하였다. 혈액 농도의 변화를 도 9 에 나타낸다. 투여 후 4 주의 기간에서, 실시예 8 및 실시예 10 의 혈액 농도 수준은 비교예 3 의 것보다 상당히 높았다. 또한, 실시예 8 에서 관찰된 투여 후 2 일째에 공동 부분 (hollow-section) 에서, 실시예 10 은 높은 수준을 유지하고, 더욱 바람직한 혈액 농도 패턴을 나타냈다. 즉, 스테아르산의 첨가량 및 약물의 봉입 투여량의 조절은 개시부 (투여 후 24 시간 내지 1 개월) 에서 방출 비율의 조절 및 이상적인 혈액 농도 패턴의 달성을 제공할 수 있다.
실험예 8
실시예 15, 실시예 16, 실시예 13, 실시예 17 및 실시예 18 에서 제조된 마이크로캡슐 분말 중 류프로렐린 아세테이트의 포함 비율을 각각 계산하였다. 결과를 하기 표 3 에 나타낸다. 본원에서 칭하는 용어 "류프로렐린 아세테이트의 포함 비율"은, "마이크로캡슐 중 류프로렐린 아세테이트의 함량"을 "류프로렐린 아세테이트의 봉입량"으로 나누어 계산된 비율을 의미한다. 표 3 에서 나타낸 바와 같이, 포함 비율의 다소 감소하는 경향을 봉입량이 23.5 %를 초과한 후에 관찰하였다.
[표 3]
실시예 15 실시예 16 실시예 13 실시예 17 실시예 18
첨가된 스테아르산 대 류프로렐린 아세테이트의 몰 비율 1 1 1 1 1
류프로렐린 아세테이트의 봉입량 [%] 20.5 21.5 22.5 23.5 24.5
류프로렐린 아세테이트의 포함 비율 [%] 90.2 89.3 91.0 83.7 76.1
실험예 9
비교예 4, 실시예 11, 실시예 12, 실시예 13, 실시예 14, 실시예 25 및 실시예 26 에서 제조된 마이크로캡슐 분말 중 류프로렐린 아세테이트의 포함 비율을 각각 계산하였다. 결과를 하기 표 4 에 나타낸다. 첨가된 스테아르산 대 류프로렐린 아세테이트의 몰 비율이 1.5 를 초과한 후에 포함 비율의 감소 경향을 관찰하였다.
[표 4]
비교예 4 실시예 11 실시예 12 실시예 13 실시예 14 실시예 25 실시예 26
첨가된 스테아르산 대 류프로렐린 아세테이트의 몰 비율 0 0.25 0.5 1.0 1.5 3.0 5.0
류프로렐린 아세테이트의 봉입량 [%] 22.5 22.5 22.5 22.5 22.5 22.5 22.5
류프로렐린 아세테이트의 포함 비율 [%] 90.4 93.6 93.9 91.0 87.6 54.1 28.8
실험예 10
비교예 4 에서 제조된 마이크로캡슐 분말 59 mg, 비교예 6 에서 제조된 마이크로캡슐 분말 54 mg, 실시예 19 에서 제조된 마이크로캡슐 분말 50 mg, 실시예 20 에서 제조된 마이크로캡슐 분말 54 mg, 및 실시예 21 에서 제조된 마이크로캡슐 분말 55 mg 을 각각 약 0.4 mL 의 분산 비히클에 현탁시키고, 래트에게 피하 투여한 후 (9 mg, 각각 류프로렐린 아세테이트로서의 투여량), 혈청 중 류프로렐린 아세테이트 농도를 측정하였다. 투여 후 24 시간 이내의 최대 혈액 수준 (Cmax) 및 AUC, 투여 후 24 시간에서 1 개월까지 (개시부) 의 AUC 및 투여 후 6 개월의 혈청 농도의 결과를 하기 표 5 에 나타낸다. 표 5 로부터 알 수 있듯이, 약물의 봉입량이 약 20 내지 22.5 %이고 스테아르산을 함유하는 실시예 19, 20 및 21 의 제제는, 약물의 봉입량이 약 20 내지 22.5 %이고 스테아르산을 함유하지 않은 비교예 4 및 6 의 제제와 비교하여, 개시부에 대해 혈액 수준 및 AUC 가 높았다. 한편, 투여 후 6 개월에서도 혈액으로부터 약물을 검출하고, 약물이 장시간에 걸쳐 방출된다는 것을 확인하였다. 즉, 개시부의 혈액 수준의 변화는 스테아르산을 함유함으로써 상당히 개선될 수 있었다.
[표 5]

 투여 후 24 시간 이내 투여 후 24 시간 내지 1 개월 투여 후 6 개월
Cmax [ng/mL] AUC [ng 주/mL] AUC [ng 주/mL] 혈청 농도 [ng/mL]
비교예 4 49.07 0.67 1.71 1.02
비교예 6 129.97 1.56 2.30 1.17
실시예 19 220.65 3.48 15.01 0.39
실시예 20 132.63 1.95 7.06 0.84
실시예 21 268.50 4.43 19.77 0.35
본 발명의 서방성 조성물은 높은 함량의 생리학적 활성 물질을 함유할 수 있고, 이의 초기 과량 방출을 억제할 수 있으며, 장기간 안정한 방출 비율을 가능하게 할 수 있다.
즉, 생리학적 활성 펩티드의 초기 과량 방출의 억제 및 투여 후 개시부에서의 약물의 안정한 방출을 달성할 수 있고, 추가적으로, 본 발명의 서방성 조성물은 유효한 혈액 농도에서 투여 후 약 60 내지 400 일의 장기간 동안 생리학적 활성 물질을 안정적으로 지속적으로 방출할 수 있다.
추가적으로, 본 제제 중 생리학적 활성 물질의 함량이 종래의 제제의 함량보다 높기 때문에, 활성 성분의 단위 투여량 당 필요한 전체 서방성 제제의 부피 및 중량은 감소될 수 있다. 이로써, 단위 부피가 큰 제제의 투여로 인해 생각되는 투여 시 고통 및 투여 후 경화와 같은 육체적 부담을 환자에게서 경감시킬 수 있다.

Claims (72)

  1. 생리학적 활성 물질이 락트산 중합체 또는 이의 염으로 이루어진 마이크로캡슐에 균일하게 분산되어 있는 서방성 조성물로서,
    상기 생리학적 활성 물질이 총 마이크로캡슐에 대해 15 내지 35 (중량/중량)% 의 양으로 함유되고 락트산 중합체의 중량-평균 분자량 (Mw) 이 11,000 내지 27,000 이고,
    생리학적 활성 물질이 화학식: 5-옥소-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-Y-Leu-Arg-Pro-Z (식 중, Y 는 DLeu, DAla, DTrp, DSer (tBu), D2Nal 또는 DHis (ImBzl) 를 나타내고, Z 는 NH-C2H5 또는 Gly-NH2 를 나타냄) 의 펩티드 또는 이의 염이고;
    락트산 중합체가 락트산으로만 이루어진 중합체, 또는 락트산과 다른 단량체의 공중합체이고;
    스테아르산을 추가로 포함하는 서방성 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서, 락트산 중합체의 중량-평균 분자량 (Mw) 이 하기로부터 선택된 임의의 것인 서방성 조성물:
    (i) 11,600 내지 20,000 및
    (ii) 19,000 내지 27,000.
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 제 1 항에 있어서, 생리학적 활성 물질이 하기 화학식의 펩티드 또는 이의 아세테이트인 서방성 조성물:
    5-옥소-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-DLeu-Leu-Arg-Pro-NH-C2H5.
  6. 제 1 항에 있어서, 생리학적 활성 물질의 함유량이 전체 마이크로캡슐에 대해 17 내지 26 (중량/중량)%인 것을 특징으로 하는 서방성 조성물.
  7. 제 1 항에 있어서, 휘발성 수-비혼화성 제 1 용매에 락트산 중합체 또는 이의 염을 용해시켜 제 1 용액을 제조하고,
    수-혼화성 제 2 용매에 생리학적 활성 물질을 용해시켜 제 2 용액을 제조하고,
    생성된 제 1 용액 및 생성된 제 2 용액을 혼합하여, 락트산 중합체 또는 이의 염 및 생리학적 활성 물질이 균일하게 용해되어 있는 제 3 용액을 제조하고,
    스테아르산을 제 1 용액, 제 2 용액, 이들 모두, 또는 제 3 용액에 첨가하고,
    생성된 제 3 용액을 에멀젼화제의 수용액으로 이루어진 제 4 용액에 분산시켜 수중유(O/W) 에멀젼을 제조하며,
    생성된 마이크로캡슐로부터 제 1 용매 및 제 2 용매를 제거함으로써 수득되는 서방성 조성물.
  8. 제 7 항에 있어서, 수-혼화성 제 3 용매가 추가로 제 1 용매에 첨가된 혼합 용매가 제 1 용액의 제조에서 락트산 중합체 또는 이의 염을 용해시키는 용매로서 사용되는 것을 특징으로 하는 서방성 조성물.
  9. 제 7 항에 있어서, 에멀젼화 단계의 제어된 온도가 마이크로캡슐로부터 제 1 용매 및 제 2 용매를 제거하는 단계에서 15 내지 35 ℃로 조절되는 것을 특징으로 하는 서방성 조성물.
  10. 제 9 항에 있어서, 에멀젼화 단계의 온도 제어가 수중유(O/W) 에멀젼의 온도를 15 내지 35 ℃로 조절함으로써 수행되는 것을 특징으로 하는 서방성 조성물.
  11. 제 7 항에 있어서, 수중유(O/W) 에멀젼의 제조에서 제 3 용액 및 제 4 용액의 온도 각각이 15 내지 35 ℃인 서방성 조성물.
  12. 제 7 항에 있어서, 마이크로캡슐로부터 제 1 용매 및 제 2 용매를 제거하는 단계가 수중 건조 방법에 의해 수행되는 것을 특징으로 하는 서방성 조성물.
  13. 제 7 항에 있어서, 제 1 용매가 디클로로메탄인 서방성 조성물.
  14. 제 8 항에 있어서, 제 2 용매, 제 3 용매 또는 이들 모두가 메탄올, 에탄올 및 프로판올로부터 선택되는 저급 알코올인 서방성 조성물.
  15. 삭제
  16. 제 7 항에 있어서, 제 3 용액에서 수-비혼화성 용매와 수-혼화성 용매의 부피 비가 35:65 내지 55:45 인 것을 특징으로 하는 서방성 조성물.
  17. 제 7 항에 있어서, 제 1 용액 중 중합체 농도가 33 내지 45 중량%인 것을 특징으로 하는 서방성 조성물.
  18. 제 7 항에 있어서, 제 3 용액의 제조에서 생리학적 활성 물질의 봉입량 (loading amount) 이 17 내지 50 중량%인 것을 특징으로 하는 서방성 조성물.
  19. 제 7 항에 있어서, 생리학적 활성 물질의 함유량이 총 마이크로캡슐에 대해 17 내지 26 (중량/중량)% 인 것을 특징으로 하는 서방성 조성물.
  20. 제 19 항에 있어서, 제 3 용액의 제조에서 생리학적 활성 물질의 봉입량이 19 내지 38 중량%인 것을 특징으로 하는 서방성 조성물.
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. 삭제
  24. 제 1 항에 있어서, 상기 스테아르산 대 총 마이크로캡슐의 비율이 0.01 내지 50 중량%인 것을 특징으로 하는 서방성 조성물.
  25. 제 1 항에 있어서, 상기 스테아르산의 첨가량이 펩티드 또는 이의 염 1 몰에 대해 0.1 내지 10 몰인 것을 특징으로 하는 서방성 조성물.
  26. 삭제
  27. 삭제
  28. 삭제
  29. 제 2 항에 있어서, 락트산 중합체의 중량-평균 분자량 (Mw) 이 (ii) 19,000 내지 27,000 이고, 중량-평균 분자량 (Mw) 대 수-평균 분자량 (Mn) 의 비율이 1.5 초과인 것을 특징으로 하는 서방성 조성물.
  30. 제 1 항에 있어서, 락트산 중합체가 폴리락트산 또는 폴리락티드인 것을 특징으로 하는 서방성 조성물.
  31. 제 1 항에 있어서, 락트산 중합체가 폴리-DL-락트산 또는 폴리-DL-락티드인 것을 특징으로 하는 서방성 조성물.
  32. 제 1 항에 있어서, 락트산 중합체가 락트산-글리콜산 중합체인 것을 특징으로 하는 서방성 조성물.
  33. 제 32 항에 있어서, 락트산-글리콜산 중합체 중 락트산/글리콜산의 조성 몰비가 60/40 내지 99.9/0.1 인 것을 특징으로 하는 서방성 조성물.
  34. 제 1 항에 있어서, 락트산 중합체가 5,000 이하의 분자량을 갖는 중합체를 함유하는 중합체이고, 락트산 중합체 중 상기 5,000 이하의 분자량을 갖는 중합체의 함량이 5.0 중량% 이하인 서방성 조성물.
  35. 제 1 항에 있어서, 락트산 중합체가 3,000 이하의 분자량을 갖는 중합체를 함유하는 중합체이고, 락트산 중합체 중 상기 3,000 이하의 분자량을 갖는 중합체의 함량이 1.5 중량% 이하인 서방성 조성물.
  36. 제 1 항에 있어서, 락트산 중합체가 1,000 이하의 분자량을 갖는 중합체를 함유하는 중합체이고, 락트산 중합체 중 상기 1,000 이하의 분자량을 갖는 중합체의 함량이 0.1 중량% 이하인 서방성 조성물.
  37. 삭제
  38. 삭제
  39. 제 2 항에 있어서, 락트산 중합체의 중량-평균 분자량 (Mw) 이 19,500 내지 26,500 인 서방성 조성물.
  40. 하기 단계를 포함하는, 전체 마이크로캡슐에 대해 생리학적 활성 물질을 15 내지 35 중량%로 함유하고, 스테아르산을 추가로 함유하는 마이크로캡슐의 서방성 조성물의 제조 방법으로서:
    (i) 락트산 중합체 또는 이의 염을 휘발성 수-비혼화성 제 1 용매에 용해시켜 제 1 용액을 제조하는 단계,
    (ii) 생리학적 활성 물질을 수-혼화성 제 2 용매에 용해시켜 제 2 용액을 제조하는 단계,
    (iii) 생성된 제 1 용액 및 생성된 제 2 용액을 혼합하여, 락트산 중합체 또는 이의 염 및 생리학적 활성 물질이 균일하게 용해되어 있는 제 3 용액을 제조하는 단계,
    (iv) 스테아르산을 제 1 용액, 제 2 용액, 이들 모두, 또는 제 3 용액에 첨가하는 단계;
    (v) 계면활성제의 수용액으로 이루어진 제 4 용액에 생성된 제 3 용액을 분산시켜 수중유(O/W) 에멀젼을 제조하는 단계, 및
    (vi) 15 내지 35 ℃의 제어된 온도에서 수중 건조 방법에 의해 마이크로캡슐로부터 제 1 용매 및 제 2 용매를 제거하는 단계,
    생리학적 활성 물질이 화학식: 5-옥소-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-Y-Leu-Arg-Pro-Z (식 중, Y 는 DLeu, DAla, DTrp, DSer (tBu), D2Nal 또는 DHis (ImBzl) 를 나타내고, Z 는 NH-C2H5 또는 Gly-NH2 를 나타냄) 의 펩티드 또는 이의 염이고;
    락트산 중합체가 락트산으로만 이루어진 중합체, 또는 락트산과 다른 단량체의 공중합체인 방법.
  41. 삭제
  42. 제 40 항에 있어서, 락트산 중합체의 중량-평균 분자량 (Mw) 이 19,000 내지 27,000 인 방법.
  43. 제 40 항에 있어서, 수-혼화성 제 3 용매가 추가로 제 1 용매에 첨가된 혼합 용매가 단계 (i) 에서 락트산 중합체 또는 이의 염을 용해시키는 용매로서 사용되는 것을 특징으로 하는 방법.
  44. 제 40 항에 있어서, 수중유(O/W) 에멀젼의 제조에서 제 3 용액 및 제 4 용액의 온도 각각이 15 내지 35 ℃로 조절되는 것을 특징으로 하는 방법.
  45. 삭제
  46. 제 40 항에 있어서, 상기 스테아르산이 제 2 용액에 용해되는 것을 특징으로 하는 방법.
  47. 제 40 항에 있어서, 제 3 용액의 제조에서 생리학적 활성 물질의 봉입량이 17 내지 50 중량%인 것을 특징으로 하는 방법.
  48. 제 40 항에 있어서, 생리학적 활성 물질의 함유량이 총 마이크로캡슐에 대해 17 내지 26 (중량/중량)%인 것을 특징으로 하는 방법.
  49. 제 48 항에 있어서, 제 3 용액의 제조에서 생리학적 활성 물질의 봉입량이 19 내지 38 중량%인 것을 특징으로 하는 방법.
  50. 삭제
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  58. 제 2 항에 있어서, 락트산 중합체의 중량-평균 분자량 (Mw) 이 (ii) 19,000 내지 27,000 이고, 투여 후 24 시간 내의 활성 성분의 최대 혈액 농도 대 투여 후 24 시간 내지 1 개월의 기간 동안의 활성 성분의 평균 혈액 농도의 비율이 10:1 내지 90:1 인 것을 특징으로 하는 서방성 조성물.
  59. 제 2 항에 있어서, 락트산 중합체의 중량-평균 분자량 (Mw) 이 (ii) 19,000 내지 27,000 이고, 투여 후 24 시간 내의 활성 성분의 최대 혈액 농도 대 투여 후 1 개월 내지 6 개월의 기간 동안의 활성 성분의 평균 혈액 농도의 비율이 20:1 내지 500:1 인 것을 특징으로 하는 서방성 조성물.
  60. 제 2 항에 있어서, 락트산 중합체의 중량-평균 분자량 (Mw) 이 (ii) 19,000 내지 27,000 이고, 혈액 농도로부터 계산된 투여 후 24 시간 내의 활성 성분의 혈액 농도-시간 곡선 (AUC) 하의 영역이 전체 AUC 의 1 % 내지 20 %인 것을 특징으로 하는 서방성 조성물.
  61. 제 2 항에 있어서, 락트산 중합체의 중량-평균 분자량 (Mw) 이 (ii) 19,000 내지 27,000 이고, 혈액 농도로부터 계산된 투여 후 24 시간 내지 1 개월의 기간 동안의 활성 성분의 혈액 농도-시간 곡선 (AUC) 하의 영역이 전체 AUC 의 10 % 내지 50 %인 것을 특징으로 하는 서방성 조성물.
  62. 제 2 항에 있어서, 락트산 중합체의 중량-평균 분자량 (Mw) 이 (ii) 19,000 내지 27,000 이고, 투여 후 1 개월 내지 6 개월의 기간 동안의 활성 성분의 혈액 농도-시간 곡선 (AUC) 하의 영역이 전체 AUC 의 40 % 내지 90 %인 것을 특징으로 하는 서방성 조성물.
  63. 삭제
  64. 제 1 항에 따른 서방성 조성물을 포함하는, 전립선암, 전립선 비대증, 자궁내막증, 자궁 섬유양, 자궁 섬유종, 성조숙증, 생리통 또는 유방암의 예방제 또는 치료제, 또는 피임제.
  65. 제 1 항에 따른 서방성 조성물을 포함하는, 폐경기전 유방암 수술후 재발의 예방제.
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