TWI481424B - 緩釋性組成物及其製法 - Google Patents

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Tomomichi Futo
Kazuhiro Saito
Tetsuo Hoshino
Masuhisa Hori
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Takeda Pharmaceutical
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Description

緩釋性組成物及其製法
本發明係有關含有生理活性物質之緩釋性製劑，彼等之製造方法，及其作為醫藥劑等之用途。
習知技藝中，舉例而言，日本專利案No.3116311揭示由水溶性藥物(例如生理活性胜肽)與聚乳酸構成之微球體緩釋性製劑，並敘述包括下述步驟之製造彼等之方法：於水不混溶溶劑(例如二氯甲烷)與水混溶溶劑(例如乙醇)之混合溶劑中溶解水溶性藥物(例如生理活性胜肽)與生物可降解之聚合物，添加此溶液至水等中以製造O/W乳液，隨後進行水中乾燥(in－water drying)法，製備緩釋性微膠囊。此外，日本專利案No.3512408揭示其中藥物之釋放動態係經控制之由水溶性生理活性胜肽與聚乳酸或乳酸與乙醇酸之共聚物構成之微球體微粒，並敘述包括下述步驟之製造該微粒之方法：於揮發性及水不混溶溶劑中溶解一聚合物，另外於水混溶溶劑中溶解水溶性生理活性胜肽製備一溶液並使其與上述聚合物溶液混合後，將所得溶液於含乳化劑之水性相中進行乳化，隨後從所得O/W乳液中去除溶劑以製備該微球體微粒。然而，該等緩釋性製劑之藥物含量各為約10%或約0.1至5%，且並未述及能於兩個月期間持續釋放藥物之緩釋性製劑。
再者，Pharmaceutical Research,Vo1.19,No.4(April,2002)揭示由乙酸柳培林(leuprolide)與聚乳酸構成之微球 體緩釋型製劑，並敘述包括下述步驟之製備該製劑之方法：使柳培林之甲醇溶液與聚乳酸之二氯甲烷溶液混合，使該溶液分散於聚乙烯醇之水性溶液中，隨後去除有機溶劑以製備該微球體緩釋性製劑。此製劑之特徵為於180至240天之期間內釋放藥物。然而，於最初破裂後投藥早期第一或二個月之藥物釋放量很少，且該製劑展現典型之三階段藥物釋放。
本發明之目的在於提供含有高含量生理活性物質，且於投藥後一天內利用抑制初始過量釋放而能長時期達成穩定釋放率，及於投藥後一天至約一個月期間之開始階段(onset part)獲得穩定藥物釋放之新穎組成物，及提供彼等之製法。
又，本發明之目的在於提供一種緩釋性製劑，其係藉由長時期之上述穩定藥物釋放而使血中藥物濃度長期穩定。
再者，本發明之目的在於提供一種緩釋性製劑，其中藉由增加製劑中之生理活性物質含量至提升量，亦即，增加每單位容積緩釋性製劑生理活性物質之含量，而使每單位劑量活性成分需要的整個緩釋性製劑之容積或重量減少。
此外，本發明之目的在於提供一種緩釋性製劑，其中咸認為因投與具有龐大單位容積製劑引起之病患身體負擔例如投藥時之疼痛及投藥後之硬結(induration)，由於上述 具有提升藥物含量之製劑而減少。
另外，藉由降低上述同時達成長時期穩定持續釋放及藥物濃度提升之製劑之投藥次數，本發明可同時達成減少投藥時之身體負擔及減少非臥床負擔(ambulatory burden)二相互衝突目的。
鑑於上述情況，本發明人等經精深研究，發現由特定組合物或特定組成物構成及利用特定製備方法獲得之緩釋性製劑使投藥後一天內之初始過量釋放保持於極低量及於投與病患後一天至約一個月之開始階段展現理想之藥物釋放特徵；由於在投藥後一天內抑制初始過量釋放，及由於開始階段理想的釋放動態之長期穩定釋放率，以及意料之外地，能以高含量併入生理活性物質，因此藉由使用本發明緩釋性製劑，可達成長時期極為穩定之血中藥物濃度轉變。
根據彼等進一步研究的結果，本發明人等已完成本發明。
亦即，本發明提供：(1)一種緩釋性組成物，其中由水溶性生理活性胜肽構成之生理活性物質實質上均勻地分散於由乳酸聚合物或其鹽構成之微膠囊中；其中該生理活性物質所含之量佔總微膠囊之15至35(重量/重量)%，及該乳酸聚合物之重量平均分子量(Mw)為約11,000至約27,000；(2)根據上述(1)之緩釋性組成物，其中該乳酸聚合物之該重量平均分子量(Mw)係選自下列之任一者： (i)約11,600至約20,000及(ii)約19,000至約27,000；(3)根據上述(2)之緩釋性組成物，其中該乳酸聚合物之該重量平均分子量(Mw)為(i)約11,600至約20,000，包括藉由於活體內從該緩釋性組成物釋放該生理活性物質，於約60天至130天期間內維持有效藥物血中濃度；(4)根據上述(2)之緩釋性組成物，其中該乳酸聚合物之該重量平均分子量(Mw)為(ii)約19,000至約27,000，包括藉由於活體內從該緩釋性組成物釋放該生理活性物質，於約120天至400天期間內維持有效藥物血中濃度；(5)根據上述(1)之緩釋性組成物，其中該生理活性物質係LH－RH衍生物；(6)根據上述(1)之緩釋性組成物，其中該生理活性物質係具下式之胜肽或其鹽：5－酮基－Pro－His－Trp－Ser－Tyr－Y－Leu－Arg－Pro－Z式中，Y代表DLeu、DAla、DTrp、DSer(tBu)、D2Nal或DHis(ImBzl)及Z代表NH－C2 H5 或Gly－NH2 ；(7)根據上述(1)之緩釋性組成物，其中該生理活性物質係具下式之胜肽或其鹽：5－酮基－Pro－His－Trp－Ser－Tyr－DLeu－Leu－Arg－Pro－NH－C2 H5 ；(8)根據上述(1)之緩釋性組成物，其特徵為所含生理活性物質之量佔總微膠囊之17至26(重量/重量)%；(9)根據上述(1)之緩釋性組成物，其係藉由下述步驟製得：於揮發性水不混溶第一溶劑中溶解該乳酸聚合物或 其鹽，製備第一溶液；於水混溶第二溶劑中溶解由水溶性生理活性胜肽構成之該生理活性物質，製備第二溶液；混合所得第一溶液與所得第二溶液，製備該乳酸聚合物或其鹽與該生理活性物質均勻溶解其中之第三溶液；使所得第三溶液分散於由乳化劑水性溶液構成之第四溶液中，以製備O/W乳液；並從產生之微膠囊中去除第一溶劑與第二溶劑；(10)根據上述(9)之緩釋性組成物，其特徵為於製備第一溶液時，使用進一步添加水混溶第三溶劑於第一溶劑中之混合溶劑作為溶劑，以溶解該乳酸聚合物或其鹽；(11)根據上述(9)之緩釋性組成物，其特徵為於自該微膠囊去除第一溶劑與第二溶劑之步驟中，將乳化步驟之調控溫度調於約15至約35℃；(12)根據上述(11)之緩釋性組成物，其特徵為該乳化步驟之溫度調控之進行係將O/W乳液之溫度調於約15至約35℃；(13)根據上述(9)之緩釋性組成物，其中於製備該O/W乳液過程中，該第三溶液與第四溶液之各別溫度為約15至約35℃；(14)根據上述(9)之緩釋性組成物，其特徵為自該微膠囊去除第一溶劑與第二溶劑之步驟係利用水中乾燥法進行；(15)根據上述(9)之緩釋性組成物，其中該第一溶劑為二氯甲烷； (16)根據上述(9)之緩釋性組成物，其中該第二溶劑及/或第三溶劑為低級醇；(17)根據上述(16)之緩釋性組成物，其中該低級醇為甲醇、乙醇、或丙醇；(18)根據上述(9)之緩釋性組成物，其特徵為於該第三溶液中，水不混溶溶劑與水混溶溶劑之容積比為35：65至55：45；(19)根據上述(9)之緩釋性組成物，其特徵為於該第一溶液中，聚合物濃度為約33至45重量%；(20)根據上述(9)之緩釋性組成物，其特徵為於製備該第三溶液製備中，該生理活性物質之裝填量為17至50重量%；(21)根據上述(9)之緩釋性組成物，其特徵為所含生理活性物質之量佔總微膠囊之17至26(重量/重量)%；(22)根據上述(21)之緩釋性組成物，其特徵為於製備該第三溶液製備中，該生理活性物質之裝填量為19至38重量%；(23)根據上述(21)之緩釋性組成物，其特徵為於製備該第三溶液製備中，該生理活性物質之裝填量為20至23重量%；(24)根據上述(1)之緩釋性組成物，其特徵為該緩釋性組成物進一步含有脂肪酸；(25)根據上述(24)之緩釋性組成物，其中該脂肪酸係選自硬脂酸、苯甲酸、羥基萘甲酸、與亞甲基雙羥萘酸 (pamoic acid)；(26)根據上述(24)之緩釋性組成物，其特徵為該脂肪酸佔總微膠囊之比率為約0.01至約50重量%；(27)根據上述(24)之緩釋性組成物，其特徵為相對於一莫耳水溶性生理活性胜肽或其鹽，所添加脂肪酸之量為0.1至10莫耳；(28)根據上述(1)之緩釋性組成物，其係容易分散於分散介質中；(29)根據上述(28)之緩釋性組成物，其特徵為於分散於分散介質中後，於24小時或24小時以上保持穩定；(30)根據上述(2)之緩釋性組成物，其中該乳酸聚合物之重量平均分子量(Mw)為(i)約11,600至約20,000，其特徵為該重量平均分子量(Mw)對數量平均分子量(Mn)之比為1.9以上；(31)根據上述(2)之緩釋性組成物，其中該乳酸聚合物之重量平均分子量(Mw)為(ii)約19,000至約27,000，其特徵為該重量平均分子量(Mw)對數量平均分子量(Mn)之比為1.5以上；(32)根據上述(1)之緩釋性組成物，其特徵為該乳酸聚合物為聚乳酸或聚乳酸交酯；(33)根據上述(1)之緩釋性組成物，其特徵為該乳酸聚合物為聚－DL－乳酸或聚－DL－內交酯；(34)根據上述(1)之緩釋性組成物，其特徵為該乳酸聚合物為乳酸－乙醇酸聚合物； (35)根據上述(34)之緩釋性組成物，其特徵為該乳酸－乙醇酸聚合物中，乳酸/乙醇酸之組成比為60/40至99.9/0.1；(36)根據上述(1)之緩釋性組成物，其中該乳酸聚合物為含有分子量5,000或5,000以下，其含量約5.0重量%或5.0重量%以下之聚合物；(37)根據上述(1)之緩釋性組成物，其中該乳酸聚合物為含有分子量3,000或3,000以下，其含量約1.5重量%或1.5重量%以下之聚合物；(38)根據上述(1)之緩釋性組成物，其中該乳酸聚合物為含有分子量1,000或1,000以下，其含量約0.1重量%或0.1重量%以下之聚合物；(39)根據上述(2)之緩釋性組成物中該乳酸聚合物之重量平均分子量(Mw)為(i)約11,600至約20,000，其中該乳酸聚合物之重量平均分子量(Mw)為12,000至19,000者；(40)根據上述(2)之緩釋性組成物中該乳酸聚合物之重量平均分子量(Mw)為(i)約11,600至約20,000，其中該乳酸聚合物之重量平均分子量(Mw)為13,000至18,000；(41)根據上述(2)之緩釋性組成物中該乳酸聚合物之重量平均分子量(Mw)為(ii)約19,000至約27,000，其中該乳酸聚合物之重量平均分子量(Mw)為19,500至26,500者；(42)一種用於製備微膠囊緩釋性組成物之方法，該微膠囊含有占總微膠囊15至35重量%之生理活性物質，該方法包括下述步驟： (i)於揮發性水不混溶第一溶劑中溶解乳酸聚合物或其鹽，製備第一溶液；(ii)於水混溶第二溶劑中溶解由水溶性生理活性胜肽構成之生理活性物質，製備第二溶液；(iii)混合所得第一溶液與所得第二溶液，製備該乳酸聚合物或其鹽與該生理活性物質均勻溶解其中之第三溶液；(iv)使所得第三溶液分散於由界面活性劑水性溶液構成之第四溶液中，以製備O/W乳液；及(v)利用於約15至約35℃調控溫度下之水中乾燥法，從微膠囊中去除第一溶劑與第二溶劑；(43)根據上述(42)之方法，其中該乳酸聚合物之重量平均分子量(Mw)為約11,600至約20,000；(44)根據上述(42)之方法，其中該乳酸聚合物之重量平均分子量(Mw)為約19,000至約27,000；(45)根據上述(42)之方法，其特徵為於步驟(i)中，使用進一步添加水混溶第三溶劑於第一溶劑之混合溶劑作為溶劑，以溶解該乳酸聚合物或其鹽；(46)根據上述(42)之方法，其特徵為於該O/W乳液製備中，該第三溶液與第四溶液之各別溫度係調至約15至約35℃；(47)根據上述(42)之製備緩釋性組成物之方法，其特徵為進一步添加脂肪酸或其鹽於該第一溶液及/或第二溶液或第三溶液中； (48)根據上述(42)之製備緩釋性組成物之方法，其特徵為使脂肪酸或其鹽溶於該第二溶液中；(49)根據上述(42)之製備緩釋性組成物之方法，其特徵為於該第三溶液製備中，該生理活性物質之裝填量為17至50重量%；(50)根據上述(42)之製備緩釋性組成物之方法，其特徵為所含生理活性物質之量佔總微膠囊之17至26(重量/重量)%；(51)根據上述(50)之製備緩釋性組成物之方法，其特徵為於該第三溶液製備中，該生理活性物質之裝填量為19至38重量%；(52)根據上述(50)之製備緩釋性組成物之方法，其特徵為於該第三溶液製備中，該生理活性物質之裝填量為20至23重量%；(53)根據上述(42)之製備緩釋性組成物之方法，其特徵為藉由於活體內從該緩釋性組成物釋放該生理活性物質，於約60天至130天期間內維持有效藥物血中濃度；(54)根據上述(42)之製備緩釋性組成物之方法，其特徵為藉由於活體內從該緩釋性組成物釋放該生理活性物質，於約120天至400天期間內維持有效藥物血中濃度；(55)根據上述(2)之緩釋性組成物中乳酸聚合物之重量平均分子量(Mw)為(i)約11,600至約20,000者，其特徵為投藥後24小時內活性成分之最大血中濃度對投藥後24小時至一個月期間活性成分之平均血中濃度比為2比50； (56)根據上述(2)之緩釋性組成物中乳酸聚合物之重量平均分子量(Mw)為(i)約11,600至約20,000者，其特徵為投藥後24小時內活性成分之最大血中濃度對投藥後一個月至三個月期間內活性成分之平均血中濃度比為20比350；(57)根據上述(2)之緩釋性組成物中乳酸聚合物之重量平均分子量(Mw)為(i)約11,600至約20,000者，其特徵為投藥後24小時內從血中濃度計算之活性成分血中濃度－時間曲線下面積(AUC)為總AUC之3%至30%；(58)根據上述(2)之緩釋性組成物中乳酸聚合物之重量平均分子量(Mw)為(i)約11,600至約20,000者，其特徵為投藥後24小時至一個月期間從血中濃度計算之活性成分血中濃度－時間曲線下面積(AUC)為總AUC之40%至80%，及具有極佳之緩釋性質；(59)根據上述(2)之緩釋性組成物中乳酸聚合物之重量平均分子量(Mw)為(i)約11,600至約20,000者，其特徵為投藥後一個月至三個月期間之活性成分血中濃度－時間曲線下面積(AUC)為總AUC之10%至35%，及具有極佳之緩釋性質；(60)根據上述(2)之緩釋性組成物中乳酸聚合物之重量平均分子量(Mw)為(ii)約19,000至約27,000者，其特徵為投藥後24小時內活性成分之最大血中濃度對投藥後24小時至一個月期間活性成分之平均血中濃度比為10比90；(61)根據上述(2)之緩釋性組成物中乳酸聚合物之重 量平均分子量(Mw)為(ii)約19,000至約27,000者，其特徵為投藥後24小時內活性成分之最大血中濃度對投藥後一個月至六個月期間內活性成分之平均血中濃度比為20比500；(62)根據上述(2)之緩釋性組成物中乳酸聚合物之重量平均分子量(Mw)為(ii)約19,000至約27,000者，其特徵為投藥後24小時內從血中濃度計算之活性成分血中濃度－時間曲線下面積(AUC)為總AUC之1%至20%；(63)根據上述(2)之緩釋性組成物中乳酸聚合物之重量平均分子量(Mw)為(ii)約19,000至約27,000者，其特徵為投藥後24小時至一個月期間從血中濃度計算之活性成分血中濃度－時間曲線下面積(AUC)為總AUC之10%至50%，及具有極佳之緩釋性質；(64)根據上述(2)之緩釋性組成物中乳酸聚合物之重量平均分子量(Mw)為(ii)約19,000至約27,000，其特徵為投藥後一個月至六個月期間之活性成分血中濃度－時間曲線下面積(AUC)為總AUC之40%至90%，及具有極佳之緩釋性質；(65)一種醫藥組成物，其含有根據上述(1)之緩釋性組成物；(66)一種前列腺癌、前列腺肥大、子宮內膜異位症、子宮肌瘤、子宮纖維瘤、性早熟、經痛、或乳癌之預防或治療劑，或避孕劑，其含有根據上述(1)之緩釋性組成物；(67)一種停經前乳癌手術後復發預防劑，其含有根據 上述(1)之緩釋性組成物；(68)一種預防或治療前列腺癌、前列腺肥大、子宮內膜異位症、子宮肌瘤、子宮纖維瘤、性早熟、經痛、或乳癌之方法，或避孕方法，該方法包括投與哺乳動物有效量之根據上述(1)之緩釋性組成物；(69)一種預防停經前乳癌手術後復發之方法，該方法包括投與哺乳動物有效量之根據上述(1)之緩釋性組成物；(70)根據上述(68)或(69)之方法，其特徵為該緩釋性組成物係利用根據上述(42)至(54)之任一項之方法製備；(71)一種根據上述(1)之緩釋性組成物之用途，係用於製造前列腺癌、前列腺肥大、子宮內膜異位症、子宮肌瘤、子宮纖維瘤、性早熟、經痛、或乳癌之預防或治療劑，或避孕劑；(72)一種根據上述(1)之緩釋性組成物之用途，係用於製造停經前乳癌手術後復發預防劑等。
 實施本發明之最佳模式
本發明中使用之水溶性生理活性胜肽並未特別限制，只要醫藥上有用即可，例如，以分子量約300至約40,000，較佳為約400至約30,000，更佳為約500至約20,000之生理活性胜肽為適當。
該等生理活性胜肽包括，例如，促黃體激素－釋放激素(LH－RH)、胰島素、體抑素、生長激素、生長激素釋放激素(GH－RH)、催乳激素、促紅血球生成素、腎上腺皮質激 素、促黑激素、甲狀腺－激素釋放激素、促甲狀腺激素、促黃體激素、促卵泡激素、血管加壓素、催產素、降血鈣素、促胃液素、促泌素、腸促胰酶素、縮膽囊肽、血管收縮素、人類胎盤催乳激素、人類絨毛膜促性腺激素、腦啡肽、腦內啡、京都啡肽、血清吞噬作用激素、胸腺普叮素(thymopoietin)、胸腺素、胸腺木林素(thymothymulin)、胸腺體液因子、血液胸腺因子、腫瘤壞死因子、群落(colony)－誘發因子、蠕動素、強啡肽、蛙皮素、神經張力素、雨蛙肽、舒緩激肽、心房利鈉因子、神經生長因子、細胞生長因子、神經營養因子、及對內皮素具有拮抗作用之胜肽與其衍生物，並進一步包括彼等之片段或該等片段之衍生物等。
本發明中使用之生理活性物質可為其本身，或其醫藥上可接受之鹽。
於生理活性物質具有鹼性基團(例如胺基)之情形下，該等鹽之實例包含與無機酸(亦稱為無機游離酸)(例如，碳酸、重碳酸、鹽酸、硫酸、硝酸、硼酸等)、有機酸(亦稱為有機游離酸)(例如，琥珀酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸等)等形成之鹽。
於生理活性物質具有酸性基團(例如羧基)之情形下，該等鹽之實例包含與無機鹼(亦稱為無機游離鹼)(例如，鹼金屬例如鈉與鉀，鹼土金屬例如鈣與鎂等)、有機鹼(亦稱為有機游離鹼)(例如，三乙胺、鹼性胺基酸例如精胺酸等)等形成之鹽。此外，生理活性胜肽可形成金屬錯合化合物 (例如，銅錯合物、鋅錯合物等)。
生理活性胜肽之較佳實例包含對激素依賴性疾病尤其是性激素依賴性疾病如性激素依賴性癌症(例如，前列腺癌、子宮癌、乳癌、腦垂體腫瘤等)、良性前列腺肥大、子宮內膜異位症、子宮肌瘤、性早熟、經痛、閉經、經前症候群、多房卵巢症候群等及避孕(或於戒毒後反彈效應情形下之不孕症)與停經前乳癌手術後復發有用之LH－RH衍生物及其鹽。再者，亦包括對無關於性激素惟對LH－RH或其鹽敏感的良性或惡性腫瘤有效之LH－RH衍生物。
LH－RH衍生物或其鹽之具體實例包括，例如，Treatment with GnRH analogs：Controversies and perspectives[由The Parthenon Publishing Group Ltd於1996年發行]及JP－A 3－503165、JP－A 3－101695、JP－A 7－97334、JP－A 8－259460等中敘述之胜肽。
LH－RH衍生物之實例包括LH－RH促效劑或LH－RH拮抗劑。關於LH－RH拮抗劑，係使用例如下式[I]所示之生理活性胜肽或其鹽：X－D2Nal－D4ClPhe－D3Pal－Ser－A－B－Leu－C－Pro－DAlaNH2 式中，X代表N(4H2 －呋喃甲醯基)Gly或NAc，A代表選自NMeTyr、Tyr、Aph(Atz)、與NMeAph(Atz)之殘基，B代表選自DLys(Nic)、DCit、DLys(AzaglyNic)、DLys(AzaglyFur)、DhArg(Et2 )、DAph(Atz)、與DhCi之殘基，及C代表Lys(Nisp)、Arg、或hArg(Et2 )。
關於LH－RH促效劑，係使用例如下式[II]所示之生理 活性胜肽或其鹽：5－酮基－Pro－His－Trp－Ser－Tyr－Y－Leu－Arg－Pro－Z式中，Y代表選自DLeu、DAla、DTrp、DSer(tBu)、D2Nal與DHis(ImBzl)之殘基，及Z代表NH－C2 H5 或Gly－NH2 。特別是，以其中Y為DLeu及Z為NH－C2 H5 [亦即，由5－酮基－Pro－His－Trp－Ser－Tyr－DLeu－Leu－Arg－Pro－NH－C2 H5 所示之胜肽A：亮丙瑞林(leuprorelin)]之胜肽或其鹽(例如，乙酸鹽)較適當。
該等胜肽可利用前述文獻或公告案中敘述之方法或其類似方法製備。
本文中使用之縮寫代表下述意義： 縮寫：名稱 N(4H2 －呋喃甲醯基)Gly：N－四氫呋喃甲醯基甘胺酸殘基 NAc：N－乙醯基 D2Nal：D－3－(2－萘基)丙胺酸殘基 D4ClPhe：D－3－(4－氯)苯基丙胺酸殘基 D3Pal：D－3－(3－吡啶基)丙胺酸殘基 NMeTyr：N－甲基酪胺酸殘基 Aph(Atz)：N－[5’－(3’－胺基－1’H－1’,2’,4’－三唑基)]苯基丙胺酸殘基 NMeAph(Atz)：N－甲基－[5’－(3’－胺基－1’H－1’,2’,4’－三唑基)]苯基丙胺酸殘基 DLys(Nic)：D－(e－N－菸鹼醯基)離胺酸殘基 Dcit：D－瓜胺酸殘基 DLys(AzaglyNic)：D－(氮甘胺醯基菸鹼醯基)離胺酸殘基 DLys(AzaglyFur)：D－(氮甘胺醯基呋喃基)離胺酸殘基 DhArg(Et2 )：D－(N,N’－二乙基)高精胺酸殘基 DAph(Atz)：D－N－[5’－(3’－胺基－1’H－1’,2’,4’－三唑基)]苯基丙胺酸殘基 DhCi：D－高瓜胺酸殘基 Lys(Nisp)(e－N－異丙基)離胺酸殘基 hArg(Et2 )：(N,N’－二乙基)高精胺酸殘基。
此外，以縮寫表示胺基酸時，係根據IUPAC－IUBCommission on Biochemical Nomenclature(European Journal of Biochemistry,Vo1.138,pages 9 to 37,1984)之縮寫或此項技藝中之常見縮寫；當胺基酸具有光學異構物時，除非另行指明，否則係代表L型。
本發明中使用之乳酸聚合物(下文中，偶爾縮寫為本發明乳酸聚合物)包含僅由乳酸構成之聚合物，或乳酸與其他單體(例如，乙醇酸等)之共聚物。乳酸聚合物包含聚乳酸或聚乳酸交酯。至於乳酸－乙醇酸共聚物，可使用乳酸/乙醇酸之組成比為60/40至99.9/0.1者。於本發明緩釋性製劑中，以聚乳酸或聚乳酸交酯為佳，尤其是，聚－DL－乳酸更佳。
再者，本發明緩釋性製劑中所用乳酸聚合物之重量平均分子量通常為約11,000至約27,000，較佳為約11,600至約20,000或約19,000至約27,000。特別是，於活體內自製劑釋放之生理活性物質可於約60天至130天期間內維 持有效藥物血中濃度之緩釋性製劑中，係以約11,600至約20,000較佳，約12,000至約19,000更佳，及約13,000至約18,000又更佳。另一方面，於活體內自製劑釋放之生理活性物質可於約120天至400天期間內維持有效藥物血中濃度之緩釋性製劑中，係以約19,000至約27,000較佳，約19,500至約26,500更佳，及約20,000至約26,000又更佳。
當乳酸聚合物之重量平均分子量(Mw)為約11,600至約20,000時，較佳為該重量平均分子量(Mw)對數量平均分子量(Mn)之比為1.9以上。當乳酸聚合物之重量平均分子量(Mw)為約19,000至約27,000時，較佳為該重量平均分子量(Mw)對數量平均分子量(Mn)之比為1.5以上。於此，重量平均分子量(Mw)及數量平均分子量(Mn)可利用凝膠滲透層析法(GPC)進行測定。
此外，於活體內自製劑釋放之生理活性物質可於約120天至400天期間內維持有效藥物血中濃度之緩釋性製劑中使用之乳酸聚合物，通常，其中分子量5,000或5,000以下的聚合物之含量為約5重量%或5重量%以下，較佳為，分子量5,000或5,000以下的聚合物之含量為約5重量%或5重量%以下及分子量3,000或3,000以下的聚合物之含量為約1.5重量%或1.5重量%以下，又較佳為，分子量5,000或5,000以下的聚合物之含量為約5重量%或5重量%以下、分子量3,000或3,000以下的聚合物之含量為約1.5重量%或1.5重量%以下及分子量1,000或1,000以下的 聚合物之含量為約0.1重量%或0.1重量%以下之聚合物。
為本發明乳酸聚合物原料之具高分子量之乳酸聚合物可為市售可得或可利用已知方法予以聚合者；其重量平均分子量通常為約11,000至約27,000，較佳為約11,600至約20,000或約19,000至約27,000。
已知聚合方法包括，舉例而言，乳酸及需要時與乙醇酸縮聚之方法，例如，丙交酯開環聚合法；且需要時，可與乙交酯(gly colide)一起，使用觸媒例如路易氏(Lewis)酸例如二乙基鋅、三乙基鋁與辛酸錫、或金屬鹽；於上述方法(例如，國際公告案WO 00/35990等)中，進一步於其羧基經保護之羥基羧酸衍生物存在下使丙交酯開環聚合之方法；以及於加熱下添加觸媒之開環聚合法(例如，J.Med.Chem,16,897(1973))與，例如，使丙交酯與乙交酯共聚之方法。
聚合反應形式之實例包括使丙交酯等熔融以進行聚合反應之整體聚合法；使丙交酯等溶於欲進行聚合之適當溶劑中之溶液聚合法。其中，於工業生產上，較佳為使用以溶液聚合法製得之聚合物作為本發明乳酸聚合物之原料。
於溶液聚合法中，溶解丙交酯所用溶劑之實例包括芳族烴例如苯、甲苯與二甲苯、及十氫萘、二甲基甲醯胺等。
水解如上述製得之高分子量乳酸聚合物時，係使用本身已知之水解方法，例如，可將高分子量乳酸聚合物溶於適當溶劑中，然後，與添加的水及需要時之酸反應。
用於溶解高分子量乳酸聚合物的溶劑之實例包括其量 為乳酸聚合物的10倍重或10倍重以下且可溶解該聚合物之溶劑，其具體實例包括鹵化烴例如氯仿與二氯甲烷；芳族烴例如甲苯、鄰二甲苯、間二甲苯與對二甲苯；及環肽醚例如四氫呋喃、丙酮、N,N－二甲基甲醯胺等。此外，於高分子量乳酸聚合物之聚合中，若使用可水解高分子量乳酸聚合物之溶劑，則聚合及水解操作可持續進行，不需將已聚合之高分子量乳酸聚合物單離。
用於溶解高分子量乳酸聚合物的溶劑之量，相對於作為溶質之乳酸聚合物，通常為0.1至100倍，較佳為1至10倍。
相對於高分子量乳酸聚合物，所添加之水量通常為0.001至1倍重，較佳為0.01至0.1倍重。
需要時添加之酸包括無機酸例如鹽酸、硫酸、與硝酸，及有機酸例如乳酸、乙酸、三氟乙酸；較佳為乳酸。
相對於高分子量乳酸聚合物，所添加酸之量通常為0至10倍重，較佳為0.1至1倍重。
水解反應之溫度通常為0至150℃，較佳為20至80℃。
水解反應之時間係視高分子量乳酸聚合物之重量平均分子量與反應溫度而可不同，通常為10分鐘至100小時，較佳為1至20小時。
水解處理之終止時間係根據水解產物之重量平均分子量決定；亦即，於水解處理期間適當進行取樣，利用凝膠滲透層析法(GPC)測定該試樣中水解產物之重量平均分子量，若證實該分子量在標的數值範圍之內，則終止水解處 理。
從含有如上述使高分子量乳酸聚合物進行水解所得水解產物之溶液中，使標的乳酸聚合物沉澱之方法之實例為使含有該水解產物之溶液與可使其中所含標的乳酸聚合物沉澱的溶劑接觸之方法等。
含有水解產物的溶液之較佳具體實例包括，例如，其中約10至50重量%重量平均分子量為15,000至50,000，較佳為15,000至30,000，更佳為17,000至26,000，尤其較佳為17,500至25,500之乳酸聚合物係溶於能溶解該高分子量乳酸聚合物之溶劑(如鹵化烴例如氯仿與二氯甲烷；芳族烴例如甲苯、鄰二甲苯、間二甲苯、與對二甲苯；及環狀醚例如四氫呋喃、丙酮、N,N－二甲基甲醯胺)中之溶液。當本發明緩釋性製劑不含羥基萘甲酸時，則該等溶液之實例為其中溶解有約10至50重量%重量平均分子量為15,000至50,000，較佳為15,000至40,000之乳酸聚合物之溶液等。
能使含有水解產物的溶液中之標的乳酸聚合物沉澱之溶劑實例包括，如，醇類例如甲醇與乙醇；鏈式醚類例如異丙醚；脂族烴例如己烷；水等。
相對於含有水解產物的溶液中之溶劑，能使標的乳酸聚合物沉澱的溶劑之用量通常為其0.1至100倍重，較佳為1至10倍重。
所用該等溶劑種類與量之組合之較佳具體實例包括，就使用對溶質為1至5倍重之二氯甲烷作為溶劑之含水解 產物之溶液而言，係使用該二氯甲烷之2至10倍重之異丙醚作為溶劑以減少溶解度。
能使標的乳酸聚合物溶質沉澱之溶劑與含有水解產物之溶液接觸時，該溶劑之溫度通常為－20至60℃，較佳為0至40℃；該含有水解產物的溶液之溫度通常為0至40℃，較佳為10至30℃。
使該溶劑與含有水解產物的溶液接觸之方法之實例包括，一次添加含有水解產物的溶液至溶劑中之方法；逐滴添加含有水解產物的溶液至溶劑中之方法；一次添加溶劑至含有水解產物的溶液中之方法；或逐滴添加溶劑至含有水解產物的溶液中之方法。
上述製得之本發明乳酸聚合物因為終端羧基之量係在作為緩釋性製劑基礎基質之較佳範圍內，因此適宜作為緩釋性製劑之基礎基質用。
於本發明緩釋性製劑中，可添加脂肪酸至緩釋性製劑之微膠囊中，俾使血中藥物濃度自投與病患早期之特定期間內之開始階段理想化，而作為活性成分之水溶性生理活性胜肽可穩定地於更長期之時間內持續釋放。
於本發明中使用之脂肪酸意指具有直鏈鏈結構或具側鏈之烷基且具有一個羧基之羧酸，以及苯甲酸、羥基萘甲酸、與亞甲基雙羥萘酸。具有直鏈鏈結構或具側鏈之烷基之羧酸較佳為具有四個或四個以上碳者，其具體實例包括丁酸、戊酸、己酸、庚酸、辛酸、壬酸、癸酸、十一酸、月桂酸、十三酸、肉荳蔻酸、十五酸、棕櫚酸、十七酸、 硬脂酸、十九酸、花生酸、異巴豆酸、十一碳烯酸、油酸、反油酸、山梨酸、亞麻油酸、次亞麻油酸、花生四烯酸等；以硬脂酸、苯甲酸、羥基萘甲酸、亞甲基雙羥萘酸等為更佳。
脂肪酸之添加量係視脂肪酸種類、水溶性生理活性胜狀及其添加量、持續釋放期間等而可不同，相對於1莫耳水溶性生理活性胜肽或其鹽，其量可為0.1至10莫耳，較佳為0.2至5莫耳，又更佳為0.25至2莫耳，尤其較佳為0.5至1.5莫耳。
此外，脂肪酸對全部微膠囊之重量比為約0.01至約50重量%，較佳為約0.1至約25重量%，又更佳為約2至10重量%。
本發明組成物中，水溶性生理活性胜肽之重量比係視該生理活性胜肽種類、期望之藥理效應、該效應持續時間等而可不同；相對於全部微膠囊，其重量比為約15至約35重量%，較佳為約16至約30重量%，更佳為約17至約26重量%，又更佳為約17至約23重量%，最佳為約18至約22重量%(微膠囊中生理活性物質之含量)。
本發明組成物中，生理活性物質之重量比係視該生理活性物質種類、期望之藥理效應、該效應持續時間等而可不同；於含有生理活性物質或其鹽及乳酸聚合物或其鹽之緩釋性組成物中，相對於組成物總和，該重量比為約0.001至約50重量%，較佳為約0.02至約40重量%，更佳為約0.1至約30重量%，最佳為約14至約24重量%；於非胜 肽生理活性物質或其鹽之情形下，該重量比為約0.01至約80重量%，較佳為約0.1至約50重量%。
本文中緩釋性組成物之形式為，惟不限於，較佳為細粒型，尤其較佳為微球體(於含有乳酸聚合物之緩釋性組成物情形下，亦稱為微膠囊)型。再者，本文之微球體係指可分散於溶液中之可注射球形細粒；其形狀可經由使用，例如，掃描式電子顯微鏡觀察予以證實。
茲於下文例示製造含有本發明生理活性物質或其鹽及本發明乳酸聚合物或其鹽之緩釋性組成物(例如，微膠囊)之方法。
於下述製法中，如果適當，則可利用本質上已知之方法添加藥物保持劑(例如，明膠、水楊酸等)。
於此方法中，首先，使本發明之乳酸聚合物(下文中，亦稱為本發明之生物降解性聚合物)或其鹽溶於揮發性水不混溶第一溶劑中，製備第一溶液；作為上述第一溶劑用之溶劑較佳為具有100℃或較100℃低之沸點。
至於第一溶劑，舉例而言，係使用鹵化烴(例如，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、三氯乙烷、四氯化碳等)；醚類(例如，乙醚、二異丙醚等)；脂肪酸酯(例如，乙酸乙酯、乙酸丁酯等)；芳族烴(例如，苯、甲苯、二甲苯等)；其中，以鹵化烴較佳，二氯甲烷尤其適當；此外，彼等可以適當比率混合。
本發明生物降解性聚合物於有機溶劑溶液中之濃度係視本發明生物降解性聚合物之分子量與有機溶劑種類而可 不同，惟，舉例而言，當使用二氯甲烷作為有機溶劑時，該濃度通常係選自約0.5至約70重量%，更佳為約1至約60重量%，尤其較佳為約33至約45重量%。
然後，使由水溶性生理活性胜肽構成之生理活性物質溶於水混溶第二溶劑中，製備第二溶液。作為上述第二溶劑用之水混溶溶劑可以固定比率與水混溶，較佳為具有100℃或較100℃低之沸點。
至於第二溶劑，係使用例如低級醇(例如，甲醇、乙醇、丙醇等)、乙腈、丙酮、四氫呋喃等；其中，以低級醇較佳，甲醇與乙醇尤其適當；此外，彼等可以適當比率混合。
再者，關於製備第一溶液中溶解乳酸聚合物或其鹽之溶劑，除了使用第一溶劑外，可於其內添加水混溶之第三溶劑。於此情形下，該第三溶劑可選用與第二溶劑相同之溶劑。
接著，使所得第一溶液與第二溶液混合，製備第三溶液。所得第三溶液較佳為乳酸聚合物或其鹽與生理活性物質均勻溶解，且於下一步驟，自溶液去除溶劑過程中，該乳酸聚合物或其鹽與該生理活性物質不會產生沉澱之溶液。
於此情形下，所添加之生理活性物質係使得生理活性物質之含量相對於全部微膠囊為15至35(重量/重量)%(生理活性物質於微膠囊中之含量)。因此，藥物例如生理活性物質之裝填量為約17至約50重量%，較佳為約18至約43重量%，更佳為約19至約38重量%，又更佳為約19至 約25重量%，最佳為約20至約23重量%。此處，該裝填量係由生理活性物質添加量相對於構成製劑中微膠囊各成分總添加量計算之比率。另一方面，藥物例如生理活性物質之俘獲率(entrapment ratio)為約75重量%或75重量%以上，較佳為約80重量%或80重量%以上，更佳為約82重量%或82重量%以上，又更佳為約85重量%或85重量%以上，最佳為約89重量%或89重量%以上。此處，該俘獲率係併入微膠囊中之藥物相對於生理活性物質添加量計算之比率。
於製備第三溶液之步驟中，所用上述水不混溶溶劑與水混溶溶劑(包括添加第三溶劑於第一溶劑情形下之第三溶劑)之容積比通常為35：65至55：45。
然後，使所得第三溶液分散於由乳化劑之水性溶液構成之第四溶液中，製備O(油相)/W(水相)乳液，接著去除上述第一與第二溶劑，製備微膠囊。若添加第三溶劑於第一溶劑時，則於此步驟同時去除第三溶劑。於此情形下，水相容積通常係選自油相容積之約1至約10,000倍，更佳為約5至約5,000倍，尤其較佳為約10至約2,000倍。
上述水相中所含乳化劑通常為可形成穩定O/W乳液之任何乳化劑。詳言之，係使用例如，陰離子性界面活性劑(例如，油酸鈉、硬脂酸鈉、月桂基硫酸鈉等)、非離子性界面活性劑[例如，聚氧乙烯山梨聚糖脂肪酸酯(Tween 80、Tween 60；Atlas Powder Co.Ltd)、聚氧乙烯蓖麻油衍生物(HCO－60、HCO－50；Nikko Chemicals Co.Ltd)等]、聚 乙烯吡咯啶酮、聚乙烯醇、羧甲基纖維素、卵磷脂、明膠，與玻尿酸。可單獨使用一種或若干種組合使用。使用之濃度範圍較佳為約0.01至10重量%，更佳為約0.05至約5重量%。
上述水相中可添加滲透壓調控劑；該滲透壓調控劑可為於水溶液中顯示滲透壓之任何一者。
滲透壓調控劑之實例包括，例如，多價醇、單價醇、單醣、雙醣、寡醣與胺基酸或其衍生物。
上述多元醇係使用如三元醇例如甘油；五元醇例如阿拉伯糖醇、木糖醇、與核糖醇；六元醇例如甘露糖醇、山梨糖醇與半乳糖醇；其中，以六元醇較佳，甘露糖醇尤其適當。
上述單元醇包括例如甲醇、乙醇、與異丙醇，其中，以乙醇較佳。
上述單醣係使用如戊糖類例如阿拉伯糖、木糖、核糖與2－去氧核糖；己糖類例如葡萄糖、果糖、半乳糖、甘露糖、山梨糖、鼠李糖與岩藻糖；其中，以己糖類較佳。
上述寡醣係使用如三醣例如麥芽三糖與蜜三糖；四醣例如水蘇四糖；其中，以三醣較佳。
至於上述單醣、雙醣與寡醇之衍生物係使用，例如，葡萄糖胺、半乳糖胺、葡萄糖醛酸、半乳糖醛酸等。
至於上述胺基酸，可使用任何L型者；舉例而言，其具體實例為甘胺酸、亮胺酸、精胺酸等；其中，以L－精胺酸較佳。
彼等滲透壓調控劑可單獨使用或與混合物一起使用。
彼等滲透壓調控劑之使用濃度為使外水相之滲透壓成為生理食鹽水滲透壓之約1/50至約5倍，較佳為約1/25至約3倍者；使用甘露糖醇作為滲透壓調控劑時，其濃度較佳為0.5至1.5%。
至於去除第一與第二溶劑(添加第三溶劑於第一溶劑時，則包括第三溶劑；同樣適用於下文)之方法，係使用本質上已知之方法或其類似方法；其實例包括於常壓或逐漸減壓下，以螺旋槳式攪拌器、電磁攪拌器等攪拌，使有機溶劑蒸發之方法；及使用旋轉式蒸發器，調控真空，使有機溶劑蒸發之方法等。尤其以攪拌下，於常壓去除溶劑之水中乾燥法較佳。
本發明緩釋性製劑中，可調整去除第一與第二溶劑之乳化過程之調控溫度，俾使於投與病患一個月內或一個月以後之維持階段可使血中藥物濃度理想化，並穩定及持續釋放作為活性成分之水溶性生理活性胜肽。
去除第一與第二溶劑之乳化過程之調控溫度可調於，例如，約5至50℃；再者，較佳為將其調至約15至35℃，尤其是約15至30℃。於此情形下，調控溫度之方法包括將上述O/W乳液調至上述溫度之方法；利用將調至上述溫度之第三與第四溶液混合以製備乳液之方法；以及將乳化過程之所有程序置於設定於該調控溫度下而進行之方法。
離心或過濾收集如此獲得之微膠囊，然後以蒸餾水重複洗滌數次以去除黏附於微膠囊表面之游離生理活性物 質、乳化劑等，接著於凍乾前，使微膠囊再分散於蒸餾水中。
製備過程中，可添加凝集抑制劑以防止微粒凝集。凝集抑制劑包括，例如，水溶性多醣例如甘露糖醇、乳糖、葡萄糖、與澱粉類(例如，玉米澱粉)；胺基酸例如甘胺酸；及蛋白質例如纖維蛋白與膠原蛋白；其中，以甘露糖醇為適當。
凝集抑制劑例如甘露糖醇之添加量，相對於全部微膠囊，通常為0至約24重量%。
此外，凍乾後，於需要時，可減壓加熱微膠囊，於不引致該等微膠囊互相熔合之條件下去除微膠囊中之水及有機溶劑；較佳為在溫度增加速度為每分鐘10至20℃之條件下，於大約或稍高於利用差示掃描量熱儀測定之生物降解性聚合物玻璃轉移溫度中間點之溫度下加熱；更佳為於大約生物降解性聚合物玻璃轉移溫度之中間點或在高於該玻璃轉移溫度中間點約30℃的溫度範圍內之溫度下加熱。尤其是，於使用乳酸乙醇酸聚合物作為生物降解性聚合物時，較佳為在落於從大約玻璃轉移溫度中間點至高於玻璃轉移溫度中間點10℃溫度範圍內之溫度；又較佳為在落於從大約玻璃轉移溫度中間點至高於玻璃轉移溫度中間點5℃之溫度範圍內之溫度下進行加熱。
加熱時間雖然視微膠囊量等而可不同，惟通常係於微膠囊本身達到預先決定溫度後之約12小時至168小時，較佳為約24小時至120小時，尤其較佳為約48小時至96 小時。
加熱方法並未特別限制，只要可均勻加熱一組微膠囊即可。
至於加熱乾燥法，舉例而言，可為於恒溫槽、流化床浴、移動浴或窯中加熱乾燥之方法，及利用微波爐加熱乾燥之方法；其中，以於恒溫槽中加熱乾燥之方法較佳。
於含有脂肪酸之本發明緩釋性製劑之製造中，可添加脂肪酸至為聚合物溶液之第一溶液及/或為生理活性胜肽溶液之第二溶液或為其混合溶液之第三溶液中予以製備。
茲於下文例示製備含有脂肪酸之本發明緩釋性製劑之方法。
於此方法中，首先，使本發明之乳酸聚合物或其鹽溶於揮發性且與水不混溶之第一溶劑中，製備第一溶液；作為上述第一溶劑用之溶劑較佳為具有100℃或較100℃低之沸點。
該第一溶劑包括，如，鹵化烴(例如，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、三氯乙烷、四氯化碳等)；醚類(例如，乙醚、二異丙醚等)；脂肪酸酯(例如，乙酸乙酯、乙酸丁酯等)；芳族烴(例如，苯、甲苯、二甲苯等)；其中，以鹵化烴較佳，二氯甲烷尤其適當；彼等可以適當比率混合使用。
本發明生物降解性聚合物於有機溶劑溶液中之濃度係視本發明生物降解性聚合物之分子量與有機溶劑種類而可不同，舉例而言，當使用二氯甲烷作為有機溶劑時，該濃度通常係選自約0.5至約70重量%，更佳為約1至約60 重量%，尤其較佳為約33至約45重量%。
當添加脂肪酸至為聚合物溶液之第一溶液中時，該脂肪酸係於生物降解性聚合物溶於第一溶劑中後，或於生物降解性聚合物溶於第一溶劑中時，添加至第一溶劑中。此時，若脂肪酸係於製備下述第三溶液時溶解，則該脂肪酸不需於此步驟完全溶解，惟適當時可使用增溶劑，以溶解脂肪酸。增溶劑並未特別限制，只要其可作為第一溶劑或作為生理活性胜肽溶劑用之第二溶劑即可；第二溶劑以使用低級醇較佳，甲醇與乙醇特佳；此外，可將其加熱以溶解脂肪酸。
然後，使由水溶性生理活性胜肽構成之生理活性物質溶於水混溶第二溶劑中，製備第二溶液。作為上述第二溶劑用之溶劑可以固定比率與水混溶，較佳為具有100℃或較100℃低之沸點。
至於第二溶劑，係使用例如低級醇(例如，甲醇、乙醇、丙醇等)、乙腈、丙酮、四氫呋喃等；其中，以低級醇較佳，甲醇與乙醇尤其適當；此外，彼等可以適當比率混合。
再者，關於製備第一溶液中溶解乳酸聚合物或其鹽之溶劑，除了使用第一溶劑外，可於其內進一步添加水混溶之第三溶劑。於此情形下，該第三溶劑可選用與第二溶劑相同之溶劑。
當添加脂肪酸至為生理活性胜肽溶液之第二溶液中時，該脂肪酸係於生理活性胜肽溶於第二溶劑中後，或於生理活性胜肽溶於第二溶劑中時，添加至第二溶劑中。此 時，若脂肪酸係於製備下述第三溶液時溶解，則該脂肪酸不需於此步驟完全溶解，惟適當時可使用增溶劑，以溶解脂肪酸。增溶劑並未特別限制，只要其可作為第一溶劑或作為第二溶劑使用即可；此外，可將其加熱以溶解脂肪酸。
接著，使所得第一溶液與第二溶液混合，製備第三溶液。一般期望此處獲得之第三溶液為乳酸聚合物或其鹽與生理活性物質係均勻溶解於其內，且於下一步驟，自溶液去除溶劑之過程中，該乳酸聚合物或其鹽與該生理活性物質不會產生沉澱之溶液。又，於添加脂肪酸時，一般期望該脂肪酸係均勻溶解，且於下一步驟中不會產生沉澱。
於此情形下，所添加之生理活性物質，係使得生理活性物質之含量相對於全部微膠囊為15至35(重量/重量)%(生理活性物質於微膠囊中之含量)。因此，藥物例如生理活性物質之裝填量為約17至約50重量%，較佳為約18至約43重量%，更佳為約19至約38重量%，又更佳為約19至約25重量%，最佳為約20至約22重量%。裝填量係由生理活性物質添加量相對於構成製劑中微膠囊各成分總添加量計算之比率。藥物例如生理活性物質之俘獲率為約75重量%或75重量%以上，較佳為約80重量%或80重量%以上，更佳為約82重量%或82重量%以上，又更佳為約85重量%或85重量%以上，最佳為約89重量%或89重量%以上。此處，該俘獲率係以併入微膠囊中之藥物相對於生理活性物質添加量之計算之比率。
於製備第三溶液之步驟中，所用上述水不混溶溶劑與 水混溶溶劑(添加第三溶劑於第一溶劑時包括第三溶劑)之容積比通常為35：65至55：45。
當添加脂肪酸至作為生理活性胜肽溶液之第三溶液中時，該脂肪酸係於使第一與第二溶液混合時，或於使第一與第二溶液混合後，添加至第三溶液中。此時，於適當時可使用增溶劑，以溶解脂肪酸。增溶劑並未特別限制，只要其可作為第一溶劑或作為第二溶劑用即可；以作為第二溶劑用之低級醇較佳，甲醇與乙醇特佳；此外，可將其加熱以溶解脂肪酸。
如上述，脂肪酸可於製備第一溶液及/或第二溶液或製備其混合溶液之第三溶液過程中之任何步驟進行添加。添加脂肪酸之時間並未限制，只要該脂肪酸於第三溶液乳化成為第四溶液以形成乳液時，溶於油相中即可；由於溶解用溶劑係視脂肪酸種類而可不同，因此該時間係取決於脂肪酸種類及各步驟所用溶劑之種類。脂肪酸較佳為添加於對所用脂肪酸具較高溶解性之溶劑中，因為若將脂肪酸添加於具低溶解性之溶劑中，則需要增溶劑，可能影響第一與第二溶劑之比率。使用硬脂酸作為脂肪酸時，較佳為將其添加於第二溶劑中，加熱使其與生理活性胜肽一起溶解。
然後，使所得第三溶液分散於由乳化劑之水性溶液構成之第四溶液中，製備O(油相)/W(水相)乳液，藉由去除上述第一與第二溶劑，製備微膠囊。於添加第三溶劑於第一溶劑或使用增溶劑溶解脂肪酸時，則於此步驟同時去除第三溶劑或增溶劑。於此步驟中，水相容積通常係選自油 相容積之約1至約10,000倍，更佳為約5至約5,000倍，尤其較佳為約10至約2,000倍。
至於上述水相中所含之乳化劑，可使用與上述不含脂肪酸之緩釋性製劑中例示者相同之乳化劑。
此外，可添加滲透壓調控劑至上述水相中；該滲透壓調控劑可為於其水溶液中顯示滲透壓之任何滲透壓調控劑；可使用與上述不含脂肪酸之緩釋性製劑中例示者相同之滲透壓調控劑。
至於去除第一與第二溶劑(添加第三溶劑於第一溶劑或使用增溶劑溶解脂肪酸時，則包括第三溶劑；下文亦同)之方法，係使用本質上已知之方法或其類似方法。其實例包括常壓或逐漸減壓下，以螺旋槳式攪拌器或電磁攪拌器攪拌，使有機溶劑蒸發之方法；或使用旋轉式蒸發器，調控真空度，使有機溶劑蒸發之方法。特別以攪拌下，於常壓去除溶劑之水中乾燥法較佳。
去除第一與第二溶劑之乳化過程之調控溫度可調於，例如，約5至50℃；再者，較佳為將其調至約15至35℃。於此情形下，調控溫度之方法包括將上述O/W乳液調至上述溫度之方法；利用將調至上述溫度之第三與第四溶液混合以製備乳液之方法；以及將乳化過程之所有程序置於設定於該調控溫度下而進行之方法。
離心或過濾收集如此獲得之微膠囊，然後以蒸餾水重複洗滌數次以去除黏附於微膠囊表面之游離生理活性物質、乳化劑等，接著於凍乾前，使微膠囊再分散於蒸餾水 中。
製備過程中，可添加凝集抑制劑以防止微粒凝集。凝集抑制劑包括，例如，水溶性多醣例如甘露糖醇、乳糖、葡萄糖、與澱粉類(例如，玉米澱粉)；胺基酸例如甘胺酸；及蛋白質例如纖維蛋白與膠原蛋白；其中，以甘露糖醇為適當。
凝集抑制劑例如甘露糖醇之添加量，相對於全部微膠囊，通常為0至約24重量%。
此外，凍乾後，於適當時，可在不引致該等微膠囊互相熔合之條件下減壓加熱微膠囊，以去除微膠囊中之水及有機溶劑；較佳為在溫度增加速度為每分鐘10至20℃之條件下，於大約或稍高於利用差示掃描量熱儀測定之生物降解性聚合物之玻璃轉移溫度中間點之溫度下加熱；更佳為於大約生物降解性聚合物之玻璃轉移溫度中問點或在高於該玻璃轉移溫度中間點約30℃的溫度範圍內之溫度下加熱。尤其是，於使用乳酸乙醇酸聚合物作為生物降解性聚合物時，較佳為在落於從大約玻璃轉移溫度中間點至高於玻璃轉移溫度中間點10℃溫度範圍內之溫度；又較佳為在落於從大約玻璃轉移溫度中間點至高於玻璃轉移溫度中間點5℃溫度範圍內之溫度下進行加熱。
加熱時間雖然視微膠囊量而可不同，惟通常係於微膠囊本身達到預定溫度後之約12小時至168小時，較佳為約24小時至120小時，尤其較佳為約48小時至96小時。
加熱方法並未特別限制，只要可均勻加熱一組微膠囊 即可。
至於加熱乾燥法，舉例而言，可為於恒溫槽、流化床浴、移動浴或窯中加熱乾燥之方法，及利用微波爐加熱乾燥之方法；其中，以於恒溫槽中加熱乾燥之方法較佳。
利用上述製備方法獲得之本發明緩釋性製劑，可獲得其中由水溶性生理活性胜肽構成之生理活性物質實質上均勻分散於由乳酸聚合物或其鹽構成之微膠囊中之製劑。於此，「實質上均勻分散」意指水溶性生理活性胜肽實質上均勻分散於生物降解性聚合物中；舉例而言，包括，惟不限於，將藉由於生理活性胜肽與生物降解性聚合物完全溶於有機溶劑之狀態進行乳化程序產生之微膠囊，以水中乾燥法去除有機溶劑而硬化之微膠囊。由此，可達成投藥後生理活性胜肽初始過量釋放之抑制，及於開始階段藥物之穩定釋放，同時，亦可達成投藥後約60至400天期間內，生理活性物質以有效血中濃度之藥物量持續釋放。
由於利用上述製備方法獲得之本發明緩釋性製劑每單位重量製劑含有15至35(重量/重量)%水溶性生理活性胜肽，因此製劑中生理活性物質之含量高於習知製劑所含有者。結果，每單位容積微膠囊之生理活性胜肽之含量比率可提升至15至35(重量/重量)%；每單位劑量有效成分需要的整個緩釋性製劑之容積或重量可減少。由此，可減少被認為係投與具有大單位容積製劑結果造成之病患之身體負擔(例如投藥時之疼痛及投藥後之硬結)。
本發明之緩釋性組成物可呈微球體、微膠囊與微粒劑 之形式，以微膠囊為適當。
本發明之緩釋性組成物可就其本身投藥或作為起始物質調配至任何不同劑量型，例如肌內、皮下或器官注射或植入調配劑(formulation)、經鼻、直腸與子宮內黏膜調配劑、口服調配劑(例如，固體劑量型例如膠囊(例如，硬膠囊與軟膠囊等)、粒劑與粉劑、或液體調配劑例如糖漿、乳液、懸浮液等)等之中而投藥。
舉例而言，當本發明之緩釋性組成物調配於注射調配劑中時，其可與分散劑(如，界面活性劑例如Tween 80與HCO－60、多醣例如玻尿酸鈉、羧甲基纖維素、海藻酸鈉等)、防腐劑(例如，對羥苯甲酸甲酯、對羥苯甲酸丙酯等)、等張劑(例如，氯化鈉、甘露糖醇、山梨糖醇、葡萄糖、脯胺酸等)一起調配成為水性懸浮液，或與植物油例如芝麻油與玉米油一起分散調配成為油性懸浮液，製得實際可利用之緩釋型注射調配劑。
當本發明緩釋性製劑分散於分散介質中呈水性懸浮液投與時，其對分散介質具有極佳之容易分散性，且於分散後穩定24小時或24小時以上。因此，有關醫療站投藥管理部門籌備之操作性可變得更好。
本發明緩釋性組成物作為懸浮之注射調配劑使用時，其微粒直徑為於滿足可分散性與針透過性範圍內之任何直徑，例如，平均微粒直徑為約0.1至300微米(μm)，較佳為約0.5至150微米，更佳為約1至100微米。
使本發明緩釋性組成物成為無菌製劑之方法包括，惟 不限於，使所有製備程序無菌之方法、利用γ射線滅菌之方法、及添加抗菌劑之方法。
本發明緩釋性組成物毒性低，因此可作為安全藥劑，用於哺乳動物(例如，人、牛、豬、狗、貓、小鼠、大鼠、與兔等)。
雖然本發明緩釋性組成物之劑量係視作為主要成分的生理活性物質之類型與含量、劑量型、生理活性物質釋放持續時間、標的疾病、與標的動物而可不同，惟其可為有效量之生理活性物質；為主要成分的生理活性物質之單一劑量，舉例而言，當該緩釋性製劑為6個月製劑時，每一成人每公斤體重可適當地選自較佳為約0.01至10毫克，更佳為約0.05至5毫克之劑量。
緩釋性組成物之單一劑量每一成人每公斤體重可適當地選自較佳為約0.05至50毫克，更佳為於約0.1至30毫克之範圍內。
投與頻率係視作為主要成分的生理活性物質之類型與含量、劑量型、生理活性物質釋放持續時間、標的疾病、與標的動物而可適當地選定，例如，每數週一次、一個月一次、每數個月(例如，3、4、或6個月)一次。
本發明緩釋性製劑可抑制投藥後1天內水溶性生理活性胜肽之過量釋放，及藉由投藥後開始階段1天至約1個月期問藥物之穩定釋放而長期穩定病患體內之血中藥物濃度。結果，生理活性物質之釋放可於投藥後以有效血中藥物濃度維持約60至400天。
亦即，於投與本發明緩釋性製劑，例如，施用於實驗動物如大鼠等時，投藥後24小時內活性成分之最大血中濃度對投藥後24小時至1個月內活性成分之平均血中濃度之比為2比90；及投藥後24小時內活性成分之最大血中濃度對投藥後1個月至該製劑預先確定之緩釋期內活性成分之平均血中濃度之比為20比500。投藥後24小時內從血中濃度計算之活性成分血中濃度－時間曲線下面積(AUC)為總AUC之1至30%；投藥後24小時至1個月內從血中濃度計算之活性成分之AUC為總AUC之10至80%；及投藥後1個月至該製劑預先確定之緩釋期內活性成分之AUC為總AUC之10至90%。
特別是，以使用重量平均分子量(Mw)為約11,600至約20,000的乳酸聚合物之本發明緩釋性製劑投與病患時，於活體內從該緩釋性組成物釋放之生理活性物質可維持於有效血中藥物濃度約60至130天期間。於此情形下，例如，施用於實驗動物如大鼠等時，投藥後24小時內活性成分之最大血中濃度對投藥後24小時至1個月內活性成分之平均血中濃度之比為2比50；及投藥後24小時內活性成分之最大血中濃度對投藥後1個月至3個月內活性成分之平均血中濃度之比為20比350。投藥後24小時內從血中濃度計算之活性成分之AUC為總AUC之3至30%；投藥後24小時至1個月內從血中濃度計算之活性成分之AUC為總AUC之40至80%；及投藥後1個月至3個月內活性成分之AUC為總AUC之10至35%。
當投與病患之製劑係使用重量平均分子量(Mw)為約19,000至約27,000的乳酸聚合物之本發明緩釋性製劑時，於活體內從該緩釋性組成物釋放之生理活性物質可維持有效之血中藥物濃度約120至400天期間。於此情形下，例如，施用於實驗動物如大鼠等時，投藥後24小時內活性成分之最大血中濃度對投藥後24小時至1個月內活性成分之平均血中濃度之比為10比90；及投藥後24小時內活性成分之最大血中濃度對投藥後1個月至6個月內活性成分之平均血中濃度之比為20比500。投藥後24小時內從血中濃度計算之活性成分之AUC為總AUC之1至20%；投藥後24小時至1個月內從血中濃度計算之活性成分之AUC為總AUC之10至50%；及投藥後1個月至6個月內活性成分之AUC為總AUC之40至90%。
本發明緩釋性組成物之藥物釋放性質受製備時之藥物裝填量、添加劑例如硬脂酸、數項上述條件例如其他製備條件或調配劑之影響。因此，與預期之緩釋期符合之理想之血中濃度模式可利用適當調控該等因素予以選定；特別是，調控製備時之藥物裝填量或賦予能控制開始階段(投藥後24小時至1個月)釋放率之添加劑例如硬脂酸，因而可製備具有理想血中濃度模式之緩釋性製劑。
視其中所含生理活性物質種類而定，本發明緩釋性組成物可作為對抗各種疾病之預防/治療劑使用，例如，當生理活性物質為LH－RH衍生物時，可使用其作為對抗激素依賴性疾病之預防/治療劑，尤其是性激素依賴性疾病例如性 激素依賴性癌症(例如，前列腺癌、子宮癌、乳癌、與腦垂體腫瘤等)、前列腺肥大、子宮內膜異位症、子宮肌瘤、性早熟、經痛、閉經、經前症候群、與多房卵巢症候群；停經前乳癌手術後復發之預防劑；疾病例如老年癡呆症或免疫不全之預防/治療劑；及避孕劑(或於藥物戒斷後反彈效應時，作為不孕症之預防/治療劑)等。此外，可使用其作為對性激素無關惟對LH－RH敏感的良性或惡性腫瘤之預防/治療劑。
因此，投與哺乳動物有效劑量之本發明治療/預防劑可預防/治療性激素依賴性疾病例如激素依賴性疾病，尤其是性激素依賴性癌症(例如，前列腺癌、子宮癌、乳癌、與腦垂體腫瘤等)、前列腺肥大、子宮內膜異位症、子宮肌瘤、性早熟、經痛、閉經、經前症候群、與多房卵巢症候群等，及可預防懷孕，再者可預防經前乳癌手術後復發。
本發明可進一步參照下述實例與比較例予以說明，惟彼等不擬對本發明構成侷限。
實例
下述實例與比較例中各聚合物之重量平均分子量與含量係使用單分散之聚苯乙烯作為對照物質，利用凝膠滲透層析法(GPC)測定之根據聚苯乙烯標準之重量平均分子量，及從其計算各聚合物之含量。所有測定係使用高速GPC裝置(HLC－812OGPC；Tosoh Corporation)、使用SuperH4000 x 2與SuperH2000(均為Tosoh Corporation)作為管柱、及以四氫呋喃為移動相(流速0.6毫升/分鐘)進行；檢測係根 據差示折射率進行(differ ential refractive index)。
血中藥物濃度之測定方法包括下述方法：就乙酸亮丙瑞林而言，例如，於血清試樣中之乙酸亮丙瑞林與125I－標記之乙酸亮丙瑞林係與兔抗－乙酸亮丙瑞林血清進行競爭性反應；添加作為二次抗體之山羊抗－兔γ－球蛋白血清溶液與正常兔血清溶液至產生之接合體中並使之反應，離心，隨後測定沉澱物之放射活性；同時自產生之校正曲線獲得血清試樣中之乙酸亮丙瑞林濃度。
此外，於圖式中，「乙酸亮丙瑞林」稱為「TAP－144」。
實例1
將3.83克DL－乳酸聚合物(重量平均分子量：14,300)於6.4克二氯甲烷之溶液添加至將4.56克甲醇加至0.96克乙酸亮丙瑞林之冷凍乾燥粉末中，於約50℃加溫溶解該粉末然後冷卻至室溫(25℃)所製備之溶液中，將其分散以製備油相(O相)。此時，藥物裝填量為20%。冷卻該O相至約15℃，將此溶液傾入至預先調至約15℃之0.8公升0.1%(w/w)聚乙烯醇(EG－40，日本合成化學工業股份有限公司)水溶液中，使用均質混合器(Tokushu Kika Kogyo Corporation)進行乳化，製備O/W乳液(渦輪旋轉頻率：約7,000 rpm)。使此O/W乳液進行水中乾燥約3小時，通過孔徑75微米之濾網過篩，然後，使用離心機(CR5DL，日立股份有限公司；旋轉頻率：約2,500 rpm)使該等微膠囊沉澱並予以收集。使收集之微膠囊再分散於蒸餾水中。重複相同離心操作使微膠囊沉澱並予以收集，然後再分散於 少量水中，該混合物於茄形燒瓶中與0.507克甘露糖醇一起回收，冰凍，接著使用冷凍乾燥機(DF－01H，ULVAC)予以冷凍乾燥，獲得含有亮丙瑞林的微膠囊與甘露糖醇之混合粉劑(下文稱為「微膠囊粉劑」)。
所得微膠囊粉劑之乙酸亮丙瑞林含量為15.3%，收率為約63%；由上述結果得到微膠囊中乙酸亮丙瑞林之含量為18.0%。此處所稱「微膠囊中乙酸亮丙瑞林之含量」意指各原料(乙酸亮丙瑞林、乳酸聚合物與甘露糖醇)之總裝料重量乘以收率(下文稱為「收穫量」)，隨後乘以「微膠囊粉劑中乙酸亮丙瑞林之含量」所得計算值除以從收穫量扣除甘露糖醇量之計算值得到之比率，亦即，係意指下式之計算值： 微膠囊中乙酸亮丙瑞林含量(%)＝[各原料總裝料重量(克)]x[收率(%)]x[微膠囊粉劑中乙酸亮丙瑞林含量(%)]/[[各原料總裝料重量(克)]x[收率(%)]－[甘露糖醇量(克)]]式中，[各原料總裝料重量(克)]x[收率(%)]＝[收穫量(克)]，且相當於生理活性物質乙酸亮丙瑞林相對於全部微膠囊之含量(下文亦同)。
實例2
以實例1之相同方法製得微膠囊粉劑，惟製備油相(O相)後之溫度不同，將0.1%(w/w)聚乙烯醇(EG－40，日本合成化學工業股份有限公司)水溶液之溫度調於約20℃。
所得微膠囊粉劑之乙酸亮丙瑞林含量為15.1%，收率為約64%；由彼等結果得到微膠囊中乙酸亮丙瑞林之含量 為17.8%。
實例3
以實例1之相同方法製得微膠囊粉劑，惟製備油相(O相)後之溫度不同，將0.1%(w/w)聚乙烯醇(EG－40，日本合成化學工業股份有限公司)水溶液之溫度調於約25℃。
所得微膠囊粉劑之乙酸亮丙瑞林含量為14.3%，收率為約64%；由彼等結果得到微膠囊中乙酸亮丙瑞林之含量為16.8%。
實例4
以實例1之相同方法製得微膠囊粉劑，惟製備油相(O相)後之溫度不同，將0.1%(w/w)聚乙烯醇(EG－40，日本合成化學工業股份有限公司)水溶液之溫度調於約30℃。
所得微膠囊粉劑之乙酸亮丙瑞林含量為13.4%，收率為約67%；由彼等結果得到微膠囊中乙酸亮丙瑞林之含量為15.6%。
實例5
將119.5克DL－乳酸聚合物(重量平均分子量：14,100)於200克二氯甲烷之溶液調至30℃，添加此溶液至將142.5克甲醇加至30.0克乙酸亮丙瑞林並於約40℃加溫溶解，然後冷卻至室溫(25℃)所製備之溶液中，分散該混合物，製備油相(O相)。此時，藥物裝填量為20%。接著，冷卻該O相至約15℃後，將此溶液傾入至預先調至約15℃之25公升0.1%(w/w)聚乙烯醇(EG－40，日本合成化學工業股份有限公司)水溶液中，使用HOMOMIC LINE FLOW (Tokushu Kika Kogyo Corporation)進行乳化，製備O/W乳液(渦輪旋轉頻率：約7,000 rpm；循環泵旋轉頻率：約2,000 rpm)。使此O/W乳液進行水中乾燥約3小時，通過孔徑75微米之濾網過篩，然後，使用離心機(H－600S，Kokusan Enshinki；旋轉頻率：約2,000 rpm，流速：約600毫升/分鐘)使該等微膠囊持續沉澱並予以收集。使收集之微膠囊再分散於少量蒸餾水中，通過孔徑90微米之濾網過篩，添加21.1克甘露糖醇，以冷凍乾燥機(DFM－05A－S，ULVAC)冷凍乾燥，獲得微膠囊粉劑。所得微膠囊粉劑之乙酸亮丙瑞林含量為14%，收率為約55%；由彼等結果得到微膠囊中乙酸亮丙瑞林之含量為18.1%。
實例6
將119.5克DL－乳酸聚合物(重量平均分子量：14,100)於200克二氯甲烷之溶液調至30℃，添加此溶液至將142.5克甲醇加至30.0克乙酸亮丙瑞林並於約40℃加溫溶解然後冷卻至室溫(25℃)所製備之溶液中，分散該混合物，製備油相(O相)。此時，藥物裝填量為20%。接著，冷卻該O相至約20℃後，將此溶液傾入至預先調至約20℃之25公升0.1%(w/w)聚乙烯醇(EG－40，日本合成化學工業股份有限公司)水溶液中，使用HOMOMIC LINEFLOW(Tokushu Kika Kogyo Corporation)進行乳化，製備O/W乳液(渦輪旋轉頻率：約7,000 rpm；循環泵旋轉頻率：約2,000 rpm)。使此O/W乳液進行水中乾燥約3小時，通過孔徑75微米之濾網過篩，然後，使用離心機(H－600S，Kokusan Enshinki；旋轉頻率：約2,000 rpm，流速：約600毫升/分鐘)使該等微膠囊持續沉澱並予以收集。使收集之微膠囊再分散於少量蒸餾水中，通過孔徑95微米之濾網過篩，添加17.2克甘露糖醇，以冷凍乾燥機(DFMV05A－S，ULVAC)冷凍乾燥，獲得微膠囊粉劑。所得微膠囊粉劑之乙酸亮丙瑞林含量為16.0%，收率為約76%；由彼等結果得到微膠囊中乙酸亮丙瑞林之含量為18.5%。
比較例1
添加1克蒸餾水至0.87克乙酸亮丙瑞林中，使其溶解。於此溶液中添加7.65克DL－乳酸聚合物(重量平均分子量：13,900)於12.8克二氯甲烷之溶液，手動使其輕微分散，然後使用Polytron(Kinematica)進行初次乳化約30秒，製備W/O乳液(旋轉頻率：約1,000 rpm)。此時，藥物裝填量為10%。然後，冷卻此W/O乳液至約15℃，將此溶液傾入至預先調至約15℃之1.6公升0.1%(w/w)聚乙烯醇(EG－40，日本合成化學工業股份有限公司)水溶液中，使用均質混合器(Tokushu Kika Kogyo Corporation)進行二次乳化，製備W/O/W乳液(渦輪旋轉頻率：約7,000 rpm)。使此W/O/W乳液進行水中乾燥約3小時，通過孔徑75微米之濾網過篩，然後，使用離心機(CR5DL，日立股份有限公司；旋轉頻率：約2,500 rpm)使該等微膠囊沉澱並予以收集。使收集之微膠囊再分散於少量蒸餾水中，添加0.9克甘露糖醇，以冷凍乾燥機(DF－01H，ULVAC)冷凍乾燥，獲得微膠囊粉劑。
所得微膠囊粉劑之乙酸亮丙瑞林含量為7.7%，收率為約62%；由彼等結果得到微膠囊中乙酸亮丙瑞林之含量為9.1%。
比較例2
將3.83克DL－乳酸聚合物(重量平均分子量：13,900)於6.4克二氯甲烷之溶液添加至將7.79克甲醇加至1.64克乙酸亮丙瑞林之凍乾粉末並於約50℃加溫溶解然後冷卻至室溫(25℃)所製備之溶液中，分散該混合物，製備油相(O相)。此時，藥物裝填量為30%。接著，將該O相傾入至預先調至約15℃之0.8公升0.1%(w/w)聚乙烯醇(EG－40，日本合成化學工業股份有限公司)水溶液中，使用均質混合器(Tokushu Kika Kogyo Corporation)，製備O/W乳液(渦輪旋轉頻率：約7,000 rpm)。使此O/W乳液進行水中乾燥約3小時，通過孔徑75微米之濾網過篩，然後，使用離心機(CR5DL，日立股份有限公司；旋轉頻率：約2,500 rpm)使該等微膠囊沉澱並予以收集。使收集之微膠囊再分散於蒸餾水中。重複相同離心操作使微膠囊沉澱並予以收集，然後再分散於少量水中，該混合物於茄形燒瓶中與0.578克甘露糖醇一起回收，冰凍，接著使用冷凍乾燥機(DF－01H，ULVAC)予以冷凍乾燥，獲得微膠囊粉劑。
所得微膠囊粉劑之乙酸亮丙瑞林含量為16.8%，收率為約74%；由彼等結果得到微膠囊中乙酸亮丙瑞林之含量為19.3%。
比較例3
將3.83克DL－乳酸聚合物(重量平均分子量：14,300)於6.4克二氯甲烷之溶液添加至將9.80克甲醇加至2.06克乙酸亮丙瑞林之凍乾粉末並於約50℃加溫溶解然後冷卻至室溫(25℃)所製備之溶液中，將之分散以製備油相(O相)。此時，藥物裝填量為35%。接著，將該O相傾入至預先調至約15℃之0.8公升0.1%(w/w)聚乙烯醇(EG－40，日本合成化學工業股份有限公司)水溶液中，使用均質混合器(Tokushu Kika Kogyo Corporation)，製備O/W乳液(渦輪旋轉頻率：約7,000 rpm)。使此O/W乳液進行水中乾燥約3小時，通過孔徑75微米之濾網過篩，然後，使用離心機(CR5DL，日立股份有限公司；旋轉頻率：約2,500 rpm)使該等微膠囊沉澱並予以收集。使收集之微膠囊再分散於蒸餾水中。利用離心操作使微膠囊沉澱並收集，然後再分散於少量水中，該混合物於茄形燒瓶中與0.623克甘露糖醇一起回收，冰凍，接著使用冷凍乾燥機(DF－01H，ULVAC)予以冷凍乾燥，獲得微膠囊粉劑。
所得微膠囊粉劑之乙酸亮丙瑞林含量為15.0%，收率為約73%；由彼等結果得到微膠囊中乙酸亮丙瑞林之含量為17.3%。
實驗例1
使29毫克實例1製備之微膠囊粉劑或34毫克比較例1製備之微膠囊粉劑各自懸浮於約0.4毫升分散載劑中，經皮下投與大鼠(4.5毫克之劑量，以乙酸亮丙瑞林計算)，然後測量血清中之乙酸亮丙瑞林濃度。投藥後24小時內至 多達13週之血中濃度轉變示於第1圖。投藥後24小時內之最大濃度(Cmax)及與血中濃度－時間曲線下面積(AUC)，及投藥後24小時至一個月內(開始階段)之AUC之計算結果示於表1。如第1圖與表1所示，相較於比較例1，實例1於投藥後24小時內之Cmax與AUC均較低；血中濃度與開始階段之AUC均較高。亦即，使用O/W方法之製劑於投藥後24小時內可提供過量藥物釋放之抑制作用，導使開始階段血中濃度轉變大為改善。
實驗例2
計算實例1、比較例2、或比較例3製備的微膠囊粉劑中乙酸亮丙瑞林之各俘獲率；結果示於表2。本文所述之「乙酸亮丙瑞林之俘獲率」意指「微膠囊中乙酸亮丙瑞林之含量」除以「乙酸亮丙瑞林裝填量」所得到之比率。如表2所示，在諸比較例中裝填量為30%或30%以上，惟其俘獲率大為降低。
實驗例3
使29毫克實例1製備之微膠囊粉劑、30毫克實例2製備之微膠囊粉劑、32毫克實例3製備之微膠囊粉劑、或34毫克實例4製備之微膠囊粉劑各自懸浮於約0.4毫升分散載劑中，經皮下投與大鼠(4.5毫克，以乙酸亮丙瑞林計算之劑量)，然後測量血清中之乙酸亮丙瑞林濃度。投藥後24小時內至多達13週之血中濃度轉變示於第2圖；投藥後24小時內，乳化溫度與Cmax間之關聯結果示於第3圖；投藥後24小時內，乳化溫度與AUC間之關聯結果示於第4圖；維持階段(投藥後4週或4週以後)之乳化溫度與AUC間之關聯結果示於第5圖。如第2、第3、與第4圖所示，投藥後24小時內之Cmax與AUC係視乳化溫度而減少；亦即，提升乳化溫度可提供投藥後初始過量藥物釋放之抑制作用。再者，如第2與第5圖所示，維持階段之血中濃度與AUC係視乳化溫度而增加；亦即，提升乳化溫度可提供改善維持階段之血中濃度轉變。
實驗例4
使32毫克實例5製備之微膠囊粉劑或28毫克實例6製備之微膠囊粉劑各自懸浮於約0.4毫升分散載劑中，經皮下投與大鼠(4.5毫克，以乙酸亮丙瑞林計算之劑量)，然 後測量血清中之乙酸亮丙瑞林濃度。投藥後多達13週之血中濃度轉變示於第6圖；投藥後24小時內，乳化溫度與Cmax間之關聯結果示於第3圖；投藥後24小時內，乳化溫度與AUC間之關聯結果示於第4圖；維持階段(投藥後4週或4週以後)之乳化溫度與AUC間之關聯結果示於第5圖。如第3、第4、與第6圖所示，投藥後24小時內之Cmax與AUC係視乳化溫度而減少；亦即，提升乳化溫度可提供投藥後初始過量藥物釋放之抑制作用。再者，如第5與第6圖所示，維持階段之血中濃度與AUC係視乳化溫度而增加；亦即，提升乳化溫度可提供改善維持階段之血中濃度轉變。
實驗例5
使實例6或比較例1製備之各微膠囊粉劑(45毫克，以乙酸亮丙瑞林計算)與分散溶劑(1毫升容積)混合，手動使其輕微分散至成為均勻分散。分別測量從開始混合至混合物均勻分散之時間，其結果示於第7圖。實例6混合物分散所用時間較比較例1混合物所用時間少。
比較例4
於2.4克乙酸亮丙瑞林中，添加11.4克甲醇，並於約40℃加溫使其溶解，然後將此溶液調至30。C。於此溶液中，添加9.6克DL－乳酸聚合物(重量平均分子量：21,700)於16.8克二氯甲烷之溶液，將其分散以製備均質油相(O相)。此時，藥物裝填量為20%。接著，將該O相傾入至預先調至約18℃之2公升0.1%(w/w)聚乙烯醇(EG－40，日 本合成化學工業股份有限公司)水溶液中，使用均質混合器(Tokushu Kika Kogyo Corporation)進行乳化，製備O/W乳液(渦輪旋轉頻率：約7,000 rpm)。使此O/W乳液進行水中乾燥約3小時，通過孔徑75微米之濾網過篩，然後，使用離心機(CR5DL，日立股份有限公司；旋轉頻率：約3,000 rpm)使微膠囊沉澱並予以收集。添加蒸餾水至微膠囊中予以洗滌，然後，再離心該混合物使微膠囊沉澱。去除上澄液後，添加1.27克甘露糖醇於此混合物，並使其分散於少量蒸餾水中，於茄形燒瓶中回收該混合物。冰凍此分散物，使用冷凍乾燥機(DF－01H，ULVAC)予以冷凍乾燥，獲得微膠囊粉劑。
所得微膠囊粉劑之乙酸亮丙瑞林含量為15.3%，收率為約65%；由彼等結果得到微膠囊中乙酸亮丙瑞林之含量為17.9%。此處所稱「微膠囊中乙酸亮丙瑞林之含量」意指各原料(乙酸亮丙瑞林、乳酸聚合物與甘露糖醇)之總裝料重量乘以收率(下文稱為「收穫量」)，隨後乘以「微膠囊粉劑中乙酸亮丙瑞林之含量」，所得之計算值除以從收穫量扣除甘露糖醇量所得之計算值而得到之比率，及相當於生理活性物質乙酸亮丙瑞林相對於全部微膠囊之含量(下文亦同)。
比較例5
於1.2克乙酸亮丙瑞林中，添加5.7克甲醇，並於約40℃加溫使其溶解，然後將此溶液調至30℃。於此溶液中，添加4.8克DL－乳酸聚合物(重量平均分子量：26,100) 於8.4克二氯甲烷之溶液，攪拌下予以摻合以製備均質油相(O相)。此時，藥物裝填量為19%。接著，將該O相傾入至預先調至約18℃之1公升0.1%(w/w)聚乙烯醇(EG－40，日本合成化學工業股份有限公司)水溶液中，使用均質混合器(Tokushu Kika Kogyo Corporation)進行乳化，製備O/W乳液(渦輪旋轉頻率：約7,000 rpm)。使此O/W乳液進行水中乾燥約3小時，通過孔徑75微米之濾網過篩，然後，使用離心機(CR5DL，日立股份有限公司；旋轉頻率：約3,000 rpm)使微膠囊沉澱並予以收集。添加蒸餾水至微膠囊中予以洗滌，然後，再離心該混合物使微膠囊沉澱。去除上澄液後，添加0.635克甘露糖醇於此混合物，並使其分散於少量蒸餾水中，於茄形燒瓶中回收該混合物。冰凍此分散物，使用冷凍乾燥機(DF－01H，ULVAC)予以冷凍乾燥，獲得微膠囊粉劑。
所得微膠囊粉劑之乙酸亮丙瑞林含量為14.7%，收率為約54%；由彼等結果得到微膠囊中乙酸亮丙瑞林之含量為17.9%。
比較例6
於1.35克乙酸亮丙瑞林中，添加6.41克甲醇，並於約40℃加溫使其溶解，然後將此溶液調至30℃。於此溶液中，添加4.65克DL－乳酸聚合物(重量平均分子量：21,700)於8.14克二氯甲烷之溶液，攪拌下予以摻合以製備均質油相(O相)。此時，藥物裝填量為22.5%。接著，將該O相傾入至預先調至約18℃之1公升0.1%(w/w)聚乙烯醇 (EG－40，日本合成化學工業股份有限公司)水溶液中，使用均質混合器(Tokushu Kika Kogyo Corporation)進行乳化，製備0/W乳液(渦輪旋轉頻率：約7,000 rpm)。使此O/W乳液進行水中乾燥約3小時，通過孔徑75微米之濾網過篩，然後，使用離心機(CR5DL，日立股份有限公司；旋轉頻率：約3,000 rpm)使微膠囊沉澱並予以收集。添加蒸餾水至微膠囊中予以洗滌，然後，再離心該混合物使微膠囊沉澱。去除上澄液後，於其內添加0.635克甘露糖醇，並使此混合物分散於少量蒸餾水中。於茄形燒瓶中回收該分散物。冰凍此分散物，使用冷凍乾燥機(DF－01H，ULVAC)予以冷凍乾燥，獲得微膠囊粉劑。
所得微膠囊粉劑之乙酸亮丙瑞林含量為16.8%，收率為約55%；由彼等結果得到微膠囊中乙酸亮丙瑞林之含量為20.3%。
實例7
於1.14克乙酸亮丙瑞林與0.269克硬脂酸中，添加5.7克甲醇，並於約40℃加溫使其溶解，然後將此溶液調至30℃。於此溶液中，添加4.53克DL－乳酸聚合物(重量平均分子量：21,700)於7.93克二氯甲烷之溶液，攪拌下予以摻合以製備均質油相(O相)。此時，藥物裝填量為19%。接著，將該O相傾入至預先調至約18℃之1公升0.1%(w/w)聚乙烯醇(EG－40，日本合成化學工業股份有限公司)水溶液中，使用均質混合器(Tokushu Kika Kogyo Corporation)進行乳化，製備O/W乳液(渦輪旋轉頻率：約7,000 rpm)。 使此O/W乳液進行水中乾燥約3小時，通過孔徑75微米之濾網過篩，然後，使用離心機(CR5DL，日立股份有限公司；旋轉頻率：約3,000 rpm)使微膠囊沉澱並予以收集。添加蒸餾水至微膠囊中予以洗滌，然後，再離心該混合物使微膠囊沉澱。去除上澄液後，添加0.635克甘露糖醇於此混合物，並使其分散於少量蒸餾水中，於茄形燒瓶中回收該混合物。冰凍此分散物，使用冷凍乾燥機(DF－01H，ULVAC)予以冷凍乾燥，獲得微膠囊粉劑。
所得微膠囊粉劑之乙酸亮丙瑞林含量為15.4%，收率為約57%；由彼等結果得到微膠囊中乙酸亮丙瑞林之含量為18.5%。此處所稱「微膠囊中乙酸亮丙瑞林之含量」意指各原料(乙酸亮丙瑞林、乳酸聚合物、硬脂酸與甘露糖醇)之總裝料重量乘以收率(下文稱為「收穫量」)，隨後乘以「微膠囊粉劑中乙酸亮丙瑞林之含量」所得計算值除以從收穫量扣除甘露糖醇量之計算值得到之比率，及相當於生理活性物質乙酸亮丙瑞林相對於全部微膠囊之含量(同樣應用於下文)。
實例8
於1.14克乙酸亮丙瑞林與0.269克硬脂酸中，添加5.7克甲醇，並於約40℃加溫使其溶解，然後將此溶液調至30℃。於此溶液中，添加4.53克DL－乳酸聚合物(重量平均分子量：26,100)於7.93克二氯甲烷之溶液，攪拌下予以摻合以製備均質油相(O相)。此時，藥物裝填量為19%。接著，將該O相傾入至預先調至約18℃之1公升0.1%(w/w) 聚乙烯醇(EG－40，日本合成化學工業股份有限公司)水溶液中，使用均質混合器(Tokushu Kika Kogyo Corporation)進行乳化，製備O/W乳液(渦輪旋轉頻率：約7,000 rpm)。使此O/W乳液進行水中乾燥約3小時，通過孔徑75微米之濾網過篩，然後，使用離心機(CR5DL，日立股份有限公司；旋轉頻率：約3,000 rpm)使微膠囊沉澱並予以收集。添加蒸餾水至微膠囊中予以洗滌，然後，再離心該混合物使微膠囊沉澱。去除上澄液後，添加0.635克甘露糖醇於此混合物，並使其分散於少量蒸餾水中，於茄形燒瓶中回收該混合物。冰凍此分散物，使用冷凍乾燥機(DF－01H，ULVAC)予以冷凍乾燥，獲得微膠囊粉劑。
所得微膠囊粉劑之乙酸亮丙瑞林含量為14.7%，收率為約56%；由彼等結果得到微膠囊中乙酸亮丙瑞林之含量為17.8%。
實例9
於1.29克乙酸亮丙瑞林與0.3025克硬脂酸中，添加6.413克甲醇，並於約40℃加溫使其溶解，然後將此溶液調至30℃。於此溶液中，添加4.347克DL－乳酸聚合物(重量平均分子量：21,700)於7.608克二氯甲烷之溶液，攪拌下予以摻合以製備均質油相(O相)。此時，藥物裝填量為21.7%。接著，將該O相傾入至預先調至約18℃之1公升0.1%(w/w)聚乙烯醇(EG－40，日本合成化學工業股份有限公司)水溶液中，使用均質混合器(Tokushu Kika Kogyo Corporation)進行乳化，製備O/W乳液(渦輪旋轉頻率：約 7,000 rpm)。使此O/W乳液進行水中乾燥約3小時，通過孔徑75微米之濾網過篩，然後，使用離心機(CR5DL，日立股份有限公司；旋轉頻率：約3,000 rpm)使微膠囊沉澱並予以收集。添加蒸餾水至微膠囊中予以洗滌，然後，再離心該混合物使微膠囊沉澱。去除上澄液後，添加0.635克甘露糖醇於此混合物，並使其分散於少量蒸餾水中，於茄形燒瓶中回收該混合物。冰凍此分散物，使用冷凍乾燥機(DF－01H，ULVAC)予以冷凍乾燥，獲得微膠囊粉劑。
所得微膠囊粉劑之乙酸亮丙瑞林含量為17.1%，收率為約58%；由彼等結果得到微膠囊中乙酸亮丙瑞林之含量為20.5%。
實例10
於1.29克乙酸亮丙瑞林與0.3025克硬脂酸中，添加6.413克甲醇，並於約40℃加溫使其溶解，然後將此溶液調至30℃。於此溶液中，添加4.347克DL－乳酸聚合物(重量平均分子量：26,100)於7.608克二氯甲烷之溶液，攪拌下予以摻合以製備均質油相(O相)。此時，藥物裝填量為21.7%。接著，將該O相傾入至預先調至約18℃之1公升0.1%(w/w)聚乙烯醇(EG－40，日本合成化學工業股份有限公司)水溶液中，使用均質混合器(Tokushu Kika Kogyo Corporation)進行乳化，製備O/W乳液(渦輪旋轉頻率：約7,000 rpm)。使此O/W乳液進行水中乾燥約3小時，通過孔徑75微米之濾網過篩，然後，使用離心機(CR5DL，日立股份有限公司；旋轉頻率：約3,000 rpm)使微膠囊沉澱 並予以收集。添加蒸餾水至微膠囊中予以洗滌，然後，再離心該混合物使微膠囊沉澱。去除上澄液後，添加0.635克甘露糖醇於此混合物，並使其分散於少量蒸餾水中，於茄形燒瓶中回收該混合物。冰凍此分散物，使用冷凍乾燥機(DF－01H，ULVAC)予以冷凍乾燥，獲得微膠囊粉劑。
所得微膠囊粉劑之乙酸亮丙瑞林含量為15.2%，收率為約59%；由彼等結果得到微膠囊中乙酸亮丙瑞林之含量為18.2%。
實例11
於1.35克乙酸亮丙瑞林與0.079克硬脂酸(乙酸亮丙瑞林之0.25倍莫耳數)中，添加6.4克甲醇，並於約40℃加溫使其溶解，然後將此溶液調至30℃。於此溶液中，添加4.57克DL－乳酸聚合物(重量平均分子量：21,800)於8.0克二氯甲烷之溶液，攪拌下予以摻合以製備均質油相(O相)。此時，藥物裝填量為22.5%。接著，將該O相傾入至預先調至約18℃之1公升0.1%(w/w)聚乙烯醇(EG－40，日本合成化學工業股份有限公司)水溶液中，使用均質混合器(Tokushu Kika Kogyo Corporation)進行乳化，製備O/W乳液(渦輪旋轉頻率：約7,000 rpm)。使此O/W乳液進行水中乾燥約3小時，通過孔徑75微米之濾網過篩，然後，使用離心機(CR5DL，日立股份有限公司；旋轉頻率：約3,000 rpm)使微膠囊沉澱並予以收集。添加蒸餾水至微膠囊中予以洗滌，然後，再離心該混合物使微膠囊沉澱。去除上澄液後，添加0.635克甘露糖醇於此混合物，並使其分散於 少量蒸餾水中，於茄形燒瓶中回收該混合物。冰凍此分散物，使用冷凍乾燥機(DF－01H，ULVAC)予以冷凍乾燥，獲得微膠囊粉劑。
所得微膠囊粉劑之乙酸亮丙瑞林含量為18.1%，收率為約68%；由彼等結果得到微膠囊中乙酸亮丙瑞林之含量為21.1%。
實例12
於1.35克乙酸亮丙瑞林與0.157克硬脂酸(乙酸亮丙瑞林之0.5倍莫耳數)中，添加6.4克甲醇，並於約40℃加溫使其溶解，然後將此溶液調至30℃。於此溶液中，添加4.5克DL－乳酸聚合物(重量平均分子量：21,800)於7.9克二氯甲烷之溶液，攪拌下予以摻合以製備均質油相(O相)。此時，藥物裝填量為22.5%。接著，將該O相傾入至預先調至約18℃之1公升0.1%(w/w)聚乙烯醇(EG－40，日本合成化學工業股份有限公司)水溶液中，使用均質混合器(Tokushu Kika Kogyo Corporation)進行乳化，製備O/W乳液(渦輪旋轉頻率：約7,000 rpm)。使此O/W乳液進行水中乾燥約3小時，通過孔徑75微米之濾網過篩，然後，使用離心機(CR5DL，日立股份有限公司；旋轉頻率：約3,000 rpm)使微膠囊沉澱並予以收集。添加蒸餾水至微膠囊中予以洗滌，然後，再離心該混合物使微膠囊沉澱。去除上澄液後，添加0.635克甘露糖醇於此混合物，並使其分散於少量蒸餾水中，於茄形燒瓶中回收該混合物。冰凍此分散物，使用冷凍乾燥機(DF－01H，ULVAC)予以冷凍乾燥，獲 得微膠囊粉劑。
所得微膠囊粉劑之乙酸亮丙瑞林含量為17.5%，收率為約56%；由彼等結果得到微膠囊中乙酸亮丙瑞林之含量為21.1%。
實例13
於1.35克乙酸亮丙瑞林與0.315克硬脂酸(乙酸亮丙瑞林之1倍莫耳數)中，添加6.4克甲醇，並於約40℃加溫使其溶解，然後將此溶液調至30℃。於此溶液中，添加4.34克DL－乳酸聚合物(重量平均分子量：21,800)於7.6克二氯甲烷之溶液，攪拌下予以摻合以製備均質油相(O相)。此時，藥物裝填量為22.5%。接著，將該O相傾入至預先調至約18℃之1公升0.1%(w/w)聚乙烯醇(EG－40，日本合成化學工業股份有限公司)水溶液中，使用均質混合器(Tokushu Kika Kogyo Corporation)進行乳化，製備O/W乳液(渦輪旋轉頻率：約7,000 rpm)。使此O/W乳液進行水中乾燥約3小時，通過孔徑75微米之濾網過篩，然後，使用離心機(CR5DL，日立股份有限公司；旋轉頻率：約3,000 rpm)使微膠囊沉澱並予以收集。添加蒸餾水至微膠囊中予以洗滌，然後，再離心該混合物使微膠囊沉澱。去除上澄液後，添加0.635克甘露糖醇於此混合物，並使其分散於少量蒸餾水中，於茄形燒瓶中回收該混合物。冰凍此分散物，使用冷凍乾燥機(DF－01H，ULVAC)予以冷凍乾燥，獲得微膠囊粉劑。
所得微膠囊粉劑之乙酸亮丙瑞林含量為16.7%，收率 為約52%；由彼等結果得到微膠囊中乙酸亮丙瑞林之含量為20.5%。
實例14
於1.35克乙酸亮丙瑞林與0.471克硬脂酸(乙酸亮丙瑞林之1.5倍莫耳數)中，添加6.4克甲醇，並於約40℃加溫使其溶解，然後將此溶液調至30℃。於此溶液中，添加4.19克DL－乳酸聚合物(重量平均分子量：21,800)於7.34克二氯甲烷之溶液，攪拌下予以摻合以製備均質油相(O相)。此時，藥物裝填量為22.5%。接著，將該O相傾入至預先調至約18℃之1公升0.1%(w/w)聚乙烯醇(EG－40，日本合成化學工業股份有限公司)水溶液中，使用均質混合器(Tokushu Kika Kogyo Corporation)進行乳化，製備O/W乳液(渦輪旋轉頻率：約7,000 rpm)。使此O/W乳液進行水中乾燥約3小時，通過孔徑75微米之濾網過篩，然後，使用離心機(CR5DL，日立股份有限公司；旋轉頻率：約3,000 rpm)使微膠囊沉澱並予以收集。添加蒸餾水至微膠囊中予以洗滌，然後，再離心該混合物使微膠囊沉澱。去除上澄液後，添加0.635克甘露糖醇於此混合物，並使其分散於少量蒸餾水中，於茄形燒瓶中回收該混合物。冰凍此分散物，使用冷凍乾燥機(DF－01H，ULVAC)予以冷凍乾燥，獲得微膠囊粉劑。
所得微膠囊粉劑之乙酸亮丙瑞林含量為17.1%，收率為約73%；由彼等結果得到微膠囊中乙酸亮丙瑞林之含量為19.7%。
實例15
於1.23克乙酸亮丙瑞林與0.287克硬脂酸(乙酸亮丙瑞林之1倍莫耳數)中，添加5.8克甲醇，並於約40℃加溫使其溶解，然後將此溶液調至30℃。於此溶液中，添加4.49克DL－乳酸聚合物(重量平均分子量：21,800)於7.9克二氯甲烷之溶液，攪拌下予以摻合以製備均質油相(O相)。此時，藥物裝填量為20.5%。接著，將該O相傾入至預先調至約18℃之1公升0.1%(w/w)聚乙烯醇(EG－40，日本合成化學工業股份有限公司)水溶液中，使用均質混合器(Tokushu Kika Kogyo Corporation)進行乳化，製備O/W乳液(渦輪旋轉頻率：約7,000 rpm)。使此O/W乳液進行水中乾燥約3小時，通過孔徑75微米之濾網過篩，然後，使用離心機(CR5DL，日立股份有限公司；旋轉頻率：約3,000 rpm)使微膠囊沉澱並予以收集。添加蒸餾水至微膠囊中予以洗滌，然後，再離心該混合物使微膠囊沉澱。去除上澄液後，添加0.635克甘露糖醇於此混合物，並使其分散於少量蒸餾水中，於茄形燒瓶中回收該混合物。冰凍此分散物，使用冷凍乾燥機(DF－01H，ULVAC)予以冷凍乾燥，獲得微膠囊粉劑。
所得微膠囊粉劑之乙酸亮丙瑞林含量為15.8%，收率為約66%；由彼等結果得到微膠囊中乙酸亮丙瑞林之含量為18.5%。
實例16
於1.29克乙酸亮丙瑞林與0.300克硬脂酸(乙酸亮丙瑞 林之1倍莫耳數)中，添加6.1克甲醇，並於約40℃加溫使其溶解，然後將此溶液調至30℃。於此溶液中，添加4.42克DL－乳酸聚合物(重量平均分子量：21,800)於7.7克二氯甲烷之溶液，攪拌下予以摻合以製備均質油相(O相)。此時，藥物裝填量為21.5%。接著，將該O相傾入至預先調至約18℃之1公升0.1%(w/w)聚乙烯醇(EG－40，日本合成化學工業股份有限公司)水溶液中，使用均質混合器(Tokushu Kika Kogyo Corporation)進行乳化，製備O/W乳液(渦輪旋轉頻率：約7,000 rpm)。使此O/W乳液進行水中乾燥約3小時，通過孔徑75微米之濾網過篩，然後，使用離心機(CR5DL，日立股份有限公司；旋轉頻率：約3,000 rpm)使微膠囊沉澱並予以收集。添加蒸餾水至微膠囊中予以洗滌，然後，再離心該混合物使微膠囊沉澱。去除上澄液後，添加0.635克甘露糖醇於此混合物，並使其分散於少量蒸餾水中，於茄形燒瓶中回收該混合物。冰凍此分散物，使用冷凍乾燥機(DF－01H，ULVAC)予以冷凍乾燥，獲得微膠囊粉劑。
所得微膠囊粉劑之乙酸亮丙瑞林含量為15.9%，收率為約56%；由彼等結果得到微膠囊中乙酸亮丙瑞林之含量為19.2%。
實例17
於1.41克乙酸亮丙瑞林與0.328克硬脂酸(乙酸亮丙瑞林之1倍莫耳數)中，添加6.7克甲醇，並於約40℃加溫使其溶解，然後將此溶液調至30℃。於此溶液中，添加4.27 克DL－乳酸聚合物(重量平均分子量：21,800)於7.5克二氯甲烷之溶液，攪拌下予以摻合以製備均質油相(O相)。此時，藥物裝填量為23.5%。接著，將該O相傾入至預先調至約18℃之1公升0.1%(w/w)聚乙烯醇(EG－40，日本合成化學工業股份有限公司)水溶液中，使用均質混合器(Tokushu Kika Kogyo Corporation)進行乳化，製備O/W乳液(渦輪旋轉頻率：約7,000 rpm)。使此O/W乳液進行水中乾燥約3小時，通過孔徑75微米之濾網過篩，然後，使用離心機(CR5DL，日立股份有限公司；旋轉頻率：約3,000 rpm)使微膠囊沉澱並予以收集。添加蒸餾水至微膠囊中予以洗滌，然後，再離心該混合物使微膠囊沉澱。去除上澄液後，添加0.635克甘露糖醇於此混合物，並使其分散於少量蒸餾水中，於茄形燒瓶中回收該混合物。冰凍此分散物，使用冷凍乾燥機(DF－01H，ULVAC)予以冷凍乾燥，獲得微膠囊粉劑。
所得微膠囊粉劑之乙酸亮丙瑞林含量為17.0%，收率為約71%；由彼等結果得到微膠囊中乙酸亮丙瑞林之含量為19.6%。
實例18
於1.47克乙酸亮丙瑞林與0.342克硬脂酸(乙酸亮丙瑞林之1倍莫耳數)中，添加7.0克甲醇，並於約40℃加溫使其溶解，然後將此溶液調至30℃。於此溶液中，添加4.20克DL－乳酸聚合物(重量平均分子量：21,800)於7.4克二氯甲烷之溶液，攪拌下予以摻合以製備均質油相(O相)。此 時，藥物裝填量為24.5%。接著，將該O相傾入至預先調至約18℃之1公升0.1%(w/w)聚乙烯醇(EG－40，日本合成化學工業股份有限公司)水溶液中，使用均質混合器(Tokushu Kika Kogyo Corporation)進行乳化，製備O/W乳液(渦輪旋轉頻率：約7,000 rpm)。使此O/W乳液進行水中乾燥約3小時，通過孔徑75微米之濾網過篩，然後，使用離心機(CR5DL，日立股份有限公司；旋轉頻率：約3,000rpm)使微膠囊沉澱並予以收集。添加蒸餾水至微膠囊中予以洗滌，然後，再離心該混合物使微膠囊沉澱。去除上澄液後，添加0.635克甘露糖醇於此混合物，並使其分散於少量蒸餾水中，於茄形燒瓶中回收該混合物。冰凍此分散物，使用冷凍乾燥機(DF－01H，ULVAC)予以冷凍乾燥，獲得微膠囊粉劑。
所得微膠囊粉劑之乙酸亮丙瑞林含量為16.3%，收率為約77%；由彼等結果得到微膠囊中乙酸亮丙瑞林之含量為18.6%。
實例19
於33.75克乙酸亮丙瑞林與7.56克硬脂酸(乙酸亮丙瑞林之1倍莫耳數)中，添加160.33克甲醇，並於約40℃加溫使其溶解，然後將此溶液調至30℃。於此溶液中，添加108.68克DL－乳酸聚合物(重量平均分子量：21,800)於190.2克二氯甲烷之溶液，攪拌下予以摻合以製備均質油相(O相)。此時，藥物裝填量為22.5%。接著，調該O相至約30℃後，將其傾入至預先調至約18℃之25公升0.1% (w/w)聚乙烯醇(EG－40，日本合成化學工業股份有限公司)水溶液中，使用HOMOMIC LINE FLOW(Tokushu Kika Kogyo Corporation)進行乳化，製備O/W乳液(渦輪旋轉頻率：約7,000 rpm；循環泵旋轉頻率：約2,000 rpm)。使此O/W乳液進行水中乾燥約3小時，通過孔徑75微米之濾網過篩，然後，使用離心機(H－600S，Kokusan Enshinki；旋轉頻率：約2,000 rpm，流速：約600毫升/分鐘)使該等微膠囊持續沉澱並予以收集。使收集之微膠囊再分散於少量蒸餾水中，通過孔徑90微米之濾網過篩，添加17.2克甘露糖醇，以冷凍乾燥機(DFM－05A－S，ULVAC)冷凍乾燥，獲得微膠囊粉劑。所得微膠囊粉劑之乙酸亮丙瑞林含量為18.2%，收率為約80%；由彼等結果得到微膠囊中乙酸亮丙瑞林之含量為20.9%。
實例20
於30.0克乙酸亮丙瑞林與6.725克硬脂酸(乙酸亮丙瑞林之1倍莫耳數)中，添加142.5克甲醇，並於約40℃加溫使其溶解，然後將此溶液調至30℃。於此溶液中，添加113.28克DL－乳酸聚合物(重量平均分子量：21,800)於198.23克二氯甲烷之溶液，攪拌下予以摻合以製備均質油相(O相)。此時，藥物裝填量為20.0%。接著，調該O相至約30℃後，將其傾入至預先調至約18℃之25公升0.1%(w/w)聚乙烯醇(EG－40，日本合成化學工業股份有限公司)水溶液中，使用HOMOMIC LINE FLOW(Tokushu Kika Kogyo Corporation)進行乳化，製備O/W乳液(渦輪旋轉頻 率：約7,000 rpm；循環泵旋轉頻率：約2,000 rpm)。使此O/W乳液進行水中乾燥約3小時，通過孔徑75微米之濾網過篩，然後，使用離心機(H－600S，Kokusan Enshinki；旋轉頻率：約2,000 rpm，流速：約600毫升/分鐘)使該等微膠囊持續沉澱並予以收集。使收集之微膠囊再分散於少量蒸餾水中，通過孔徑90微米之濾網過篩，添加17.2克甘露糖醇，以冷凍乾燥機(DFM－05A－S，ULVAC)冷凍乾燥，獲得微膠囊粉劑。所得微膠囊粉劑之乙酸亮丙瑞林含量為16.6%，收率為約80%；由彼等結果得到微膠囊中乙酸亮丙瑞林之含量為19.0%。
實例21
於22.68克乙酸亮丙瑞林與5.08克硬脂酸(乙酸亮丙瑞林之1倍莫耳數)中，添加107.7克甲醇，並於約40℃加溫使其溶解，然後將此溶液調至30℃。於此溶液中，添加80.24克DL－乳酸聚合物(重量平均分子量：26,100)於140.4克二氯甲烷之溶液，攪拌下予以摻合以製備均質油相(O相)。此時，藥物裝填量為21.0%。接著，調該O相至約30℃後，將其傾入至預先調至約18℃之18公升0.1%(w/w)聚乙烯醇(EG－40，日本合成化學工業股份有限公司)水溶液中，使用HOMOMIC LINE FLOW(Tokushu Kika Kogyo Corporation)進行乳化，製備O/W乳液(渦輪旋轉頻率：約7,000 rpm；循環泵旋轉頻率：約2,000 rpm)。使此O/W乳液進行水中乾燥約3小時，通過孔徑75微米之濾網過篩，然後，使用離心機(H－600S，Kokusan Enshinki；旋轉頻率： 約2,000 rpm，流速：約600毫升/分鐘)使該等微膠囊持續沉澱並予以收集。使收集之微膠囊再分散於少量蒸餾水中，通過孔徑90微米之濾網過篩，添加13.3克甘露糖醇，以冷凍乾燥機(DFM－05A－S，ULVAC)冷凍乾燥，獲得微膠囊粉劑。所得微膠囊粉劑之乙酸亮丙瑞林含量為16.5%，收率為約73%；由彼等結果得到微膠囊中乙酸亮丙瑞林之含量為19.4%。
實例22
於31.5克乙酸亮丙瑞林中，添加130.08克甲醇，並於約40。C加溫使其溶解，然後將此溶液調至30℃。於此溶液中，添加111.44克DL－乳酸聚合物(重量平均分子量：26,300)與7.06克硬脂酸(乙酸亮丙瑞林之1倍莫耳數)於195.0克二氯甲烷與19.50克甲醇混合物之溶液，攪拌下予以摻合以製備均質油相(O相)。此時，藥物裝填量為21.0%。接著，調該O相至約30℃後，將其傾入至預先調至約18℃之25公升0.1%(w/w)聚乙烯醇(EG－40，日本合成化學工業股份有限公司)水溶液中，使用HOMOMIC LINE FLOW(Tokushu Kika Kogyo Corporation)進行乳化，製備O/W乳液(渦輪旋轉頻率：約7,000 rpm；循環泵旋轉頻率：約2,000 rpm)。使此O/W乳液進行水中乾燥約3小時，通過孔徑75微米之濾網過篩，然後，使用離心機(H－600S，Kokusan Enshinki；旋轉頻率：約2,000 rpm，流速：約600毫升/分鐘)使該等微膠囊持續沉澱並予以收集。使收集之微膠囊再分散於少量蒸餾水中，通過孔徑90微米 之濾網過篩，添加17.2克甘露糖醇，以冷凍乾燥機(DFM－05A－S，ULVAC)冷凍乾燥，獲得微膠囊粉劑。所得微膠囊粉劑之乙酸亮丙瑞林含量為17.5%，收率為約78%；由彼等結果得到微膠囊中乙酸亮丙瑞林之含量為20.2%。
實例23
於33.75克乙酸亮丙瑞林中，添加141.31克甲醇，並於約40℃加溫使其溶解，然後將此溶液調至30℃。於此溶液中，添加108.68克DL－乳酸聚合物(重量平均分子量：22,100)與7.56克硬脂酸(乙酸亮丙瑞林之1倍莫耳數)於190.2克二氯甲烷與19.02克甲醇混合物之溶液，攪拌下予以摻合以製備均質油相(O相)。此時，藥物裝填量為22.5%。接著，調該O相至約30℃後，將其傾入至預先調至約18℃之25公升0.1%(w/w)聚乙烯醇(EG－40，日本合成化學工業股份有限公司)水溶液中，使用HOMOMIC LINE FLOW(Tokushu Kika Kogyo Corporation)進行乳化，製備O/W乳液(渦輪旋轉頻率：約7,000 rpm；循環泵旋轉頻率：約2,000 rpm)。使此O/W乳液進行水中乾燥約3小時，通過孔徑75微米之濾網過篩，然後，使用離心機(H－600S，Kokusan Enshinki；旋轉頻率：約2,000 rpm，流速：約600毫升/分鐘)使該等微膠囊持續沉澱並予以收集。使收集之微膠囊再分散於少量蒸餾水中，通過孔徑90微米之濾網過篩，添加17.2克甘露糖醇，以冷凍乾燥機(DFM－05A－S，ULVAC)冷凍乾燥，獲得微膠囊粉劑。所得 微膠囊粉劑之乙酸亮丙瑞林含量為18.4%，收率為約77%；由彼等結果得到微膠囊中乙酸亮丙瑞林之含量為21.2%。
實例24
於30克乙酸亮丙瑞林中，添加122.68克甲醇，並於約40℃加溫使其溶解，然後將此溶液調至30℃。於此溶液中，添加113.28克DL－乳酸聚合物(重量平均分子量：22,100)與6.725克硬脂酸(乙酸亮丙瑞林之1倍莫耳數)於198.2克二氯甲烷與19.82克甲醇混合物之溶液，攪拌下予以摻合以製備均質油相(O相)。此時，藥物裝填量為20%。接著，調該O相至約30℃後，將其傾入至預先調至約18℃之25公升0.1%(w/w)聚乙烯醇(EG－40，日本合成化學工業股份有限公司)水溶液中，使用HOMOMIC LINE FLOW(Tokushu Kika Kogyo Corporation)進行乳化，製備O/W乳液(渦輪旋轉頻率：約7,000 rpm；循環泵旋轉頻率：約2,000 rpm)。使此O/W乳液進行水中乾燥約3小時，通過孔徑75微米之濾網過篩，然後，使用離心機(H－600S，Kokusan Enshinki；旋轉頻率：約2,000 rpm，流速：約600毫升/分鐘)使該等微膠囊持續沉澱並予以收集。使收集之微膠囊再分散於少量蒸餾水中，通過孔徑90微米之濾網過篩，添加19.9克甘露糖醇，以冷凍乾燥機(DFM－05A－S，ULVAC)冷凍乾燥，獲得微膠囊粉劑。所得微膠囊粉劑之乙酸亮丙瑞林含量為15.4%，收率為約66%；由彼等結果得到微膠囊中乙酸亮丙瑞林之含量為18.7%。
實例25
於1.35克乙酸亮丙瑞林與0.907克硬脂酸(乙酸亮丙瑞林之3倍莫耳數)中，添加6.4克甲醇，並於約40℃加溫使其溶解，然後將此溶液調至30℃。於此溶液中，添加3.74克DL－乳酸聚合物(重量平均分子量：21,800)於6.5克二氯甲烷之溶液，攪拌混合以製備均質油相(O相)。此時，藥物裝填量為22.5%。將此O相傾入至預先調至約18℃之1公升0.1%(w/w)聚乙烯醇(EG－40，日本合成化學工業股份有限公司)水溶液中，使用均質混合器(Tokushu Kika Kogyo Corporation)進行乳化，製備O/W乳液(渦輪旋轉頻率：約7,000 rpm)。使此O/W乳液進行水中乾燥約3小時，通過孔徑75微米之濾網過篩，然後，使用離心機(CR5DL，日立股份有限公司；旋轉頻率：約3,000 rpm)使微膠囊沉澱並予以收集。添加蒸餾水至微膠囊中予以洗滌，再次離心使微膠囊沉澱。去除上澄液後，於其內添加0.635克甘露糖醇，並使此混合物分散於少量蒸餾水中，於茄形燒瓶中回收該分散物。冰凍此分散物，使用冷凍乾燥機(DF－01H，ULVAC)予以冷凍乾燥，獲得微膠囊粉劑。所得微膠囊粉劑之乙酸亮丙瑞林含量為9.6%，收率為約44%；由彼等結果得到微膠囊中乙酸亮丙瑞林之含量為12.2%。
實例26
於1.35克乙酸亮丙瑞林與1.513克硬脂酸(乙酸亮丙瑞林之5倍莫耳數)中，添加6.4克甲醇，並於約40℃加溫使其溶解，然後將此溶液調至30℃。於此溶液中，添加3.14 克DL-乳酸聚合物(重量平均分子量：21,800)於5.5克二氯甲烷之溶液，攪拌混合以製備均質油相(O相)。此時，藥物裝填量為22.5%。將此O相傾入至預先調至約18℃之1公升0.1%(w/w)聚乙烯醇(EG-40，日本合成化學工業股份有限公司)水溶液中，使用均質混合器(Tokushu Kika Kogyo Corporation)進行乳化，製備O/W乳液(渦輪旋轉頻率：約7,000rpm)。使此O/W乳液進行水中乾燥約3小時，通過孔徑75微米之濾網過篩，然後，使用離心機(CR5DL，日立股份有限公司；旋轉頻率：約3,000rpm)使微膠囊沉澱並予以收集。添加蒸餾水至微膠囊中予以洗滌，再次離心使微膠囊沉澱。去除上澄液後，於其內添加0.635克甘露糖醇，並使此混合物分散於少量蒸餾水中，於茄形燒瓶中回收該分散物。冰凍此分散物，使用冷凍乾燥機(DF-01H，ULVAC)予以冷凍乾燥，獲得微膠囊粉劑。所得微膠囊粉劑之乙酸亮丙瑞林含量為5.3%，收率為約53%；由彼等結果得到微膠囊中乙酸亮丙瑞林之含量為6.5%。
實驗例6
使59毫克比較例4製備之微膠囊粉劑或59毫克實例7製備之微膠囊粉劑各自懸浮於約0.4毫升分散載劑中，經皮下投與大鼠(9毫克，以乙酸亮丙瑞林計算之劑量)，然後測量血清中之乙酸亮丙瑞林濃度。投藥後血中濃度之轉變示於第8圖；投藥後1週至10週期間，實例7之血中濃度水平較比較例4高許多。亦即，添加硬脂酸可導使改善藥物釋放率，及可提供改善開始階段(投藥後24小時至1 個月)及維持階段(投藥後一個月或一個月以後)之血中濃度。
實驗例7
使61毫克比較例5製備之微膠囊粉劑、61毫克實例8製備之微膠囊粉劑、或59毫克實例10製備之微膠囊粉劑各自懸浮於約0.4毫升分散載劑中，經皮下投與大鼠(9毫克，以乙酸亮丙瑞林計算之劑量)，然後測量血清中之乙酸亮丙瑞林濃度。投藥後之血中濃度轉變示於第9圖；投藥後4週期間，實例8與實例10之血中濃度水平較比較例3高許多。此外，投藥後第二天於實例8所觀察到之凹陷部分，實例8及實例10維持高水平，顯示更有利之血中濃度模式。亦即，硬脂酸添加量及藥物裝填劑量之調控可提供控制開始階段(投藥後24小時至1個月)之釋放率及達成理想的血中濃度模式。
實驗例8
分別計算實例15、實例16、實例13、實例17與實例18製備之微膠囊粉劑中乙酸亮丙瑞林之俘獲率；其結果示於表3。此處所稱「乙酸亮丙瑞林之俘獲率」一詞意指「微膠囊中乙酸亮丙瑞林之含量」除以「乙酸亮丙瑞林裝填量」所計算出之比率。如表3所示，裝填量超過23.5%之後，俘獲率有稍微降低之傾向。
實驗例9
分別計算比較例4、實例11、實例12、實例13、實例14、實例25與實例26製備之微膠囊粉劑中乙酸亮丙瑞林之俘獲率；其結果示於表4。於所添加之硬脂酸對乙酸亮丙瑞林之莫耳數比超過1.5之後，觀察到俘獲率有降低之傾向。
實驗例10
使59毫克比較例4製備之微膠囊粉劑、54毫克比較例6製備之微膠囊粉劑、50毫克實例19製備之微膠囊粉劑、54毫克實例20製備之微膠囊粉劑、及55毫克實例21 製備之微膠囊粉劑分別懸浮於約0.4毫升分散載劑中，經皮下投與大鼠(9毫克，以乙酸亮丙瑞林計算之劑量)，然後測量血清中之乙酸亮丙瑞林濃度。投藥後24小時內最大血中濃度(Cmax)及AUC、投藥後24小時至一個月(開始階段)之AUC、及投藥後第六個月之血清濃度之結果示於表5。由表5可見，藥物裝填量為約20至22.5%且含有硬脂酸之實例19、20與21之製劑，相較於藥物裝填量為約20至22.5%而不含硬脂酸之比較例4與6之製劑，於開始階段血中濃度與AUC均高。另一方面，即使於投藥後6個月，仍自血液中檢測到藥物，證實該藥物長時期持續釋放。亦即，開始階段血中濃度之轉變由於含有硬脂酸，可明顯改善。
[工業應用性]
本發明之緩釋性組成物可含高含量之生理活性物質且可抑制其初始過量釋放並賦予長期穩定之釋放率。
亦即，可達成生理活性胜肽初始過量釋放之抑制作用 及投藥後開始階段藥物之穩定釋放，同時，本發明之緩釋性組成物可以有效的血中濃度，於投藥後約60至400天，長期穩定地持續釋放生理活性物質。
此外，由於製劑之生理活性物質含量較習知製劑高，因此可減少活性成分每單位劑量需要的整個緩釋性製劑之容積或重量；從而，可減少由於投與具有龐大單位容積之製劑引起之病患身體負擔，例如投藥時之疼痛及投藥後之硬結。
第1圖係顯示實例1及比較例1製備之微膠囊粉劑分別經皮下投與大鼠時，各自血中藥物濃度轉變之圖形。橫軸數值顯示時間，縱軸數值顯示血中濃度。
第2圖係顯示實例1、2、3、及4製備之微膠囊粉劑分別經皮下投與大鼠時，各自血中藥物濃度轉變之圖形。橫軸數值顯示時間，縱軸數值顯示血中濃度。
第3圖係顯示實例1、實例2、實例3、實例4、實例5及實例6製備之微膠囊粉劑分別經皮下投與大鼠時，從各自血中藥物濃度轉變計算之Cmax之圖形。橫軸數值顯示乳化時之溫度，縱軸數值顯示Cmax。
第4圖係顯示實例1、2、3、4、5、及6製備之微膠囊粉劑分別經皮下投與大鼠時，投藥後24小時內從各自血中藥物濃度轉變計算之血中濃度－時間曲線下面積(AUC)之圖形。橫軸數值顯示乳化時之溫度，縱軸數值顯示AUC。
第5圖係顯示實例1、2、3、4、5、及6製備之微膠 囊粉劑分別經皮下投與大鼠時，於第4至13週期間從各自血中藥物濃度轉變計算之AUC之圖形。橫軸數值顯示乳化時之溫度，縱軸數值顯示AUC。
第6圖係顯示實例5及6製備之微膠囊粉劑分別經皮下投與大鼠時，各自血中藥物濃度轉變之圖形。橫軸數值顯示時間，縱軸數值顯示血中濃度。
第7圖係顯示實例6及比較例1製備之微膠囊粉劑分別懸浮於分散介質中時各自分散之時間之圖形。橫軸數值顯示實驗者(總共3個)，縱軸數值顯示分散時間。
第8圖係顯示實例7及比較例4製備之微膠囊粉劑分別經皮下投與大鼠時，各自血中藥物濃度轉變之圖形。橫軸數值顯示時間，縱軸數值顯示血中濃度。
第9圖係顯示實例8與10、及比較例5製備之微膠囊粉劑分別經皮下投與大鼠時，各自血中藥物濃度轉變之圖形。橫軸數值顯示時間，縱軸數值顯示血中濃度。
無元件符號

Claims (42)

  1. 一種緩釋性組成物，其係由水溶性生理活性胜肽構成之生理活性物質實質上均勻地分散於由乳酸聚合物或其鹽構成之微膠囊中；其中該生理活性物質所含之量佔總微膠囊之15至35(重量/重量)%，且該乳酸聚合物之重量平均分子量(Mw)為約11,000至約27,000，而該生理活性物質係具下式之胜肽或其鹽：5-酮基-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-DLeu-Leu-Arg-Pro-NH-C2 H5 ；以及該緩釋性組成物進一步含有硬脂酸，其中，相對於一莫耳水溶性生理活性胜肽或其鹽，所添加之硬脂酸之量為0.1至10莫耳。
  2. 如申請專利範圍第1項之緩釋性組成物，其中該乳酸聚合物之重量平均分子量(Mw)係選自下列之任一者：(i)約11,600至約20,000及(ii)約19,000至約27,000。
  3. 如申請專利範圍第1項之緩釋性組成物，其中，所含生理活性物質之量係佔總微膠囊之17至26(重量/重量)%。
  4. 如申請專利範圍第1項之緩釋性組成物，其係藉由下述步驟製得：於揮發性水不混溶第一溶劑中溶解該乳酸聚合物或其鹽，製備第一溶液；於水混溶第二溶劑中溶解由該水溶性生理活性胜肽構成之生理活性物質，製備第二溶液； 混合所得第一溶液與所得第二溶液，製備該乳酸聚合物或其鹽與該生理活性物質均勻溶解其中之第三溶液；使所得第三溶液分散於由乳化劑水性溶液構成之第四溶液中，以製備O/W乳液；及從產生之微膠囊中去除第一溶劑與第二溶劑。
  5. 如申請專利範圍第4項之緩釋性組成物，其中，於第一溶液製備中，使用進一步添加水混溶第三溶劑於第一溶劑之混合溶劑作為溶劑，以溶解該乳酸聚合物或其鹽。
  6. 如申請專利範圍第4項之緩釋性組成物，其中，於自該微膠囊去除第一溶劑與第二溶劑之步驟中，係將乳化步驟之調控溫度調於15至35℃。
  7. 如申請專利範圍第6項之緩釋性組成物，其中，該乳化步驟之溫度調控之進行係將O/W乳液之溫度調於15至35℃。
  8. 如申請專利範圍第4項之緩釋性組成物，其中於製備該O/W乳液中，該第三溶液與第四溶液之各別溫度為15至35℃。
  9. 如申請專利範圍第4項之緩釋性組成物，其中，自該微膠囊去除第一溶劑與第二溶劑之步驟係利用水中乾燥法進行。
  10. 如申請專利範圍第4項之緩釋性組成物，其中該第一溶劑為二氯甲烷。
  11. 如申請專利範圍第4項之緩釋性組成物，其中該第二溶劑及/或第三溶劑為低級醇。
  12. 如申請專利範圍第11項之緩釋性組成物，其中該低級醇為甲醇、乙醇、或丙醇。
  13. 如申請專利範圍第4項之緩釋性組成物，其中，於該第三溶液中，水不混溶溶劑與水混溶溶劑之容積比為35：65至55：45。
  14. 如申請專利範圍第4項之緩釋性組成物，其中，於該第一溶液中，聚合物濃度為33至45重量%。
  15. 如申請專利範圍第4項之緩釋性組成物，其中，於製備該第三溶液時，該生理活性物質之裝填量為17至50重量%。
  16. 如申請專利範圍第4項之緩釋性組成物，其中，所含生理活性物質之量佔總微膠囊之17至26(重量/重量)%者。
  17. 如申請專利範圍第16項之緩釋性組成物，其中，於該第三溶液製備中，該生理活性物質之裝填量為19至38重量%。
  18. 如申請專利範圍第16項之緩釋性組成物，其中，於該第三溶液製備中，該生理活性物質之裝填量為20至23重量%。
  19. 如申請專利範圍第1項之緩釋性組成物，其中，該硬脂酸佔總微膠囊之比率為0.01至50重量%。
  20. 如申請專利範圍第2項之緩釋性組成物，其中該乳酸聚合物之重量平均分子量(Mw)為(i)約11,600至約20,000，且該重量平均分子量(Mw)對數量平均分子量(Mn)之比為1.9以上。
  21. 如申請專利範圍第2項之緩釋性組成物，其中該乳酸聚合物之重量平均分子量(Mw)為(ii)約19,000至約27,000，且該重量平均分子量(Mw)對數量平均分子量(Mn)之比為1.5以上。
  22. 如申請專利範圍第1項之緩釋性組成物，其中，該乳酸聚合物為聚乳酸或聚乳酸交酯。
  23. 如申請專利範圍第1項之緩釋性組成物，其中，該乳酸聚合物為聚-DL-乳酸或聚-DL-內交酯。
  24. 如申請專利範圍第1項之緩釋性組成物，其中，該乳酸聚合物為乳酸-乙醇酸聚合物。
  25. 如申請專利範圍第24項之緩釋性組成物，其中，該乳酸-乙醇酸聚合物中，乳酸/乙醇酸之組成比為60/40至99.9/0.1。
  26. 如申請專利範圍第1項之緩釋性組成物，其中該乳酸聚合物係含有分子量5,000或5,000以下，含量5.0重量%或5.0重量%以下之聚合物。
  27. 如申請專利範圍第1項之緩釋性組成物，其中該乳酸聚合物係含有分子量為3,000或3,000以下，含量1.5重量%或1.5重量%以下之聚合物。
  28. 如申請專利範圍第1項之緩釋性組成物，其中該乳酸聚合物係含有分子量為1,000或1,000以下，含量0.1重量%或0.1重量%以下之聚合物。
  29. 如申請專利範圍第2項之緩釋性組成物，其係該乳酸聚合物之重量平均分子量(Mw)為12,000至19,000。
  30. 如申請專利範圍第2項之緩釋性組成物，其係該乳酸聚合物之重量平均分子量(Mw)為13,000至18,000。
  31. 如申請專利範圍第2項之緩釋性組成物，其係該乳酸聚合物之重量平均分子量(Mw)為19,500至26,500。
  32. 一種製備微膠囊緩釋性組成物之方法，該微膠囊含有占總微膠囊15至35重量%之生理活性物質，以及進一步含有硬脂酸，該方法包括下述步驟：(i)於揮發性水不混溶第一溶劑中溶解乳酸聚合物或其鹽，製備第一溶液；(ii)於水混溶第二溶劑中溶解由該水溶性生理活性胜肽構成之生理活性物質，製備第二溶液；(iii)混合所得第一溶液與所得第二溶液，製備該乳酸聚合物或其鹽與該生理活性物質均勻溶解其中之第三溶液；(iv)添加硬脂酸至第一溶液、第二溶液及第三溶液之任一者；(v)使所得第三溶液分散於由界面活性劑水性溶液構成之第四溶液中，以製備O/W乳液；及(vi)於15至35℃調控溫度下利用水中乾燥法，從微膠囊中去除第一溶劑與第二溶劑；其中，上述該生理活性物質係具下式之胜肽或其鹽：5-酮基-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-DLeu-Leu-Arg-Pro-NH-C2 H5 。
  33. 如申請專利範圍第32項之方法，其中該乳酸聚合物之重量平均分子量(Mw)為約11,600至約20,000。
  34. 如申請專利範圍第32項之方法，其中該乳酸聚合物之重量平均分子量(Mw)為約19,000至約27,000。
  35. 如申請專利範圍第32項之方法，其中，於步驟(i)中，使用進一步添加水混溶第三溶劑於第一溶劑之混合溶劑作為溶劑，以溶解該乳酸聚合物或其鹽。
  36. 如申請專利範圍第32項之方法，其中，於該O/W乳液製備中，該第三溶液與第四溶液之各別溫度係調至15至35℃。
  37. 如申請專利範圍第32項之方法，其中，該硬脂酸係添加於該第一溶液及/或第二溶液或第三溶液。
  38. 如申請專利範圍第32項之方法，其中，該硬脂酸係溶於該第二溶液。
  39. 如申請專利範圍第32項之方法，其中，於該第三溶液製備中，該生理活性物質之裝填量為17至50重量%。
  40. 如申請專利範圍第32項之方法，其中，所含生理活性物質之量佔總微膠囊之17至26(重量/重量)%。
  41. 如申請專利範圍第40項之製備緩釋性組成物之方法，其中，於該第三溶液製備中，該生理活性物質之裝填量為19至38重量%。
  42. 如申請專利範圍第40項之製備緩釋性組成物之方法，其中，於該第三溶液製備中，該生理活性物質之裝填量為20至23重量%。
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