EA016176B1 - Композиция с замедленным высвобождением и способ её получения - Google Patents

Композиция с замедленным высвобождением и способ её получения Download PDF

Info

Publication number
EA016176B1
EA016176B1 EA200970600A EA200970600A EA016176B1 EA 016176 B1 EA016176 B1 EA 016176B1 EA 200970600 A EA200970600 A EA 200970600A EA 200970600 A EA200970600 A EA 200970600A EA 016176 B1 EA016176 B1 EA 016176B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
lactic acid
solution
polymer
molecular weight
physiologically active
Prior art date
Application number
EA200970600A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200970600A1 (ru
Inventor
Томомити Футо
Казухиро Саито
Тецуо Хосино
Масухиса Хори
Original Assignee
Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=39015849&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA016176(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед filed Critical Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед
Publication of EA200970600A1 publication Critical patent/EA200970600A1/ru
Publication of EA016176B1 publication Critical patent/EA016176B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5089—Processes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6921—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere
    • A61K47/6925—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a microcapsule, nanocapsule, microbubble or nanobubble
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/16—Masculine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/28—Antiandrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/32—Antioestrogens
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
    • A61K38/095—Oxytocins; Vasopressins; Related peptides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

Предложены композиции с замедленным высвобождением, где растворимый в воде физиологически активный пептид, по существу, равномерно распределен в микрокапсуле, состоящей из полимера молочной кислоты или ее соли, и физиологически активное вещество содержится в количестве от 15 до 35% мас./мас. от общей массы микрокапсулы, и средневзвешенная молекулярная масса (Mw) полимера молочной кислоты составляет приблизительно от 11000 до приблизительно 27000, которые отличаются наличием высокого содержания физиологически активного вещества и подавлением исходного избыточного высвобождения в течение одних суток после введения и стабильным замедленным высвобождением лекарственного средства в течение длительного периода времени, и способ их получения.

Description

Изобретение относится к композиции физиологически активного вещества с замедленным высвобождением, к способу ее получения и к применению в качестве лекарственного средства и т.п.
Уровень техники
В качестве общепринятой области техники, например в патенте Японии Νο. 3116311, описана композиция, содержащая микросферы с замедленным высвобождением, содержащая растворимое в воде лекарственное средство, такое как физиологически активный пептид, и полимолочную кислоту, и в качестве способа ее получения описан способ, который включает растворение растворимого в воде лекарственного средства, такого как физиологически активный пептид, и биодеградируемого полимера в смешанном растворителе из не смешивающегося с водой растворителя, такого как дихлорметан, и смешивающегося с водой растворителя, такого как этанол, и добавления раствора в воду и т.д., с получением эмульсии типа М/В, с последующим воздействием на нее способом сушки в воде, с получением микрокапсул с замедленным высвобождением. Кроме того, в патенте Японии Νο. 3512408 описаны микросферические микрочастицы, состоящие из растворимого в воде физиологически активного пептида и полимолочной кислоты или сополимера молочной кислоты и гликолевой кислоты, где динамика высвобождения лекарственного средства является контролируемой, и в качестве способа получения микрочастиц описан способ, который включает растворение полимера в летучем и не смешивающемся с водой растворителе, смешивание раствора, отдельно полученного растворением растворимого в воде физиологически активного пептида в смешивающемся с водой растворителе, с указанным выше раствором полимера, и эмульгирование полученного раствора в водной фазе, содержащей эмульгатор, с последующим удалением растворителя из полученной эмульсии типа М/В, с получением микросферических микрочастиц. Однако содержание лекарственного средства в каждой из композиций с замедленным высвобождением составляет приблизительно 10% или приблизительно от 0,1 до 5%, и не описана композиция с замедленным высвобождением, способная к замедленному высвобождению лекарственного средства в течение приблизительно двух месяцев.
Более того, в Рйаттасеийса1 Векеагсй, νοί. 19, Νο. 4 (апрель 2002 года) описана композиция, содержащая микросферы с замедленным высвобождением, состоящая из леупролидацетата и полимолочной кислоты, и в качестве способа получения композиции описан способ, который включает смешивание раствора леупролида в метаноле и раствора полимолочной кислоты в дихлорметане и диспергирование раствора в водном растворе поливинилового спирта, с последующим удалением органического растворителя, с получением композиции микросфер с замедленным высвобождением. Композиция обладает свойством высвобождения лекарственного средства в течение от 180 до 240 суток. Однако количество высвобождаемого лекарственного средства является небольшим в течение первого или второго месяцев раннего периода введения после исходного выброса, и композиция проявляет типичное трехфазное высвобождение лекарственного средства.
Описание изобретения
Изобретение относится к новой композиции, обладающей высоким содержанием физиологически активного вещества и способной достигать стабильной скорости высвобождения в течение длительного периода времени посредством подавления исходного избыточного высвобождения в пределах одних суток после введения и обеспечивать стабильное высвобождение лекарственного средства в начальной части высвобождения на протяжении от одних суток до приблизительно одного месяца после введения, и способу ее получения.
Также настоящее изобретение предназначено для предоставления композиции с замедленным высвобождением, которая стабилизирует концентрацию лекарственного средства в крови в течение длительного периода посредством описанного выше стабильного высвобождения лекарственного средства в течение длительного периода времени.
Более того, настоящее изобретение предназначено для предоставления композиции с замедленным высвобождением, где объем и масса всей композиции с замедленным высвобождением, требуемые на единичную дозу активного ингредиента, снижены вследствие повышения содержания физиологически активного вещества в композиции до повышенного количества, т.е. повышения содержания физиологически активного вещества на единицу объема композиции с замедленным высвобождением.
Более того, настоящее изобретение предназначено для предоставления композиции с замедленным высвобождением, где физическая нагрузка у пациентов, предположительно вызываемая введением композиции, имеющей большой единичный объем, такая как боль во время введения и индурация после введения, снижается посредством композиции, имеющей повышенное содержание лекарственного средства, приведенное выше.
В дополнение, настоящее изобретение может одновременно обеспечивать противоположные задачи в виде снижения физической нагрузки во время введения и снижения амбулаторной нагрузки посредством снижения частоты введения описанной выше композиции, в случае чего одновременно достигается как стабильное замедленное высвобождение в течение длительного периода времени, так и повышение содержания лекарственного средства.
Ввиду указанных выше обстоятельств авторы настоящего изобретения провели интенсивные иссле
- 1 016176 дования и в результате обнаружили, что композиция с замедленным высвобождением, состоящая из конкретной комбинации или конкретной композиции и полученная посредством конкретного способа получения, сохраняет исходное избыточное высвобождение в течение одних суток после введения на крайне низком уровне и проявляет идеальные характерные признаки высвобождения лекарственного средства в начальной части в течение от одних суток до приблизительно одного месяца после введения пациенту, и с применением настоящей композиции с замедленным высвобождением можно достигать высокостабильного изменения уровня лекарственного средства в крови в течение длительного периода времени, вследствие ингибирования исходного избыточного высвобождения в пределах одних суток после введения и длительного стабильного уровня высвобождения посредством идеальной динамики высвобождения в начальной части высвобождения, в дополнение к неожиданной способности включать физиологически активное вещество с высоким содержанием.
В результате дальнейшего исследования, основанного на этом знании, авторы изобретения создали настоящее изобретение.
Таким образом, настоящее изобретение относится к:
(1) композиции с замедленным высвобождением, в которой физиологически активное вещество, состоящее из растворимого в воде физиологически активного пептида, по существу, равномерно распределено в микрокапсулах, состоящих из полимера молочной кислоты или ее соли, где указанное физиологически активное вещество содержится в количестве от 15 до 35% (мас./мас.) от общей массы микрокапсулы и средневзвешенная молекулярная масса (М\т) полимера молочной кислоты составляет приблизительно от 11000 до приблизительно 27000;
(2) композиции с замедленным высвобождением согласно указанному выше (1), где средневзвешенная молекулярная масса (М\т) полимера молочной кислоты является любой, выбранной из:
(ί) приблизительно от 11600 до приблизительно 20000 и (ίί) приблизительно от 19000 до приблизительно 27000;
(3) композиции с замедленным высвобождением согласно указанному выше (2), где средневзвешенная молекулярная масса (М\т) полимера молочной кислоты составляет (ί) приблизительно от 11600 до приблизительно 20000, которая поддерживает эффективный уровень лекарственного средства в крови в течение приблизительно от 60 суток до 130 суток посредством высвобождения ίη νίνο физиологически активного вещества из композиции с замедленным высвобождением;
(4) композиции с замедленным высвобождением согласно указанному выше (2), где средневзвешенная молекулярная масса (М\т) полимера молочной кислоты составляет (ίί) приблизительно от 19000 до приблизительно 27000, которая обладает поддержанием эффективного уровня лекарственного средства в крови в течение периода приблизительно от 120 суток до 400 суток посредством высвобождения ίη νίνο физиологически активного вещества из композиции с замедленным высвобождением;
(5) композиции с замедленным высвобождением согласно указанному выше (1), где физиологически активное вещество представляет собой производное ЬН-ВН;
(6) композиции с замедленным высвобождением согласно указанному выше (1), где физиологически активное вещество представляет собой пептид формулы:
Б-оксо-Рго-НТз-Тгр-Зег-Туг-У-Ьеи-Агд-Рго-г где Υ представляет собой ПЬеи, ОЛ1а. ЭТгр. Э8сг (1Ви). Э2№11 или ΌΗίδ (ΙιηΒζΙ). и Ζ представляет собой ΝΗ-ί.’2Η5 или ΟΙν-ΝΗ^ или его соль;
(7) композиции с замедленным высвобождением согласно указанному выше (1), где физиологически активное вещество представляет собой пептид формулы:
или его ацетат;
(8) композиции с замедленным высвобождением согласно указанному выше (1), отличающейся тем, что содержание находящегося в ней физиологически активного вещества составляет от 17 до 26% (мас./мас.) от общей массы микрокапсулы;
(9) композиции с замедленным высвобождением согласно указанному выше (1), которую получают растворением полимера молочной кислоты или ее соли в летучем несмешивающимся с водой первом растворителе, с получением первого раствора, растворением физиологически активного вещества, состоящего из растворимого в воде физиологически активного пептида, в смешивающемся с водой втором растворителе, с получением второго раствора, смешиванием полученного первого раствора и полученного второго раствора, с получением третьего раствора, в котором полимер молочной кислоты или ее соли и физиологически активное вещество однородно растворены, диспергированием полученного третьего раствора в четвертом растворе, состоящем из водного раствора эмульгатора, с получением эмульсии типа М/В, и удалением первого растворителя и второго растворителя из полученной микрокапсулы;
(10) композиции с замедленным высвобождением согласно указанному выше (9), отличающейся тем, что при получении первого раствора в качестве растворителя для растворения полимера молочной кислоты или ее соли используют смешанный растворитель, в котором к первому растворителю дополнительно добавлен смешивающийся с водой третий растворитель;
- 2 016176 (11) композиции с замедленным высвобождением согласно указанному выше (9), отличающейся тем, что на стадии удаления первого растворителя и второго растворителя из микрокапсулы контролируемую температуру стадии эмульгирования доводят до приблизительно от 15 до приблизительно 35°С;
(12) композиции с замедленным высвобождением согласно указанному выше (11), отличающейся тем, что контроль температуры стадии эмульгирования проводят доведением температуры эмульсии типа М/В до приблизительно 15-35°С;
(13) композиции с замедленным высвобождением согласно указанному выше (9), где соответствующие температуры третьего раствора и четвертого раствора в композиции эмульсии типа М/В составляют приблизительно от 15 до приблизительно 35°С;
(14) композиции с замедленным высвобождением согласно указанному выше (9), отличающейся тем, что стадию удаления первого растворителя и второго растворителя из микрокапсулы проводят способом сушки в воде;
(15) композиции с замедленным высвобождением согласно указанному выше (9), где первым растворителем является дихлорметан;
(16) композиции с замедленным высвобождением согласно указанному выше (9), где вторым растворителем и/или третьим растворителем является низший спирт;
(17) композиции с замедленным высвобождением согласно указанному выше (16), где низшим спиртом является метанол, этанол или пропанол;
(18) композиции с замедленным высвобождением согласно указанному выше (9), отличающейся тем, что объемное соотношение несмешивающегося с водой растворителя и смешивающегося с водой растворителя в третьем растворе составляет от 35:65 до 55:45;
(19) композиции с замедленным высвобождением согласно указанному выше (9), отличающейся тем, что концентрация полимера в первом растворе составляет приблизительно от 33 до 45% по массе;
(20) композиции с замедленным высвобождением согласно указанному выше (9), отличающейся тем, что нагрузочное количество физиологически активного вещества при получении третьего раствора составляет от 17 до 50% по массе;
(21) композиции с замедленным высвобождением согласно указанному выше (9), отличающейся тем, что содержание находящегося в ней физиологически активного вещества составляет от 17 до 26% (мас./мас.) от общей массы микрокапсулы;
(22) композиции с замедленным высвобождением согласно указанному выше (21), отличающейся тем, что нагрузочное количество физиологически активного вещества при получении третьего раствора составляет от 19 до 38% по массе;
(23) композиции с замедленным высвобождением согласно указанному выше (21), отличающейся тем, что нагрузочное количество физиологически активного вещества при получении третьего раствора составляет от 20 до 23% по массе;
(24) композиции с замедленным высвобождением согласно указанному выше (1), отличающейся тем, что композиция с замедленным высвобождением дополнительно содержит жирную кислоту;
(25) композиции с замедленным высвобождением согласно указанному выше (24), где жирная кислота представляет собой по меньшей мере одну кислоту, выбранную из стеариновой кислоты, бензойной кислоты, гидроксинафтойной кислоты и памовой кислоты;
(26) композиции с замедленным высвобождением согласно указанному выше (24), отличающейся тем, что соотношение жирной кислоты и микрокапсулы в целом составляет приблизительно от 0,01 до приблизительно 50% по массе;
(27) композиции с замедленным высвобождением согласно указанному выше (24), отличающейся тем, что количество жирной кислоты, подлежащее добавлению, составляет от 0,1 до 10 моль на один моль растворимого в воде физиологически активного пептида или его соли;
(28) композиции с замедленным высвобождением согласно указанному выше (1), отличающейся тем, что она является легко диспергируемой в дисперсионной среде;
(29) композиции с замедленным высвобождением согласно указанному выше (28), отличающейся тем, что она является стабильной в течение 24 часов или более после диспергирования в дисперсионной среде;
(30) композиции с замедленным высвобождением согласно указанному выше (2), где средневзвешенная молекулярная масса (М\т) полимера молочной кислоты составляет (ί) приблизительно от 11600 до приблизительно 20000, отличающейся тем, что соотношение средневзвешенной молекулярной массы (М\т) и среднечисловой молекулярной массы (Мп) составляет более 1,9;
(31) композиции с замедленным высвобождением согласно указанному выше (2), где средневзвешенная молекулярная масса (М\т) полимера молочной кислоты составляет (ίί) приблизительно от 19000 до приблизительно 27000, отличающейся тем, что соотношение средневзвешенной молекулярной массы (М\т) и среднечисловой молекулярной массы (Мп) составляет более 1,5;
(32) композиции с замедленным высвобождением согласно указанному выше (1), отличающейся тем, что полимер молочной кислоты представляет собой полимолочную кислоту или полилактид;
(33) композиции с замедленным высвобождением согласно указанному выше (1), отличающейся
- 3 016176 тем, что полимер молочной кислоты представляет собой поли-ЭЬ-молочную кислоту или поли-ОЬлактид;
(34) композиции с замедленным высвобождением согласно указанному выше (1), отличающейся тем, что полимер молочной кислоты представляет собой полимер молочная кислота-гликолевая кислота;
(35) композиции с замедленным высвобождением согласно указанному выше (34), отличающейся тем, что соотношение молочная кислота/гликолевая кислота в полимере молочная кислота-гликолевая кислота композиции составляет от 60/40 до 99,9/0,1;
(36) композиции с замедленным высвобождением согласно указанному выше (1), где полимер молочной кислоты представляет собой полимер, содержащий полимер, имеющий молекулярную массу 5000 или менее, содержание которого составляет приблизительно 5,0% по массе или менее;
(37) композиции с замедленным высвобождением согласно указанному выше (1), где полимер молочной кислоты представляет собой полимер, содержащий полимер, имеющий молекулярную массу 3000 или менее, содержание которого составляет приблизительно 1,5% по массе или менее;
(38) композиции с замедленным высвобождением согласно указанному выше (1), где полимер молочной кислоты представляет собой полимер, содержащий полимер, имеющий молекулярную массу 1000 или менее, содержание которого составляет приблизительно 0,1% по массе или менее;
(39) композиции с замедленным высвобождением согласно указанному выше (2), в которой средневзвешенная молекулярная масса (Мда) полимера молочной кислоты составляет (ί) приблизительно от 11600 до приблизительно 20000, где средневзвешенная молекулярная масса (Мда) полимера молочной кислоты составляет от 12000 до 19000;
(40) композиции с замедленным высвобождением согласно указанному выше (2), в которой средневзвешенная молекулярная масса (Мда) полимера молочной кислоты составляет (ί) приблизительно от 11600 до приблизительно 20000, где средневзвешенная молекулярная масса (Мда) полимера молочной кислоты составляет от 13000 до 18000;
(41) композиции с замедленным высвобождением согласно указанному выше (2), в которой средневзвешенная молекулярная масса (Мда) полимера молочной кислоты составляет (й) приблизительно от 19000 до приблизительно 27000, где средневзвешенная молекулярная масса (Мда) полимера молочной кислоты составляет от 19500 до 26500;
(42) способу получения композиции, содержащей микрокапсулы с замедленным высвобождением, содержащих физиологически активное вещество в количестве от 15 до 35% по массе микрокапсулы в целом, включающему стадии:
(ί) растворения полимера молочной кислоты или ее соли в летучем несмешивающемся с водой первом растворителе, с получением первого раствора, (й) растворения физиологически активного вещества, состоящего из растворимого в воде физиологически активного пептида, в смешивающемся с водой втором растворителе, с получением второго раствора, (ΐϊϊ) смешивания полученного первого раствора и полученного второго раствора, с получением третьего раствора, в котором полимер молочной кислоты или ее соли и физиологически активное вещество однородно растворены, (ίν) диспергирования полученного третьего раствора в четвертом растворе, состоящем из водного раствора поверхностно-активного вещества, с получением эмульсии типа М/В, и (ν) удаления первого растворителя и второго растворителя из микрокапсул способом сушки в воде при контролируемой температуре приблизительно от 15 до приблизительно 35°С;
(43) способу согласно указанному выше (42), где средневзвешенная молекулярная масса (Мда) полимера молочной кислоты составляет приблизительно от 11600 до приблизительно 20000;
(44) способу согласно указанному выше (42), где средневзвешенная молекулярная масса (Мда) полимера молочной кислоты составляет приблизительно от 19000 до приблизительно 27000;
(45) способу согласно указанному выше (42), отличающемуся тем, что для растворения полимера молочной кислоты или ее соли на стадии (ί) используют смешанный растворитель, в котором к первому растворителю дополнительно добавлен смешивающийся с водой третий растворитель;
(46) способу согласно указанному выше (42), отличающемуся тем, что соответствующие температуры третьего раствора и четвертого раствора при получении эмульсии типа М/В доводят до приблизительно от 15 до приблизительно 35°С;
(47) способу получения композиции с замедленным высвобождением согласно указанному выше (42), отличающемуся тем, что к первому раствору и/или второму раствору или третьему раствору дополнительно добавляют жирную кислоту или ее соль;
(48) способу получения композиции с замедленным высвобождением согласно указанному выше (42), отличающемуся тем, что жирную кислоту или ее соль растворяют во втором растворе;
(49) способу получения композиции с замедленным высвобождением согласно указанному выше (42), отличающемуся тем, что нагрузочное количество физиологически активного вещества при получении третьего раствора составляет от 17 до 50% по массе;
(50) способу получения композиции с замедленным высвобождением согласно указанному выше
- 4 016176 (42), отличающемуся тем, что содержание находящегося в ней физиологически активного вещества составляет от 17 до 26% (мас./мас.) от общей массы микрокапсулы;
(51) способу получения композиции с замедленным высвобождением согласно указанному выше (50), отличающемуся тем, что нагрузочное количество физиологически активного вещества при получении третьего раствора составляет от 19 до 38% по массе;
(52) способу получения композиции с замедленным высвобождением согласно указанному выше (50), отличающемуся тем, что нагрузочное количество физиологически активного вещества при получении третьего раствора составляет от 20 до 23% по массе;
(53) способу получения композиции с замедленным высвобождением согласно указанному выше (42), отличающемуся тем, что эффективный уровень лекарственного средства в крови поддерживается в течение приблизительно от 60 суток до 130 суток посредством высвобождения из композиции с замедленным высвобождением физиологически активного вещества ίη νίνο;
(54) способу получения композиции с замедленным высвобождением согласно указанному выше (42), отличающемуся тем, что эффективный уровень лекарственного средства в крови поддерживается в течение приблизительно от 120 суток до 400 суток посредством высвобождения из композиции с замедленным высвобождением физиологически активного вещества ίη νίνο;
(55) композиции с замедленным высвобождением согласно указанному выше (2), в которой средневзвешенная молекулярная масса (Мда) полимера молочной кислоты составляет (ί) приблизительно от 11600 до приблизительно 20000, отличающейся тем, что соотношение максимальной концентрации активного ингредиента в крови в течение 24 ч после введения и средней концентрации активного ингредиента в крови в течение от 24 ч до одного месяца после введения составляет от 2 до 50;
(56) композиции с замедленным высвобождением согласно указанному выше (2), в которой средневзвешенная молекулярная масса (Мда) полимера молочной кислоты составляет (ί) приблизительно от 11600 до приблизительно 20000, отличающейся тем, что соотношение максимальной концентрации активного ингредиента в крови в течение 24 ч после введения и средней концентрации активного ингредиента в крови в течение периода от одного месяца до трех месяцев после введения составляет от 20 до 350;
(57) композиции с замедленным высвобождением согласно указанному выше (2), в которой средневзвешенная молекулярная масса (Мда) полимера молочной кислоты составляет (ί) приблизительно от 11600 до приблизительно 20000, отличающейся тем, что площадь под кривой концентрация в кровивремя (ЛИС) для активного ингредиента в течение 24 ч после введения, вычисленная на основе концентрации в крови, составляет от 3 до 30% от всей АИС;
(58) композиции с замедленным высвобождением согласно указанному выше (2), в которой средневзвешенная молекулярная масса (Мда) полимера молочной кислоты составляет (ί) приблизительно от 11600 до приблизительно 20000, отличающейся тем, что площадь под кривой концентрация в кровивремя (АИС) для активного ингредиента в течение от 24 ч до одного месяца после введения, вычисленная исходя из концентрации в крови, составляет от 40 до 80% от всей АИС, и которая имеет превосходный профиль замедленного высвобождения;
(59) композиции с замедленным высвобождением согласно указанному выше (2), в которой средневзвешенная молекулярная масса (Мда) полимера молочной кислоты составляет (ί) приблизительно от 11600 до приблизительно 20000, отличающейся тем, что площадь под кривой концентрация в кровивремя (АИС) для активного ингредиента в течение периода от одного месяца до трех месяцев после введения составляет от 10 до 35% от всей АИС, и которая имеет превосходный профиль замедленного высвобождения;
(60) композиции с замедленным высвобождением согласно указанному выше (2), в которой средневзвешенная молекулярная масса (Мда) полимера молочной кислоты составляет (ίί) приблизительно от 19000 до приблизительно 27000, отличающейся тем, что соотношение максимальной концентрации активного ингредиента в крови в течение 24 ч после введения и средней концентрации активного ингредиента в крови в течение периода от 24 ч до одного месяца после введения составляет от 10 до 90;
(61) композиции с замедленным высвобождением согласно указанному выше (2), в которой средневзвешенная молекулярная масса (Мда) полимера молочной кислоты составляет (ίί) приблизительно от 19000 до приблизительно 27000, отличающейся тем, что соотношение максимальной концентрации активного ингредиента в крови в течение 24 ч после введения и средней концентрации активного ингредиента в крови в течение периода от одного месяца до шести месяцев после введения составляет от 20 до 500;
(62) композиции с замедленным высвобождением согласно указанному выше (2), в которой средневзвешенная молекулярная масса (Мда) полимера молочной кислоты составляет (ίί) приблизительно от 19000 до приблизительно 27000, отличающейся тем, что площадь под кривой концентрация в кровивремя (АИС) для активного ингредиента в течение 24 ч после введения, вычисленная исходя из концентрации в крови, составляет от 1 до 20% от всей АИС;
(63) композиции с замедленным высвобождением согласно указанному выше (2), в которой средневзвешенная молекулярная масса (Мда) полимера молочной кислоты составляет (ίί) приблизительно от
- 5 016176
19000 до приблизительно 27000, отличающейся тем, что площадь под кривой концентрация в кровивремя (ЛИС) для активного ингредиента в течение периода от 24 ч до одного месяца после введения, вычисленная исходя из концентрации в крови, составляет от 10 до 50% от всей АИС, и которая имеет превосходный профиль замедленного высвобождения;
(64) композиции с замедленным высвобождением согласно указанному выше (2), в которой средневзвешенная молекулярная масса (М\т) полимера молочной кислоты составляет (и) приблизительно от 19000 до приблизительно 27000, отличающейся тем, что площадь под кривой концентрация в кровивремя (АИС) для активного ингредиента в течение периода от одного месяца до шести месяцев после введения составляет от 40 до 90% от всей АИС, и которая имеет превосходный профиль замедленного высвобождения;
(65) фармацевтической композиции, содержащей композицию с замедленным высвобождением согласно указанному выше (1);
(66) профилактическому или лекарственному средству от рака предстательной железы, гиперплазии предстательной железы, эндометриоза, фиброида матки, фибромы матки, преждевременного полового созревания, дисменореи или рака молочной железы, или контрацептивному средству, содержащему композицию с замедленным высвобождением согласно указанному выше (1);
(67) профилактическому средству от послеоперационного рецидива предклимактерического рака молочной железы, содержащему композицию с замедленным высвобождением согласно указанному выше (1);
(68) способу профилактики или лечения рака предстательной железы, гиперплазии предстательной железы, эндометриоза, фиброида матки, фибромы матки, преждевременного полового созревания, дисменореи или рака молочной железы, или способу контрацепции, включающему введение эффективного количества композиции с замедленным высвобождением согласно указанному выше (1) млекопитающему;
(69) способу профилактики послеоперационного рецидива предклимактерического рака молочной железы, включающему введение эффективного количества композиции с замедленным высвобождением согласно указанному выше (1) млекопитающему;
(70) способу согласно указанному выше (68) или (69), отличающемуся тем, что композицию с замедленным высвобождением получают способом по любому из указанных выше (42)-(54);
(71) применению композиции с замедленным высвобождением согласно указанному выше (1) для получения профилактического или лекарственного средства от рака предстательной железы, гиперплазии предстательной железы, эндометриоза, фиброида матки, фибромы матки, преждевременного полового созревания, дисменореи или рака молочной железы, или контрацептивного средства;
(72) применению композиции с замедленным высвобождением согласно указанному выше (1) для получения профилактического средства от послеоперационного рецидива предклимактерического рака молочной железы и т.п.
Краткое описание чертежей
На фиг. 1 представлен график, на котором показано изменение уровня лекарственного средства в крови, когда порошок микрокапсул, полученный по примеру 1 и сравнительному примеру 1, соответственно, подкожно вводят крысе. Числовой величиной на горизонтальной оси показано время, и числовой величиной на продольной оси показана концентрация в крови.
На фиг. 2 представлен график, на котором показано изменение уровня лекарственного средства в крови, когда порошок микрокапсул, полученный по примерам 1, 2, 3 и 4, соответственно, подкожно вводят крысе. Числовой величиной на горизонтальной оси показано время, и числовой величиной на продольной оси показана концентрация в крови.
На фиг. 3 представлен график, на котором показана Стах, вычисленная на основе каждого изменения уровня лекарственного средства в крови, когда порошок микрокапсул, полученный по примеру 1, примеру 2, примеру 3, примеру 4, примеру 5 и примеру 6, соответственно, подкожно вводят крысе. Числовой величиной на горизонтальной оси показана температура эмульгации, и числовой величиной на продольной оси показана Стах.
На фиг. 4 представлен график, на котором показана площадь под кривой концентрация в кровивремя (АИС) в течение 24 ч после введения, вычисленная исходя из каждого изменения уровня лекарственного средства в крови, когда порошок микрокапсул, полученный по примерам 1, 2, 3, 4, 5 и 6, соответственно, подкожно вводят крысе. Числовой величиной на горизонтальной оси показана температура эмульгации, и числовой величиной на продольной оси показана АИС.
На фиг. 5 представлен график, на котором показана АИС в течение периода от 4 недель до 13 недель после введения, вычисленная исходя из каждого изменения уровня лекарственного средства, когда порошок микрокапсул, полученный по примерам 1, 2, 3, 4, 5 и 6, соответственно, подкожно вводят крысе. Числовой величиной на горизонтальной оси показана температура эмульгации, и числовой величиной на продольной оси показана АИС.
На фиг. 6 представлен график, на котором показано каждое изменение уровня лекарственного средства, когда порошок микрокапсул, полученный по примеру 5 и примеру 6, соответственно, подкожно
- 6 016176 вводят крысе. Числовой величиной на горизонтальной оси показано время, и числовой величиной на продольной оси показана концентрация в крови.
На фиг. 7 представлен график, на котором показано каждое время диспергирования, когда порошок микрокапсул, полученный по примеру 6 и сравнительному примеру 1, соответственно, суспендируют в дисперсионной среде. На горизонтальной оси показан номер эксперимента (всего 3), и числовой величиной на продольной оси показано время диспергирования.
На фиг. 8 представлен график, на котором показано каждое изменение уровня лекарственного средства, когда порошок микрокапсул, полученный по примеру 7 и сравнительному примеру 4, соответственно, подкожно, вводят крысе. Числовой величиной на горизонтальной оси показано время, и числовой величиной на продольной оси показана концентрация в крови.
На фиг. 9 представлен график, на котором показано каждое изменение уровня лекарственного средства, когда порошок микрокапсул, полученный по примерам 8 и 10, и сравнительному примеру 5, соответственно, подкожно вводят крысе. Числовой величиной на горизонтальной оси показано время, и числовой величиной на продольной оси показана концентрация в крови.
Наилучшие способы осуществления изобретения
Несмотря на то что растворимый в воде физиологически активный пептид, для применения в настоящем изобретении, не ограничен, в частности, при условии, что он является фармакологически пригодным, например пригодным является физиологически активный пептид, имеющий молекулярную массу приблизительно от 300 до приблизительно 40000, предпочтительно, приблизительно от 400 до приблизительно 30000, более предпочтительно, приблизительно от 500 до приблизительно 20000.
Физиологически активный пептид включает, например, рилизинг-фактор лютеинизирующего гормона (ЬН-КН), инсулин, соматостатин, гормон роста, рилизинг-фактор гормона роста (СН-КН), пролактин, эритропоэтин, кортикостероидный гормон, меланоцит-стимулирующий гормон, рилизинг-фактор тиреоидного гормона, тиреотропный гормон, лютеинизирующий гормон, фоликулостимулирующий гормон, вазопрессин, окситоцин, кальцитонин, гастрин, секретин, панкреозимин, холицистокинин, ангиотензин, лактоген плаценты человека, хорионический гонадотропин человека, энкефалин, эндорфин, киоторфин, тафтсин, тимопоэтин, тимозин, тимотимулин, тимический гуморальный фактор, тимический фактор крови, фактор некроза опухоли, колониеиндуцирующий фактор, мотилин, динорфин, бомбезин, нейротензин, церулин, брадикинин, предсердный натрийуретический фактор, фактор роста нервов, клеточный фактор роста, нейротрофический фактор, и пептиды оказывающие антагонистическое действие против эндотелина, и их производные, и дополнительно включает их фрагменты или производные фрагментов и т.п.
Физиологически активное вещество, подлежащее применению в настоящем изобретении, можно использовать как таковое или в виде его фармацевтически приемлемой соли.
В случае, когда физиологически активное вещество имеет основную группу, такую как аминогруппа, примеры такой соли включают соль с неорганической кислотой (также называемой неорганической свободной кислотой) (например, угольной кислотой, бикарбонатной кислотой, хлористо-водородной кислотой, серной кислотой, азотной кислотой, борной кислотой и т.д.), с органической кислотой (также называемой органической свободной кислотой) (например, янтарной кислотой, уксусной кислотой, пропионовой кислотой, трифторуксусной кислотой и т.д.) или подобные.
В случае, когда физиологически активное вещество имеет кислую группу, такую как карбоксильная группа, примеры соли включают соль с неорганическим основанием (также называемым неорганическим свободным основанием) (например, щелочным металлом, таким как натрий и калий, щелочно-земельным металлом, таким как кальций и магний, и т. д.), органическим основанием (также называемым органическим свободным основанием) (например, органическими аминами, такими как триэтиламин, основные аминокислоты, такие как аргинин, и т.д.) или подобные. Более того, физиологически активный пептид может образовывать комплексное соединение с металлом (например, комплекс с медью, комплекс с цинком и т.д.).
Предпочтительный пример физиологически активного пептида включает производное ЬН-КН, которое пригодно при гормон-зависимом заболевании, особенно при зависимом от половых гормонов заболевании, таком как зависимая от половых гормонов злокачественная опухоль (например, рак предстательной железы, рак матки, рак молочной железы, опухоль гипофиза и т. д.), доброкачественная гипертрофия предстательной железы, эндометриоз, фиброид матки, преждевременное половое созревание, дисменорея, аменорея, предменструальный синдром, многоочаговый овариальный синдром и т.п., и для контрацепции (или при бесплодии в случае применения эффекта рикошета после отмены лекарственного средства) и послеоперационный рецидив предклимактерического рака молочной железы, и его соль. Более того, пример включает производное ЬН-КН, которое является эффективным при доброкачественной или злокачественной опухоли, которая является независимой от половых гормонов, однако является чувствительной к ЬН-КН, или его соль.
Конкретный пример производных ЬН-КН или их солей включает, например, лечение аналогами СпКН: Соп1гоусг51С5 апб регаресбуек [опубликовано Т11С РаЛйеиои РиЫщЫид Сгоир Ы6.. 1996], и пептид, описанный в 1Р-А3-503165, 1Р-А3-101695, 1Р-А7-97334, 1Р-А8-259460 и т.п.
- 7 016176
Примеры производного ПН-КН включают агонист ЬН-КН или антагонист ПН-КН. В качестве антагониста ПН-КН используют, например, физиологически активный пептид, соответствующий общей формуле [I]:
Χ-ϋ2Νβ1-Э4С1РНе-ϋ3Ρ&1-Зег-А-В-Ьеи-С-Рго~БА1аЫН2 где X представляет собой N (4Н2-фуроил)С1у или ΝΛο. А представляет собой остаток, выбранный из ΝΜοΤλτ, Туг, ΑρΙι(Αΐζ) и ΝΜοΑρΙι(Αΐζ), В представляет собой остаток, выбранный из БИу8(№с), БСй, ^^у8(Αζад1уN^с), ^^у8(Αζад1уΕи^), БйАтд(Е12), ΌΑρΕ(Αΐζ) и БЙС1, и С представляет собой Иув/Мвр), Агд или йАтд(Е12), или его соль.
В качестве агониста ПН-КН используют, например, физиологически активный пептид, соответствующий общей формуле [II]:
5-оксо-Рго-Н1з-Тгр-Зег-Туг-У-Ьеи-Агд-Рго-г где Υ представляет собой остаток, выбранный из БИеи, БА1а, БТтр, Б8ег(1Ви), ΩΣΝαΙ и ^Н^8(IтВζ1), и Ζ представляет собой NН-С2Н5 или С1у^Н2, или его соль. В частности, пригоден пептид, в котором Υ представляет собой Б1еи, и Ζ представляет собой NН-С2Н5 (т.е. пептид А, соответствующий .э-оксо-Рго-НД-Тгр-Бег-Туг-ББеи-кеи-Агд-Рго^Н-СкНу леупрорелин) или его соль (например, ацетат).
Указанные пептиды можно получать способом, описанным в приведенных выше ссылках или публикациях, или аналогичными способами.
Сокращения, используемые в настоящем описании, означают следующее:
М4Н2-фуроил)С1у - остаток Ν-тетрагидрофуроилглицина
Ναο - Ν-ацетильная группа;
Б2№11 - остаток Б-3-(2-нафтил)аланина;
Б4С1Рйе - остаток Б-3-(4-хлор)фенилаланина;
Б3Ра1 - остаток Б-3-(3-пиридил)аланина;
NтеΤу^ - остаток Ν-метилтирозина;
Арй(АП) - остаток №[5'-(3'-амино-1'Н-1',2',4'-триазолил)]фенилаланина;
№пеАр11(Ар) - остаток №метил-[5'-(3'-амино-1'Н-Г,2',4'-триазолил)]фенилаланина;
ΒΡ\χ(ΝιΟ - остаток Ό- (е^-никотиноил)лизина;
Бсй - остаток Б-цитруллина;
^^у8(Αζад1уN^с) - остаток Б-(азаглицилникотиноил)лизина;
ΟΡ2ν5(Αζ;·ι§1\ΤϊΐΓ) - остаток Б-(азаглицилфуранил)лизина;
БйАтд(Е12) - остаток Б-(к№-диэтил)гомоаргинина;
БАрй(А1х) - остаток Б-№[5'-(3'-амино-1'Н-1',2',4'-триазолил)]фенилаланина;
БЙС1 - остаток Б-гомоцитруллина;
Бу8(№8р) - остаток (е-^изопропил)лизина;
11Агд(Е12) - остаток (НИ-диэтил)гомоаргинина.
С другой стороны, аминокислота при обозначении в форме сокращения представлена, исходя из сокращения по ГОРАС-ГОВ Сошт1881ои оп Вюсйеш1са1 №1пепс1а1иге (Еигореап 1оита1 οί Вюсйет18Ду, Уо1. 138, стр. 9-37, 1984 год) или общепринятого сокращения в данной области, и когда аминокислота может иметь оптические изомеры, если не указано иное, она соответствует И-форме.
Полимер молочной кислоты, для применения в настоящем изобретении (в дальнейшем в настоящем описании, иногда обозначаемый как полимер молочной кислоты по настоящему изобретению), включает полимер, состоящий только из молочной кислоты, или сополимер молочной кислоты и другого мономера (например, гликолевой кислоты и т.д.). Полимер молочной кислоты включает полимолочную кислоту или полилактид. В качестве сополимера молочная кислота-гликолевая кислота можно использовать сополимер, имеющий в составе соотношение молочная кислота/гликолевая кислота от 60/40 до 99,9/0,1. В композиции с замедленным высвобождением по настоящему изобретению полимолочная кислота или полилактид являются предпочтительными, особенно предпочтительной является поли-БИ-молочная кислота или поли-БИ-лактид.
Более того, средневзвешенная молекулярная масса полимера молочной кислоты, используемого в композиции с замедленным высвобождением по настоящему изобретению, как правило, составляет приблизительно от 11000 до приблизительно 27000, предпочтительно приблизительно от 11600 до приблизительно 20000 или приблизительно от 19000 до приблизительно 27000. В частности, в композиции с замедленным высвобождением, где высвобождение физиологически активного вещества ίη νί\Ό из композиции может поддерживать эффективную концентрацию лекарственного средства в крови в течение периода приблизительно от 60 до 130 суток, предпочтительной является молекулярная масса приблизительно от 11600 до приблизительно 20000, более предпочтительной является приблизительно от 12000 до приблизительно 19000 и наиболее предпочтительной является приблизительно от 13000 до приблизительно 18000. С другой стороны, в композиции с замедленным высвобождением, где высвобождение физиологически активного вещества ίη νί\Ό из композиции может поддерживать эффективную концентрацию лекарственного средства в крови в течение периода приблизительно от 120 суток до 400 суток, предпочтительной является молекулярная масса приблизительно от 19000 до приблизительно 27000, более предпочтительным является приблизительно от 19500 до приблизительно 26500, и наиболее пред
- 8 016176 почтительным является приблизительно от 20000 до приблизительно 26000.
Когда средневзвешенная молекулярная масса (Мда) полимера молочной кислоты составляет приблизительно от 11600 до приблизительно 20000, предпочтительно, чтобы соотношение средневзвешенной молекулярной массы (Мда) и среднечисловой молекулярной массы (Мп) составляло более 1,9. Когда средневзвешенная молекулярная масса (Мда) полимера молочной кислоты составляет приблизительно от 19000 до приблизительно 27000, предпочтительно, чтобы соотношение средневзвешенной молекулярной массы (Мда) и среднечисловой молекулярной массы (Мп) составляло более 1,5. В данном случае средневзвешенную молекулярную массу (Мда) и среднечисловую молекулярную массу (Мп) можно измерять посредством проникающей хроматографии в геле (СРС).
В дополнение полимер молочной кислоты для применения в композиции с замедленным высвобождением, где высвобождение физиологически активного вещества ίη νίνο из композиции может поддерживать эффективную концентрацию лекарственного средства в крови в течение периода приблизительно от 120 до 400 суток, представляет собой полимер, где, как правило, содержание полимера, имеющего молекулярную массу 5000 или менее, составляет приблизительно 5% по массе или менее, предпочтительно содержание полимера, имеющего молекулярную массу 5000 или менее, составляет 5% по массе или менее, и содержание полимера, имеющего молекулярную массу 3000 или менее, составляет приблизительно 1,5% по массе или менее, более предпочтительно содержание полимера, имеющего молекулярную массу 5000 или менее, составляет приблизительно 5% по массе или менее, содержание полимера, имеющего молекулярную массу 3000 или менее, составляет приблизительно 1,5% по массе или менее, и содержание полимера, имеющего молекулярную массу 1000 или менее, составляет приблизительно 0,1% по массе или менее.
Полимер молочной кислоты, имеющий высокую молекулярную массу, выступающий в качестве исходного вещества для полимера молочной кислоты по настоящему изобретению, может быть коммерчески доступным или он может представлять собой полимер, полимеризуемый известным способом, и его средневзвешенная молекулярная масса, как правило, составляет приблизительно от 11000 до приблизительно 27000, предпочтительно приблизительно от 11600 до приблизительно 20000 или приблизительно от 19000 до приблизительно 27000.
Известный способ полимеризации включает, например, способ поликонденсации молочной кислоты и, если необходимо, гликолевой кислоты, например, способ полимеризации лактида путем размыкания кольца, и, если необходимо, вместе с гликолидом, с использованием катализатора, такого как кислота Льюиса, такая как диэтилцинк, триэтилалюминий и октилат олова, или соль металла, способ полимеризации лактида путем размыкания кольца, дополнительно в присутствии производного гидроксикарбоновой кислоты, карбоксильная группа которого является защищенной, в описанном выше способе (например, международная публикация νΟ 00/35990 и т.п.), в дополнение к способу полимеризации путем размыкания кольца, где катализатор добавляют к лактиду при нагревании (например, 1. Меб. С11сш. 16, 897 (1973)) и, например, способу сополимеризации лактида и гликолида.
Примеры форм полимеризации включают полимеризацию в массе, где лактид и т.п. расплавляют для полимеризации, полимеризацию в растворе, где лактид и т.п. растворяют для полимеризации в соответствующем растворителе. Среди них предпочтительно при промышленном получении в качестве исходного материала для полимера молочной кислоты по настоящему изобретению использовать полимер, полученный полимеризацией в растворе.
Примеры растворителя для растворения лактида при полимеризации в растворе включают ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол, и декалин, диметилформамид и т. п.
Для гидролиза полимера молочной кислоты, имеющего высокую молекулярную массу, полученного как описано выше, используют, по существу, известный способ гидролиза, например, полимер молочной кислоты, имеющий высокую молекулярную массу, можно растворить в соответствующем растворителе и затем подвергнуть реакции с добавлением воды и, если необходимо, кислоты.
Примеры растворителя для растворения полимера молочной кислоты, имеющего высокую молекулярную массу, включают растворитель, который может растворять полимер молочной кислоты в количестве, в 10 раз превышающем массу полимера или менее, и конкретно включают галогенированные углеводороды, такие как хлороформ и дихлорметан, ароматические углеводороды, такие как толуол, оксилол, м-ксилол и п-ксилол, и циклические эфиры, такие как тетрагидрофуран, ацетон, Ν,Νдиметилформамид и т. п. Кроме того, при полимеризации полимера молочной кислоты, имеющего высокую молекулярную массу, когда используют растворитель, доступный для гидролиза полимера молочной кислоты, имеющего высокую молекулярную массу, операции полимеризации и гидролиза можно проводить непрерывно без выделения полимеризованного полимера молочной кислоты, имеющего высокую молекулярную массу.
Количество растворителя, используемого для растворения полимера молочной кислоты, имеющего высокую молекулярную массу, как правило, равно количеству молочной кислоты в форме растворенного вещества, увеличенному в 0,1-100 раз, предпочтительно в 1-10 раз.
Суммарное количество воды, как правило, равно массе полимера молочной кислоты, имеющего высокую молекулярную массу, увеличенной в 0,001-1 раз, предпочтительно в 0,01-0,1 раз.
- 9 016176
Кислота, подлежащая добавлению, при необходимости включает неорганическую кислоту, такую как хлористо-водородная кислота, серная кислота и азотная кислота, и органическую кислоту, такую как молочная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота и предпочтительно молочная кислота.
Суммарное количество кислоты, как правило, равно массе полимера молочной кислоты, имеющего высокую молекулярную массу, увеличенной в 0-10 раз, и предпочтительно в 0,1-1 раз.
Температура реакции гидролиза, как правило, составляет от 0 до 150°С, предпочтительно 20-80°С.
Время реакции гидролиза может варьировать в зависимости от средневзвешенной молекулярной массы полимера молочной кислоты, имеющего высокую молекулярную массу, и температуры реакции, и, как правило, составляет от 10 мин до 100 ч и предпочтительно 1-20 ч.
Время завершения обработки для гидролиза определяют, исходя из средневзвешенной молекулярной массы продукта гидролиза. Следовательно, в ходе обработки для гидролиза соответствующим образом проводят забор образцов, определяют средневзвешенную молекулярную массу продукта гидролиза в образце путем проникающей хроматографии в геле (СРС) и, если подтверждается, что молекулярная масса находится в намеченном числовом диапазоне, обработку для гидролиза завершают.
В качестве способа осаждения целевого полимера молочной кислоты из раствора, содержащего продукт гидролиза, полученный гидролизом полимера молочной кислоты, имеющего высокую молекулярную массу, как описано выше, примером является способ контактирования раствора, содержащего продукт гидролиза с растворителем, который может осаждать целевой полимер молочной кислоты, содержащийся в нем, и т. п.
Примеры предпочтительного варианта осуществления раствора, содержащего продукт гидролиза, включают, например, раствор, в котором приблизительно от 10 до 50 мас.% полимера молочной кислоты, имеющего средневзвешенную молекулярную массу от 15000 до 50000, предпочтительно от 15000 до 30000, более предпочтительно от 17000 до 26000, особенно предпочтительно от 17500 до 25500, растворяют в растворителе, способном растворять полимер молочной кислоты, имеющий высокую молекулярную массу, таком как галогенированные углеводороды, такие как хлороформ и дихлорметан, ароматические углеводороды, такие как толуол, о-ксилол, м-ксилол и п-ксилол, и циклические простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, ацетон, Ν,Ν-диметилформамид. Когда композиция с замедленным высвобождением по настоящему изобретению не содержит гидроксинафтойную кислоту, примером является раствор, в котором растворяется приблизительно от 10 до 50 мас.% полимера молочной кислоты, имеющего средневзвешенную молекулярную массу от 15000 до 50000, предпочтительно от 15000 до 40000 и т.п.
Примеры растворителя, способного осаждать целевой полимер молочной кислоты, содержащийся в растворе, содержащем продукт гидролиза, включают, например, спирты, такие как метанол и этанол, простые эфиры с прямой цепью, такие как изопропиловый эфир, алифатические углеводороды, такие как гексан, воду и т.п.
Используемое количество растворителя, способного осаждать целевой полимер молочной кислоты, как правило, равно массе растворителя в растворе, содержащем продукт гидролиза, увеличенной в 0,1100, предпочтительно в 1-10 раз.
Предпочтительный конкретный пример используемого сочетания типа и количества растворителя включает вариант осуществления, где для снижения растворимости в качестве растворителя используют изопропиловый эфир в количестве, равном массе дихлорметана, увеличенной в 2-10 раз, исходя из раствора, содержащего продукт гидролиза, где в качестве растворителя используют количество дихлормената, равное количеству растворенного вещества, увеличенному в 1-5 раз.
Когда растворитель, способный осаждать целевой полимер молочной кислоты в качестве растворенного вещества, подвергают контактированию с раствором, содержащим продукт гидролиза, температура растворителя, как правило, составляет от -20 до 60°С, предпочтительно 0-40°С, и температура раствора, содержащего продукт гидролиза, как правило, составляет от 0 до 40°С, предпочтительно 10-30°С.
Примеры способа контактирования растворителя и раствора, содержащего продукт гидролиза, включают способ добавления раствора, содержащего продукт гидролиза, в растворитель за один раз, способ добавления раствора, содержащего продукт гидролиза, к растворителю по каплям, способ добавления растворителя к раствору, содержащему продукт гидролиза, за один раз, или способ добавления растворителя к раствору, содержащему продукт гидролиза, по каплям.
Полимер молочной кислоты по настоящему изобретению, полученной как описано выше, является предпочтительным в качестве основного субстрата для композиции с замедленным высвобождением, поскольку количество концевых карбоксильных групп находится в предпочтительном диапазоне для основного субстрата для композиции с замедленным высвобождением.
В композиции с замедленным высвобождением по настоящему изобретению жирная кислота может быть добавлена в микрокапсулы композиции с замедленным высвобождением, чтобы концентрация лекарственного средства в крови становилась идеальной в начальной части высвобождения в течение определенного периода ранней стадии после введения пациенту и чтобы растворимый в воде физиологически активный пептид в качестве активного ингредиента мог стабильно медленно высвобождаться в течение более длительного периода времени.
Жирная кислота, используемая в настоящем изобретении, означает карбоновую кислоту, которая
- 10 016176 имеет неразветвленную структуру цепи или алкильную группу, имеющую боковую цепь, и имеет одну карбоксильную группу, а также бензойную кислоту, гидроксинафтойную кислоту и памовую кислоту. Карбоновая кислота, которая имеет неразветвленную структуру цепи или алкильную группу, имеющую боковую цепь, предпочтительно, представляет собой кислоту, имеющую четыре или более атомов углерода, и конкретно включает, масляную кислоту, валериановую кислоту, капроевую кислоту, энантовую кислоту, каприловую кислоту, пеларгоновую кислоту, каприновую кислоту, ундекановую кислоту, лауриновую кислоту, тридекановую кислоту, миристиновую кислоту, пентадекановую кислоту, пальмитиновую кислоту, гептадекановую кислоту, стеариновую кислоту, нонадекановую кислоту, арахиновую кислоту, изокротоновую кислоту, ундеценовую кислоту, олеиновую кислоту, элаидиновую кислоту, сорбиновую кислоту, линолеиновую кислоту, лиоленовую кислоту, арахидоновую кислоту и т.п. Более предпочтительными являются стеариновая кислота, бензойная кислота, гидроксинафтойная кислота, памовая кислота и т. п.
Несмотря на то что суммарное количество жирной кислоты может варьировать в зависимости от типа жирной кислоты, типа растворимого в воде физиологически активного пептида и его суммарного количества, периода замедленного высвобождения и т.п., оно составляет от 0,1 до 10 моль, предпочтительно от 0,2 до 5 моль, наиболее предпочтительно от 0,25 до 2 моль, особенно предпочтительно от 0,5 до 1,5 моль на 1 моль растворимого в воде физиологически активного пептида или его соли.
Более того, массовое отношение жирной кислоты к микрокапсуле в целом составляет приблизительно от 0,01 до приблизительно 50 мас.%, предпочтительно приблизительно от 0,1 до приблизительно 25 мас.%, наиболее предпочтительно приблизительно от 2 до 10 мас.%.
Несмотря на то что массовое отношение для растворимого в воде физиологически активного пептида в композиции по настоящему изобретению может варьировать в зависимости от типа физиологически активного пептида, требуемого фармакологического эффекта, длительности эффекта и т. п., оно составляет приблизительно от 15 до приблизительно 35 мас.%, предпочтительно приблизительно от 16 до приблизительно 30 мас.%, более предпочтительно приблизительно от 17 до приблизительно 26 мас.%, еще более предпочтительно приблизительно от 17 до приблизительно 23 мас.% и наиболее предпочтительно приблизительно от 18 до приблизительно 22 мас.% микрокапсулы в целом (содержание физиологически активного вещества в микрокапсуле).
Несмотря на то, что массовое отношение для физиологически активного вещества в композиции по настоящему изобретению может варьировать в зависимости от типа физиологически активного вещества, требуемого фармакологического эффекта, длительности эффекта и т.п., в композиции с замедленным высвобождением, содержащей физиологически активное вещество или его соль и полимер молочной кислоты или ее соли, оно составляет приблизительно от 0,001 до приблизительно 50 мас.%, предпочтительно приблизительно от 0,02 до приблизительно 40 мас.%, более предпочтительно приблизительно от 0,1 до приблизительно 30 мас.% и наиболее предпочтительно приблизительно от 14 до приблизительно 24 мас.% от всей композиции, и в случае непептидного физиологически активного вещества или его соли массовое соотношение составляет приблизительно от 0,01 до приблизительно 80 мас.% и предпочтительно приблизительно от 0,1 до приблизительно 50 мас.%.
Форма композиции с замедленным высвобождением, представленной в настоящем описании, представляет собой, но не ограничивается этим, предпочтительно форму мелких частиц, особенно предпочтительно форму микросфер (обозначаемых как микрокапсулы в случае композиции с замедленным высвобождением, содержащей полимер молочной кислоты). Более того, микросфера в настоящем описании означает инъецируемую сферическую мелкую частицу, которая может быть диспергирована в растворе. Форму можно проверять путем наблюдения, например с помощью сканирующего электронного микроскопа.
Способ получения композиции с замедленным высвобождением (например, микрокапсул), содержащей настоящее физиологически активное вещество или его соль и настоящий полимер молочной кислоты или ее соли, будет проиллюстрирован ниже.
В представленном ниже способе получения, когда это целесообразно, вещество, удерживающее лекарственное средство (например, желатин, салициловая кислота и т.п.), можно добавлять, по существу, известным способом.
В настоящем способе, во-первых, полимер молочной кислоты по настоящему изобретению (в дальнейшем в настоящем описании также называемый как биодеградируемый полимер по настоящему изобретению) или его соль растворяют в летучем несмешивающемся с водой первом растворителе, с получением первого раствора. Растворитель, используемый в качестве описанного выше первого растворителя, предпочтительно, имеет температуру кипения 100°С или менее.
В качестве первого растворителя используют, например, галогенированный углеводород (например, дихлорметан, хлороформ, дихлорэтан, трихлорэтан, тетрахлорметан и т.п.), простые эфиры (например, диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир и т.п.), сложный эфир жирной кислоты (например, этилацетат, бутилацетат и т.п.), ароматический углеводород (например, бензол, толуол, ксилол и т.п.). Среди них, предпочтительным является галогенированный углеводород, и особенно пригодным является дихлорметан. Более того, они могут быть смешанными для использования в соответствующем соотношении.
- 11 016176
Концентрация биодеградируемого полимера по настоящему изобретению в растворе органического растворителя может варьировать в зависимости от молекулярной массы биодеградируемого полимера по настоящему изобретению и типа органического растворителя, однако, например, когда в качестве органического растворителя используют дихлорметан, концентрацию, как правило, выбирают из приблизительно от 0,5 до приблизительно 70 мас.%, более предпочтительно приблизительно от 1 до приблизительно 60 мас.% и особенно предпочтительно приблизительно от 33 до приблизительно 45 мас.%.
Затем физиологически активное вещество, состоящее из растворимого в воде физиологически активного пептида, растворяют в смешивающемся с водой вторым растворителем, с получением второго раствора. Смешивающийся с водой растворитель, используемый в качестве указанного выше второго растворителя, является смешивающимся с водой на постоянном уровне и предпочтительно имеет температуру кипения 100°С или менее.
В качестве второго растворителя используют, например, низшие спирты (например, метанол, этанол, пропанол и т.п.), ацетонитрил, ацетон, тетрагидрофуран и т.п. Среди них предпочтительным является низший спирт, и особенно пригодными являются метанол и этанол. Кроме того, они могут быть смешанными для использования в соответствующем соотношении.
Более того, в качестве растворителя для растворения полимера молочной кислоты или ее соли при получении первого раствора, в дополнение к применению первого растворителя, к нему можно добавлять смешивающийся с водой третий растворитель.
В этом случае третий растворитель может быть выбран из тех же растворителей, что и второй растворитель.
Затем полученный первый раствор и второй раствор смешивают с получением третьего раствора. Полученный третий раствор предпочтительно представляет собой раствор, где полимер молочной кислоты или ее соли и физиологически активное вещество равномерно растворены, и, кроме того, на следующей стадии полимер молочной кислоты или ее соли и физиологически активное вещество не образует осадка в ходе процесса удаления растворителя из раствора.
В этом случае физиологически активное вещество следует добавлять таким образом, чтобы физиологически активное вещество содержалось в количестве от 15 до 35% (мас./мас.) от общей массы микрокапсулы (содержание физиологически активного вещества в микрокапсуле). Таким образом, нагрузочное количество лекарственного средства, такого как физиологически активное вещество, составляет приблизительно от 17 до приблизительно 50 мас.%, предпочтительно приблизительно от 18 до приблизительно 43 мас.%, более предпочтительно приблизительно от 19 до приблизительно 38 мас.%, еще более предпочтительно приблизительно от 19 до приблизительно 25 мас.% и наиболее предпочтительно приблизительно от 20 до приблизительно 23 мас.%. В настоящем описании нагрузочное количество представляет собой вычисленный уровень добавленного количества физиологически активного вещества относительно общего суммарного количества каждого компонента, содержащегося в микрокапсуле композиции. С другой стороны, уровень захвата лекарственного средства, такого как физиологически активное вещество, составляет приблизительно 75 мас.% или более, предпочтительно приблизительно 80 мас.% или более, предпочтительно приблизительно 82 мас.% или более, еще более предпочтительно приблизительно 85 мас.% или более и наиболее предпочтительно приблизительно 89 мас.% или более. В настоящем описании уровень захвата представляет собой вычисленный уровень лекарственного средства, включенного в микрокапсулу, относительно добавленного количества физиологически активного вещества.
Объемное соотношение указанного выше несмешивающегося с водой растворителя и смешивающегося с водой растворителя (включая третий растворитель в случае, когда третий растворитель добавляют к первому растворителю), используемое на стадии получения третьего раствора, как правило, составляет от 35:65 до 55:45.
Затем полученный третий раствор диспергируют в четвертом растворе, состоящем из водного раствора эмульгатора, с получением эмульсии типа М (масляная фаза)/В (водная фаза), и затем получают микрокапсулу путем удаления указанного выше первого и второго растворителей. Когда третий растворитель добавляют к первому растворителю, на данной стадии одновременно удаляют третий растворитель. В этом случае объем водной фазы, как правило, выбирают из объема масляной фазы, увеличенной приблизительно в 1 до приблизительно в 10000 раз, более предпочтительно приблизительно в 5 до приблизительно в 5000 раз и особенно предпочтительно приблизительно в 10 до приблизительно в 2000 раз.
Эмульгатор, содержащийся в указанной выше водной фазе, как правило, может представлять собой любой эмульгатор, который может образовывать стабильную эмульсию типа М/В. Конкретно, например, используют анионные поверхностно-активные вещества (например, олеат натрия, стеарат натрия, лаурилсульфат натрия и т. п.), неионные поверхностно-активные вещества (например, сложный эфир жирной кислоты и сорбитана полиоксиэтилен |Т\уссп 80, Туееп 60; Л11а5 Ро\у6сг Со. Ы6], производные полиоксиэтилена с касторовым маслом [НСО-60, НСО-50, ΝίΚΚο Сйеш1са15 Со. Ы6] и т.п.), поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, карбоксиметилцеллюлозу, лецитин, желатин и гиалуроновую кислоту. Можно использовать один тип или несколько типов отдельно или в комбинации. Концентрация при использовании, предпочтительно, находится в диапазоне приблизительно от 0,01 до 10 мас.% и более предпочтительно в диапазоне приблизительно от 0,05 до приблизительно 5 мас.%.
- 12 016176
В указанную выше водную фазу можно добавлять регулятор осмотического давления. Указанный регулятор осмотического давления может представлять собой регулятор, который демонстрирует осмотическое давление в водном растворе.
Примеры регуляторов осмотического давления включают, например, поливалентные спирты, одновалентные спирты, моносахариды, дисахариды, олигосахариды и аминокислоты или их производные.
Для указанных выше поливалентных спиртов, например, предпочтительными являются трехвалентные спирты, такие как глицерин, пятивалентные спирты, такие как арабит, ксилит и адонит, шестивалентные спирты, такие как маннит, сорбит и дульцит. Среди них предпочтительными являются шестивалентные спирты, и особенно пригодным является маннит.
Указанные выше одновалентные спирты включают, например, метанол, этанол и изопропиловый спирт, и среди них предпочтительным является этанол.
В случае указанных выше моносахаридов, например, используют пентозы, такие как арабиноза, ксилоза, рибоза и 2-дезоксирибоза, гексозы, такие как глюкоза, фруктоза, галактоза, манноза, сорбоза, рамноза и фукоза, и среди них предпочтительными являются гексозы.
Для указанного выше олигосахарида используют, например, трисахарид, такой как мальтотриоза и рафиноза, тетрасахарид, такой как стахиоза, и среди них предпочтительным является трисахарид.
В качестве производных моносахарида используют дисахариды и олигосахарид, указанные выше, например глюкозамин, галактозамин, глюкуроновую кислоту, галактуроновую кислоту и т.п.
В качестве указанных выше аминокислот можно использовать любую аминокислоту при условии, что она находится в Ь-форме. Например, глицин, лейцин, аргинин и т.п. Среди них предпочтительным является Ь-аргинин.
Такие регуляторы осмотического давления можно использовать отдельно или в смеси.
Регуляторы осмотического давления используют в концентрации, которая делает осмотическое давление наружной водной фазы равным осмотическому давлению физиологического раствора, увеличенному приблизительно в 1/50 до приблизительно в 5 раз, предпочтительно, приблизительно в 1/25 до приблизительно в 3 раза. Когда в качестве регулятора осмотического давления используют маннит, концентрация, предпочтительно, составляет от 0,5 до 1,5%.
В качестве способа удаления первого и второго растворителей (включая третий растворитель, когда третий растворитель добавляют к первому растворителю; то же применимо в дельнейшем в настоящем описании), используют, по существу, известный способ или аналогичный ему способ. Примеры способа включают способ выпаривания органического растворителя при атмосферном давлении или при постепенном снижении давления при перемешивании мешалкой пропеллерного типа, магнитной мешалкой или подобными, и способ выпаривания органического растворителя посредством регулируемого вакуума с использованием роторного испарителя и т.п. Особенно предпочтительным является способ сушки в воде, где растворитель удаляют при перемешивании при атмосферном давлении.
В композиции с замедленным высвобождением по настоящему изобретению контрольную температуру процесса эмульгирования, в котором удаляют первый и второй растворители, можно корректировать в целях получения идеальной концентрации лекарственного средства в крови в ходе поддерживающей части в течение одного месяца или позднее после введения пациентам, и стабильного и замедленного высвобождения растворимого в воде физиологически активного пептида в качестве активного ингредиента.
Температуру контроля процесса эмульгирования, в котором удаляют первый и второй растворители, можно доводить, например, до приблизительно 5-50°С. Кроме того, ее, предпочтительно, доводят приблизительно до 15-35°С, в частности, приблизительно до 15-30°С. В этом случае способ контроля температуры включает способ доведения указанной выше эмульсии типа М/В до указанной выше температуры и способ получения эмульсии смешиванием третьего и четвертого растворов, доведенных до указанной выше температуры, а также способ размещения всех процессов эмульгирования в условиях, установленных на температуру контроля.
Полученные таким образом микрокапсулы собирают центрифугированием или фильтрованием, а затем многократно промывают несколько раз дистиллированной водой для удаления свободного физиологически активного вещества, эмульгатора и т.п., которые прикреплены к поверхности микрокапсулы, затем микрокапсулу повторно диспергируют в дистиллированной воде и затем лиофилизируют.
В ходе способа получения можно добавлять ингибитор агглютинации для предотвращения агглютинации частиц. Ингибитор агглютинации включает, например, растворимый в воде полисахарид, такой как маннит, лактоза, глюкоза и крахмалы (например, кукурузный крахмал), аминокислоты, такие как глицин, и белки, такие как фибрин и коллаген. Среди них пригодным является маннит.
Суммарное количество ингибитора агглютинации, такого как маннит, как правило, составляет от 0 до приблизительно 24 мас.% от общей массы микрокапсулы.
Кроме того, после лиофилизации, при необходимости, микрокапсулы можно нагревать при пониженном давлении и в условиях, которые не вызывают взаимное слияние микрокапсул, для удаления воды и органических растворителей из микрокапсул. Предпочтительно проводить нагревание при температуре, приблизительно равной или немного превышающей среднюю точку температуры перехода в стекло
- 13 016176 образное состояние для биодеградируемого полимера, определяемой с использованием дифференциального сканирующего калориметра в условиях скорости повышения температуры от 10 до 20°С в минуту. Более предпочтительным является нагревание при температуре, приблизительно равной средней точке температуры перехода в стеклообразное состояние для биодеградируемого полимера или в пределах диапазона температур, превышающего приблизительно на 30°С среднюю точку температуры перехода в стеклообразное состояние. В частности, когда в качестве биодеградируемого полимера используют полимер молочная кислота-гликолевая кислота, нагревание, предпочтительно, проводят при температурах в диапазоне приблизительно от средней точки температуры перехода в стеклообразное состояние до температуры, превышающей среднюю точку температуры перехода в стеклообразное состояние на 10°С, более предпочтительно, при температурах в диапазоне приблизительно от средней точки температуры перехода в стеклообразное состояние до температуры, превышающей среднюю точку температуры перехода в стеклообразное состояние на 5°С.
Несмотря на то что время нагревания может варьировать в зависимости от количества микрокапсул и т.п., оно, как правило, составляет приблизительно от 12 ч до 168 ч, предпочтительно приблизительно от 24 до 120 ч, особенно предпочтительно приблизительно от 48 до 96 ч после достижения самой микрокапсулой заданной температуры.
Способ нагревания, в частности, не ограничен при условии, что серию микрокапсул можно равномерно нагревать.
В качестве способа термической сушки используют, например, способ термической сушки на термостатируемой бане, флюидизированной бане, подвижной бане или печи и способ термической сушки в микроволновой печи. Среди них особенно предпочтительным является способ термической сушки на термостатируемой бане.
При получении композиции с замедленным высвобождением, содержащей жирную кислоту по настоящему изобретению, ее можно получать добавлением жирной кислоты к первому раствору, который представляет собой раствор полимера, и/или ко второму раствору, который представляет собой раствор физиологически активного пептида, или к третьему раствору, который представляет собой их смешанный раствор.
Способ получения композиции с замедленным высвобождением, содержащей жирную кислоту по настоящему изобретению, проиллюстрирован ниже.
В способе сначала полимер молочной кислоты по настоящему изобретению или его соль растворяют в летучем и несмешивающемся с водой первом растворителе, с получением первого раствора. В растворителе, используемом в качестве указанного выше первого растворителя, предпочтительно, температура кипения составляет 100°С или менее.
Первый растворитель включает, например, галогенированные углеводороды (например, дихлорметан, хлороформ, дихлорэтан, трихлорэтан, тетрахлорметан и т.п.), простые эфиры (например, этиловый эфир, изопропиловый эфир и т.п.), сложные эфиры жирных кислот (например, этилацетат, бутилацетат и т.п.), ароматические углеводороды (например, бензол, толуол, ксилол и т.п.). Среди них предпочтительными являются галогенированные углеводороды, и особенно пригодным является дихлорметан. Они могут быть смешанными для использования в подходящем соотношении.
Концентрация биодеградируемого полимера по настоящему изобретению в растворе органического растворителя может варьировать в зависимости от молекулярной массы биодеградируемого полимера по настоящему изобретению и типа органического растворителя, и, например, когда в качестве органического растворителя используют дихлорметан, концентрацию выбирают, как правило, из приблизительно от 0,5 до приблизительно 70 мас.%, более предпочтительно приблизительно от 1 до приблизительно 60 мас.%, особенно предпочтительно приблизительно от 33 до приблизительно 45 мас.%.
Когда жирную кислоту добавляют к первому раствору, который представляет собой раствор полимера, жирную кислоту добавляют к первому растворителю после растворения биодеградируемого полимера в первом растворителе или когда биодеградируемый полимер растворяют в первом растворителе. В это время, если жирную кислоту растворяют, когда получают третий раствор, описанный ниже, жирная кислота необязательно должна полностью растворяться на данной стадии, однако для растворения жирной кислоты можно соответствующим образом использовать солюбилизирующее вещество. Солюбилизирующее вещество, в частности, не ограничено при условии, что его можно использовать в качестве первого растворителя или в качестве второго растворителя, который представляет собой растворитель для физиологически активного пептида, и предпочтительными для использования в качестве второго растворителя являются низшие спирты, и особенно предпочтительными являются метанол и этанол. Кроме того, для растворения жирной кислоты его можно нагревать. Затем физиологически активное вещество, состоящее из растворимого в воде физиологически активного пептида, растворяют в смешивающемся с водой вторым растворителем, с получением второго раствора. Растворитель, используемый в качестве указанного выше второго растворителя, является смешивающимся с водой на постоянном уровне, и температура его кипения предпочтительно составляет 100°С или менее.
В качестве второго растворителя используют, например, низшие спирты (например, метанол, этанол, пропанол и т.п.), ацетонитрил, ацетон, тетрагидрофуран и т.п. Среди них предпочтительными явля
- 14 016176 ются низшие спирты, и особенно пригодным является метанол или этанол. Кроме того, они могут быть смешанными для использования в подходящем соотношении.
Кроме того, в качестве растворителя для растворения полимера молочной кислоты или ее соли при получении первого раствора в дополнение к применению первого растворителя можно дополнительно добавлять смешивающийся с водой третий растворитель. В этом случае третий растворитель может быть выбран из тех же растворителей, что и второй растворитель.
Когда жирную кислоту добавляют ко второму раствору, который представляет собой раствор физиологически активного пептида, жирную кислоту добавляют ко второму растворителю после растворения физиологически активного пептида во втором растворителе или когда физиологически активный пептид растворяют во втором растворителе. В это время, если жирную кислоту растворяют, когда получают третий раствор, описанный ниже, жирная кислота необязательно должна полностью растворяться на данной стадии, однако для растворения жирной кислоты можно соответствующим образом использовать солюбилизирующее вещество. Солюбилизирующее вещество не ограничено, при условии, что его можно использовать в качестве первого растворителя или в качестве второго растворителя. Кроме того, для растворения жирной кислоты его можно нагревать.
Затем полученный первый и второй растворы смешивают с получением третьего раствора. Желательно, чтобы получаемый в данном случае третий раствор представлял собой раствор, где полимер молочной кислоты или ее соли и физиологически активное вещество равномерно растворены, и, кроме того, на следующей стадии полимер молочной кислоты или ее соли и физиологически активное вещество не выпадают в осадок в ходе процесса удаления растворителя из раствора. Кроме того, когда добавляют жирную кислоту, желательно, чтобы жирная кислота равномерно растворялась и, кроме того, на следующей стадии не выпадала в осадок.
В этом случае физиологически активное вещество следует добавлять таким образом, чтобы физиологически активное вещество содержалось в количестве от 15 до 35% (мас./мас.) от общей массы микрокапсулы (содержание физиологически активного вещества в микрокапсуле). Таким образом, нагрузочное количество лекарственного средства в качестве физиологически активного вещества составляет приблизительно от 17 до приблизительно 50 мас.%, предпочтительно приблизительно от 18 до приблизительно 43 мас.%, более предпочтительно приблизительно от 19 до приблизительно 38 мас.%, еще более предпочтительно приблизительно от 19 до приблизительно 25 мас.%, наиболее предпочтительно приблизительно от 20 до приблизительно 22 мас.%. Нагрузочное количество представляет собой вычисленный уровень добавленного количества физиологически активного вещества относительно всего суммарного количества каждого компонента, содержащегося в микрокапсулах в композиции. Уровень захвата лекарственного средства, такого как физиологически активное вещество, составляет приблизительно 75 мас.% или более, предпочтительно приблизительно 80 мас.% или более, более предпочтительно приблизительно 82 мас.% или более, еще более предпочтительно приблизительно 85 мас.% или более, наиболее предпочтительно приблизительно 89 мас.% или более. В данном случае уровень захвата представляет собой вычисленный уровень лекарственного средства, включенного в микрокапсулу, относительно суммарного количества физиологически активного вещества.
Объемное соотношение указанного выше несмешивающегося с водой растворителя и смешивающегося с водой растворителя (включая третий растворитель, когда третий растворитель добавляют к первому растворителю), используемых на стадии получения третьего раствора, как правило, составляет от 35:65 до 55:45.
Когда жирную кислоту добавляют к третьему раствору, который представляет собой раствор физиологически активного пептида, жирную кислоту добавляют к третьему раствору, когда первый и второй растворы смешивают или после того, как первый и второй растворы смешивают. В это время для растворения жирной кислоты можно соответствующим образом использовать солюбилизирующее вещество. Солюбилизирующее вещество не ограничено, при условии, что его можно использовать в качестве первого растворителя или в качестве второго растворителя, и предпочтительными являются низшие спирты, используемые в качестве второго растворителя, и особенно предпочтительными являются метанол и этанол. Кроме того, для растворения жирной кислоты его можно нагревать.
Как указано выше, жирную кислоту можно добавлять на любой стадии способа получения первого раствора и/или второго раствора или для получения третьего раствора, который представляет собой их смешанный раствор. Время добавления жирной кислоты не ограничено, при условии, что жирную кислоту растворяют в масляной фазе в то время, когда третий раствор эмульгируют в четвертый раствор с образованием эмульсии, и его определяют, в зависимости от типа жирной кислоты и типа используемого на каждой стадии растворителя, поскольку растворитель для растворения может варьировать в зависимости от типа жирной кислоты. Жирную кислоту, предпочтительно, добавляют к растворителю, в котором жирная кислота обладает высокой растворимостью, поскольку, если жирную кислоту добавляют к растворителю, имеющему низкую растворимость, может потребоваться солюбилизирующее вещество, и существует вероятность влияния на соотношение первого и второго растворителей. Когда в качестве жирной кислоты используют стеариновую кислоту, предпочтительным является добавление второго растворителя и нагревание для растворения совместно с физиологически активным пептидом.
- 15 016176
Затем полученный третий раствор диспергируют в четвертом растворе, состоящем из водного раствора эмульгатора, с получением эмульсии типа М (масляная фаза)/В (водная фаза), и микрокапсулы получают удалением указанного выше первого растворителя и второго растворителя. Когда третий растворитель добавляют к первому растворителю или для растворения жирной кислоты используют солюбилизирующее вещество, одновременно на данной стадии удаляют третий растворитель или солюбилизирующее вещество. На данной стадии объем водной фазы, как правило, выбирают из объема масляной фазы, увеличенного приблизительно в 1 до приблизительно в 10000 раз, более предпочтительно приблизительно в 5 до приблизительно в 5000 раз, особенно предпочтительно приблизительно в 10 до приблизительно в 2000 раз.
Для эмульгатора, содержащегося в указанной выше водной фазе, можно использовать тот же эмульгатор, что и примеры эмульгаторов, приведенные в указанной выше композиции с замедленным высвобождением, не содержащей жирную кислоту.
Кроме того, к указанной выше водной фазе можно добавлять регулятор осмотического давления. Регулятор осмотического давления может представлять собой любой регулятор осмотического давления, который демонстрирует осмотическое давление в его водном растворе, и можно использовать тот же регулятор осмотического давления, что и примеры регуляторов, приведенных для указанной выше композиции с замедленным высвобождением, не содержащей жирную кислоту.
В качестве способа удаления первого и второго растворителя (включая третий растворитель или солюбилизирующее вещество, когда третий растворитель добавляют к первому растворителю или солюбилизирующее вещество используют для растворения жирной кислоты; то же применимо в дальнейшем в настоящем описании), используют, по существу, известный способ или аналогичный ему способ. Например, пример способа включает способ выпаривания органического растворителя при атмосферном давлении или при постепенном снижении давления при перемешивании с использованием мешалки пропеллерного типа или магнитной мешалки, или способ выпаривания органического растворителя посредством регуляции уровня вакуума с помощью роторного испарителя. В частности, предпочтительным является способ сушки в воде, где растворитель удаляют при перемешивании при атмосферном давлении.
Температуру контроля процесса эмульгирования, в котором удаляют первый и второй растворители, можно доводить, например, до приблизительно 5-50°С. Кроме того, ее предпочтительно доводят приблизительно до 15-35°С, в частности приблизительно от 15 до 30°С. В этом случае способ контроля температуры включает способ доведения указанной выше эмульсии типа М/В до указанной выше температуры, и способ получения эмульсии смешиванием третьего и четвертого растворов, доведенных до указанной выше температуры, а также способ размещения всех процессов эмульгирования в условиях, установленных на температуру контроля.
Полученные таким образом микрокапсулы собирают центрифугированием или фильтрованием, а затем повторно промывают несколько раз дистиллированной водой для удаления свободного физиологически активного вещества, эмульгатора и т.п., которые прикреплены к поверхности микрокапсулы, затем микрокапсулу повторно диспергируют в дистиллированной воде и затем лиофилизируют.
В ходе процесса получения можно добавлять ингибитор агглютинации для предотвращения агглютинации частиц. Ингибитор агглютинации включает, например, растворимый в воде полисахарид, такой как маннит, лактоза, глюкоза, и крахмалы (например, кукурузный крахмал), аминокислоты, такие как глицин, и белки, такие как фибрин и коллаген. Среди них, пригодным является маннит.
Суммарное количество ингибитора агглютинации, такого как маннит, как правило, составляет от 0 до приблизительно 24 мас.% от общей массы микрокапсулы.
Кроме того, после лиофилизации при необходимости микрокапсулы можно нагревать при пониженном давлении и условиях, которые не вызывают взаимного слияния микрокапсул, для удаления воды и органических растворителей из микрокапсул. Предпочтительно проводить нагревание при температуре, приблизительно равной или немного превышающей среднюю точку температуры перехода в стеклообразное состояние для биодеградируемого полимера, определяемой с использованием дифференциального сканирующего калориметра в условиях скорости повышения температуры от 10 до 20°С в минуту. Более предпочтительным является нагревание при температуре, приблизительно равной средней точке температуры перехода в стеклообразное состояние для биодеградируемого полимера или в пределах диапазона температур, превышающего приблизительно на 30°С среднюю точку температуры перехода в стеклообразное состояние. В частности, когда в качестве биодеградируемого полимера используют полимер молочная кислота-гликолевая кислота, нагревание, предпочтительно, проводят при температурах в диапазоне приблизительно от средней точки температуры перехода в стеклообразное состояние до температуры, превышающей среднюю точку температуры перехода в стеклообразное состояние на 10°С, более предпочтительно, при температурах в диапазоне приблизительно от средней точки температуры перехода в стеклообразное состояние до температуры, превышающей среднюю точку температуры перехода в стеклообразное состояние на 5°С.
Несмотря на то что время нагревания может варьировать в зависимости от количества микрокапсул и т.п., оно, как правило, составляет приблизительно от 12 до 168 ч, предпочтительно приблизительно от 24 до 120 ч, особенно предпочтительно приблизительно от 48 до 96 ч после достижения самой микрокап
- 16 016176 сулой заданной температуры.
Способ нагревания, в частности, не ограничен, при условии, что серию микрокапсул можно равномерно нагревать.
В качестве способа термической сушки используют, например, способ термической сушки на термостатируемой бане, флюидизированной бане, подвижной бане или печи, и способ термической сушки в микроволновой печи. Среди них особенно предпочтительным является способ термической сушки на термостатируемой бане.
Композицию с замедленным высвобождением по настоящему изобретению можно получать в качестве композиции, в которой физиологически активное вещество, состоящее из растворимого в воде физиологически активного пептида, по существу равномерно диспергировано в микрокапсуле, состоящей из полимера молочной кислоты или его соли. В данном случае, по существу равномерно диспергирован означает, что растворимый в воде физиологически активный пептид по существу равномерно диспергирован в биодеградируемом полимере. Например, он включает, но, не ограничиваясь ими, микрокапсулу, отвержденную удалением органического растворителя с использованием способа сушки в воде из микрокапсулы, полученной способом эмульгации, в состоянии, при котором физиологически активный пептид и биодеградируемый полимер полностью растворены в органическом растворителе. Таким образом, можно достигать подавления исходного избыточного высвобождения физиологически активного пептида после введения и стабильного высвобождения лекарственного средства в начальной части высвобождения, кроме того, также можно достигать замедленного высвобождения физиологически активного вещества на уровнях эффективной концентрации в крови лекарственного средства в течение периода приблизительно от 60 до 400 суток после введения.
Поскольку композиция с замедленным высвобождением по настоящему изобретению, полученная описанным выше способом получения, содержит от 15 до 35% (мас./мас.) растворимого в воде физиологически активного пептида на единицу массы композиции, содержание физиологически активного вещества в композиции превышает количество, содержащееся в общепринятой композиции. В результате уровень содержания физиологически активного пептида на единичный объем микрокапсулы можно повышать до 15-35% (мас./мас.), и объем или массу всей композиции с замедленным высвобождением, требуемые на единичную дозу эффективного ингредиента, можно снижать. Таким образом, физическая нагрузка у пациентов, такая как боль во время введения и индурация после введения, которую считают результатом введения композиции, имеющего большой единичный объем, может снижаться.
Композиция с замедленным высвобождением по настоящему изобретению может находиться в форме микросферы, микрокапсулы и микрочастицы, и пригодной является микрокапсула.
Композицию по настоящему изобретению с замедленным высвобождением можно вводить как таковую или в качестве исходного материала ее можно включать в различные дозированные формы, такие как внутримышечная, подкожная инъекция или инъекция в орган или имплантационный состав, состав для введения через слизистую оболочку носа, прямой кишки и внутрь матки, пероральный состав (например, твердая дозированная форма, такая как капсула (например, твердая капсула и мягкая капсула, и т.п.), гранулы и порошок, или жидкий состав, такой как сироп, эмульсия, суспензия и т.п.) и т.п.
Например, когда композицию с замедленным высвобождением по настоящему изобретению включают в состав для инъекции, ее можно включать в водную суспензию совместно с диспергирующим средством (например, поверхностно-активным веществом, таким как Т\уссп 80 и НСО-60, полисахарид, такой как гиалуронат натрия, карбоксиметилцеллюлоза, аргинат натрия и т. п.), консервантом (например, метилпарабеном, пропилпарабеном и т.п.), изотоническим средством (например, хлоридом натрия, маннитом, сорбитом, глюкозой, пролином и т.п.) или в масляную суспензию посредством диспергирования совместно с растительным маслом, таким как кунжутное масло и кукурузное масло, с получением применимого на практике инъекционного состава с замедленным высвобождением.
Когда композицию с замедленным высвобождением по настоящему изобретению диспергируют в дисперсионной среде, а затем вводят в качестве водной суспензии, она имеет превосходную легкую дисперсность по отношению к дисперсионной среде и является стабильной в течение 24 ч или более после диспергирования. Таким образом, функциональность, связанная с получением при введении в область лечения, может быть лучше.
Диаметр частиц композиции с замедленным высвобождением по настоящему изобретению, когда ее используют в качестве суспензионного инъекционного состава, представляет собой любой диаметр в диапазоне, удовлетворяющем способности к диспергированию и проницаемости иглы, например, средний диаметр частиц составляет приблизительно от 0, 1 до 300 мкм, предпочтительно приблизительно от 0,5 до 150 мкм, более предпочтительно приблизительно от 1 до 100 мкм.
Способ получения композиции с замедленным высвобождением по настоящему изобретению для стерильной композиции включает, но не ограничивается ими, способ обеспечения стерильности в ходе всех процессов получения, способ стерилизации гамма-излучением и способ добавления антисептического средства.
Композиция с замедленным высвобождением по настоящему изобретению является низко токсичной, таким образом, ее можно использовать у млекопитающего (например, человека, крупного рогатого
- 17 016176 скота, свиньи, собаки, кошки, мыши, крысы и кролика, и т.п.) в качестве безопасного лекарственного средства.
Несмотря на то что доза композиции с замедленным высвобождением по настоящему изобретению может варьировать в зависимости от типа и содержания физиологически активного вещества в качестве основного ингредиента, дозированной формы, длительности высвобождения физиологически активного вещества, данного заболевания и данного животного, оно может представлять собой эффективное количество физиологически активного вещества. Единичная доза физиологически активного вещества в качестве основного ингредиента, например, когда композиция с замедленным высвобождением представляет собой композицию с высвобождением в течение 6 месяцев, может быть соответствующим образом выбрана, предпочтительно, из приблизительно от 0,01 до 10 мг/кг массы для взрослого, более предпочтительно, приблизительно от 0,05 до 5 мг/кг массы для взрослого.
Единичная доза композиции с замедленным высвобождением может быть соответствующим образом выбрана, предпочтительно, из диапазона приблизительно от 0,05 до 50 мг/кг массы для взрослого, более предпочтительно из диапазона приблизительно от 0,1 до 30 мг/кг массы для взрослого.
Частота введения может быть соответствующим образом выбрана в зависимости от типа и содержания физиологически активного вещества в качестве основного ингредиента, дозированной формы, длительности высвобождения физиологически активного вещества, данного заболевания и данного животного, например, один раз в несколько недель, один раз в месяц, один раз в несколько месяцев (например, 3, 4 или 6 месяцев и т. п.).
Композиция с замедленным высвобождением по настоящему изобретению может подавлять избыточное высвобождение растворимого в воде физиологически активного пептида в пределах 1 суток после введения и стабилизировать концентрацию лекарственного средства в крови в организме пациента в течение длительного периода времени посредством стабильного высвобождения лекарственного средства в начальной части высвобождения в течение периода от 1 суток до приблизительно 1 месяца после введения. В результате высвобождение физиологически активного вещества можно поддерживать на уровне эффективной концентрации лекарственного средства в крови в течение периода приблизительно от 60 до 400 суток после введения.
Следовательно, когда композицию с замедленным высвобождением по настоящему изобретению вводят, например, экспериментальному животному, такому как крыса и т.п., соотношение максимальной концентрации активных ингредиентов в крови в течение 24 ч после введения и средней концентрации активного ингредиента в крови от 24 ч до 1 месяца после введения составляет от 2 до 90, и соотношение максимальной концентрации активных ингредиентов в крови в течение 24 ч после введения и средней концентрации активных ингредиентов в крови от 1 месяца после введения до заданного периода замедленного высвобождения для композиции составляет от 20 до 500. Площадь под кривой концентрация в крови-время (ЛИС) для активного ингредиента в течение 24 ч после введения, вычисленная исходя из концентрации в крови, составляет от 1 до 30% от всей ЛИС, и ЛИС активного ингредиента от 24 ч до 1 месяца после введения, вычисленная исходя из концентрации в крови, составляет от 10 до 80% от всей ЛИС, и АИС активного ингредиента от 1 месяца после введения до заданного периода замедленного высвобождения для композиции составляет от 10 до 90% от всей АИС.
В частности, когда пациенту вводят композицию с замедленным высвобождением по настоящему изобретению с использованием полимера молочной кислоты, который имеет средневзвешенную молекулярную массу (Мда) приблизительно от 11600 до приблизительно 20000, высвобождение физиологически активного вещества из композиции с замедленным высвобождением ίη νίνο можно поддерживать на уровне эффективной концентрации лекарственного средства в крови в течение периода приблизительно от 60 до 130 суток. В этом случае, например, при введении экспериментальному животному, такому как крыса и т. п., соотношение максимальной концентрации активных ингредиентов в крови в течение 24 ч после введения и средней концентрации активных ингредиентов в крови от 24 ч до 1 месяца после введения составляет от 2 до 50, и соотношение максимальной концентрации активных ингредиентов в крови в течение 24 ч после введения и средней концентрации активных ингредиентов в крови от 1 месяца до 3 месяцев после введения составляет от 20 до 350. АИС активного ингредиента в течение 24 ч после введения, вычисленная исходя из концентрации в крови, составляет от 3 до 30% от всей АИС, и АИС активного ингредиента от 24 ч до 1 месяца после введения, вычисленная исходя из концентрации в крови, составляет от 40 до 80% от всей АИС, и АИС активного ингредиента от 1 месяца до 3 месяцев после введения составляет от 10 до 35% от всей АИС.
Когда композицию с замедленным высвобождением по настоящему изобретению, полученную с использованием полимера молочной кислоты, средневзвешенная молекулярная масса (Мда) которого составляет приблизительно от 19000 до приблизительно 27000, вводят пациенту, высвобождение физиологически активного вещества из композиции с замедленным высвобождением ίη νίνο может поддерживаться на уровне эффективной концентрации лекарственного средства в крови в течение периода приблизительно от 120 до 400 суток. В этом случае, например, при введении экспериментальному животному, такому как крыса и т.п., соотношение максимальной концентрации активных ингредиентов в крови в течение 24 ч после введения и средней концентрации активных ингредиентов в крови от 24 ч до 1 месяца
- 18 016176 после введения составляет от 10 до 90, и соотношение максимальной концентрации активных ингредиентов в крови в течение 24 ч после введения и средней концентрации активных ингредиентов в крови от 1 месяца до 6 месяцев после введения составляет от 20 до 500. ЛИС активного ингредиента в течение 24 ч после введения, вычисленная исходя из концентрации в крови, составляет от 1 до 20% от всей ЛИС, и ЛИС активного ингредиента от 24 ч до 1 месяца после введения, вычисленная исходя из концентрации в крови, составляет от 10 до 50% от всей АИС, и АИС активного ингредиента от 1 месяца до 6 месяцев после введения, составляет от 40 до 90% от всей АИС.
На свойство высвобождения лекарственного средства в композиции с замедленным высвобождением по настоящему изобретению влияет нагрузочное количество лекарственного средства при получении, добавки, такие как стеариновая кислота, некоторые описанные выше условия, такие как другие условия получения или состав. Таким образом, можно выбрать идеальную схему концентрации в крови, соответствующую намеченному периоду замедленного высвобождения, посредством их регуляции соответствующим образом. В частности, регуляция нагрузочного количества лекарственного средства при получении или добавок, таких как стеариновая кислота, обеспечивает контроль скорости высвобождения в начальной части (от 24 ч до 1 месяца после введения) и, таким образом, можно получить композицию с замедленным высвобождением, демонстрирующую идеальную схему концентрации в крови.
Несмотря на то что композицию с замедленным высвобождением по настоящему изобретению можно применять в качестве профилактического/лекарственного средства против различных заболеваний, в зависимости от типа физиологически активного вещества, содержащегося в нем, например, когда физиологически активное вещество представляет собой производное ЬН-КН, его можно использовать в качестве профилактического/лекарственного средства против гормон-зависимого заболевания, особенного зависимого от половых гормонов заболевания, такого как зависимая от половых гормонов злокачественная опухоль (например, рак предстательной железы, рак тела матки, рак молочной железы и опухоль гипофиза, и т.д.), гиперплазия предстательной железы, эндометриоз, фиброид матки, преждевременное половое созревание, дисменорея, аменорея, предменструальный синдром и многоочаговый овариальный синдром, профилактического средства против послеоперационного рецидива предклимактерического рака молочной железы, профилактического/лекарственного средства против такого заболевания, как болезнь Альцгеймера или иммунодефицит, и контрацептивного средства (или когда применяют эффект рикошета после отмены лекарственного средства, профилактического/лекарственного средства против бесплодия) и т.п. Кроме того, его можно использовать в качестве профилактического/лекарственного средства против доброкачественной или злокачественной опухоли, которая является независимой от половых гормонов, однако является чувствительной к ЬН-КН.
Таким образом, введение эффективной дозы настоящего терапевтического/профилактического средства млекопитающим может предотвращать/лечить зависимые от половых гормонов заболевания, такие как гормон-зависимое заболевание, особенно зависимая от половых гормонов злокачественная опухоль (например, рак предстательной железы, рак тела матки, рак молочной железы и опухоль гипофиза, и т.д.), гиперплазия предстательной железы, эндометриоз, фиброид матки, преждевременное половое созревание, дисменорея, аменорея, предменструальный синдром и многоочаговый овариальный синдром и т.п., и может предотвращать оплодотворение, более того, может предотвращать послеоперационный рецидив предклимактерического рака молочной железы.
В дополнение, настоящее изобретение описано посредством следующих примеров и сравнительных примеров, которые не предназначены для ограничения изобретения.
Примеры
Средневзвешенная молекулярная масса и содержание каждого полимера в представленных ниже примерах и сравнительных примерах представляют собой приведенную к полистиролу средневзвешенную молекулярную массу, измеренную проникающей хроматографией в геле (СРС) с использованием монодисперсного полистирола в качестве вещества для сравнения и содержания каждого полимера, вычисленного исходя из нее. Все измерения проводят с помощью высокоскоростного устройства СРС (НЬС-8120СРС; Τοδοίι СотротаДоп), с использованием 8ирегН4000х2 и 8ирегН2000 (оба от Τοδοίι Согрога11оп) в качестве колонки, и тетрагидрофурана в качестве подвижной фазы со скоростью потока 0,6 мл/мин. Детекцию проводят на основе дифференциального индекса рефракции.
Способ измерения уровня лекарственного средства в крови включает следующие способы. Для леупрорелинацетата, например, леупрорелинацетат и 1251-меченный леупрорелинацетат в образце сыворотки подвергают конкурентной реакции с антисывороткой кролика против леупрорелинацетата. К полученному конъюгату добавляют раствор антисыворотки козы против γ-глобулина кролика в качестве вторичного антитела и раствор нормальной сыворотки кролика подвергают реакции и центрифугируют с последующим измерением радиоактивности осадка. Концентрацию леупрорелинацетата в образце сыворотки получают с помощью калибровочной кривой, полученной в то же время.
Кроме того, на фигурах леупрорелинацетат обозначают как ТАР-144.
Пример 1. Раствор 3,83 г полимера ЭЬ-молочной кислоты (средневзвешенная молекулярная масса: 14300) в 6,4 г дихлорметана добавляли к раствору, полученному добавлением 4,56 г метанола к 0,96 г
- 19 016176 лиофилизированного порошка леупрорелинацетата, растворением порошка при нагревании до приблизительно 50°С с последующим охлаждением до комнатной температуры (25°С), и диспергировали с получением масляной фазы (М-фазы). В этот момент нагрузочное количество лекарственного средства составляло 20%. После охлаждения М-фазы до приблизительно 15°С, раствор переливали в 0,8 л водного раствора 0,1% (об./об.) поливинилового спирта (ЕС-40, Νίρροη δνηίΠοΙίο СЕеш1са1 ИчбиЧгу Со., Б1б.), предварительно доведенного приблизительно до 15°С, и эмульгировали с использованием смесителягомогенизатора (Токикйи К1ка Кодуо ΕοΓροΓαΙίοη). с получением эмульсии типа М/В (частота вращения турбины: приблизительно 7000 об./мин). Полученную эмульсию типа М/В подвергали сушке в воде приблизительно в течение 3 ч и просеивали через сито, имеющее отверстия размером 75 мкм, затем микрокапсулы осаждали и собирали с использованием центрифуги (СВ5ЭБ; НбасЫ, Б1б.; частота вращения: приблизительно 2500 об./мин). Полученные микрокапсулы повторно диспергировали в дистиллированной воде. Микрокапсулы осаждали и собирали, повторяя указанный способ центрифугирования, и затем повторно диспергировали в небольшом количестве воды, указанную смесь переносили в грушевидную колбу вместе с 0,507 г маннита и замораживали, затем лиофилизировали с использованием сублимационной сушилки (ΌΕ-01Η, ИБУАС), с получением смешанного порошка содержащих леупрорелин микрокапсул и маннита (в дальнейшем в настоящем описании обозначаемого как порошок микрокапсул).
Содержание леупрорелинацетата в полученном порошке микрокапсул составляло 15,3%, и выход составил приблизительно 63%. Исходя из данных результатов, было обнаружено, что содержание леупрорелинацетата в микрокапсуле составляло 18,0%. Термин содержание леупрорелинацетата в микрокапсуле, как использовано в настоящем описании, означает вычисленный уровень, для которого значение, вычисленное умножением всей рассчитанной массы каждого исходного материала (леупрорелинацетата, полимера молочной кислоты и маннита) на выход (в дальнейшем в настоящем описании обозначаемый как полученное количество), с последующим умножением на содержание леупрорелинацетата в порошке микрокапсул, делят на значение, вычисленное вычитанием количества маннита из полученного количества, т.е. он означает значение, вычисленное по следующей формуле:
Содержание (%) леупрорелинацетата в микрокапсуле = [Общая (г) рассчитанная масса каждого исходного материала]х[Выход (%)1х[Содержание (%) леупрорелинацетата в порошке микрокапсул]/[[Общая (г) рассчитанная масса каждого исходного материала]х[Выход (%)]-[Количество (г) маннита]], где [Общая (г) рассчитанная масса каждого исходного материала]х[Выход (%)] равна [Полученному количеству (г)] и оно соответствует содержанию леупрорелинацетата в качестве физиологически активного вещества относительно микрокапсулы в целом (то же применимо в дальнейшем в настоящем описании).
Пример 2. Порошок микрокапсул получали по аналогичной методике примера 1, за исключением того, что температуру после получения масляной фазы (М-фаза) и температуру 0,1% (об./об.) водного раствора поливинилового спирта (ЕС-40, Νίρροη Зуййебс Сйетка1 ИчбиЧгу ^., Б1б.) доводили приблизительно до 20°С.
Содержание леупрорелинацетата в полученном порошке микрокапсул составляло 15,1%, и выход составил приблизительно 64%. Исходя из данных результатов, было обнаружено, что содержание леупрорелинацетата в микрокапсуле составляло 17,8%.
Пример 3. Порошок микрокапсул получали по аналогичной методике примера 1, за исключением того, что температуру после получения масляной фазы (М-фаза) и температуру 0,1% (об./об.) водного раствора поливинилового спирта (ЕС-40, Νίρροη ЗуШйебс С11ет1са1 ИчбиЧгу Οο., Б1б.) доводили до приблизительно 25°С.
Содержание леупрорелинацетата в полученном порошке микрокапсул составляло 14,3%, и выход составил приблизительно 64%. Исходя из данных результатов, было обнаружено, что содержание леупрорелинацетата в микрокапсуле составляло 16,8%.
Пример 4. Порошок микрокапсул получали по аналогичной методике примера 1, за исключением того, что температуру после получения масляной фазы (М-фаза) и температуру 0,1% (об./об.) водного раствора поливинилового спирта (ЕС-40, Νίρροη ЗуШйебс Сйетка1 ИчбиЧгу ^., Б1б.) доводили до приблизительно 30°С. Содержание леупрорелинацетата в полученном порошке микрокапсул составляло 13,4%, и выход составил приблизительно 67%. Исходя из данных результатов, было обнаружено, что содержание леупрорелинацетата в микрокапсуле составляло 15,6%.
Пример 5. Раствор 119,5 г полимера ИБ-молочной кислоты (средневзвешенная молекулярная масса: 14100) в 200 г дихлорметана доводили до 30°С и данный раствор добавляли к раствору, который получали добавлением 142,5 г метанола к 30,0 г леупрорелинацетата, растворением при нагревании при приблизительно 40°С и последующим охлаждением до комнатной температуры (25°С), и указанную смесь диспергировали с получением масляной фазы (М-фаза). В этот момент нагрузочное количество лекарст
- 20 016176 венного средства составляло 20%. Затем после охлаждения М-фазы до приблизительно 15 °С, раствор переливали в 25 л водного раствора 0,1% (об./об.) поливинилового спирта (ЕС-40, Νίρροη 8уп(Не11с Сбеш1са1 1пбик!гу Со., Ыб.), предварительно доведенного приблизительно до 15°С, и эмульгировали с использованием НОМОМ1С ΜΝΕ ΕΕΘν (Токикби К1ка Кодуо Согрогабоп), с получением эмульсии типа М/В (частота вращения турбины: приблизительно 7000 об./мин, и частота вращения циркуляторного насоса: приблизительно 2000 об./мин). Полученную эмульсию типа М/В подвергали сушке в воде приблизительно в течение 3 ч и просеивали через сито, имеющее отверстия размером 75 мкм, затем микрокапсулы непрерывно осаждали с использованием центрифуги (Н-6003; Кокикап ЕпкЫпк1; частота вращения: приблизительно 2000 об./мин, и скорость потока: приблизительно 600 мл/мин) и собирали. Полученные микрокапсулы повторно диспергировали в небольшом количестве дистиллированной воды и просеивали через сито, имеющее отверстия размером 90 мкм, затем добавляли 21,1 г маннита и лиофилизировали с использованием сублимационной сушилки (ПЕМ-05Л-3, иЬУЛС), с получением порошка микрокапсул. Содержание леупрорелинацетата в полученном порошке микрокапсул составляло 14%, и выход составил приблизительно 55%. Исходя из данных результатов, было обнаружено, что содержание леупрорелинацетата в микрокапсуле составляло 18,1%.
Пример 6. Раствор 119,5 г полимера ОЬ-молочной кислоты (средневзвешенная молекулярная масса: 14100) в 200 г дихлорметана доводили до 30°С, и полученный раствор добавляли в раствор, который получали добавлением 142,5 г метанола к 30,0 г леупрорелинацетата, растворением при нагревании при приблизительно 40°С и последующим охлаждением до комнатной температуры (25°С), и указанную смесь диспергировали, с получением масляной фазы (М-фаза). В этот момент нагрузочное количество лекарственного средства составляло 20%. Затем после охлаждения М-фазы до приблизительно 20°С, раствор переливали в 25 л водного раствора 0,1% (об./об.) поливинилового спирта (ЕС-40, №рроп ЗупШебс Сбет1са1 1пбикбу Со., Ыб.), предварительно доведенного приблизительно до 20°С, и эмульгировали с использованием НОМОМ1С 6ΙΝΕ ΕΕΘν (Токикби К1ка Кодуо Согрогабоп), с получением эмульсии типа М/В (частота вращения турбины: приблизительно 7000 об./мин, и частота вращения циркуляторного насоса: приблизительно 2000 об./мин). Полученную эмульсию типа М/В подвергали сушке в воде приблизительно в течение 3 ч и просеивали через сито, имеющее отверстия размером 75 мкм, затем микрокапсулы непрерывно осаждали с использованием центрифуги (Н-6003; Кокикап Епкбшкц частота вращения: приблизительно 2000 об./мин, и скорость потока: приблизительно 600 мл/мин) и собирали. Полученные микрокапсулы повторно диспергировали в небольшом количестве дистиллированной воды и просеивали через сито, имеющее отверстия размером 95 мкм, затем добавляли 17,2 г маннита и лиофилизировали с использованием сублимационной сушилки (ПЕМ-05Л-3, иЬУЛС), с получением порошка микрокапсул. Содержание леупрорелинацетата в полученном порошке микрокапсул составляло 16,0%, и выход составил приблизительно 76%. Исходя из данных результатов, было обнаружено, что содержание леупрорелинацетата в микрокапсуле составляло 18,5%.
Сравнительный пример 1.
К 0,87 г леупрорелинацетата добавляли 1 г дистиллированной воды до растворения. К полученному раствору добавляли раствор 7,65 г полимера ОЬ-молочной кислоты (средневзвешенная молекулярная масса: 13900) в 12,8 г дихлорметана и слегка диспергировали вручную, затем первично эмульгировали с помощью Ро1у!гоп (Кшетабса) в течение приблизительно 30 с, с получением эмульсии типа В/М (частота вращения: приблизительно 1000 об./мин). В этот момент нагрузочное количество лекарственного средства составляло 10%. Затем после охлаждения полученной эмульсии типа В/М до приблизительно 15°С, раствор переливали в 1,6 л водного раствора 0,1% (об./об.) поливинилового спирта (ЕС-40, №рроп Зуйбебс Сбетка1 1пбикбу Со., Ь1б.), предварительно доведенного приблизительно до 15°С, и вторично эмульгировали с использованием смесителя-гомогенизатора (Токикби К1ка Кодуо Согрогабоп), с получением эмульсии типа В/М/В (частота вращения турбины: приблизительно 7000 об./мин). Полученную эмульсию типа В/М/В подвергали сушке в воде приблизительно в течение 3 ч и просеивали через сито, имеющее отверстия размером 75 мкм, затем микрокапсулы осаждали и собирали с использованием центрифуги (СИ5ЭЕ; НбасЫ, Ыб.; частота вращения: приблизительно 2500 об./мин). Полученные микрокапсулы повторно диспергировали в небольшом количестве дистиллированной воды, добавляли 0,9 г маннита и лиофилизировали с использованием сублимационной сушилки (ПР-01Н, иЬУЛС), с получением порошка микрокапсул.
Содержание леупрорелинацетата в полученном порошке микрокапсул составляло 7,7%, и выход составил приблизительно 62%. Исходя из данных результатов, было обнаружено, что содержание леупрорелинацетата в микрокапсуле составляло 9,1%.
Сравнительный пример 2.
Раствор 3,83 г полимера ОЬ-молочной кислоты (средневзвешенная молекулярная масса: 13900) в 6,4 г дихлорметана добавляли к раствору, который получали добавлением 7,79 г метанола к 1,64 г лиофилизированного порошка леупрорелинацетата, растворением при нагревании до приблизительно 50°С и последующим охлаждением до комнатной температуры (25°С), и указанную смесь диспергировали, с получением масляной фазы (М-фаза). В этот момент нагрузочное количество лекарственного средства составляло 30%. Затем М-фазу переливали в 0,8 л водного раствора 0,1% (об./об.) поливинилового спир
- 21 016176 та (ЕС-40, Νίρροη δνηΐΗοΙίο Сйеш1са1 1пби81гу Со., Иб.). предварительно доведенного приблизительно до 15°С, и эмульгировали с использованием смесителя-гомогенизатора (Токикйи К1ка Кодуо СогрогаНоп), с получением эмульсии типа М/В (частота вращения турбины: приблизительно 7000 об./мин). Полученную эмульсию типа М/В подвергали сушке в воде приблизительно в течение 3 ч и просеивали через сито, имеющее отверстия размером 75 мкм, затем микрокапсулы осаждали и собирали с помощью центрифуги (СК^ОЬ; НбасЫ, Ыб.; частота вращения: приблизительно 2500 об./мин). Полученные микрокапсулы повторно диспергировали в дистиллированной воде. Микрокапсулы осаждали и собирали, повторяя указанный способ центрифугирования для их сбора, затем повторно диспергировали в небольшом количестве воды и указанную смесь переносили в грушевидную колбу вместе с 0,578 г маннита и замораживали, затем лиофилизировали с использованием сублимационной сушилки (ΌΕ-01Η, иЬУЛС), с получением порошка микрокапсул.
Содержание леупрорелинацетата в полученном порошке микрокапсул составляло 16,8%, и выход составил приблизительно 74%. Исходя из данных результатов, было обнаружено, что содержание леупрорелинацетата в микрокапсуле составляло 19,3%.
Сравнительный пример 3.
Раствор 3,83 г полимера ЭЬ-молочной кислоты (средневзвешенная молекулярная масса: 14300) в 6,4 г дихлорметана добавляли в раствор, полученный добавлением 9,80 г метанола к 2,06 г лиофилизированного порошка леупрорелинацетата, растворением порошка при нагревании до приблизительно 50°С и охлаждением до комнатной температуры (25°С), и диспергировали, с получением масляной фазы (Мфаза). В этот момент нагрузочное количество лекарственного средства составляло 35%. Затем М-фазу переливали в 0,8 л водного раствора 0,1% (об./об.) поливинилового спирта (ЕС-40, №рроп ЗуЩйебс Сйеш1са1 1пби81гу Со., Ыб.), предварительно доведенного приблизительно до 15°С, и эмульгировали с использованием смесителя-гомогенизатора (ТокиШи К1ка Кодуо Согрогабоп), с получением эмульсии типа М/В (частота вращения турбины: приблизительно 7000 об./мин). Полученную эмульсию типа М/В подвергали сушке в воде приблизительно в течение 3 ч и просеивали через сито, имеющее отверстия размером 75 мкм, затем микрокапсулы осаждали и собирали с использованием центрифуги (СК^ОЬ; Ηί1асЫ, Ыб.; частота вращения: приблизительно 2500 об./мин). Полученные микрокапсулы повторно диспергировали в дистиллированной воде. Микрокапсулы осаждали центрифугированием для их сбора, затем повторно диспергировали в небольшом количестве воды, указанную смесь переносили в грушевидную колбу вместе с 0,623 г маннита и замораживали, затем лиофилизировали с использованием сублимационной сушилки (ΌΕ-01Η, иЬУЛС), с получением порошка микрокапсул.
Содержание леупрорелинацетата в полученном порошке микрокапсул составляло 15,0%, и выход составил приблизительно 73%. Исходя из данных результатов, было обнаружено, что содержание леупрорелинацетата в микрокапсуле составляло 17,3%.
Экспериментальный пример 1.
Каждые 29 мг порошка микрокапсул, полученного по примеру 1, или 34 мг порошка микрокапсул, полученного по сравнительному примеру 1, суспендировали приблизительно в 0,4 мл дисперсионного носителя и подкожно вводили крысе (доза 4,5 мг, вычисленная по леупрорелинацетату), затем измеряли концентрацию леупрорелинацетата в сыворотке. Изменение концентрации в крови в пределах 24 ч и вплоть до 13 недель после введения представлено на фиг. 1. Вычисленные результаты для максимальной концентрации (Стах) и площадь под кривой концентрация в крови-время (ЛИС) в пределах 24 ч после введения и ЛИС (начальной части) от 24 ч до одного месяца после введения представлены в табл. 1. Как показано на фиг. 1 и в табл. 1, Стах и ЛИС в пределах 24 ч после введения для продукта примера 1 являются более низкими, и концентрация в крови и ЛИС в начальной части являются более высокими, чем для продукта сравнительного примера 1. Следовательно, получение с использованием способа М/В может обеспечить подавление избыточного высвобождения лекарственного средства в пределах 24 ч после введения и приводит к значительному улучшению изменения концентрации в крови в начальной части.
Таблица 1
В пределах 24 часов после введения Оф 24 часов до одного месяца после введения
Стах [нг/мл ] АУС [нг в неделю/мл] АОС [нг в неделю/мл]
Пример 1 115, 5 4,0 23,1
Сравнительный пример 1 211, 9 5,1 3,2
Экспериментальный пример 2.
Вычисляли каждый уровень захвата леупрорелинацетата в порошке микрокапсул, полученном по примеру 1, сравнительному примеру 2 или сравнительному примеру 3. Результаты представлены в табл. 2. Термин уровень захвата леупрорелинацетата, как использовано в настоящем описании, означает уровень, вычисленный делением содержания леупрорелинацетата в микрокапсуле на нагрузочное количество леупрорелинацетата. Как представлено в табл. 2, уровень захвата был значительно снижен в
- 22 016176 сравнительных примерах, где нагрузочное количество составляло 30% или более.
Таблица 2
Пример 1 Сравнительный пример 2 Сравнительный пример 3
Нагрузочное количество леупрорелинацетата [%] 20 30 35
Уровень захвата леупрорелинацетата [%] 90,0 64, 3 49, 4
Экспериментальный пример 3.
Каждые 29 мг порошка микрокапсул, полученного по примеру 1, 30 мг порошка микрокапсул, полученного по примеру 2, 32 мг порошка микрокапсул, полученного по примеру 3, или 34 мг порошка микрокапсул, полученного по примеру 4, суспендировали приблизительно в 0,4 мл дисперсионного носителя и подкожно вводили крысе (доза 4,5 мг, вычисленная по леупрорелинацетату), затем измеряли концентрацию леупрорелинацетата в сыворотке. Изменение концентрации в крови в пределах 24 часов и вплоть до 13 недель после введения представлено на фиг. 2. Результат взаимосвязи между температурой эмульгации и Стах в пределах 24 ч после введения представлен на фиг. 3, результат взаимосвязи между температурой эмульгации и ЛИС в пределах 24 ч после введения представлен на фиг. 4, и результат взаимосвязи между температурой эмульгации и ЛИС поддерживающей части (4 недели или более после введения) представлен на фиг. 5. Как показано на фиг. 2, 3 и 4, Стах и ЛИС в пределах 24 ч после введения снижались в зависимости от температуры эмульгации. Следовательно, повышение температуры эмульгации может обеспечить подавление исходного избыточного высвобождения лекарственного средства после введения. Кроме того, как показано на фиг. 2 и 5, уровень концентрации в крови и ЛИС поддерживающей части возрастали в зависимости от температуры эмульгации. Следовательно, повышение температуры эмульгации может обеспечить улучшение изменения концентрации в крови в поддерживающей части.
Экспериментальный пример 4.
Каждые 32 мг порошка микрокапсул, полученного по примеру 5, или 28 мг порошка микрокапсул, полученного по примеру 6, суспендировали приблизительно в 0,4 мл дисперсионного носителя и подкожно вводили крысе (доза 4,5 мг, вычисленная по леупрорелинацетату), затем измеряли концентрацию леупрорелинацетата в сыворотке. Изменение концентрации в крови вплоть до 13 недель после введения представлено на фиг. 6. Результат взаимосвязи между температурой эмульгации и Стах в пределах 24 ч после введения представлен на фиг. 3, результат взаимосвязи между температурой эмульгации и ЛИС в пределах 24 ч после введения представлен на фиг. 4, и результат взаимосвязи между температурой эмульгации и ЛИС поддерживающей части (4 недели или более после введения) представлен на фиг. 5. Как показано на фиг. 3, 4 и 6, Стах и ЛИС в пределах 24 ч после введения снижались в зависимости от температуры эмульгации. Следовательно, повышение температуры эмульгации может обеспечить исходное избыточное высвобождение лекарственного средства после введения. Кроме того, как показано на фиг. 5 и 6, уровень концентрации в крови и ЛИС поддерживающей части возрастали в зависимости от температуры эмульгации. Следовательно, повышение температуры эмульгации может обеспечить улучшение изменения концентрации в крови в поддерживающей части.
Экспериментальный пример 5.
Каждый порошок микрокапсул (45 мг, вычисленные по леупрорелинацетату), полученный по примеру 6 или сравнительному примеру 1, и диспергирующий растворитель (объем 1 мл) смешивали и слегка диспергировали вручную до гомогенной дисперсии. Время после начала смешивания до равномерного диспергирования смеси измеряли, соответственно. Результат представлен на фиг. 7. Смесь по примеру 6 диспергировали в течение более короткого периода времени, чем смесь по сравнительному примеру 1.
Сравнительный пример 4.
К 2,4 г леупрорелинацетата, добавляли 11,4 г метанола до растворения при нагревании при приблизительно 40°С, затем полученный раствор доводили до 30°С. К полученному раствору добавляли раствор 9,6 г полимера ЭЬ-молочной кислоты (средневзвешенная молекулярная масса: 21700) в 16,8 г дихлорметана и диспергировали, с получением гомогенной масляной фазы (М-фаза). В этот момент нагрузочное количество лекарственного средства составляло 20%. Затем М-фазу переливали в 2 л водного раствора 0,1% (об./об.) поливинилового спирта (ΕΟ-40, Νίρροη 8упШе(1с СНет1са1 ΙηάιΐδΙίΎ Со., ЬЙ.), предварительно доведенного приблизительно до 18°С, и эмульгировали с использованием смесителягомогенизатора (ТокикЕи К1ка Кодуо СогрогаЕоп), с получением эмульсии типа М/В (частота вращения турбины: приблизительно 7000 об./мин). Полученную эмульсию типа М/В подвергали сушке в воде приблизительно в течение 3 ч и просеивали через сито, имеющее отверстия размером 75 мкм, затем микрокапсулы осаждали и собирали с помощью центрифуги (СВ5Эк; НйасЫ, Ы4.; частота вращения: около 3000 об./мин.). К микрокапсулам добавляли дистиллированную воду для промывания, затем смесь повторно центрифугировали для осаждения микрокапсул. После удаления супернатанта к смеси добавляли 1,27 г маннита для диспергирования в небольшом количестве дистиллированной воды и указанную смесь переносили в грушевидную колбу. Дисперсию замораживали и лиофилизировали с использованием суб
- 23 016176 лимационной сушилки (ΌΕ-01Η, ЦЦУАС), с получением порошка микрокапсул.
Содержание леупрорелинацетата в полученном порошке микрокапсул составляло 15,3%, и выход составил приблизительно 65%. Исходя из данных результатов, было обнаружено, что содержание леупрорелинацетата в микрокапсуле составляло 17,9%. Термин содержание леупрорелинацетата в микрокапсуле, как использовано в настоящем описании, означает вычисленный уровень, для которого значение, вычисленное умножением всей рассчитанной массы каждого исходного материала (леупрорелинацетат, полимер молочной кислоты и маннит) на выход (в дальнейшем в настоящем описании обозначаемый как полученное количество), с последующим умножением на содержание леупрорелинацетата в порошке микрокапсул, делят на значение, вычисленное вычитанием количества маннита из полученного количества, и оно соответствует содержанию леупрорелинацетата в качестве физиологически активного вещества относительно микрокапсулы в целом (то же применимо в дальнейшем в настоящем описании).
Сравнительный пример 5.
К 1,2 г леупрорелинацетата добавляли 5,7 г метанола до растворения при нагревании при приблизительно 40°С, затем полученный раствор доводили до 30°С. К полученному раствору добавляли раствор 4,8 г полимера ЭЬ-молочной кислоты (средневзвешенная молекулярная масса: 26100) в 8,4 г дихлорметана и перемешивали до получения гомогенной масляной фазы (М-фаза). В этот момент нагрузочное количество лекарственного средства составляло 19%. Затем М-фазу переливали в 1 л водного раствора 0,1% (об./об.) поливинилового спирта (ЕС-40, Νίρροη ЗуЩбебс С11епбса1 1пби§!гу Со., Иб.). предварительно доведенного приблизительно до 18°С, и эмульгировали с использованием смесителягомогенизатора (Токикби К1ка Кодуо Согрогабоп), с получением эмульсии типа М/В (частота вращения турбины: приблизительно 7000 об./мин).
Эмульсию типа М/В подвергали сушке в воде приблизительно в течение 3 ч и просеивали через сито, имеющее отверстия размером 75 мкм, затем микрокапсулы осаждали и собирали с помощью центрифуги (СЯ5ПЬ; НбасЫ, Ыб.; частота вращения: около 3000 об./мин). К микрокапсулам добавляли дистиллированную воду для промывания, затем указанную смесь повторно центрифугировали для осаждения микрокапсул. После удаления супернатанта к полученной смеси добавляли 0,635 г маннита для диспергирования в небольшом количестве дистиллированной воды и указанную смесь переносили в грушевидную колбу. Полученную дисперсию замораживали и лиофилизировали с использованием сублимационной сушилки (ЭЕ-01Н, ЦЬУАС), с получением порошка микрокапсул.
Содержание леупрорелинацетата в полученном порошке микрокапсул составляло 14,7%, и выход составил приблизительно 54%. Исходя из данных результатов, было обнаружено, что содержание леупрорелинацетата в микрокапсуле составляло 17,9%.
Сравнительный пример 6.
К 1,35 г леупрорелинацетата добавляли 6,41 г метанола до растворения при нагревании при приблизительно 40°С, затем полученный раствор доводили до 30°С. К полученному раствору добавляли раствор 4,65 г полимера ЭЬ-молочной кислоты (средневзвешенная молекулярная масса: 21700) в 8,14 г дихлорметана и перемешивали до получения гомогенной масляной фазы (М-фазы). В этот момент нагрузочное количество лекарственного средства составляло 22,5%. Затем М-фазу переливали в 1 л водного раствора 0,1% (об./об.) поливинилового спирта (ЕС-40, №рроп 8уп!бебс Сбет1са1 1пби§бу Со., Ь!б.), предварительно доведенного приблизительно до 18°С, и эмульгировали с использованием смесителягомогенизатора (Токикби К1ка Кодуо Согрогабоп), с получением эмульсии типа М/В (частота вращения турбины: приблизительно 7000 об./мин). Эмульсию типа М/В подвергали сушке в воде приблизительно в течение 3 ч и просеивали через сито, имеющее отверстия размером 75 мкм, затем микрокапсулы осаждали и собирали с помощью центрифуги (СК5ЭЕ; НбасЫ, Ь!б.; частота вращения: приблизительно 3000 об./мин). К микрокапсулам добавляли дистиллированную воду для промывания, затем смесь снова центрифугировали для осаждения микрокапсул. После удаления супернатанта добавляли 0,635 г маннита и смесь диспергировали в небольшом количестве дистиллированной воды. Дисперсию перемещали в грушевидную колбу. Полученную дисперсию замораживали и лиофилизировали с использованием сублимационной сушилки (ΌΕ-01Η, ЦЕУАС), с получением порошка микрокапсул.
Содержание леупрорелинацетата в полученном порошке микрокапсул составляло 16,8%, и выход составил приблизительно 55%. Исходя из данных результатов, было обнаружено, что содержание леупрорелинацетата в микрокапсуле составляло 20,3%.
Пример 7.
К 1,14 г леупрорелинацетата и 0,269 г стеариновой кислоты, добавляли 5,7 г метанола до растворения при нагревании при приблизительно 40°С, затем полученный раствор доводили до 30°С. К полученному раствору добавляли раствор 4,53 г полимера ЭЬ-молочной кислоты (средневзвешенная молекулярная масса: 21700) в 7,93 г дихлорметана и перемешивали до получения гомогенной масляной фазы (Мфазы). В этот момент нагрузочное количество лекарственного средства составляло 19%. Затем М-фазу переливали в 1 л водного раствора 0,1% (об./об.) поливинилового спирта (ЕС-40, №рроп 8уп!бебс С11епйса1 1пби§бу Со., Ь!б.), предварительно доведенного приблизительно до 18°С, и эмульгировали с использованием смесителя-гомогенизатора (Токикби К1ка Кодуо Согрогабоп), с получением эмульсии
- 24 016176 типа М/В (частота вращения турбины: приблизительно 7000 об./мин). Полученную эмульсию типа М/В подвергали сушке в воде приблизительно в течение 3 ч и просеивали через сито, имеющее отверстия размером 75 мкм, затем микрокапсулы осаждали и собирали с помощью центрифуги (СК5ИЬ; НЛасЫ, Ыб.; частота вращения: приблизительно 3000 об./мин). К микрокапсулам добавляли дистиллированную воду для промывания, затем указанную смесь повторно центрифугировали для осаждения микрокапсул.
После удаления супернатанта к данной смеси добавляли 0,635 г маннита для диспергирования в небольшом количестве дистиллированной воды и указанную смесь переносили в грушевидную колбу. Полученную дисперсию замораживали и лиофилизировали с использованием сублимационной сушилки (ИЕ-01Н, ИЬУАС), с получением порошка микрокапсул.
Содержание леупрорелинацетата в полученном порошке микрокапсул составляло 15,4%, и выход составил приблизительно 57%. Исходя из данных результатов, было обнаружено, что содержание леупрорелинацетата в микрокапсуле составляло 18,5%. Термин содержание леупрорелинацетата в микрокапсуле, как использовано в настоящем описании, означает вычисленный уровень, для которого значение, вычисленное умножением всей рассчитанной массы каждого исходного материала (леупрорелин ацетат, полимер молочной кислоты, стеариновая кислота и маннит) на выход (в дальнейшем в настоящем описании обозначаемый как полученное количество), с последующим умножением на содержание леупрорелинацетата в порошке микрокапсул, делят на значение, вычисленное вычитанием количества маннита из полученного количества, и оно соответствует содержанию леупрорелинацетата в качестве физиологически активного вещества относительно микрокапсулы в целом (то же применимо в дальнейшем в настоящем описании).
Пример 8.
К 1,14 г леупрорелинацетата и 0,269 г стеариновой кислоты добавляли 5,7 г метанола до растворения при нагревании при приблизительно 40°С, затем полученный раствор доводили до 30°С. К полученному раствору добавляли раствор 4,53 г полимера ИЬ-молочной кислоты (средневзвешенная молекулярная масса: 2 6100) в 7,93 г дихлорметана и перемешивали до получения гомогенной масляной фазы (Мфаза). В этот момент нагрузочное количество лекарственного средства составляло 19%. Затем М-фазу переливали в 1 л водного раствора 0,1% (об./об.) поливинилового спирта (ЕС-40, Νίρροη 8уи(НеИс Сбеш1са1 1ибикбу Со., Ыб.) предварительно доведенного приблизительно до 18°С, и эмульгировали с использованием смесителя-гомогенизатора (Токикби К1ка Кодуо Согрогабои), с получением эмульсии типа М/В (частота вращения турбины: приблизительно 7000 об./мин). Полученную эмульсию типа М/В подвергали сушке в воде приблизительно в течение 3 ч и просеивали через сито, имеющее отверстия размером 75 мкм, затем микрокапсулы осаждали и собирали с помощью центрифуги (СК5ИЬ; Н11асИ1, Ыб.; частота вращения: приблизительно 3000 об./мин). К микрокапсулам добавляли дистиллированную воду для промывания, затем смесь повторно центрифугировали для осаждения микрокапсул. После удаления супернатанта к данной смеси добавляли 0,635 г маннита для диспергирования в небольшом количестве дистиллированной воды и указанную смесь переносили в грушевидную колбу. Полученную дисперсию замораживали и лиофилизировали с использованием сублимационной сушилки (ИЕ-01Н, ИЬУАС), с получением порошка микрокапсул.
Содержание леупрорелинацетата в полученном порошке микрокапсул составляло 14,7%, и выход составил приблизительно 56%. Исходя из данных результатов, было обнаружено, что содержание леупрорелинацетата в микрокапсуле составляло 17,8%.
Пример 9.
К 1,29 г леупрорелинацетата и 0,3025 г стеариновой кислоты добавляли 6,413 г метанола до растворения при нагревании при приблизительно 40°С, затем полученный раствор доводили до 30°С. К полученному раствору добавляли раствор 4,347 г полимера ИЬ-молочной кислоты (средневзвешенная молекулярная масса: 21700) в 7,608 г дихлорметана и перемешивали до получения гомогенной масляной фазы (М-фаза). В этот момент нагрузочное количество лекарственного средства составляло 21,7%. Затем Мфазу переливали в 1 л водного раствора 0,1% (об./об.) поливинилового спирта (ЕС-40, №ррои 8уи1бебс Сбеш1са1 1ибикбу Со., Ыб.), предварительно доведенного приблизительно до 18°С, и эмульгировали с использованием смесителя-гомогенизатора (Токикби К1ка Кодуо Согрогабои), с получением эмульсии типа М/В (частота вращения турбины: приблизительно 7000 об./мин).
Полученную эмульсию типа М/В подвергали сушке в воде приблизительно в течение 3 ч и просеивали через сито, имеющее отверстия размером 75 мкм, затем микрокапсулы осаждали и собирали с помощью центрифуги (СК5ИЬ; НбасЫ, Ыб.; частота вращения: приблизительно 3000 об./мин). К микрокапсулам добавляли дистиллированную воду для промывания, затем указанную смесь повторно центрифугировали для осаждения микрокапсул. После удаления супернатанта к данной смеси добавляли 0,635 г маннита для диспергирования в небольшом количестве дистиллированной воды и указанную смесь переносили в грушевидную колбу. Полученную дисперсию замораживали и лиофилизировали с использованием сублимационной сушилки (ИЕ-01Н, ИЬУАС), с получением порошка микрокапсул.
Содержание леупрорелинацетата в полученном порошке микрокапсул составляло 17,1%, и выход составил приблизительно 58%. Исходя из данных результатов, было обнаружено, что содержание леупрорелинацетата в микрокапсуле составляло 20,5%.
- 25 016176
Пример 10.
К 1,29 г леупрорелинацетата и 0,3025 г стеариновой кислоты добавляли 6,413 г метанола до растворения при нагревании при приблизительно 40°С, затем полученный раствор доводили до 30°С. К полученному раствору добавляли раствор 4,347 г полимера ИЬ-молочной кислоты (средневзвешенная молекулярная масса: 26100) в 7,608 г дихлорметана и перемешивали до получения гомогенной масляной фазы (М-фаза). В этот момент нагрузочное количество лекарственного средства составляло 21,7%. Затем Мфазу переливали в 1 л водного раствора 0,1% (об./об.) поливинилового спирта (ЕС-40, Νίρροη 8уи1йейс Сйеш1са1 I абиУгу Со., ЬЙ.), предварительно доведенного приблизительно до 18°С, и эмульгировали с использованием смесителя-гомогенизатора (Токикйи К1ка Кодуо СогрогаЕои), с получением эмульсии типа М/В (частота вращения турбины: приблизительно 7000 об./мин). Полученную эмульсию типа М/В подвергали сушке в воде приблизительно в течение 3 ч и просеивали через сито, имеющее отверстия размером 75 мкм, затем микрокапсулы осаждали и собирали с помощью центрифуги (СК.5ПЬ; НйасЫ, Ы6.; частота вращения: приблизительно 3000 об./мин). К микрокапсулам добавляли дистиллированную воду для промывания, затем указанную смесь повторно центрифугировали для осаждения микрокапсул. После удаления супернатанта к данной смеси добавляли 0,635 г маннита для диспергирования в небольшом количестве дистиллированной воды и указанную смесь переносили в грушевидную колбу. Полученную дисперсию замораживали и лиофилизировали с использованием сублимационной сушилки (ΌΕ01Н, ЦЬУАС), с получением порошка микрокапсул.
Содержание леупрорелинацетата в полученном порошке микрокапсул составляло 15,2%, и выход составил приблизительно 59%. Исходя из данных результатов, было обнаружено, что содержание леупрорелинацетата в микрокапсуле составляло 18,2%.
Пример 11.
К 1,35 г леупрорелинацетата и 0,079 г стеариновой кислоты (0,25-кратное количество молей леупрорелинацетата) добавляли 6,4 г метанола до растворения при нагревании при приблизительно 40°С, затем полученный раствор доводили до 30°С. К полученному раствору добавляли раствор 4,57 г полимера ИЬ-молочной кислоты (средневзвешенная молекулярная масса: 21800) в 8,0 г дихлорметана и перемешивали до получения гомогенной масляной фазы (М-фазы). В этот момент нагрузочное количество лекарственного средства составляло 22,5%. Затем М-фазу переливали в 1 л водного раствора 0,1% (об./об.) поливинилового спирта (ЕС-40, Νίρροη 8уи(Не11с Сйет1са1 1и6и8йу Со., И6.). предварительно доведенного приблизительно до 18°С, и эмульгировали с использованием смесителя-гомогенизатора (Токикйи К1ка Коду ο Соботкой), с получением эмульсии типа М/В (частота вращения турбины: приблизительно 7000 об./мин). Полученную эмульсию типа М/В подвергали сушке в воде приблизительно в течение 3 ч и просеивали через сито, имеющее отверстия размером 75 мкм, затем микрокапсулы осаждали и собирали с помощью центрифуги (СКбПЬ; НкасЫ, ЬЙ.; частота вращения: приблизительно 3000 об./мин). К микрокапсулам добавляли дистиллированную воду для промывания, затем указанную смесь повторно центрифугировали для осаждения микрокапсул. После удаления супернатанта к данной смеси добавляли 0,635 г маннита для диспергирования в небольшом количестве дистиллированной воды и указанную смесь переносили в грушевидную колбу. Полученную дисперсию замораживали и лиофилизировали с использованием сублимационной сушилки (ИЕ-01Н, ЦЬУАС), с получением порошка микрокапсул.
Содержание леупрорелинацетата в полученном порошке микрокапсул составляло 18,1%, и выход составил приблизительно 68%. Исходя из данных результатов, было обнаружено, что содержание леупрорелинацетата в микрокапсуле составляло 21,1%.
Пример 12.
К 1,35 г леупрорелинацетата и 0,157 г стеариновой кислоты (0,5-кратное количество молей леупрорелинацетата) добавляли 6,4 г метанола до растворения при нагревании при приблизительно 40°С, затем полученный раствор доводили до 30°С. К полученному раствору добавляли раствор 4,5 г полимера ЦЬмолочной кислоты (средневзвешенная молекулярная масса: 21800) в 7,9 г дихлорметана и перемешивали до получения гомогенной масляной фазы (М-фаза). В этот момент нагрузочное количество лекарственного средства составляло 22,5%. Затем М-фазу переливали в 1 л водного раствора 0,1% (об./об.) поливинилового спирта (ЕС-40, Νίρροη 8уиШейс СНет1са1 1и6и8йу Со., ЬЙ.), предварительно доведенного приблизительно до 18°С, и эмульгировали с использованием смесителя-гомогенизатора (Токикйи К1ка Кодуо Со^откои), с получением эмульсии типа М/В (частота вращения турбины: приблизительно 7000 об./мин). Полученную эмульсию типа М/В подвергали сушке в воде приблизительно в течение 3 ч и просеивали через сито, имеющее отверстия размером 75 мкм, затем микрокапсулы осаждали и собирали с помощью центрифуги (СКбЦЬ; НкасЫ, ЬЙ.; частота вращения: приблизительно 3000 об./мин). К микрокапсулам добавляли дистиллированную воду для промывания, затем указанную смесь повторно центрифугировали для осаждения микрокапсул. После удаления супернатанта к данной смеси добавляли 0,635 г маннита для диспергирования в небольшом количестве дистиллированной воды и указанную смесь переносили в грушевидную колбу. Полученную дисперсию замораживали и лиофилизировали с использованием сублимационной сушилки (ЦЕ-01Н, ЦЕУАС), с получением порошка микрокапсул.
Содержание леупрорелинацетата в полученном порошке микрокапсул составляло 17,5%, и выход
- 26 016176 составил приблизительно 56%. Исходя из данных результатов, было обнаружено, что содержание леупрорелинацетата в микрокапсуле составляло 21,1%.
Пример 13.
К 1,35 г леупрорелинацетата и 0,315 г стеариновой кислоты (1-кратное количество моль леупрорелинацетата) добавляли 6,4 г метанола до растворения при нагревании при приблизительно 40°С, затем полученный раствор доводили до 30°С. К полученному раствору добавляли раствор 4,34 г полимера ΌΕмолочной кислоты (средневзвешенная молекулярная масса: 21800) в 7,6 г дихлорметана и перемешивали до получения гомогенной масляной фазы (М-фазы). В этот момент нагрузочное количество лекарственного средства составляло 22,5%. Затем М-фазу переливали в 1 л водного раствора 0,1% (об./об.) поливинилового спирта (ЕС-40, Νίρροη 8уи1йейс Сйетка1 1иби8йу ^., Иб.). предварительно доведенного приблизительно до 18°С, и эмульгировали с использованием смесителя-гомогенизатора (Τοίιΐδΐιιι К1ка Κο§\Ό ^τροι^οη), с получением эмульсии типа М/В (частота вращения турбины: приблизительно 7000 об./мин). Полученную эмульсию типа М/В подвергали сушке в воде приблизительно в течение 3 ч и просеивали через сито, имеющее отверстия размером 75 мкм, затем микрокапсулы осаждали и собирали с помощью центрифуги (СИЖЬ; НбасЫ, Ь1б.; частота вращения: приблизительно 3000 об./мин). К микрокапсулам добавляли дистиллированную воду для промывания, затем указанную смесь повторно центрифугировали для осаждения микрокапсул. После удаления супернатанта к данной смеси добавляли 0,635 г маннита для диспергирования в небольшом количестве дистиллированной воды и указанную смесь переносили в грушевидную колбу. Полученную дисперсию замораживали и лиофилизировали с использованием сублимационной сушилки (ΌΓ-01Н, υΕνΆΟ), с получением порошка микрокапсул.
Содержание леупрорелинацетата в полученном порошке микрокапсул составляло 16,7%, и выход составил приблизительно 52%. Исходя из данных результатов, было обнаружено, что содержание леупрорелинацетата в микрокапсуле составляло 20,5%.
Пример 14.
К 1,35 г леупрорелинацетата и 0,471 г стеариновой кислоты (1,5-кратное количество молей леупрорелинацетата) добавляли 6,4 г метанола до растворения при нагревании при приблизительно 40°С, затем полученный раствор доводили до 30°С. К полученному раствору добавляли раствор 4,19 г полимера ΌΕмолочной кислоты (средневзвешенная молекулярная масса: 21800) в 7,34 г дихлорметана и перемешивали до получения гомогенной масляной фазы (М-фаза). В этот момент нагрузочное количество лекарственного средства составляло 22,5%. Затем М-фазу переливали в 1 л водного раствора 0,1% (об./об.) поливинилового спирта (ЕС-40, Νίρροη 8уиШебс Сйетка1 Шбийгу ^., Ы:б.), предварительно доведенного приблизительно до 18°С, и эмульгировали с использованием смесителя-гомогенизатора (Τοίιΐδΐιιι К1ка Κο§\Ό ^τροι^οη), с получением эмульсии типа М/В (частота вращения турбины: приблизительно 7000 об./мин). Полученную эмульсию типа М/В подвергали сушке в воде приблизительно в течение 3 ч и просеивали через сито, имеющее отверстия размером 75 мкм, затем микрокапсулы осаждали и собирали с помощью центрифуги (СИЖЬ; НбасЫ, Ь1б.; частота вращения: приблизительно 3000 об./мин.). К микрокапсулам добавляли дистиллированную воду для промывания, затем указанную смесь повторно центрифугировали для осаждения микрокапсул. После удаления супернатанта к данной смеси добавляли 0,635 г маннита для диспергирования в небольшом количестве дистиллированной воды и указанную смесь переносили в грушевидную колбу. Полученную дисперсию замораживали и лиофилизировали с использованием сублимационной сушилки (ΌΓ-01Н, υΕνΆΟ), с получением порошка микрокапсул.
Содержание леупрорелинацетата в полученном порошке микрокапсул составляло 17,1%, и выход составил приблизительно 73%. Исходя из данных результатов, было обнаружено, что содержание леупрорелинацетата в микрокапсуле составляло 19,7%.
Пример 15.
К 1,23 г леупрорелинацетата и 0,287 г стеариновой кислоты (1-кратное количество моль леупрорелинацетата) добавляли 5,8 г метанола до растворения при нагревании при приблизительно 40°С, затем полученный раствор доводили до 30°С. К полученному раствору добавляли раствор 4,49 г полимера ΌΕмолочной кислоты (средневзвешенная молекулярная масса: 21800) в 7,9 г дихлорметана и примешивали до получения гомогенной масляной фаза (М-фаза). В этот момент нагрузочное количество лекарственного средства составляло 20,5%. Затем М-фазу переливали в 1 л водного раствора 0,1% (об./об.) поливинилового спирта (ЕС-40, Νίρροη ^ηί^ίκ Сйетка1 Шбийгу Сс., Ь1б.), предварительно доведенного приблизительно до 18°С, и эмульгировали с использованием смесителя-гомогенизатора (Τοίιΐδΐιιι К1ка Κο§\Ό ^τροι^οη), с получением эмульсии типа М/В (частота вращения турбины: приблизительно 7000 об./мин). Полученную эмульсию типа М/В подвергали сушке в воде приблизительно в течение 3 ч и просеивали через сито, имеющее отверстия размером 75 мкм, затем микрокапсулы осаждали и собирали с помощью центрифуги (СИЖЬ; НбасЫ, Мб.; частота вращения: приблизительно 3000 об./мин). К микрокапсулам добавляли дистиллированную воду для промывания, затем указанную смесь повторно центрифугировали для осаждения микрокапсул. После удаления супернатанта к данной смеси добавляли 0,635 г маннита для диспергирования в небольшом количестве дистиллированной воды и указанную смесь переносили в грушевидную колбу. Полученную дисперсию замораживали и лиофилизировали с использованием сублимационной сушилки (ΌΕ-01Η, υΕνΆΟ), с получением порошка микрокапсул.
- 27 016176
Содержание леупрорелинацетата в полученном порошке микрокапсул составляло 15,8%, и выход составил приблизительно 66%. Исходя из данных результатов, было обнаружено, что содержание леупрорелинацетата в микрокапсуле составляло 18,5%.
Пример 16.
К 1,29 г леупрорелинацетата и 0,300 г стеариновой кислоты (1-кратное количество леупрорелинацетата) добавляли 6,1 г метанола до растворения при нагревании при приблизительно 40°С, затем полученный раствор доводили до 30°С. К полученному раствору добавляли раствор 4,42 г полимера ИЬмолочной кислоты (средневзвешенная молекулярная масса: 21800) в 7,7 г дихлорметана и перемешивали до получения гомогенной масляной фазы (М-фаза). В этот момент нагрузочное количество лекарственного средства составляло 21,5%. Затем М-фазу переливали в 1 л водного раствора 0,1% (об./об.) поливинилового спирта (ЕС-40, Νίρροη δνηΐΗοΙίο С11еписа1 1пЗи§Зу Со., ИЗ.), предварительно доведенного приблизительно до 18°С, и эмульгировали с использованием смесителя-гомогенизатора (ТокикЗи К1ка Кодуо СогрогаЗоп), с получением эмульсии типа М/В (частота вращения турбины: приблизительно 7000 об./мин). Полученную эмульсию типа М/В подвергали сушке в воде приблизительно в течение 3 ч и просеивали через сито, имеющее отверстия размером 75 мкм, затем микрокапсулы осаждали и собирали с помощью центрифуги (СИЖЬ; НЗасЫ, ИЗ.; частота вращения: приблизительно 3000 об./мин). К микрокапсулам добавляли дистиллированную воду для промывания, затем указанную смесь повторно центрифугировали для осаждения микрокапсул. После удаления супернатанта к данной смеси добавляли 0,635 г маннита для диспергирования в небольшом количестве дистиллированной воды и указанную смесь переносили в грушевидную колбу. Полученную дисперсию замораживали и лиофилизировали с использованием сублимационной сушилки (ИЕ-01Н, иЬУАС), с получением порошка микрокапсул.
Содержание леупрорелинацетата в полученном порошке микрокапсул составляло 15,9%, и выход составил приблизительно 56%. Исходя из данных результатов, было обнаружено, что содержание леупрорелинацетата в микрокапсуле составляло 19,2%.
Пример 17.
К 1,41 г леупрорелинацетата и 0,328 г стеариновой кислоты (1-кратное количество леупрорелинацетата) добавляли 6,7 г метанола до растворения при нагревании при приблизительно 40°С, затем полученный раствор доводили до 30°С. К полученному раствору добавляли раствор 4,27 г полимера ИЬмолочной кислоты (средневзвешенная молекулярная масса: 21800) в 7,5 г дихлорметана и перемешивали до получения гомогенной масляной фазы (М-фазы). В этот момент нагрузочное количество лекарственного средства составляло 23,5%. Затем М-фазу переливали в 1 л водного раствора 0,1% (об./об.) поливинилового спирта (ЕС-40, №рроп 8уп1Нс(1с С3етка1 1пЗи§1гу Со., ИЗ.), предварительно доведенного приблизительно до 18°С, и эмульгировали с использованием смесителя-гомогенизатора (ТокикЗи К1ка Кодуо СогрогаЗоп), с получением эмульсии типа М/В (частота вращения турбины: приблизительно 7000 об./мин). Полученную эмульсию типа М/В подвергали сушке в воде приблизительно в течение 3 ч и просеивали через сито, имеющее отверстия размером 75 мкм, затем микрокапсулы осаждали и собирали с помощью центрифуги (СИЖЬ; НЗасЫ, ИЗ.; частота вращения: приблизительно 3000 об./мин.). К микрокапсулам добавляли дистиллированную воду для промывания, затем указанную смесь повторно центрифугировали для осаждения микрокапсул. После удаления супернатанта к данной смеси добавляли 0,635 г маннита для диспергирования в небольшом количестве дистиллированной воды и указанную смесь переносили в грушевидную колбу. Полученную дисперсию замораживали и лиофилизировали с использованием сублимационной сушилки (ИЕ-01Н, ЦЕУАС), с получением порошка микрокапсул.
Содержание леупрорелинацетата в полученном порошке микрокапсул составляло 17,0%, и выход составил приблизительно 71%. Исходя из данных результатов, было обнаружено, что содержание леупрорелинацетата в микрокапсуле составляло 19,6%.
Пример 18.
К 1,47 г леупрорелинацетата и 0,342 г стеариновой кислоты (1-кратное количество моль леупрорелинацетата) добавляли 7,0 г метанола до растворения при нагревании при приблизительно 40°С, затем полученный раствор доводили до 30°С. К полученному раствору добавляли раствор 4,20 г полимера ΌΕмолочной кислоты (средневзвешенная молекулярная масса: 21800) в 7,4 г дихлорметана и перемешивали до получения гомогенной масляной фазы (М-фаза). В этот момент нагрузочное количество лекарственного средства составляло 24,5%. Затем М-фазу переливали в 1 л водного раствора 0,1% (об./об.) поливинилового спирта (ЕС-40, №рроп ЗупШеЗс С11списа1 1пЗи§1гу Со., ИЗ.), предварительно доведенного приблизительно до 18°С, и эмульгировали с использованием смесителя-гомогенизатора (ТокикЗи К1ка Кодуо СогрогаЗоп), с получением эмульсии типа М/В (частота вращения турбины: приблизительно 7000 об./мин). Полученную эмульсию типа М/В подвергали сушке в воде приблизительно в течение 3 ч и просеивали через сито, имеющее отверстия размером 75 мкм, затем микрокапсулы осаждали и собирали с помощью центрифуги (СИЖЬ; НЗасЫ, ИЗ.; частота вращения: приблизительно 3000 об./мин). К микрокапсулам добавляли дистиллированную воду для промывания, затем указанную смесь повторно центрифугировали для осаждения микрокапсул. После удаления супернатанта к данной смеси добавляли 0,635 г маннита для диспергирования в небольшом количестве дистиллированной воды и указанную смесь переносили в грушевидную колбу. Полученную дисперсию замораживали и лиофилизировали с использо
- 28 016176 ванием сублимационной сушилки (ΌΕ-01Н, ИЬУАС), с получением порошка микрокапсул.
Содержание леупрорелинацетата в полученном порошке микрокапсул составляло 16,3%, и выход составил приблизительно 77%. Исходя из данных результатов, было обнаружено, что содержание леупрорелинацетата в микрокапсуле составляло 18,6%.
Пример 19.
К 33,75 г леупрорелинацетата и 7,56 г стеариновой кислоты (1-кратное количество моль леупрорелинацетата) добавляли 160,33 г метанола до растворения при нагревании при приблизительно 40°С, затем полученный раствор доводили до 30°С. К полученному раствору добавляли раствор 108,68 г полимера ИЬ-молочной кислоты (средневзвешенная молекулярная масса: 21800) в 190,2 г дихлорметана и перемешивали до получения гомогенной масляной фазы (М-фаза). В этот момент нагрузочное количество лекарственного средства составляло 22,5%. Затем после доведения М-фазы до приблизительно 30°С, М-фазу переливали в 25 л водного раствора 0,1% (об./об.) поливинилового спирта (ЕС-40, Νίρροη §уиΙΐιοίίο Сйеш1са1 1ибик1гу Со., Ыб.), предварительно доведенного приблизительно до 18°С, и эмульгировали с использованием НОМОМ1С ΟΝΕ ЕЬО^ (Токикби К1ка Кодуо Согрогабои), с получением эмульсии типа М/В (частота вращения турбины: приблизительно 7000 об./мин, и частота вращения циркуляторного насоса: приблизительно 2000 об./мин). Полученную эмульсию типа М/В подвергали сушке в воде приблизительно в течение 3 ч и просеивали через сито, имеющее отверстия размером 75 мкм, затем микрокапсулы непрерывно осаждали с использованием центрифуги (Н-6008; Кокикаи Επκΐιίΐ'ΐΐίί; частота вращения: приблизительно 2000 об./мин, и скорость потока: приблизительно 600 мл/мин) и собирали. Полученные микрокапсулы повторно диспергировали в небольшом количестве дистиллированной воды и просеивали через сито, имеющее отверстия размером 90 мкм, затем добавляли 17,2 г маннита и лиофилизировали с использованием сублимационной сушилки (ΌΕΜ-05Α-8, ИЬУАС), с получением порошка микрокапсул. Содержание леупрорелинацетата в полученном порошке микрокапсул составляло 18,2%, и выход составил приблизительно 80%. Исходя из данных результатов, было обнаружено, что содержание леупрорелинацетата в микрокапсуле составляло 20,9%.
Пример 20.
К 30,0 г леупрорелинацетата и 6,725 г стеариновой кислоты (1-кратное количество моль леупрорелинацетата) добавляли 142,5 г метанола до растворения при нагревании при приблизительно 40°С, затем полученный раствор доводили до 30°С. К полученному раствору добавляли раствор 113,28 г полимера ИЬ-молочной кислоты (средневзвешенная молекулярная масса: 21800) в 198,23 г дихлорметана и перемешивали до получения гомогенной масляной фазы (М-фазы). В этот момент нагрузочное количество лекарственного средства составляло 20,0%. Затем после доведения М-фазы до приблизительно 30°С, Мфазу переливали в 25 л водного раствора 0,1% (об./об.) поливинилового спирта (ЕС-40. №ррои §уи1бебс Сйеш1са1 1ибикбу Со., Ыб.), предварительно доведенного приблизительно до 18°С, и эмульгировали с использованием НОМОМ1С ΕΙΝΕ ЕЬО\У (Токикби К1ка Кодуо Согрогабои), с получением эмульсии типа М/В (частота вращения турбины: приблизительно 7000 об./мин, и частота вращения циркуляторного насоса: приблизительно 2000 об./мин). Полученную эмульсию типа М/В подвергали сушке в воде приблизительно в течение 3 ч и просеивали через сито, имеющее отверстия размером 75 мкм, затем микрокапсулы непрерывно осаждали с использованием центрифуги (Н-6008; Кокикаи ЕикЬшк1; частота вращения: приблизительно 2000 об./мин, и скорость потока: приблизительно 600 мл/мин) и собирали. Полученные микрокапсулы повторно диспергировали в небольшом количестве дистиллированной воды и просеивали через сито, имеющее отверстия размером 90 мкм, затем добавляли 17,2 г маннита и лиофилизировали с использованием сублимационной сушилки (ИЕМ-05А-§, ИЬУАС), с получением порошка микрокапсул. Содержание леупрорелинацетата в полученном порошке микрокапсул составляло 16,6%, и выход составил приблизительно 80%. Исходя из данных результатов, было обнаружено, что содержание леупрорелинацетата в микрокапсуле составляло 19,0%.
Пример 21.
К 22,68 г леупрорелинацетата и 5,08 г стеариновой кислоты (1-кратное количество моль леупрорелинацетата) добавляли 107,7 г метанола до растворения при нагревании при приблизительно 40°С, затем полученный раствор доводили до 30°С. К полученному раствору добавляли раствор 80,24 г полимера ИЬ-молочной кислоты (средневзвешенная молекулярная масса: 26100) в 140,4 г дихлорметана и перемешивали до получения гомогенной масляной фазы (М-фазы). В этот момент нагрузочное количество лекарственного средства составляют 21,0%. Затем после доведения М-фазы до приблизительно 30°С, Мфазу переливали в 18 л водного раствора 0,1% (об./об.) поливинилового спирта (ЕС-40, №ррои §уи1бебс Сбет1са1 1ибикбу Со., Ыб.), предварительно доведенного приблизительно до 18°С, и эмульгировали с использованием НОМОМ1С ΟΝΕ ЕЬО\У (Токикби К1ка Кодуо Согрогабои), с получением эмульсии типа М/В (частота вращения турбины: приблизительно 7000 об./мин, и частота вращения циркуляторного насоса: приблизительно 2000 об./мин). Полученную эмульсию типа М/В подвергали сушке в воде приблизительно в течение 3 ч и просеивали через сито, имеющее отверстия размером 75 мкм, затем микрокапсулы непрерывно осаждали с использованием центрифуги (Н-6008; Кокикаи ЕикЬшк1; частота вращения: приблизительно 2000 об./мин, и скорость потока: приблизительно 600 мл/мин) и собирали. Полученные микрокапсулы повторно диспергировали в небольшом количестве дистиллированной воды и просеивали
- 29 016176 через сито, имеющее отверстия размером 90 мкм, затем добавляли 13,3 г маннита и лиофилизировали с использованием сублимационной сушилки (ИЕМ-05А-8, ИЬУАС), с получением порошка микрокапсул. Содержание леупрорелинацетата в полученном порошке микрокапсул составляло 16,5%, и выход составил приблизительно 73%. Исходя из данных результатов, было обнаружено, что содержание леупрорелинацетата в микрокапсуле составляло 19,4%.
Пример 22.
К 31,5 г леупрорелинацетата добавляли 130,08 г метанола до растворения при нагревании при приблизительно 40°С, затем полученный раствор доводили до 30°С. К полученному раствору добавляли раствор 111,44 г полимера ИЬ-молочной кислоты (средневзвешенная молекулярная масса: 26300) и 7,06 г стеариновой кислоты (1-кратное количество моль леупрорелинацетата) в смеси 195,0 г дихлорметана и 19,50 г метанола и перемешивали до получения гомогенной масляной фаза (М-фаза). В этот момент нагрузочное количество лекарственного средства составляло 21,0%. После доведения М-фазы до приблизительно 30°С, М-фазу переливали в 25 л водного раствора 0,1% (об./об.) поливинилового спирта (ЕС-40, Νίρροη δνηΐΗοΙίο СЬеш1са1 1пбикбу Со., Ыб.), предварительно доведенного приблизительно до 18°С, и эмульгировали с использованием НОМОМ1С 6ΙΝΕ ЕЬО\¥ (Токикби К1ка Ко§уо Согрогабоп), с получением эмульсии типа М/В (частота вращения турбины: приблизительно 7000 об./мин, и частота вращения циркуляторного насоса: приблизительно 2000 об./мин). Полученную эмульсию типа М/В подвергали сушке в воде приблизительно в течение 3 ч и просеивали через сито, имеющее отверстия размером 75 мкм, затем микрокапсулы непрерывно осаждали с использованием центрифуги (Н-6008; Кокикап Епδΐιίΐ'ΐΐά; частота вращения: приблизительно 2000 об./мин, и скорость потока: приблизительно 600 мл/мин) и собирали. Полученные микрокапсулы повторно диспергировали в небольшом количестве дистиллированной воды и просеивали через сито, имеющее отверстия размером 90 мкм, затем добавляли 17,2 г маннита и лиофилизировали с использованием сублимационной сушилки (ИЕМ-05А-8, ИЬУАС), с получением порошка микрокапсул. Содержание леупрорелинацетата в полученном порошке микрокапсул составляло 17,5%, и выход составил приблизительно 78%. Исходя из данных результатов, было обнаружено, что содержание леупрорелинацетата в микрокапсуле составляло 20,2%.
Пример 23.
К 33,75 г леупрорелинацетата добавляли 141,31 г метанола до растворения при нагревании при приблизительно 40°С, затем полученный раствор доводили до 30°С. К полученному раствору добавляли раствор 108,68 г полимера ИЬ-молочной кислоты (средневзвешенная молекулярная масса: 22100) и 7,56 г стеариновой кислоты (1-кратное количество моль леупрорелинацетата) в смеси 190,2 г дихлорметана и 19,02 г метанола и перемешивали до получения гомогенной масляной фазы (М-фаза). В этот момент нагрузочное количество лекарственного средства составляло 22,5%. После доведения М-фазы до приблизительно 30°С, М-фазу переливали в 25 л водного раствора 0,1% (об./об.) поливинилового спирта (ЕС-40, №рроп 8уп!бебс Сбетка1 1пбикбу Со., Ыб.), предварительно доведенного приблизительно до 18°С, и эмульгировали с использованием НОМОМ1С ΜΝΕ ЕЬО\¥ (Токикби К1ка Ко§уо Согрогабоп), с получением эмульсии типа М/В (частота вращения турбины: приблизительно 7000 об./мин, и частота вращения циркуляторного насоса: приблизительно 2000 об./мин). Полученную эмульсию типа М/В подвергали сушке в воде приблизительно в течение 3 ч и просеивали через сито, имеющее отверстия размером 75 мкм, затем микрокапсулы непрерывно осаждали с использованием центрифуги (Н-6008; Кокикап ЕпкЫпк1; частота вращения: приблизительно 2000 об./мин, и скорость потока: приблизительно 600 мл/мин) и собирали. Полученные микрокапсулы повторно диспергировали в небольшом количестве дистиллированной воды и просеивали через сито, имеющее отверстия размером 90 мкм, затем добавляли 17,2 г маннита и лиофилизировали с использованием сублимационной сушилки (ИЕМ-05А-8, ИЬУАС), с получением порошка микрокапсул. Содержание леупрорелинацетата в полученном порошке микрокапсул составляло 18,4%, и выход составил приблизительно 77%. Исходя из данных результатов, было обнаружено, что содержание леупрорелинацетата в микрокапсуле составляло 21,2%.
Пример 24.
К 30 г леупрорелинацетата добавляли 122,68 г метанола до растворения при нагревании при приблизительно 40°С, затем полученный раствор доводили до 30°С. К полученному раствору добавляли раствор 113,28 г полимера ИЬ-молочной кислоты (средневзвешенная молекулярная масса: 22100) и 6,725 г стеариновой кислоты (1-кратное количество моль леупрорелинацетата) в смеси 198,2 г дихлорметана и 19,82 г метанола и перемешивали до получения гомогенной масляной фазы (М-фазы). В этот момент нагрузочное количество лекарственного средства составляло 20%. После доведения М-фазы до приблизительно 30°С, М-фазу переливали в 25 л водного раствора 0,1% (об./об.) поливинилового спирта (ЕС-40, №рроп 8уп!бебс С11еш1са1 1пбикбу Со., Ыб.) предварительно доведенного приблизительно до 18°С, и эмульгировали с использованием НОМОМ1С 6ΙΝ6 ЕЬО\¥ (Токикби К1ка Ко§уо Согрогабоп), с получением эмульсии типа М/В (частота вращения турбины: приблизительно 7000 об./мин, и частота вращения циркуляторного насоса: приблизительно 2000 об./мин). Полученную эмульсию типа М/В подвергали сушке в воде приблизительно в течение 3 ч и просеивали через сито, имеющее отверстия размером 75 мкм, затем микрокапсулы непрерывно осаждали с использованием центрифуги (Н-6008; Кокикап ЕпкЫпкг; частота вращения: приблизительно 2000 об./мин, скорость потока: приблизительно 600 мл/мин) и
- 30 016176 собирали. Собранные микрокапсулы снова диспергировали в небольшом количестве дистиллированной воды и просеивали через сито, имеющее отверстия размером 90 мкм. Затем добавляли 19,9 г маннита и лиофилизировали с использованием сублимационной сушилки (ПЕМ-05А-8, ЦЦУАС), с получением порошка микрокапсул. Содержание леупрорелинацетата в полученном порошке микрокапсул составляло 15,4%, и выход составил приблизительно 66%. Исходя из данных результатов, было обнаружено, что содержание леупрорелинацетата в микрокапсуле составляло 18,7%.
Пример 25.
К 1,35 г леупрорелинацетата и 0,907 г стеариновой кислоты (3-кратное количество моль леупрорелинацетата) добавляли 6,4 г метанола до растворения при перемешивании при приблизительно 40°С, затем полученный раствор доводили до 30°С. К полученному раствору добавляли раствор 3,74 г полимера ИЬ-молочной кислоты (средневзвешенная молекулярная масса: 21800) в 6,5 г дихлорметана и перемешивали до получения гомогенной масляной фазы (М-фазы). В этот момент нагрузочное количество лекарственного средства составляло 22,5%. Данную М-фазу переливали в 1 л водного раствора 0,1% (об./об.) поливинилового спирта (ЕС-40, Νίρροη 8уηΐΗοΙίο СЕеш1са1 1пби8!гу Со., Иб.). предварительно доведенного приблизительно до 18°С, и эмульгировали с использованием смесителя-гомогенизатора (Токики К1ка Ко§уо Сотрои^и), с получением эмульсии типа М/В (частота вращения турбины: приблизительно 7000 об./мин). Эмульсию типа М/В подвергали сушке в воде приблизительно в течение 3 ч и просеивали через сито, имеющее отверстия размером 75 мкм, затем микрокапсулы осаждали и собирали с помощью центрифуги (СК5ИЕ; НйасЫ, Иб.; частота вращения: приблизительно 3000 об./мин). К микрокапсулам добавляли дистиллированную воду для промывания и снова центрифугировали для осаждения. После удаления супернатанта добавляли 0,635 г маннита и смесь диспергировали с небольшим количеством дистиллированной воды. Дисперсию перемещали в грушевидную колбу. Полученную дисперсию замораживали и лиофилизировали с использованием сублимационной сушилки (ΌΕ-01Η, иЬУАС), с получением порошка микрокапсул. Содержание леупрорелинацетата в полученном порошке микрокапсул составляло 9,6%, и выход составил приблизительно 44%. Исходя из данных результатов, было обнаружено, что содержание леупрорелинацетата в микрокапсуле составляло 12,2%.
Пример 26.
К 1,35 г леупрорелинацетата и 1,513 г стеариновой кислоты (5-кратное количество моль леупрорелинацетата) добавляли 6,4 г метанола до растворения при нагревании до приблизительно 40°С, затем полученный раствор доводили до 30°С. К полученному раствору добавляли раствор 3,14 г полимера ΌΕмолочной кислоты (средневзвешенная молекулярная масса: 21800) в 5,5 г дихлорметана и перемешивали до получения гомогенной масляной фазы (М-фаза). В этот момент нагрузочное количество лекарственного средства составляло 22,5%. Данную М-фазу переливали в 1 л водного раствора 0,1% (об./об.) поливинилового спирта (ЕС-40, №ррог1 ЗугИйейс Сйеш1са1 ШбиЩу Со., Ь!б.), предварительно доведенного приблизительно до 18°С, и эмульгировали с использованием смесителя-гомогенизатора (Токикйи К1ка Кодуо Согрогабой), с получением эмульсии типа М/В (частота вращения турбины: приблизительно 7000 об./мин).
Эмульсию типа М/В подвергали сушке в воде приблизительно в течение 3 ч и просеивали через сито, имеющее отверстия размером 75 мкм, затем микрокапсулы осаждали и собирали с помощью центрифуги (СК5ИЕ; НйасЫ, Εί6.; частота вращения: приблизительно 3000 об./мин). К микрокапсулам добавляли дистиллированную воду для промывания и снова центрифугировали для осаждения. После удаления супернатанта добавляли 0,635 г маннита и смесь диспергировали в небольшом количестве дистиллированной воды. Дисперсию перемещали в грушевидную колбу. Полученную дисперсию замораживали и лиофилизировали с использованием сублимационной сушилки (ΌΕ-01Η, ЦЕУАС), с получением порошка микрокапсул. Содержание леупрорелинацетата в полученном порошке микрокапсул составляло 5,3%, и выход составил приблизительно 53%. Исходя из данных результатов, было обнаружено, что содержание леупрорелинацетата в микрокапсуле составляло 6,5%.
Экспериментальный пример 6.
Каждые 59 мг порошка микрокапсул, полученного по сравнительному примеру 4, или 59 мг порошка микрокапсул, полученного по примеру 7, суспендировали приблизительно в 0,4 мл дисперсионного носителя, и подкожно вводили крысе (доза 9 мг, вычисленная по леупрорелинацетату), затем измеряли концентрацию леупрорелинацетата в сыворотке. Изменение концентрации в крови представлено на фиг.
8. В течение периода от 1 недели до 10 недель после введения, уровень концентрации в крови для продукта примера 7, значительно превышал уровень для продукта сравнительного примера 2. Следовательно, добавление стеариновой кислоты может привести к повышению уровня высвобождения лекарственного средства и может обеспечить повышение уровней концентрации в крови в начальной части (от 24 ч до 1 месяца после введения) и в поддерживающей части (1 месяце или после введения).
Экспериментальный пример 7.
Каждые 61 мг порошка микрокапсул, полученного по сравнительному примеру 5, 61 мг порошка микрокапсул, полученного по примеру 8, или 59 мг порошка микрокапсул, полученного по примеру 10, суспендировали приблизительно в 0,4 мл дисперсионного носителя, и подкожно вводили крысе (доза 9 мг, вычисленная по леупрорелинацетату), затем измеряли концентрацию леупрорелинацетата в сыворот
- 31 016176 ке. Изменение концентрации в крови представлено на фиг. 9. В течение 4 недель после введения уровень концентрации в крови для продукта примера 8 и примера 10 значительно превышал уровень для продукта сравнительного примера 3. Кроме того, в области впадины на вторые сутки после введения, наблюдаемой для продукта примера 8, продукт примера 10 поддерживал высокий уровень и показал более благоприятную картину концентрации в крови. Следовательно, контроль суммарного количества стеариновой кислоты и нагрузочной дозы лекарственного средства может обеспечить контроль уровня высвобождения в начальной части высвобождения (от 24 ч до 1 месяца после введения) и достижение идеального паттерна концентрации в крови.
Экспериментальный пример 8.
Вычисляли уровень захвата леупрорелинацетата в порошках микрокапсул, полученных по примеру 15, примеру 16, примеру 13, примеру 17 и примеру 18, соответственно. Результаты представлены в табл.
3. Термин уровень захвата леупрорелинацетата, как использовано в настоящем описании, означает уровень, вычисленный делением содержания леупрорелинацетата в микрокапсуле на нагрузочное количество леупрорелинацетата. Как показано в табл. 3, после того, как нагрузочное количество превысило 23,5%, наблюдали тенденцию в сторону небольшого снижения уровня захвата.
Таблица 3
Пример 15 Пример 16 Пример 13 Пример 17 Пример 18
Мольное соотношение добавленной стеариновой кислоты и леупрорелинаце тэта 1 1 1 1 1
Нагрузочное количество леупрорелинаце тата [%] 20,5 21,5 22,5 23, 5 24,5
Уровень захвата леупрорелинаце тата [%] 90,2 89, 3 91,0 83,7 76, 1
Экспериментальный пример 9.
Вычисляли уровни захвата леупрорелинацетата в порошках микрокапсул, полученных по сравнительному примеру 4, примеру 11, примеру 12, примеру 13, примеру 14, примеру 25 и примеру 26, соответственно. Результаты представлены в табл. 4. После того, как мольное соотношение добавленной стеариновой кислоты и леупрорелинацетата превысило 1,5, наблюдали тенденцию в сторону снижения уровня захвата.
Таблица 4
Сравните льнмй пример 4 Пример 11 Пример 12 Пример 13 Пример 14 Пример 25 Пример 26
Мольное соотношение добавленной стеариновой кислоты и леупрорелин ацетата 0 0, 25 0,5 1,0 1,5 3,0 5,0
Нагрузочное количество леупрорелин ацетата [%] 22, 5 22, 5 22, 5 22, 5 22, 5 22,5 22,5
Уровень захвата леупрорелин ацетата [%] 90, 4 93,6 93,9 91,0 87, 6 54,1 28, 8
Экспериментальный пример 10.
мг порошка микрокапсул, полученного по сравнительному примеру 4, 54 мг порошка микрокапсул, полученного по сравнительному примеру 6, 50 мг порошка микрокапсул, полученного по примеру 19, 54 мг порошка микрокапсул, полученного по примеру 20, и 55 мг порошка микрокапсул, полученного по примеру 21, суспендировали приблизительно в 0,4 мл дисперсионного носителя, соответственно, и подкожно вводили крысе (доза 9 мг по леупрорелинацетату, соответственно), затем измеряли концентрацию леупрорелинацетата в сыворотке. Результаты максимального уровня в крови (Стах) и ЛИС в пределах 24 ч после введения, ЛИС от 24 ч до одного месяца после введения (начальная часть) и концентрация
- 32 016176 в сыворотке через шесть месяцев после введения представлены в табл. 5. Как видно из табл. 5, композиция по примерам 19, 20 и 21, где нагрузочное количество лекарственного средства составляло приблизительно от 20 до 22,5% и где присутствует стеариновая кислота, имела высокий уровень в крови и АИС в начальной части по сравнению с композицией сравнительных примеров 4 и 6, где нагрузочное количество лекарственного средства составляло приблизительно от 20 до 22,5% и стеариновая кислота отсутствует. С другой стороны, лекарственное средство было обнаружено в крови даже через 6 месяцев после введения, и это подтверждает, что лекарственное средство высвобождается в течение длительного периода времени. Следовательно, изменение уровня в крови в начальной части высвобождения можно значительно улучшать посредством содержания стеариновой кислоты.
Таблица 5
в пределах 24 часов после введения от 24-часов до одного месяца после введения шесть месяцев после введения
Стах [нг/мл] лис [нг в неделю /мл] дис [нг в неделю /мл] концентрация в сыворотке [нг/мл]
Сравнительный пример 4 49, 07 0, 67 1,71 1,02
Сравнитель ный пример 6 129,97 1,56 2, 30 1,17
Пример 19 220,65 3, 48 15, 01 0,39
Пример 20 132,63 1, 95 7,06 0, 84
Пример 21 268,50 4,43 19,77 0,35
Промышленная применимость
Композиция с замедленным высвобождением по настоящему изобретению может обладать высоким содержанием физиологически активного вещества и подавлять исходное избыточное его высвобождение и обеспечивать длительное стабильное высвобождение.
Следовательно, можно достигать подавления исходного избыточного высвобождения физиологически активного пептида и стабильного высвобождения лекарственного средства в начальной части высвобождения после введения, кроме того, композиция с замедленным высвобождением по настоящему изобретению может обеспечивать замедленное высвобождение физиологически активного вещества в течение длительного периода приблизительно от 60 до 400 суток после введения при эффективной концентрации в крови.
Кроме того, поскольку содержание физиологически активного вещества в композиции превышает содержание в общепринятой композиции, можно снижать объем и массу всей композиции с замедленным высвобождением, требуемые для единичной дозы активного ингредиента. Таким образом, может снижаться физическая нагрузка у пациентов, такая как боль во время введения и индурация после введения, считающиеся следствием введения композиции, имеющей большой единичный объем.

Claims (38)

1. Композиция с замедленным высвобождением, в которой физиологически активное вещество, состоящее из растворимого в воде физиологически активного пептида, по существу, равномерно распределено в микрокапсулах, состоящих из полимера молочной кислоты или ее соли, где указанное физиологически активное вещество содержится в количестве от 15 до 35% (мас./мас.) от общей массы микрокапсулы и средневзвешенная молекулярная масса (Мте) полимера молочной кислоты составляет от 11000 до 27000, где физиологически активное вещество представляет собой пептид формулы:
5-оксо-Рго-Ηίз-Тгр-5ег-Туг-ϊ-Ьеи-Агд-Рго-Ζ где Υ представляет собой ПЬеи, ЭА1а. ЭТгр. Э8ег (1Ви), Э2№11 или ЭНЬ (ΙιηΒζΙ), и Ζ представляет собой ИН-С2Н5 или С1у-ИН2, или его соль.
2. Композиция с замедленным высвобождением по п.1, где средневзвешенная молекулярная масса (Мте) полимера молочной кислоты является любой, выбранной из (ί) от 11600 до 20000 и (и) от 19000 до 27000.
3. Композиция с замедленным высвобождением по п.1, где физиологически активное вещество представляет собой пептид формулы:
или его ацетат.
4. Композиция с замедленным высвобождением по п.1, отличающаяся тем, что содержание находящегося в ней физиологически активного вещества составляет от 17 до 26% (мас./мас.) от общей массы микрокапсулы.
5. Композиция с замедленным высвобождением по п.1, отличающаяся тем, что композиция с замедленным высвобождением дополнительно содержит жирную кислоту.
6. Композиция с замедленным высвобождением по п.5, где жирная кислота представляет собой по
- 33 016176 меньшей мере одну кислоту, выбранную из стеариновой кислоты, бензойной кислоты, гидроксинафтойной кислоты и памовой кислоты.
7. Композиция с замедленным высвобождением по п.5, отличающаяся тем, что соотношение жирной кислоты и микрокапсулы в целом составляет от 0,01 до 50 мас.%.
8. Композиция с замедленным высвобождением по п.5, отличающаяся тем, что количество жирной кислоты, подлежащее добавлению, составляет от 0,1 до 10 моль на один моль растворимого в воде физиологически активного пептида или его соли.
9. Композиция с замедленным высвобождением по п.1, отличающаяся тем, что она является легко диспергируемой в дисперсионной среде.
10. Композиция с замедленным высвобождением по п.9, отличающаяся тем, что она является стабильной в течение 24 ч или более после диспергирования в дисперсионной среде.
11. Композиция с замедленным высвобождением по п.2, где средневзвешенная молекулярная масса (Мда) полимера молочной кислоты составляет (ί) от 11600 до 20000, отличающаяся тем, что соотношение средневзвешенной молекулярной массы (Мда) к среднечисловой молекулярной массе (Мп) составляет более 1,9.
12. Композиция с замедленным высвобождением по п.2, где средневзвешенная молекулярная масса (Мда) полимера молочной кислоты составляет (ίί) от 19000 до 27000, отличающаяся тем, что соотношение средневзвешенной молекулярной массы (Мда) и среднечисловой молекулярной массы (Мп) составляет более 1,5.
13. Композиция с замедленным высвобождением по п.1, отличающаяся тем, что полимер молочной кислоты представляет собой полимолочную кислоту или полилактид.
14. Композиция с замедленным высвобождением по п.1, отличающаяся тем, что полимер молочной кислоты представляет собой поли-ЭЬ-молочную кислоту или поли-ЭЬ-лактид.
15. Композиция с замедленным высвобождением по п.1, отличающаяся тем, что полимер молочной кислоты представляет собой полимер молочная кислота-гликолевая кислота.
16. Композиция с замедленным высвобождением по п.15, отличающаяся тем, что соотношение молочная кислота/гликолевая кислота в полимере молочная кислота-гликолевая кислота композиции составляет от 60/40 до 99,9/0,1.
17. Композиция с замедленным высвобождением по п.1, где полимер молочной кислоты представляет собой полимер, содержащий полимер, имеющий молекулярную массу 5000 или менее, содержание которого составляет 5,0 мас.% или менее.
18. Композиция с замедленным высвобождением по п.1, где полимер молочной кислоты представляет собой полимер, содержащий полимер, имеющий молекулярную массу 3000 или менее, содержание которого составляет 1,5 мас.% или менее.
19. Композиция с замедленным высвобождением по п.1, где полимер молочной кислоты представляет собой полимер, содержащий полимер, имеющий молекулярную массу 1000 или менее, содержание которого составляет 0,1 мас.% или менее.
20. Композиция с замедленным высвобождением по п.2, в которой средневзвешенная молекулярная масса (Мда) полимера молочной кислоты составляет (ί) от 11600 до 20000, где средневзвешенная молекулярная масса (Мда) полимера молочной кислоты составляет от 12000 до 19000.
21. Композиция с замедленным высвобождением по п.2, в которой средневзвешенная молекулярная масса (Мда) полимера молочной кислоты составляет (ί) от 11600 до 20000, где средневзвешенная молекулярная масса (Мда) полимера молочной кислоты составляет от 13000 до 18000.
22. Композиция с замедленным высвобождением по п.2, в которой средневзвешенная молекулярная масса (Мда) полимера молочной кислоты составляет (ίί) от 19000 до 27000, где средневзвешенная молекулярная масса (Мда) полимера молочной кислоты составляет от 19500 до 26500.
23. Способ получения композиции, содержащей микрокапсулы с замедленным высвобождением, содержащие физиологически активное вещество в количестве от 15 до 35 мас.% всей микрокапсулы, включающий стадии:
(ί) растворения полимера молочной кислоты или ее соли в летучем не смешивающемся с водой первом растворителе, с получением первого раствора;
(ίί) растворения физиологически активного вещества, состоящего из растворимого в воде физиологически активного пептида, в смешивающемся с водой втором растворителе, с получением второго раствора, (ΐϊϊ) смешивания полученного первого раствора и полученного второго раствора с получением третьего раствора, в котором полимер молочной кислоты или ее соли и физиологически активное вещество однородно растворены, (ίν) диспергирования полученного третьего раствора в четвертом растворе, состоящем из водного раствора поверхностно-активного вещества, с получением эмульсии типа М/В и (ν) удаления первого растворителя и второго растворителя из микрокапсул способом сушки в воде при контролируемой температуре от 15 до 35°С, где физиологически активное вещество представляет собой пептид формулы:
- 34 016176
Б-оксо-Рго-НЬз-Тгр-Йег-Туг-У-Ьеи-Агд-Рго-И где Υ представляет собой ПЬеи, ОА1а, ЭТгр, ЭЗег (®и), Ω2Να1 или ΌΗίδ (IтΒζ1), и Ζ представляет собой ΝΗ-ί.’2Η5 или 61у-ХН2, или его соль.
24. Способ по п.23, где средневзвешенная молекулярная масса (М\у) полимера молочной кислоты составляет от 11600 до 20000.
25. Способ по п.23, где средневзвешенная молекулярная масса (М\у) полимера молочной кислоты составляет от 19000 до 27000.
26. Способ по п.23, отличающийся тем, что для растворения полимера молочной кислоты или ее соли на стадии (ί) используют смешанный растворитель, в котором к первому растворителю дополнительно добавлен смешивающийся с водой третий растворитель.
27. Способ по п.23, отличающийся тем, что соответствующие температуры третьего раствора и четвертого раствора при получении эмульсии типа М/В доводят до от 15 до 35°С.
28. Способ получения композиции с замедленным высвобождением по п.23, отличающийся тем, что жирную кислоту или ее соль дополнительно добавляют к первому раствору и/или второму раствору или третьему раствору.
29. Способ получения композиции с замедленным высвобождением по п.23, отличающийся тем, что жирную кислоту или ее соль растворяют во втором растворе.
30. Способ получения композиции с замедленным высвобождением по п.23, отличающийся тем, что нагрузочное количество физиологически активного вещества при получении третьего раствора составляет от 17 до 50 мас.%.
31. Способ получения композиции с замедленным высвобождением по п.23, отличающийся тем, что содержание находящегося в ней физиологически активного вещества составляет от 17 до 26% (мас./мас.) от общей массы микрокапсулы.
32. Способ получения композиции с замедленным высвобождением по п.31, отличающийся тем, что нагрузочное количество физиологически активного вещества при получении третьего раствора составляет от 19 до 38 мас.%.
33. Способ получения композиции с замедленным высвобождением по п.31, отличающийся тем, что нагрузочное количество физиологически активного вещества при получении третьего раствора составляет от 20 до 23 мас.%.
34. Композиция по любому из пп.1-22, где композиция представляет собой фармацевтическую композицию.
35. Профилактическое или лекарственное средство от послеоперационного рецидива предклимактерического рака молочной железы, рака предстательной железы, гиперплазии предстательной железы, эндометриоза, фиброида матки, фибромы матки, преждевременного полового созревания, дисменореи или рака молочной железы, или контрацептивное средство, содержащее композицию с замедленным высвобождением по п.1.
36. Способ профилактики или лечения послеоперационного рецидива предклимактерического рака молочной железы, рака предстательной железы, гиперплазии предстательной железы, эндометриоза, фиброида матки, фибромы матки, преждевременного полового созревания, дисменореи или рака молочной железы, или способ контрацепции, включающий введение эффективного количества композиции с замедленным высвобождением по п.1 млекопитающему.
37. Способ по п.36, отличающийся тем, что композицию с замедленным высвобождением получают способом по любому из пп.23-33.
38. Применение композиции с замедленным высвобождением по п.1 для получения профилактического или лекарственного средства от послеоперационного рецидива предклимактерического рака молочной железы, рака предстательной железы, гиперплазии предстательной железы, эндометриоза, фиброида матки, фибромы матки, преждевременного полового созревания, дисменореи или рака молочной железы или контрацептивного средства.
EA200970600A 2006-12-18 2007-12-17 Композиция с замедленным высвобождением и способ её получения EA016176B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US87536406P 2006-12-18 2006-12-18
US91740107P 2007-05-11 2007-05-11
PCT/JP2007/074617 WO2008075762A1 (en) 2006-12-18 2007-12-17 Sustained-release composition and method for producing the same

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200970600A1 EA200970600A1 (ru) 2009-12-30
EA016176B1 true EA016176B1 (ru) 2012-02-28

Family

ID=39015849

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200970600A EA016176B1 (ru) 2006-12-18 2007-12-17 Композиция с замедленным высвобождением и способ её получения

Country Status (27)

Country Link
US (3) US8921326B2 (ru)
EP (1) EP2094246B1 (ru)
JP (2) JP4564098B2 (ru)
KR (1) KR101522035B1 (ru)
CN (1) CN101563068B (ru)
AR (1) AR064381A1 (ru)
AU (1) AU2007335406B2 (ru)
BR (1) BRPI0720582B1 (ru)
CA (1) CA2671670C (ru)
CL (1) CL2007003658A1 (ru)
CO (1) CO6180498A2 (ru)
CR (1) CR10867A (ru)
DO (1) DOP2009000144A (ru)
EA (1) EA016176B1 (ru)
EC (1) ECSP099439A (ru)
ES (1) ES2791698T3 (ru)
GE (1) GEP20125597B (ru)
IL (1) IL198845A (ru)
MA (1) MA31006B1 (ru)
MX (1) MX2009006653A (ru)
MY (1) MY148370A (ru)
NO (1) NO347209B1 (ru)
NZ (1) NZ577281A (ru)
PE (1) PE20081842A1 (ru)
TN (1) TN2009000197A1 (ru)
TW (1) TWI481424B (ru)
WO (1) WO2008075762A1 (ru)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4564098B2 (ja) 2006-12-18 2010-10-20 武田薬品工業株式会社 徐放性組成物およびその製造法
CA2785021C (en) * 2009-12-22 2019-03-05 Takeda Pharmaceutical Company Limited Sustained-release formulation
MA34321B1 (fr) * 2010-06-25 2013-06-01 Takeda Pharmaceutical Formulation à libération prolongée
WO2013161778A1 (ja) * 2012-04-24 2013-10-31 国立大学法人大阪大学 薬剤ナノ粒子を分散した水分散液の製造法およびその利用
KR101558083B1 (ko) * 2014-04-07 2015-10-07 에스케이케미칼주식회사 약물함유 고분자미립구 제조방법
EP3131532A1 (de) 2014-04-16 2017-02-22 Veyx-Pharma GmbH Veterinärpharmazeutische zusammensetzung und deren verwendung
TW201618783A (zh) 2014-08-07 2016-06-01 艾森塔製藥公司 以布魯頓(Bruton)氏酪胺酸激酶(BTK)佔據和BTK再合成速率為基礎之治療癌症、免疫和自體免疫疾病及發炎性疾病之方法
JOP20200068A1 (ar) * 2017-09-26 2020-04-27 Nanomi B V طريقة لتحضير جسيمات دقيقة بواسطة تقنية مستحلب مزدوج
KR101936040B1 (ko) * 2018-04-23 2019-01-08 주식회사 씨트리 안정화된 단상 혼합액을 이용하는 생분해성 미립구의 제조방법
AU2019437315B2 (en) 2019-03-26 2022-10-06 Novel Pharma Inc. Long-acting fatty acid-binding GnRH derivative and pharmaceutical composition comprising same
BR112022000413A2 (pt) * 2019-07-12 2022-03-03 G2Gbio Inc Formulação de longa duração contendo rivastigmina e método para preparar a mesma

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1048301A1 (en) * 1998-01-16 2000-11-02 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained release compositions, process for producing the same and utilization thereof

Family Cites Families (71)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3297033A (en) * 1963-10-31 1967-01-10 American Cyanamid Co Surgical sutures
US3565869A (en) * 1968-12-23 1971-02-23 American Cyanamid Co Extrudable and stretchable polyglycolic acid and process for preparing same
US3773919A (en) * 1969-10-23 1973-11-20 Du Pont Polylactide-drug mixtures
US3755558A (en) * 1971-02-23 1973-08-28 Du Pont Polylactide drug mixtures for topical application atelet aggregation
US3839297A (en) * 1971-11-22 1974-10-01 Ethicon Inc Use of stannous octoate catalyst in the manufacture of l(-)lactide-glycolide copolymer sutures
US3912692A (en) * 1973-05-03 1975-10-14 American Cyanamid Co Process for polymerizing a substantially pure glycolide composition
US3890283A (en) * 1973-06-04 1975-06-17 American Cyanamid Co Process for post-polymerizing polyglycolic acid
US4258063A (en) * 1978-06-23 1981-03-24 Henkel Corporation Self-emulsifying cosmetic base
US4249531A (en) * 1979-07-05 1981-02-10 Alza Corporation Bioerodible system for delivering drug manufactured from poly(carboxylic acid)
US4273920A (en) * 1979-09-12 1981-06-16 Eli Lilly And Company Polymerization process and product
PH19942A (en) 1980-11-18 1986-08-14 Sintex Inc Microencapsulation of water soluble polypeptides
US5366734A (en) * 1981-02-16 1994-11-22 Zeneca Limited Continuous release pharmaceutical compositions
IE52535B1 (en) 1981-02-16 1987-12-09 Ici Plc Continuous release pharmaceutical compositions
US4479911A (en) * 1982-01-28 1984-10-30 Sandoz, Inc. Process for preparation of microspheres and modification of release rate of core material
US4605730A (en) * 1982-10-01 1986-08-12 Ethicon, Inc. Surgical articles of copolymers of glycolide and ε-caprolactone and methods of producing the same
US4539981A (en) * 1982-11-08 1985-09-10 Johnson & Johnson Products, Inc. Absorbable bone fixation device
FR2537980B1 (fr) * 1982-12-17 1986-12-19 Sandoz Sa Derives d'acides hydroxycarboxyliques oligomeres, leur preparation et leur utilisation
CH656884A5 (de) * 1983-08-26 1986-07-31 Sandoz Ag Polyolester, deren herstellung und verwendung.
JPS60100516A (ja) * 1983-11-04 1985-06-04 Takeda Chem Ind Ltd 徐放型マイクロカプセルの製造法
CA1236641A (en) * 1984-07-06 1988-05-10 Motoaki Tanaka Copolymer of lactic acid and glycolic acid and method for producing same
JPH0678425B2 (ja) 1984-07-06 1994-10-05 和光純薬工業株式会社 重合体の新規製造法
EP0190833B1 (en) * 1985-02-07 1991-03-27 Takeda Chemical Industries, Ltd. Method for producing microcapsule
JP2551756B2 (ja) 1985-05-07 1996-11-06 武田薬品工業株式会社 ポリオキシカルボン酸エステルおよびその製造法
JP2653255B2 (ja) 1990-02-13 1997-09-17 武田薬品工業株式会社 長期徐放型マイクロカプセル
MY107937A (en) * 1990-02-13 1996-06-29 Takeda Chemical Industries Ltd Prolonged release microcapsules.
FR2658432B1 (fr) 1990-02-22 1994-07-01 Medgenix Group Sa Microspheres pour la liberation controlee des substances hydrosolubles et procede de preparation.
ATE168391T1 (de) * 1990-04-13 1998-08-15 Takeda Chemical Industries Ltd Biologisch abbaubare hochmolekulare polymere, ihre herstellung und ihre verwendung
JP3116311B2 (ja) * 1990-06-13 2000-12-11 エーザイ株式会社 マイクロスフィアの製法
FR2693905B1 (fr) * 1992-07-27 1994-09-02 Rhone Merieux Procédé de préparation de microsphères pour la libération prolongée de l'hormone LHRH et ses analogues, microsphères et formulations obtenues.
EP0582459B1 (en) * 1992-08-07 1998-01-07 Takeda Chemical Industries, Ltd. Production of microcapsules of water-soluble drugs
JP3277342B2 (ja) 1992-09-02 2002-04-22 武田薬品工業株式会社 徐放性マイクロカプセルの製造法
TW333456B (en) * 1992-12-07 1998-06-11 Takeda Pharm Ind Co Ltd A pharmaceutical composition of sustained-release preparation the invention relates to a pharmaceutical composition of sustained-release preparation which comprises a physiologically active peptide.
DE4342092B4 (de) 1993-12-09 2007-01-11 Zentaris Gmbh Langwirkende Injektionssuspension und Verfahren zur Herstellung
ATE178789T1 (de) * 1994-02-21 1999-04-15 Takeda Chemical Industries Ltd Polyester matrix für eine pharmazeutische zusammensetzung mit verzögerter freigabe
JP3490171B2 (ja) 1994-02-21 2004-01-26 武田薬品工業株式会社 生体内分解性ポリマーの末端カルボキシル基におけるエステル
JPH07273447A (ja) 1994-03-29 1995-10-20 Sumitomo Kinzoku Ceramics:Kk セラミック回路基板及びその製造方法
US5763513A (en) * 1994-05-19 1998-06-09 Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. L-lactic acid polymer composition, molded product and film
FR2736508B1 (fr) 1995-07-13 1997-09-19 Francais Prod Ind Cfpi Nouvelle forme solide de stockage et de commercialisation pour compositions phytosanitaires et moyens pour sa preparation
TW448055B (en) * 1995-09-04 2001-08-01 Takeda Chemical Industries Ltd Method of production of sustained-release preparation
CA2192782C (en) * 1995-12-15 2008-10-14 Nobuyuki Takechi Production of microspheres
CA2192773C (en) * 1995-12-15 2008-09-23 Hiroaki Okada Production of sustained-release preparation for injection
ES2221019T3 (es) 1996-10-31 2004-12-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Preparacion de liberacion mantenida.
JPH10273447A (ja) 1997-01-29 1998-10-13 Takeda Chem Ind Ltd 徐放性マイクロスフィア、その製造法および用途
AU5678398A (en) 1997-01-29 1998-08-18 Takeda Chemical Industries Ltd. Sustained-release microspheres, their production and use
US5945126A (en) * 1997-02-13 1999-08-31 Oakwood Laboratories L.L.C. Continuous microsphere process
GB9718986D0 (en) 1997-09-09 1997-11-12 Danbiosyst Uk Controlled release microsphere delivery system
US5989463A (en) 1997-09-24 1999-11-23 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Methods for fabricating polymer-based controlled release devices
JPH11269094A (ja) 1998-01-16 1999-10-05 Takeda Chem Ind Ltd 徐放性組成物、その製造法および用途
BR9908474A (pt) 1998-03-04 2000-12-05 Takeda Chemical Industries Ltd Preparação de liberação prolongada, processo para a produção de uma preparação de liberação prolongada, e, composição farmacêutica
US6114495A (en) * 1998-04-01 2000-09-05 Cargill Incorporated Lactic acid residue containing polymer composition and product having improved stability, and method for preparation and use thereof
US6270802B1 (en) * 1998-10-28 2001-08-07 Oakwood Laboratories L.L.C. Method and apparatus for formulating microspheres and microcapsules
US6565874B1 (en) * 1998-10-28 2003-05-20 Atrix Laboratories Polymeric delivery formulations of leuprolide with improved efficacy
CA2355186C (en) 1998-12-15 2008-03-18 Takeda Chemical Industries, Ltd. Process for producing polymer
CN1361685A (zh) 1999-07-15 2002-07-31 武田药品工业株式会社 缓释组合物、其制备方法和用途
WO2001010414A1 (en) 1999-08-04 2001-02-15 Oakwood Laboratories L.L.C. Slow release microspheres
KR100772950B1 (ko) 2000-08-07 2007-11-02 와꼬 쥰야꾸 고교 가부시키가이샤 젖산 중합체 및 이의 제조 방법
US6824822B2 (en) * 2001-08-31 2004-11-30 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Residual solvent extraction method and microparticles produced thereby
WO2002043766A1 (fr) 2000-11-29 2002-06-06 Takeda Chemical Industries, Ltd. Compositions medicinales et leur procede de preparation
AU2002221139A1 (en) 2000-12-15 2002-06-24 Takeda Chemical Industries Ltd. Medicinal compositions of nonpeptidyl gonadotropin-releasing hormone agonist or antagonist, process for producing the same and use thereof
TWI225416B (en) * 2001-06-29 2004-12-21 Takeda Chemical Industries Ltd Sustained-release composition and process for producing the same
AR034641A1 (es) * 2001-06-29 2004-03-03 Takeda Pharmaceutical Composicion de liberacion controlada y metodo para producirla
KR100994658B1 (ko) * 2001-12-26 2010-11-16 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 신규 마이크로스피어 및 이들의 제조 방법
DK1532985T3 (en) 2002-06-25 2016-12-05 Takeda Pharmaceuticals Co PROCEDURE FOR PREPARING A COMPOSITION WITH LONG-TERM RELEASE
US6803708B2 (en) * 2002-08-22 2004-10-12 Cdream Display Corporation Barrier metal layer for a carbon nanotube flat panel display
US8343513B2 (en) * 2003-07-18 2013-01-01 Oakwood Laboratories, Llc Prevention of molecular weight reduction of the polymer, impurity formation and gelling in polymer compositions
US8900636B2 (en) 2003-07-23 2014-12-02 Evonik Corporation Controlled release compositions
WO2005030806A2 (en) * 2003-09-24 2005-04-07 Montana State University Norovirus monoclonal antibodies and peptides
TW200613012A (en) 2004-07-02 2006-05-01 Takeda Pharmaceuticals Co Sustained-release composition, process for producing the same and use of the same
KR101506925B1 (ko) 2004-10-01 2015-03-30 램스코르 인코포레이티드 편리하게 이식가능한 서방형 약물 조성물
RS53890B1 (en) 2004-11-10 2015-08-31 Tolmar Therapeutics, Inc. STABILIZED POLYMER DELIVERY SYSTEM
JP4564098B2 (ja) 2006-12-18 2010-10-20 武田薬品工業株式会社 徐放性組成物およびその製造法

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1048301A1 (en) * 1998-01-16 2000-11-02 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained release compositions, process for producing the same and utilization thereof

Also Published As

Publication number Publication date
JP2010222371A (ja) 2010-10-07
CA2671670A1 (en) 2008-06-26
CL2007003658A1 (es) 2008-05-09
KR101522035B1 (ko) 2015-05-20
US20170165204A1 (en) 2017-06-15
TN2009000197A1 (en) 2010-10-18
US9617303B2 (en) 2017-04-11
WO2008075762A1 (en) 2008-06-26
BRPI0720582B1 (pt) 2021-08-24
NO20092662L (no) 2009-09-07
KR20090094272A (ko) 2009-09-04
MY148370A (en) 2013-04-15
DOP2009000144A (es) 2009-07-30
JP4564098B2 (ja) 2010-10-20
AU2007335406A1 (en) 2008-06-26
CA2671670C (en) 2015-02-10
TWI481424B (zh) 2015-04-21
CN101563068A (zh) 2009-10-21
ECSP099439A (es) 2009-07-31
MX2009006653A (es) 2009-07-02
CN101563068B (zh) 2013-03-20
US20110135741A1 (en) 2011-06-09
US9713595B2 (en) 2017-07-25
GEP20125597B (en) 2012-08-10
IL198845A0 (en) 2010-02-17
US8921326B2 (en) 2014-12-30
AR064381A1 (es) 2009-04-01
NZ577281A (en) 2011-12-22
ES2791698T3 (es) 2020-11-05
TW200833376A (en) 2008-08-16
PE20081842A1 (es) 2009-01-19
IL198845A (en) 2015-07-30
AU2007335406B2 (en) 2012-09-13
EP2094246B1 (en) 2020-04-01
EA200970600A1 (ru) 2009-12-30
NO347209B1 (no) 2023-07-03
JP5258844B2 (ja) 2013-08-07
BRPI0720582A2 (pt) 2014-02-04
JP2010513225A (ja) 2010-04-30
US20150080322A1 (en) 2015-03-19
MA31006B1 (fr) 2009-12-01
CR10867A (es) 2009-07-30
EP2094246A1 (en) 2009-09-02
CO6180498A2 (es) 2010-07-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA016176B1 (ru) Композиция с замедленным высвобождением и способ её получения
JP5622760B2 (ja) 乳酸重合体及びその製造方法
DK174804B1 (da) Fremgangsmåde til fremstilling af selvdispergerbare blokcopolymerer, copolymerlægemiddelpulver, fremgangsmåde til fremstilling heraf samt fremgangsmåder til fremstilling af frosne, stabile, vandige dispersioner af copolymer og lægemiddel
JP5860300B2 (ja) 徐放性組成物およびその製造法
EP1330293B1 (en) Controlled release composition comprising lactic acid polymer, and method of producing the same
DK1532985T3 (en) PROCEDURE FOR PREPARING A COMPOSITION WITH LONG-TERM RELEASE
JPH08259460A (ja) 徐放性製剤の製造法
CN101822636A (zh) 可注射雌三醇缓控释给药系统

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KG MD TJ TM