KR100772950B1 - 젖산 중합체 및 이의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

고분자량 젖산 중합체를 가수분해하고, 가수분해 생성물을 포함하는 수득되는 용액을 목적하는 젖산 중합체를 침전시킬 수 있는 조건 하에 두고, 침전되는 젖산 중합체를 분리하여 회수하는 것을 특징으로 하는, 중량-평균 분자량이 5,000 이하인 중합체성 물질의 함량이 약 5 중량% 이하인, 중량-평균 분자량이 15,000 내지 50,000 인 젖산 중합체의 제조 방법. 젖산 중합체는 서방성 제제용 기재로서 유용하다. 생리 활성 물질을 캡슐화하는 서방성 마이크로캡슐 제제는 마이크로캡슐로부터 생리 활성 물질의 초기의 과도한 방출을 완전하게 방지하며, 장시간 동안 안정한 방출 속도를 유지할 수 있다.

Description

젖산 중합체 및 이의 제조 방법 {LACTIC ACID POLYMER AND PROCESS FOR PRODUCING THE SAME}
본 발명은 약학 제제용 기재로서 유용한 생분해성 중합체에 관한 것이다.
서방성을 갖는 생분해성 중합체는 생리 활성 물질의 캡슐화에 사용될 마이크로캡슐 등을 위한 기재로서 유용하다. 상기 생분해성 중합체로서, 예를 들어 폴리젖산, 및 젖산과 글리콜산의 공중합체가 공지되어 있다 (예컨대, JP-A-11-269094).
상기 생분해성 중합체는 통상적 합성 절차에 의해 제조되는 그대로 사용된다. 그러나, 개환 중합에 의해 제조되는 상기 중합체는 말단 카르복실기 함량이 적고, 서방성 기재로서의 유용성이 저조한 것으로 나타났다. 상기 이유로 인해, 고분자량 생분해성 중합체를 가수분해시켜, 이들의 중량 평균 분자량을 적합하게 하고, 이어서 서방성 제제용 기재로서의 용도로 만들고자 하는 시도가 있어 왔다. 그러나, 가수분해 및 후속 물 세척에 의해 수득되는 중합체는 초기 파열을 일으키기 쉬우므로, 상기 중합체가 적절한 중량 평균 분자량 및 말단 카르복실기 함량을 갖는 경우에도 서방성 기재로서 적합하지 못하다. 따라서 추가 개발이 요구된다.
(본 발명에 의해 해결될 기술적 문제(들))
상기 상황 하에서, 본 발명은 서방성 제제용 기재로서 유용한 젖산 중합체에 있어서, 생리 활성 물질을 캡슐화시킨 마이크로캡슐로부터 생리 활성 물질의 초기 과다 방출 (초기 파열) 을 충분히 예방할 수 있고, 장시간에 걸쳐 생리 활성 물질의 안정한 방출 속도를 유지할 수 있는 중합체를 제공하는 것을 목적으로 한다.
(기술적 문제(들)의 해결책)
광범위한 연구의 결과, 가수분해에 의해 수득되는 젖산 중합체, 즉 저분자량, 특히 중량 평균 분자량 5,000 이하의 중합체 물질 함량이 감소된 젖산 중합체는 초기 파열을 일으키기 어렵고, 서방성 제제용 기재로서 적합하다는 것을 발견하였다. 상기 발견을 기초로 하여, 본 발명을 완성하였다.
본 발명에 따르면, 고분자량 젖산 중합체의 가수분해, 제조된 목적하는 젖산 중합체를 침전시킬 수 있는 조건 하에 가수분해된 생성물을 함유하는 생성 용액의 방치, 침전 젖산 중합체의 분리 및 이들의 회수를 포함하는, 중량 평균 분자량 15,000 내지 50,000 의 젖산 중합체의 제조 방법이 제공되며, 여기에서 중량 평균 분자량 약 5,000 이하의 중합체성 물질의 함량은 약 5 중량% 이하이다.
또한, 고분자량 젖산 중합체의 가수분해, 제조된 목적하는 젖산 중합체를 침전시킬 수 있는 조건 하에 가수분해된 생성물을 함유하는 생성 용액의 방치, 침전 젖산 중합체의 분리 및 이들의 회수를 포함하는, 고분자량 젖산 중합체로부터 중량 평균 분자량 약 5,000 이하의 중합체성 물질의 제거 방법이 제공된다.
또한, 중량 평균 분자량 15,000 내지 50,000 의 젖산 중합체가 제공되며, 여기에서 중량 평균 분자량 5,000 이하의 중합체성 물질의 함량은 약 5 중량% 이하이다.
또한, 서방성 제제용 기재로서 상기 언급된 바와 같은 젖산 중합체의 용도 및 상기 언급된 바와 같은 젖산 중합체를 함유하는 서방성 제제용 기재가 제공된다.
(선행 기술과의 비교시 더 우수한 효과)
서방성 제제용 생분해성 중합체로서 사용되는 종래 젖산 중합체와의 비교에 있어서, 본 발명의 젖산 중합체는 저분자량, 특히 중량 평균 분자량 5,000 이하의 중합체성 물질의 함량이 더 적고, 따라서 초기 과다 방출을 거의 일으키지 않는다.
본 발명의 실시를 위한 최적 방식
본 발명의 젖산 중합체에는 젖산의 단독중합체 또는 젖산과 임의의 기타 단량체 (예컨대 글리콜산) 와의 공중합체가 포함될 수 있다. 상기 단독중합체 또는 공중합체는 보통 중량 평균 분자량 5,000 이하의 중합체성 물질 함량이 약 5 중량% 이하이며, 바람직하게는 중량 평균 분자량 5,000 이하의 중합체성 물질 함량이 약 5 중량% 이하이며, 동시에 중량 평균 분자량 3,000 이하의 중합체성 물질 함량이 약 1.5 중량% 이하이고, 더욱 바람직하게는 중량 평균 분자량 5,000 이하의 중합체성 물질 함량이 약 5 중량% 이하이며, 동시에 중량 평균 분자량 3,000 이하의 중합체성 물질 함량이 약 1.5 중량% 이하이며 중량 평균 분자량 1,000 이하의 중합체성 물질 함량이 약 0.1 중량% 이하이다.
본 발명의 젖산 중합체는 보통 중량 평균 분자량 15,000 내지 50,000, 바람직하게는 15,000 내지 30,000, 보다 바람직하게는 20,000 내지 25,000 을 갖는다.
목적하는 젖산 중합체의 제조를 위한 출발 물질로서 사용될 고분자량 젖산 중합체는 시판되거나 통상적 방식으로 중합하여 수득할 수 있고, 보통 15,000 내지 500,000, 바람직하게는 30,000 내지 100,000 의 중량 평균 분자량을 갖는다. 종래 중합 방법에는 젖산 및 필요한 경우 글리콜산과의 다중축합, 락티드 및 필요한 경우 루이스산 (예컨대 디에틸 아연, 트리에틸 알루미늄, 제 1 주석 옥타노에이트) 과 같은 촉매 또는 금속 염의 존재 하에 글리콜리드와의 개환 중합, 카르복실기가 보호된 히드록시카르복실산 유도체의 존재인 것을 제외하고는 상기와 동일한 방식의 락티드의 개환 중합 (예컨대 국제 공개 공보 WO 00/35990), 가열 하에서 촉매를 이용하는 락티드의 개환 중합 (예컨대 J. Med. Chem., 16, 897 (1973)), 락티드와 글리콜리드의 공중합 등이 포함된다.
중합 방식으로서, 락티드 등이 용융물로서 중합되는 벌크 중합, 락티드 등이 적절한 용매 중에서 용액으로서 중합되는 용액 중합 등이 있다. 본 발명에 있어서, 산업 생산성의 관점에서 목적하는 젖산 중합체의 제조를 위한 출발 물질로서 용액 중합에 의해 수득되는 고분자량 젖산 중합체를 사용하는 것이 바람직하다.
락티드 용해를 위해 용액 중합에서 사용될 용매는, 예를 들어 방향족 탄화수소 (예컨대 벤젠, 톨루엔, 자일렌), 데칼린, 디메틸포름아미드 등일 수 있다.
이렇게 수득된 고분자량 젖산 중합체를 가수분해시키기 위해, 종래 가수분해 절차 자체를 채택할 수 있다. 예를 들어, 고분자량 젖산 중합체는 적절한 용매 및 물에 용해되고, 필요하다면 여기에 산이 첨가된 후 반응시킨다.
고분자량 젖산 중합체를 용해시키는 용매는 10 중량부 이하로 상기 중합체의 1 중량부를 용해시킬 수 있는 임의물일 수 있다. 구체예에는 할로겐화 탄화수소 (예컨대 클로로포름, 디클로로메탄), 방향족 탄화수소 (예컨대 톨루엔, o-자일렌, m-자일렌, p-자일렌), 고리형 에테르 (예컨대 테트라히드로푸란), 아세톤, N,N-디메틸포름아미드 등이 있다. 고분자량 젖산 중합체의 제조를 위한 중합에 사용되는 용매가 상기 중합체의 가수분해에도 또한 사용가능한 것일 경우, 중합 및 가수분해는 중합된 고분자량 젖산 중합체의 단리없이 연속 수행될 수 있다.
고분자량 젖산 중합체를 용해시키는 용매의 양은 보통 용질로서의 상기 중합체의 0.1 내지 100배의 중량, 바람직하게는 1 내지 10배의 중량이다. 첨가될 물의 양은 보통 고분자량 젖산 중합체의 1 중량부에 대해 0.001 내지 1 중량부, 바람직하게는 0.01 내지 0.1 중량부이다.
필요한 경우 첨가될 수 있는 산의 예에는 무기산 (예컨대 염산, 황산, 질산), 유기산 (예컨대 젖산, 아세트산, 트리플루오로아세트산) 등이 포함되며, 이들 중 젖산이 바람직하다. 첨가될 산의 양은 보통 고분자량 젖산 중합체의 1 중량부에 대해 10 중량부 이하, 바람직하게는 0.1 내지 1 중량부이다.
가수분해를 위한 반응 온도는 보통 0 내지 150℃, 바람직하게는 20 내지 80 ℃ 이다. 가수분해를 위한 반응 시간은 고분자량 젖산 중합체의 중량 평균 분자량에 따라 다양하며, 반응 온도는 보통 10 분 내지 100 시간, 바람직하게는 1 내지 20 시간이다.
가수분해의 종료는 가수분해 산물의 중량 평균 분자량을 기준으로 결정될 수 있다. 즉, 가수분해 산물의 샘플링을 가수분해 도중 적합한 간격마다 수행하여, 샘플링된 가수분해 산물의 중량 평균 분자량을 겔 투과 크로마토그래피 (GPC) 로 측정한다. 결정되는 중량 평균 분자량이 약 15,000 내지 50,000, 바람직하게는 약 15,000 내지 30,000, 보다 바람직하게는 약 20,000 내지 25,000 인 경우, 가수분해가 종결된다.
고분자량 젖산 중합체의 가수분해 결과로서 수득되는 가수분해 산물을 함유하는 용액으로부터의 목적하는 젖산 중합체를 침전시키기 위한 방법에는, 예를 들어 가수분해 산물을 함유하는 용액과, 여기에 존재하는 목적하는 젖산 중합체를 침전시킬 수 있는 용매를 접촉시키는 방법이 포함된다.
가수분해 산물을 함유하는 용액은 중량 평균 분자량 15,000 내지 50,000, 바람직하게는 15,000 내지 30,000, 보다 바람직하게는 20,000 내지 25,000 의 젖산 중합체가 할로겐화 탄화수소 (예컨대 클로로포름, 디클로로메탄), 방향족 탄화수소 (예컨대 톨루엔, o-자일렌, m-자일렌, p-자일렌), 고리형 에테르 (예컨대 테트라히드로푸란), 아세톤 또는 N,N-디메틸포름아미드와 같은 용매 중에 약 10 내지 50 중량% 의 농도로 용해되는 것이 바람직하다.
가수분해 생성물을 함유하는 용액 내의 목적하는 젖산 중합체를 침전시키기 위한 용매는, 예를 들어, 알콜류 (예를 들어, 메탄올, 에탄올), 비환식 에테르류 (예를 들어, 이소프로필 에테르), 지방족 탄화수소류 (예를 들어, 헥산), 물 등일 수 있다.
목적하는 젖산 중합체를 침전시킬 수 있는 용매의 양은 가수분해 생성물을 함유하는 용액 내의 액체 매질의 1 중량부에 대하여 보통 0.1 내지 100 중량부, 바람직하게는 1 내지 10 중량부이다.
액체 매질과 용매 및 이들의 비율의 조합의 바람직한 예는 용질의 1 중량부에 대하여 1 내지 5 중량부의 비율로, 가수분해 생성물을 함유하는 용액 내에서 액체 매질로서 사용되는 디클로로메탄의 1 중량부에 대하여, 목적하는 젖산 중합체의 용해도를 감소시키기 위한 용매로서 2 내지 10 중량부의 이소프로필 에테르를 사용하는 조합이다.
목적하는 젖산 중합체를 침전시킬 수 있는 용매와 가수분해 생성물을 함유하는 용액을 접촉시킬 때, 상기 용매의 온도는 보통 -20 내지 60℃, 바람직하게는 0 내지 40℃ 이고, 상기 용액의 온도는 보통 0 내지 40℃, 바람직하게는 10 내지 30℃ 이다.
목적하는 젖산을 침전시킬 수 있는 용매와 가수분해 생성물을 함유하는 용액을 접촉시키기 위한 절차로서, 상기 용액의 상기 용매로의 1 회 첨가, 상기 용액의 상기 용매로의 적하, 상기 용매의 상기 용액으로의 1 회 첨가, 상기 용매의 상기 용액으로의 적하 등이 있다.
이와 같이 수득된, 본 발명의 젖산 중합체는 서방성 제제용 기재로서 적합한, 바람직한 말단 카르복실기 함량을 가지고, 이같은 기재로서 사용될 수 있다. 젖산 중합체를 서방성 제제용 기재로서 사용하는 경우, 그 안에 캡슐화되는 생리 활성 물질은, 이것이 약학적으로 효과적인 한 특별한 제한은 없다. 생리 활성 물질은 펩티드성 화합물 또는 비-펩티드성 화합물일 수 있다. 비-펩티드성 화합물로서, 작용제 (agonist), 길항제 (antagonist), 효소 억제 활성을 갖는 화합물 등이 예시된다.
펩티드성 화합물은 예를 들어, 특히 분자량이 약 300 내지 40,000, 바람직하게는 약 400 내지 30,000, 더욱 바람직하게는 약 500 내지 25,000, 가장 바람직하게는 약 500 내지 20,000 인 생리 활성인 것이 바람직하다.
생리 활성 펩티드의 예로는 황체화 호르몬 방출 호르몬 (LH-RH), 인슐린, 소마토스타틴 (somatostatin), 성장 호르몬, 성장 호르몬 방출 호르몬 (GH-RH), 프로락틴, 에리트로포이에틴 (erythropoietin), 부신피질 호르몬, 멜라닌생성 자극 호르몬, 갑상선 호르몬 방출 호르몬, 갑상선 자극 호르몬, 황체화 호르몬, 여포 자극 호르몬, 바소프레신, 옥시토신, 칼시토닌, 가스트린, 세크레틴, 판크레오지민 (pancreozymin), 콜레시스토키닌 (cholecystokinin), 앤지오텐신 (angiotensin), 인간 태반 락토겐 (lactogen), 인간 코리오고나도트로핀 (choriogonadotropin), 엔케파린 (enkephalin), 엔돌핀, 쿄톨핀 (kyotorphin), 툽트신 (tuftsin), 티모포이에틴 (thymopoietin), 티모신 (thymosin), 티모티뮬린 (thymothymulin), 흉선 체액성 인자, 혈액 내 흉선 인자, 종양 괴사 인자, 콜로니 유발 인자, 모틸린 (motilin), 다이놀핀 (dynorphin), 봄베신 (bombesin), 뉴로텐신 (neurotensin), 세룰레인 (cerulein), 브라디키닌 (bradykinin), 심방 나트륨배설 인자 (atrial natriuretic factor), 신경 성장 인자, 세포 증식 인자, 신경 친화 인자 (neurotrophic factor), 엔도테린 (endothelin) 길항성 펩티드 등, 이들의 유도체, 이들의 단편 (fragment) 및 이들의 유도체 등이 포함된다.
생리 활성 펩티드는 유리 형태 또는 약학적으로 허용가능한 염 형태일 수 있다. 염의 예로는, 아미노와 같은 염기성 기를 갖는 생리 활성 펩티드의 경우, 무기 산 (예를 들어, 탄산, 중탄산, 염산, 황산, 질산, 붕산) 과의 염, 유기 산 (예를 들어, 숙신산, 아세트산, 프로피온산, 트리플루오로아세트산) 과의 염 등이 있다. 카르복실과 같은 산성 기를 가지는 생리 활성 펩티드의 경우, 염의 예로는 알칼리 금속 (예를 들어, 나트륨, 칼륨) 및 알칼리 토금속 (예를 들어, 칼슘, 마그네슘) 과 같은 무기 염기와의 염, 유기 아민 (예를 들어, 트리에틸아민) 및 염기성 아미노산 (예를 들어, 아르기닌) 과 같은 유기 염기와의 염이 있다. 생리 활성 펩티드는 또한 구리 착물 또는 아연 착물과 같은 금속 착물을 형성할 수 있다.
상기 예시된 바와 같은 생리 활성 펩티드 중, 전립선암, 전립선비대증, 자궁내막증, 섬유종, 성 조숙증 및 유방암 등과 같은 성호르몬 의존성 질병의 치료에 효과적이거나 피임에 유용한 LH-RH 유도체 및 이들의 염이 바람직하다. 구체적인 예로는 루프로레린 (leuprorelin), 부세레린 (buserelin), 고세레린 (goserelin), 트립토레린 (tryptorelin), 나파레린 (nafarelin), 히스트레린 (histrelin), 데슬로레린 (deslorelin), 메테레린 (meterelin), 고나도레린 (gonadorelin) 등이 있다.
본 발명의 젖산 중합체를 기재로서 사용함으로써 제조된 서방성 제제는 생리 활성 물질에 더하여, Tween80 (Atlas Powder 제조) 및 HCO-60 (Nikko Chemicals 제 조) 과 같은 계면활성제, 카르복시메틸셀룰로스, 알긴산나트륨 및 히알루론산나트륨과 같은 다당류, 황산프로타민 및 폴리에틸렌글리콜 400 과 같은 분산제, 메틸파라벤 및 프로필파라벤과 같은 방부제, 염화나트륨, 만니톨, 소르비톨 및 글루코스와 같은 등장제, 참깨 오일 및 옥수수 오일과 같은 오일 또는 지방, 레시틴과 같은 인지질, 락토스, 옥수수 전분, 만니톨 및 셀룰로스와 같은 부형제, 수크로스, 아카시아, 메틸셀룰로스 및 카르복시메틸셀룰로스와 같은 덱스트린 결합제, 카르복시메틸셀룰로스 칼슘과 같은 붕괴제, 젤라틴, 히드록시나프토산 및 살리실산과 같은 약물 보유제 등을 함유할 수 있다.
본 발명의 젖산 중합체를 생분해성 중합체로서 함유하는 서방성 제제는 수중 건조 방법, 상 분리 방법, 분무 건조 방법 또는 이와 유사한 임의의 다른 방법과 같이 그 자체로 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다.
서방성 제제의 예로서 마이크로캡슐 (이후, 때때로 "미소 구체" 로서 언급됨) 의 제조를 하기에 설명할 것이다. 제조 방법의 임의의 단계 또는 시기에서, 임의의 약물 보유제 (예를 들어, 젤라틴, 히드록시나프토산, 살리실산) 를 그 자체로 통상적인 방법에서 임의로 사용할 수 있다.
(I) 수중 건조 방법
(i) O/W 방법
이 방법에서, 유기 용매 중, 본 발명의 젖산 중합체 (이후, 때때로 "생분해성 중합체" 로서 언급됨) 의 용액을 먼저 제조한다. 본 발명에 따른 서방성 제제의 제조에 유용한 유기 용매는 비점이 120℃ 이하인 것이 바람직하다.
유기 용매로서, 예를 들어, 할로겐화 탄화수소류 (예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, 트리클로로에탄, 사염화탄소), 에테르류 (예를 들어, 에틸 에테르, 이소프로필 에테르), 지방산 에스테르류 (예를 들어, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트), 방향족 탄화수소류 (예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 자일렌), 알콜류 (예를 들어, 에탄올, 메탄올), 아세토니트릴 등을 사용할 수 있다. 이들 중, 할로겐화 탄화수소류, 특히 디클로로메탄을 사용하는 것이 바람직하다. 이러한 용매를 적당한 비율의 혼합물로 사용할 수 있고, 이 경우, 할로겐화 탄화수소류 및 알콜류의 혼합물, 특히 디클로로메탄 및 에탄올의 혼합물이 바람직하다.
용액 중, 본 발명의 생분해성 중합체의 농도는 생분해성 중합체의 분자량 및 유기 용매의 종류에 따라 변한다. 예를 들어, 유기 용매로서 디클로로메탄을 사용하는 경우, 농도는 보통 약 0.5 내지 70 중량%, 바람직하게는 약 1 내지 60 중량%, 더욱 바람직하게는 약 2 내지 50 중량% 일 수 있다. 유기 용매로서 디클로로메탄 및 에탄올의 혼합물을 사용하는 경우, 이들의 총량을 기준으로, 일반적으로 약 0.01 내지 50%(v/v), 바람직하게는 약 0.05 내지 40%(v/v), 더욱 바람직하게는 약 0.1 내지 30%(v/v) 의 양으로 에탄올을 사용할 수 있다.
이와 같이 제조된, 생분해성 중합체의 유기 용액에, 생리 활성 물질을 첨가하여 용해 또는 분산시킨다. 생리 활성 물질은 생리 활성 물질 및 생분해성 중합체의 중량비가 보통 약 1/1 이하, 바람직하게는 약 1/2 이하인 양으로 사용된다.
이어서, 생리 활성 물질 또는 이의 염 및 생분해성 중합체를 함유하는 유기 용액을 수상에 첨가하여 O(오일상)/W(수상) 에멀션을 제조한 후, 오일상에서 용매 를 증발시켜 마이크로캡슐을 제공한다. 수상의 부피는 보통, 오일상의 부피의 약 1 내지 10,000 배, 바람직하게는 약 5 내지 50,000 배, 더욱 바람직하게는 약 10 내지 2,000 배이다.
원한다면, 유화제를 수상에 혼입시킬 수 있다. 일반적으로, 유화제는 안정한 O/W 에멀션을 형성할 수 있는 임의의 것일 수 있다. 사용가능한 유화제의 구체적인 예로는 음이온성 계면활성제 (예를 들어, 올레산나트륨, 스테아르산나트륨, 라우릴 황산나트륨), 비이온성 계면활성제 (예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르류 [Atlas Powder 가 제조한 Tween 80, Tween 60], 폴리옥시에틸렌 피마자 오일 유도체 [Nikko Chemaicals 가 제조한 HCO-60, HCO-50]), 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐 알콜, 카르복시메틸 셀룰로스, 레시틴, 젤라틴, 히알루론산 등이 있다. 이러한 유화제를 단독으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 사용하는 경우, 유화제의 농도는 약 0.01 내지 10 중량%, 특히 약 0.05 내지 약 5 중량% 인 것이 바람직하다.
삼투압 조절제를 또한 수상에 혼입시킬 수 있다. 삼투압 조절제로서, 수용액에서 삼투압을 나타낼 수 있는 임의의 것을 사용할 수 있다. 삼투압 조절제로서, 다가 알콜, 1가 알콜, 단당류, 이당류, 올리고당 및 아미노산, 및 이들의 유도체가 예시된다.
다가 알콜의 예로는 3가 알콜 (예를 들어, 글리세롤), 5가 알콜 (예를 들어, 아라비톨, 자일리톨, 아도니톨), 6가 알콜 (예를 들어, 만니톨, 소르비톨, 둘시톨) 등이 있다. 이들 중, 6가 알콜, 특히 만니톨을 사용하는 것이 바람직하다. 1가 알콜의 예로는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등이 있고, 이들 중, 에탄올이 바람직하다. 단당류의 예로는 펜토스 (예를 들어, 아라비노스, 자일로스, 리보스, 2-데옥시리보스), 헥소스 (예를 들어, 글루코스, 프룩토스, 갈락토스, 만노스, 소르보스, 람노스, 푸코스) 등이 있고, 이들 중, 헥소스를 사용하는 것이 바람직하다. 올리고당류로서, 예를 들어, 삼당류 (예를 들어, 말토트리오스, 라피노스), 사당류 (예를 들어, 스타키오스 (stachyose)) 를 사용할 수 있고, 이들 중, 바람직하게는 삼당류를 사용한다.
단당류, 이당류 및 올리고당류의 유도체로는, 예를 들어, 글루코사민, 갈락토사민, 글루쿠론산, 갈락투론산 등이 포함된다. 아미노산은 L-형태인 한 사용가능하고, 구체적인 예로는 글리신, 류신, 아르기닌 등이 있고, 이들 중, L-아르기닌이 바람직하다.
상기 삼투압 조절제를 단독으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 사용하는 경우, 농도는 수상의 삼투압이 생리식염수의 삼투압의 약 1/50 내지 5 배, 바람직하게는 약 1/25 내지 3 배가 되도록 하는 것일 수 있다.
유기 용매의 제거는 그 자체로 통상적인 절차 또는 이와 유사한 임의의 다른 절차에 의해 수행될 수 있다. 예를 들어, 프로펠러 형 교반기 또는 자기 교반기로 교반하면서 대기압 또는 점차적인 감압 하에 또는 회전 증발기를 사용하여 진공도를 조절하면서 유기 용매의 증발을 수행한다.
이와 같이 제조한 마이크로캡슐을 원심분리 또는 여과에 의해 회수하고, 증류수로 수회 반복 세정하여 마이크로캡슐 표면에 부착된 생리 활성 물질, 유화제 및 기타 임의의 물질을 제거하고, 증류수에 재분산시킨 후, 냉동 건조시킨다.
상기 제조 동안에, 마이크로캡슐 서로간의 점착을 방지하도록 마이크로캡슐 에 점착방지제를 첨가할 수 있다. 점착방지제의 예는 수용성 다당류 (예, 만니톨, 락토오스, 글루코오스, 옥수수 전분과 같은 전분), 아미노산 (예, 글리신), 단백질 (예, 피브린, 콜라겐) 등이다. 이중, 만니톨이 바람직하다.
냉동 건조후, 마이크로캡슐내의 수분 및 유기 용매는 마이크로에멀젼의 융해를 유발하지 않는 조건하에서 가열함으로써 임의로 제거할 수 있다. 가열은 시차 주사 열량계를 사용하여 10∼20 ℃/분의 승온 속도하에서 측정한 생분해성 중합체의 중간점 유리 전이 온도보다 약간 높은 온도에서 수행하는 것이 바람직하다. 더욱 바람직하게는, 가열은 생분해성 중합체의 중간점 유리 전이 온도와 상기 중간점 유리 전이 온도보다 약 3 ℃ 높은 온도 사이에서 수행한다. 젖산/글리콜산 공중합체를 생분해성 중합체로서 사용하는 경우에는, 상기 공중합체의 중간점 유리 전이 온도와 상기 중간점 유리 전이 온도보다 10 ℃ 높은 온도 사이에서 가열하는 것이 특히 바람직하고, 상기 중간점 유리 전이 온도와 상기 중간점 유리 전이 온도보다 5 ℃ 높은 온도 사이에서 가열하는 것이 더욱 바람직하다.
가열 시간은 마이크로캡슐의 양에 따라 달라지며, 통상은 마이크로캡슐 자체가 소정 온도에서 도달한 후 약 12 내지 168 시간, 바람직하게는 약 24 내지 120 시간, 더욱 바람직하게는 약 48 내지 96 시간이다.
마이크로캡슐 회수물을 균일하게 가열하는 한, 가열 과정에는 임의의 특정한 제한이 없다. 따라서, 가열은, 예컨대 항온조, 유동조, 이동조 또는 화로내에 서의 가열 건조나, 극초단파에 의한 가열 건조로 수행한다. 특히, 항온조내에서의 가열 건조가 바람직하다.
(ii) W/O/W 법
상기 방법에서, 유기 용매중의 본 발명의 생분해성 중합체 용액을 먼저 제조한다.
유기 용매로는, 예컨대 할로겐화 탄화수소 (예, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, 트리클로로에탄, 사염화탄소), 에테르 (예, 에틸 에테르, 이소프로필 에테르), 지방산 에스테르 (예, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트), 방향족 탄화수소 (예, 벤젠, 톨루엔, 크실렌), 알콜 (예, 에탄올, 메탄올), 아세토니트릴 등을 사용할 수 있다. 이중, 할로겐화 탄화수소, 특히 디클로로메탄을 사용하는 것이 유리하다. 상기 용매는 적절한 비율의 혼합물로 사용될 수 있으며, 이 경우에는, 할로겐화 탄화수소와 알콜의 혼합물, 특히 디클로로메탄과 에탄올의 혼합물이 바람직하다.
유기 용액중의 생분해성 중합체의 농도는 생분해성 중합체의 분자량 및 유기 용매의 종류에 따라 다르다. 예컨대, 디클로로메탄을 유기 용매로 사용하는 경우, 그 농도는 통상적으로 약 0.5 내지 70 중량%, 바람직하게는 약 1 내지 60 중량%, 더욱 바람직하게는 약 2 내지 50 중량% 일 수 있다.
이와 같이 제조한 생분해성 중합체의 유기 용액 (오일상) 에, 생리 활성 물질 또는 그의 염의 용액 (용매로서 물 또는 물과 알콜 (예, 메탄올, 에탄올) 의 혼합물 사용) 을 첨가한다. 수득한 혼합물을 균질화기 또는 초음파로 통상적인 방법에 의해 유화시켜 W/O 에멀젼을 형성시킨다.
다음에, 상기 수득한 생리 활성 물질과 생분해성 중합체를 포함하는 W/O 에멀젼을 수상에 첨가하여 W (내부 수상) / O (오일상) / W (외부 수상) 에멀젼을 형성시킨 후, 오일상 중의 용매를 증발시켜 마이크로캡슐을 제조한다. 외부 수상의 부피는 오일상 1 부에 대해 통상적으로 약 1 내지 10,000 부, 바람직하게는 약 5 내지 50,000 부, 더욱 바람직하게는 약 10 내지 2,000 부 이다.
상기 외부 수상에 임의로 첨가될 수 있는 삼투압 조절제와 유화제 및 이후의 제조 과정은 상기의 단락 (I)(i) 에서 기술한 바와 같다.
(II) 상 분리법
상기 방법에 의해 마이크로캡슐을 제조하는 경우, 상기 단락 (I) 에서의 수중 건조법에서 기술한 바와 같이 생리 활성 물질과 생분해성 중합체를 포함하는 유기 용액에 코아세르베이션제를 교반하면서 서서히 첨가하여 마이크로캡슐을 침전, 고화시킨다. 코아세르베이션제는 통상적으로 오일상의 부피의 약 0.01 내지 1,000 배, 바람직하게는 약 0.05 내지 500 배, 가장 바람직하게는 약 0.1 내지 200 배의 양으로 사용한다.
코아세르베이션제는 유기 용매와 혼화 가능하며 본 발명의 생분해성 중합체를 용해시키지 않는 고분자량 화합물, 광유, 식물성 오일 등이면 특별히 제한되지 않는다. 구체적인 예는 실리콘 오일, 참깨 오일, 대두유, 옥수수 오일, 면실유, 코코넛 오일, 아마인유, 광유, n-헥산, n-헵탄 등이다. 이들은 단독으로 또는 조합하여 사용할 수 있다.
이와 같이 제조한 마이크로캡슐을 회수하고, 헵탄 등으로 반복 세정하여 본 발명의 생리 활성 물질과 생분해성 중합체 이외의 코아세르베이션제 등을 제거한 후, 감압하에서 건조시킨다. 대안적으로는, 상기의 단락 (I) 에서의 수중 건조법에서 기술한 바와 동일한 방식으로, 마이크로캡슐을 세정하고, 냉동 건조시키고, 이어서 필요한 경우, 가열 건조시킨다.
(III) 분무 건조법
상기 방법으로 마이크로캡슐을 제조하기 위해서, 상기의 단락 (I) 에서의 수중 건조법에서 기술한 바와 같은 생리 활성 물질과 생분해성 중합체를 포함하는 유기 용액 또는 분산액을 노즐을 이용하여 분무 건조기의 건조 챔버내에 분무하여 분무 액적중의 유기 용매를 매우 짧은 시간내에 증발시킴으로써 마이크로캡슐을 제조한다. 상기 노즐은 2 유체 노즐형, 압력 노즐형, 회전 디스크형 등일 수 있다. 필요에 따라, 상기 단락 (I) 에서의 수중 건조법에 대해 기술한 바와 동일한 방식으로, 세정 및 냉동 건조, 이어서 임의로 가열 건조를 수행할 수 있다.
마이크로캡슐 이외의 제제 형태의 예로는, 상기의 단락 (I) 에서의 수중 건조법에서 기술한 바와 같은 생리 활성 물질과 생분해성 중합체를 포함하는 유기 용액 또는 분산액중의 유기 용매와 물을, 예컨대 회전 건조 증발기를 이용하여 제어된 진공도하에 증발시킨 후, 제트 밀 등을 이용하여 분쇄시켜 미세 입자, 즉 마이크로입자를 산출함으로써 제조할 수 있는 마이크로입자가 있다. 필요에 따라, 상기 단락 (I) 에서의 수중 건조법에서 기술한 바와 동일한 방식으로, 상기 수득한 마이크로입자를 추가로 세정 및 냉동 건조, 이어서 임의로 가열 건조시킬 수 있다.
상기 수득한 마이크로캡슐 또는 마이크로입자는 본원에 사용된 생분해성 중합체의 분해 속도에 대응하는 생리 활성 물질의 유리한 방출을 달성할 수 있다.
상기 수득한 서방성 조성물은 그대로, 또는 동일한 출발 물질을 이용하여 임의의 적절한 제제 형태로 제제화한 후에 투여할 수 있으며, 상기 제제 형태는 근육내 주사액 또는 이식물, 피하 또는 장기내 루트, 비강, 직장, 자궁 등을 통하는 점액제, 고형 제제 (예, 연질 젤라틴 캡슐 및 경질 젤라틴 캡슐과 같은 캡슐, 과립, 분말) 및 액형 제제 (예, 시럽, 에멀젼, 현탁액) 와 같은 경구제 등을 포함한다.
예컨대, 서방성 조성물은 상기 조성물을 물 및 분산제 (예, Tween80 및 HCO-60 과 같은 계면활성제, 나트륨 히알루로네이트, 카르복시메틸셀룰로오스 및 나트륨 알기네이트와 같은 다당류), 방부제 (예, 메틸파라벤, 프로필파라벤), 등장제 (예, 염화나트륨, 만니톨, 소르비톨, 글루코오스, 프롤린) 등과 첨가혼합하여 수성 현탁액을 형성하거나, 또는 상기 조성물을 식물성 오일 (예, 참깨 오일, 옥수수 오일) 등에 분산시켜 유성 현탁액을 형성함으로써 서방성 주사액으로 제조할 수 있다. 상기 수성 또는 유성 현탁액은 서방성 주사액으로서 실용적으로 사용할 수 있다.
서방성 조성물내의 입자 크기는 주사 바늘을 통과할 수 있는 범위내 일 수 있으며, 통상적으로는 평균 입자 크기 약 0.1 내지 300 ㎛, 바람직하게는 약 0.5 내지 150 ㎛, 더욱 바람직하게는 약 1 내지 100 ㎛ 이다. 상기 평균 입자 크기는 레이저 분석으로 입자 크기 분포 측정 장치 (SALD2000A, Shimadzu Seisakusho 사 제조) 를 이용하여 그 자체로 통상적인 방법으로 측정할 수 있다.
기재로서 본 발명의 젖산 중합체로 수득한 서방성 조성물을 이용하여 멸균 제제를 제조하기 위해서, 모든 제조 단계들을 멸균시킬 수 있다. 대안적으로, γ-선 또는 살균제 혼입에 의한 멸균을 적용할 수 있다. 여하튼 간에, 멸균에는 특별한 제한이 없다.
본 발명의 젖산 중합체를 기재로서 사용하여 수득한 서방성 조성물은 독성이 낮아, 포유동물 (예, 사람, 소, 돼지, 개, 고양이, 마우스, 랫, 토끼) 의 안전한 약물로서 사용할 수 있다.
서방성 조성물은 함유된 생리 활성 물질에 따라 각종 질병의 예방 및 치료제로 사용할 수 있다. 예컨대, 생리 활성 물질이 LH-RH 유도체인 경우, 조성물은 성 호르몬 의존성 질병, 특히 성 호르몬 의존성 암 (예, 전립선암, 자궁암, 유방암, 뇌하수체 종양), 양성 전립선 과형성, 자궁내막증, 섬유종, 성 조숙증, 월경불순, 무월경, 월경전 증후군, 다소방 난소 증후군 등의 예방 및 치료제나, 피임제로 (또는 투여 중단 후 반향 효과를 이용하는 경우, 불임의 예방 및 치료제로) 사용할 수 있다. 상기 조성물은 또한 성 호르몬에는 의존하지 않으나 LH-RH 에 민감한 양성 또는 악성 종양의 예방 및 치료제로 사용할 수 있다.
서방성 조성물의 투여량은 활성 성분인 생리 활성 물질의 유효 투여량에 상응할 수 있으나, 생리 활성 물질의 종류와 함량, 제제, 생리 활성 물질의 서방성 지속 기간, 질병의 증상, 동물의 종류 등에 따라 변한다. 생리 활성 물질의 1 회 투여량은, 서방성 제제가 6 개월을 커버하는 것일 경우, 성인에 대해 체중 1 ㎏ 당 약 0.01 내지 10 ㎎, 바람직하게는 약 0.05 내지 5 ㎎ 의 범위에서 적절히 선택 할 수 있다.
서방성 조성물의 1 회 투여량은 성인에 대해 체중 1 ㎏ 당 약 0.05 내지 50 ㎎, 더욱 바람직하게는 약 0.1 내지 30 ㎎ 의 범위에서 적절히 선택할 수 있다.
투여 회수는 활성 성분인 생리 활성 물질의 종류와 함량, 제형, 생리 활성 물질의 서방성 지속 기간, 질병의 증상, 동물의 종류 등을 고려하여, 수주 동안 1 회, 한달 동안 1 회, 수개월 (예, 3 개월, 4 개월, 6 개월) 동안 1 회 등으로 적절히 선택할 수 있다.
전술한 바와 같이, 본 발명의 젖산 중합체는 생리 활성 물질을 함유하는 서방성 제제용 기재로서 유용하고, 생리 활성 물질의 초기 과다 방출을 완전히 방지하며, 생리 활성 물질의 안정한 방출 속도를 오랜 시간 동안, 예컨대 6 개월 이상 유지시킨다.
다음에, 실시예에 의거하여 본 발명을 상세히 설명하나, 이들 실시예가 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 이해해서는 안된다.
하기 설명에서, 중량 평균 분자량 및 중합체 함량은 각각 기준 물질로서 단분산 폴리스티렌을 사용하여 겔 투과 크로마토그래피(GPC)에 의해 측정된 폴리스티렌의 용어 및 이로부터 계산된 것이다. 모든 측정은 컬럼으로서 SuperH4000 2개 및 SuperH2000(모두 Tosoh Corp. 제조) 및 이동상으로서 0.6 ml/min 의 유량의 테트라히드로푸란을 사용하는 고성능 GPC 장치(Tosoh Corp. 제조; HLC-8120GPC)에 의해 측정되었다. 시차 굴절률로 검출을 수행했다.
합성예 1 : 고분자량 젖산 중합체의 합성
탈수 자일렌(230 ml) 에, 1.0 mol/ℓ디에틸 아연 헥산 용액(4.1 ml), tert-부틸 락테이트(1.35g) 및 DL-락티드(230g) 를 첨가하고, 2 시간 동안 120 내지 130℃에서 중합을 수행했다. 중합 완료 후, 디클로로메탄 (120 ml) 을 반응 혼합물에 붓고, 이어서 탈보호 반응을 위해 거기에 트리플루오로아세트산(230 ml) 을 첨가했다. 반응 완료 후, 디클로로메탄 (300 ml) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 그 후 이소프로필 에테르 (2800 ml)에 부어, 고분자량 젖산 중합체를 침전시켰다. 목적 생성물로서의 침전물을 디클로로메탄/이소프로필 에테르로 반복하여 재침전시켜, 약 40,000 의 중량 평균 분자량을 갖는 젖산 중합체를 제공했다.
참고예 1
합성예 1 에서 수득된 중합체를 디클로로메탄(600 ml) 중에 용해시켰다. 수득되는 용액을 물로 세척하여 중성으로 만들고, 거기에 90% 젖산 수용액(70 g)을 첨가하고, 40℃에서 반응시켰다. 반응 혼합물 중에 용해된 중합체의 중량 평균 분자량이 약 20,000 에 도달했을 때, 실온으로 냉각시키고, 거기에 디클로로메탄(600 ml) 을 첨가하여 반응을 종결시켰다. 반응 혼합물을 물로 세척하여 중성으로 만들고, 농축 건조시켜 젖산 중합체를 제공했다. 젖산 중합체내의 말단 카르복실기 함량은 중합체 1 g 에 대해 약 80 μmol이고, 중량 평균 분자량이 5,000 이하인 중합체의 함량은 7.29 중량%였다.
실시예 1
합성예 1 에서 수득된 중합체를 디클로로메탄(600 ml) 에 용해시키고, 수득 된 용액을 물로 세척하여 중성으로 만들고, 90% 젖산 수용액 (70g)을 거기에 첨가하여 40℃에서 반응시켰다. 반응 혼합물 중에 용해된 중합체의 중량 평균 분자량이 약 20,000 에 도달했을 때, 실온으로 냉각시키고, 거기에 디클로로메탄(600 ml) 을 첨가하여 반응을 종결시켰다. 반응 혼합물을 물로 세척하여 중성으로 만들고, 이소프로필 에테르(2800 ml) 를 적가하여 목적하는 젖산 중합체를 침전시켰다. 침전물을 경사분리하여 회수하고, 디클로로메탄 (600 ml) 중에 용해시켰다. 수득되는 용액을 농축 건조시켜, 젖산 중합체 (160 g) 를 제공했다. 젖산 중합체내의 말단 카르복실기 함량은 중합체 1 g 에 대해 약 70 μmol 이였다. 사용되는 고분자량 젖산 중합체의 중량 평균 분자량, 가수분해 후의 젖산 중합체의 중량 평균 분자량 및 수득되는 대로의 목적하는 젖산 중합체의 중량 평균 분자량, 및 분자량 분획을 표 1 에 나타낸다.
실시예 2 내지 6
실시예 1 에서와 동일한 방식으로, 본 발명의 젖산 중합체를 제조했다. 사용되는 고분자량 젖산 중합체의 중량 평균 분자량, 가수분해 후의 젖산 중합체의 중량 평균 분자량 및 수득되는 대로의 목적하는 젖산 중합체의 중량 평균 분자량, 및 분자량 분획을 표 1 에 나타낸다.
실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4 실시예 5 실시예 6
사용되는 고분자량 젖산 중합체의 Mw 40500 43600 40400 43300 38600 55000
가수분해 후의 젖산 중합체의 Mw 22200 22000 22700 22200 18600 27200
수득되는 젖산 중합체의 Mw 22900 22000 21900 22300 19400 28200
분자량 분획(%) 1~1000 0.03 0.07 0.00 0.01 0.08 0.04
1~3000 0.95 1.12 0.87 0.90 1.45 0.62
1~5000 3.86 4.17 3.89 3.92 4.89 2.50
표 1 로부터, 본 발명의 방법에 따라 수득되는 젖산 중합체들은 중량 평균 분자량이 5,000 이하인 중합체를 약 5 중량% 이하로 포함하며, 중량 평균 분자량이 3,000 이하인 중합체를 약 1.5 중량% 이하로 포함하며, 중량 평균 분자량이 1,000 이하인 중합체를 약 0.1 중량% 이하로 포함한다.
중량 평균 분자량이 5,000 이하인 중합체를 5 중량% 이하로 포함하는 본 발명의 젖산 중합체는 주로 서방성 의약품의 제조용 기재로서 유용하다. 상기 젖산 중합체의 사용에 의해 제조되는 그 안에 생리 활성 물질을 포함하는 서방성 마이크로캡슐 제제는 마이크로캡슐로부터의 생리 활성 물질의 초기의 과도한 방출을 방지하여 장시간 동안 효과적으로 안정한 방출 속도를 유지할 수 있다.

Claims (22)

  1. 고분자량 젖산 중합체를 가수분해하고, 가수분해 생성물을 함유하는 수득되는 용액을 알코올, 비환식 에테르 및 지방족 탄화수소로 이루어진 군으로부터 선택되는 용매와 접촉시키고, 침전된 젖산 중합체를 분리하고 회수하는 것을 포함하는, 중량-평균 분자량이 약 5,000 이하인 중합체성 물질의 함량이 약 5 중량% 이하이며, 중량-평균 분자량이 15,000 내지 50,000인 젖산 중합체의 제조 방법.
  2. 제 1 항에 있어서, 고분자량 젖산 중합체가 15,000 내지 500,000 의 중량-평균 분자량을 갖는 방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 고분자량 젖산 중합체가 30,000 내지 100,000 의 중량-평균 분자량을 갖는 방법.
  4. 제 1 항에 있어서, 고분자량 젖산 중합체가 용액 중합에 의해 수득되는 것인 방법.
  5. 제 1 항에 있어서, 수득되는 젖산 중합체는 15,000 내지 30,000 의 중량-평균 분자량을 갖는 방법.
  6. 제 1 항에 있어서, 수득되는 젖산 중합체는 20,000 내지 25,000 의 중량-평균 분자량을 갖는 방법.
  7. 제 1 항에 있어서, 가수분해 생성물을 함유하는 수득되는 용액은 할로겐화 탄화수소 및 방향족 탄화수소로 이루어진 군으로부터 선택되는 용매 중에서 고분자량 젖산 중합체의 가수 분해 후 중량-평균 분자량이 15,000 내지 50,000 인 젖산 중합체의 가수분해 생성물 용액이며, 이 용액 중의 가수분해 생성물의 농도는 10 내지 50 중량% 인 방법.
  8. 삭제
  9. 고분자량 젖산 중합체를 가수분해하고, 가수분해 생성물을 포함하는 수득되는 용액을 알코올, 비환식 에테르 및 지방족 탄화수소로 이루어진 군으로부터 선택되는 용매와 접촉시키고, 침전된 젖산 중합체를 분리하고 회수하는 것을 포함하는, 중합체성 물질을 포함하는 젖산 중합체로부터 약 5,000 이하의 중량-평균 분자량을 갖는 중합체성 물질을 제거하는 방법.
  10. 제 9 항에 있어서, 고분자량 젖산 중합체는 용액 중합에 의해 수득되는 것인 방법.
  11. 삭제
  12. 중량-평균 분자량이 5,000 이하인 중합체성 물질의 함량이 약 5 중량% 이하인, 중량-평균 분자량이 15,000 내지 50,000 인 젖산 중합체.
  13. 제 12 항에 있어서, 중량-평균 분자량이 3,000 이하인 중합체성 물질의 함량이 약 1.5 중량% 이하인 젖산 중합체.
  14. 제 13 항에 있어서, 중량-평균 분자량이 1,000 이하인 중합체성 물질의 함량이 약 0.1 중량% 이하인 젖산 중합체.
  15. 제 12 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, 중량-평균 분자량이 15,000 내지 30,000 인 젖산 중합체.
  16. 제 12 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, 중량-평균 분자량이 20,000 내지 25,000 인 젖산 중합체.
  17. 제 12 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 따른 젖산 중합체를 포함하는, 서방성 제제용 기재.
  18. 서방성 제제용 기재로서 제 12 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 따른 젖산 중합체의 사용 방법.
  19. 제 1 항 내지 제 6 항, 제 9 항 또는 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용매가 메탄올, 에탄올, 이소프로필 에테르 및 헥산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  20. 제 1 항 내지 제 6 항, 제 9 항 또는 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용매가 이소프로필 에테르인 방법.
  21. 제 1 항 내지 제 6 항, 제 9 항 또는 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 고분자량 젖산 중합체가 할로겐화 탄화수소 및 방향족 탄화수소로 이루어진 군으로부터 선택되는 용매 중에서 용해되고 그 후 가수 분해되는 방법.
  22. 제 21 항에 있어서, 상기 용매는 클로로포름, 디클로로메탄, 톨루엔, o-자일렌, m-자일렌 및 p-자일렌으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
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