JP5838173B2 - 徐放性製剤 - Google Patents

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Description

本発明は、癌などの治療に有効な新規徐放性製剤等に関する。
優れたメタスチン様活性を有する安定なメタスチン誘導体としては、例えば特許文献１に記載の化合物が知られている。また、メタスチンもしくはその誘導体を含有する徐放性製剤としては、例えば特許文献２に記載の製剤が知られている。
ＷＯ２００７／７２９９７号 ＷＯ０２／８５３９９号
薬効を得るために高投与量を必要としないことによる副作用の軽減、投与回数の減少による患者の利便性向上や苦痛解消、長期間にわたる薬効発揮といった効果を得るため、メタスチン誘導体が長期間にわたり徐放され、臨床上の医薬として優れた性質を示す徐放性製剤の開発が望まれている。特に、化合物（Ｉ）またはその塩を長期にわたって、安定に徐放する製剤の開発が望まれている。
本発明者らは、上記の課題に鑑み、鋭意研究を重ねた結果、メタスチン誘導体及び重量平均分子量が約５,０００ないし約４０,０００である乳酸重合体またはその塩を含有する本願徐放性製剤が、例えば医薬効果、安全性、安定性、投与量、投与形態、使用方法等の臨床医薬として求められる性質において、優れた性質を有していることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、次のような徐放性製剤、その製造方法などに関する。
〔１〕式：
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 （Ｉ）
で表される化合物（本明細書中、化合物（Ｉ）と略記することがある）又はその塩と、重量平均分子量が約５,０００ないし約４０,０００である乳酸重合体またはその塩を含有する徐放性製剤；
〔２〕乳酸重合体又はその塩の重量平均分子量が約１３,０００ないし約１７,０００である上記〔１〕記載の徐放性製剤；
〔３〕３ヶ月ないし６ヶ月型徐放性製剤である上記〔１〕または〔２〕記載の徐放性製剤；
〔４〕癌の治療又は予防剤である上記〔１〕ないし〔３〕のいずれかに記載の徐放性製剤；
〔５〕非経口投与剤である上記〔１〕ないし〔４〕のいずれかに記載の徐放性製剤；及び
〔６〕哺乳動物に対して上記〔１〕ないし〔５〕のいずれかに記載の徐放性製剤の有効量を投与することを特徴とする癌の治療又は予防方法；
〔７〕(1)化合物（Ｉ）若しくはその塩を含む内水相と、乳酸重合体若しくはその塩を含む油相とからなるＷ／Ｏエマルションを乳化して得られるＷ／Ｏ／Ｗエマルション、又は(2)化合物（Ｉ）若しくはその塩と乳酸重合体若しくはその塩とを含む油相を乳化して得られるＯ／Ｗエマルションを、水中乾燥法に付すことを特徴とする上記〔１〕ないし〔５〕のいずれかに記載の徐放性製剤の製造方法；
〔８〕化合物（Ｉ）若しくはその塩と乳酸重合体若しくはその塩とを含む油相を乳化して得られるＯ／Ｗエマルションを、水中乾燥法に付すことを特徴とする上記〔７〕記載の製造方法。
また、本発明は次のような態様の徐放性製剤、治療方法などにも関する。
〔９〕化合物（Ｉ）又はその塩と、重量平均分子量が約５,０００ないし約４０,０００である乳酸重合体またはその塩を含有する徐放性製剤であって、約０．０１ないし約４ｍｇ／ｋｇ体重の量の化合物（Ｉ）またはその塩が、３週間以上（好ましくは１ヶ月）に１回の間隔で患者に投与されるように用いられる徐放性製剤；
〔１０〕化合物（Ｉ）又はその塩と、重量平均分子量が約５,０００ないし約４０,０００である乳酸重合体またはその塩を含有する徐放性製剤であって、約０．０３ないし約１２ｍｇ／ｋｇ体重の量の化合物（Ｉ）またはその塩が、２ヶ月間以上（好ましくは３ヶ月）に１回の間隔で患者に投与されるように用いられる徐放性製剤；
〔１１〕化合物（Ｉ）又はその塩と、重量平均分子量が約５,０００ないし約４０,０００である乳酸重合体またはその塩を含有する徐放性製剤であって、約０．０６ないし約２４ｍｇ／ｋｇ体重の量の化合物（Ｉ）またはその塩が、４ヶ月間以上（好ましくは６ヶ月）に１回の間隔で患者に投与されるように用いられる徐放性製剤；
〔１２〕（１）Ｗ／Ｏ／Ｗエマルション、又は（２）Ｏ／Ｗエマルションを用いる方法で製造される上記〔９〕〜〔１１〕のいずれかに記載の徐放性製剤；
〔１３〕癌（例えば、肺癌、胃癌、肝癌、膵癌、大腸癌、直腸癌、結腸癌、前立腺癌、卵巣癌、子宮頚癌、乳癌、腎癌、膀胱癌、脳腫瘍）、膵臓疾患（例えば、急性または慢性膵炎）、絨毛癌、胞状奇胎、侵入奇胎、流産、胎児の発育不全、糖代謝異常、脂質代謝異常または分娩異常の治療または予防に用いられる上記〔１〕〜〔５〕及び〔９〕〜〔１２〕のいずれかに記載の徐放性製剤；
〔１４〕マイクロカプセル製剤である上記〔１３〕記載の徐放性製剤；及び
〔１５〕哺乳動物に対して上記〔１３〕または〔１４〕記載の徐放性製剤の有効量を投与すること特徴とする、癌（例えば、肺癌、胃癌、肝癌、膵癌、大腸癌、直腸癌、結腸癌、前立腺癌、卵巣癌、子宮頚癌、乳癌、腎癌、膀胱癌、脳腫瘍）、膵臓疾患（例えば、急性または慢性膵炎）、絨毛癌、胞状奇胎、侵入奇胎、流産、胎児の発育不全、糖代謝異常、脂質代謝異常または分娩異常の治療または予防方法。
本発明の徐放性製剤は、長期にわたって（例えば、３週間以上）化合物（Ｉ）またはその塩の安定した徐放性を示し、また長期にわたって化合物（Ｉ）またはその塩の薬効を発揮する。また、本発明の徐放性製剤は投与回数の減少により患者の利便性が向上した、臨床上の医薬として優れた製剤である。
以下、本発明について詳細に説明する。
本発明は、下記式：
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 （Ｉ）
（配列番号：１）
で表されるメタスチン誘導体（本明細書中、化合物（Ｉ）と略記することがある）またはその塩を含有する徐放性製剤を提供する。
本発明に用いられる化合物（Ｉ）は塩を形成していてもよく、化合物（Ｉ）が形成する塩としては、とりわけ薬理学的に許容される塩が好ましい。このような塩としては、例えば無機酸（例えば塩酸、りん酸、臭化水素酸、硫酸）との塩、有機酸（例えば酢酸、ギ酸、プロピオン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、蓚酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸）との塩、無機塩基との塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩、アンモニウム塩）、有機塩基との塩（例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン）が用いられる。
本発明に用いられる化合物（Ｉ）が形成する塩の好ましい例としては、酢酸との塩が挙げられる。
本発明に用いられる化合物（Ｉ）またはその塩は公知のペプチド合成法によって製造することができ、より具体的にはＷＯ２００７／７２９９７号に記載の方法により製造することができる。
本発明の徐放性製剤は、化合物（Ｉ）またはその塩に加えて、重量平均分子量が約５,０００ないし約４０,０００である乳酸重合体（本明細書中、乳酸重合体と略記することがある）またはその塩を含有する。
本発明において乳酸重合体とは、乳酸のみから構成される重合体を意味する。
本発明に用いられる乳酸重合体またはその塩の重量平均分子量は約５,０００ないし約４０,０００であるが、好ましくは約５,０００ないし約３０,０００であり、さらに好ましくは約６,０００ないし約２０,０００であり、さらにより好ましくは約１３,０００ないし約１７,０００である。
乳酸重合体またはその塩の分散度（重量平均分子量／数平均分子量）は、好ましくは約１.２ないし約４.０、さらに好ましくは約１.５ないし約３.５である。
本明細書で用いられる重量平均分子量および分散度は、ゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）で測定した値を意味する。重量平均分子量及び各重合体含有量は、例えば、単分散ポリスチレンを基準物質としてＧＰＣで測定したポリスチレン換算の重量平均分子量及びそれらから算出した各重合体含有量である。重量平均分子量及び各重合体含有量の測定は、例えば、高速ＧＰＣ装置（東ソー(株)製；ＨＬＣ−８１２０ＧＰＣ）で行うことができ、カラムはSuperH4000×２及びSuperH2000(何れも東ソー(株)製)を使用することができる。移動相としては、テトラヒドロフランを用いることができ、流速は０．６ mL/minとすることができる。検出方法では示差屈折率を用いることができる。
なお、乳酸重合体またはその塩としては市販品を用いることができる。
本発明において乳酸重合体は塩であってもよい。塩としては、例えば、無機塩基（例、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属）や有機塩基（例、トリエチルアミン等の有機アミン類、アルギニン等の塩基性アミノ酸類）との塩、または遷移金属（例、亜鉛、鉄、銅）との塩および錯塩が挙げられる。
本発明の徐放性製剤は、具体的には、化合物（Ｉ）またはその塩と、乳酸重合体またはその塩とを混合し、必要に応じて成形することによって製造される。ここで、化合物（Ｉ）またはその塩の使用量は、乳酸重合体またはその塩に対して例えば、約０.０１ないし約５０％(ｗ／ｗ)、 好ましくは約０.１ないし約３０％（ｗ／ｗ）である。
以下に、本発明の徐放性製剤の製造法を詳述する。
（１）棒状成形物等の製造法
（１−ａ）
乳酸重合体またはその塩を有機溶媒（好ましくはジクロロメタン等）に溶解し、化合物（Ｉ）またはその塩の水溶液を添加後乳化する。得られたエマルションを真空乾燥し、化合物（Ｉ）またはその塩と乳酸重合体とが均一に分散された粉末を得る。この粉末を加温し、冷却することにより、円盤状、フィルム状、棒状（ロッド状）等に成形する。加温温度は例えば、約５０ないし約１００℃、冷却温度は例えば約０ないし約４０℃である。化合物（Ｉ）またはその塩の使用量は、化合物（Ｉ）またはその塩の種類、所望の薬理効果及び効果の持続期間等により異なるが、乳酸重合体またはその塩に対して例えば約０.０１ないし約５０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約０.１ないし約３０％(ｗ／ｗ) 、特に好ましくは約１ないし約２０％（ｗ／ｗ）である。
（１−ｂ）
乳酸重合体またはその塩を有機溶媒（好ましくはジクロロメタン等）に溶解し、化合物（Ｉ）またはその塩を均一に分散させる。得られる分散液を真空乾燥し、化合物（Ｉ）またはその塩が均一に分散された乳酸重合体またはその塩との粉末を得る。この粉末を加温し、冷却することにより、円盤状、フィルム状、棒状（ロッド状）等に成形する。加温温度、冷却温度、および化合物（Ｉ）またはその塩の使用量は、前記（１−ａ）と同様である。
（２）マイクロカプセル（マイクロスフェアとも称する）の製造法
（２−ａ）水中乾燥法
マイクロカプセルは（ｉ）化合物（Ｉ）またはその塩を含む内水相と、乳酸重合体またはその塩を含む油相とからなるＷ（内水相）／Ｏ（油相）エマルションを乳化して得られるＷ（内水相）／Ｏ（油相）／Ｗ（外水相）エマルション、又は（ii）化合物（Ｉ）またはその塩と乳酸重合体またはその塩とを含む油相を乳化して得られるＯ（油相）／Ｗ（外水相）エマルションを、水中乾燥法に付することによって製造される。
上記（i）、即ち、化合物（Ｉ）またはその塩を含む内水相と、乳酸重合体またはその塩を含む油相とからなるＷ／Ｏエマルションは、以下のようにして製造される。
まず、化合物（Ｉ）またはその塩を水に溶解、分散又は懸濁し、内水相を製造する。化合物（Ｉ）またはその塩の水中の濃度は、例えば０.００１ないし９０％（ｗ／ｗ）、好ましくは０.０１ないし８０％（ｗ／ｗ）である。
上記化合物（Ｉ）またはその塩の使用量は、化合物（Ｉ）またはその塩の種類、所望の薬理効果及び効果の持続期間等により異なるが、乳酸重合体またはその塩に対して、例えば約０.０１ないし約５０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約０.１ないし約３０％（ｗ／ｗ）、さらに好ましくは約１ないし約２０％（ｗ／ｗ）である。
必要であれば、化合物（Ｉ）またはその塩のマイクロカプセルへの取り込みを上げるために、内水相にゼラチン、寒天、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルアルコールあるいは塩基性アミノ酸（例えばアルギニン、ヒスチジン、リジン等）等の薬物保持物質を加えてもよい。該薬物保持物質の添加量は、化合物（Ｉ）またはその塩に対し、通常約０.０１ないし約１０重量倍である。
内水相は、一旦凍結乾燥して粉末状態とした後、適当な濃度となるように水を添加して溶解して用いてもよい。
別に、乳酸重合体またはその塩を有機溶媒に溶解し、油相を製造する。
前記有機溶媒としては、例えばハロゲン化炭化水素（例えばジクロロメタン、クロロホルム、クロロエタン、トリクロロエタン、四塩化炭素）、脂肪酸エステル（例えば酢酸エチル、酢酸ブチル）、芳香族炭化水素（例えばベンゼン、トルエン、キシレン）が挙げられ、中でもジクロロメタンが好ましい。
有機溶媒中の乳酸重合体またはその塩の濃度は、該乳酸重合体またはその塩の種類及び重量平均分子量、有機溶媒の種類により異なるが、［乳酸重合体またはその塩の重量／（有機溶媒の重量＋乳酸重合体またはその塩の重量）］（×１００％）は、通常約０.０１ないし約９０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約０.０１ないし約７０％（ｗ／ｗ）である。前記油相では不溶物を含まないことが望ましい。
このようにして得られる乳酸重合体またはその塩の有機溶媒溶液（油相）に、化合物（Ｉ）またはその塩の水溶液、分散液又は懸濁液（内水相）を添加し、ホモミキサー等で分散、乳化し、Ｗ／Ｏエマルションを製造する。
Ｗ／Ｏエマルションの製造を室温（約１９〜２５℃）で行った場合には、製造されたＷ／Ｏエマルションは経時的に後述の二次乳化には好ましくない態様（例、ゲル状）に変化し、高い収率でマイクロカプセルを製造することが困難となる場合がある（ここで収率とは、Ｗ／Ｏエマルションのために使用した化合物（Ｉ）またはその塩の重量に占める、マイクロカプセルに含まれる化合物（Ｉ）またはその塩の重量の割合を指す）。
上記変化を防止するためには、製造されたＷ／Ｏエマルションを３１℃以上（好ましくは３１〜３３℃）に温調することが好ましい。
一方、上記（ii）、即ち、化合物（Ｉ）またはその塩と乳酸重合体またはその塩とを含む油相は、以下のようにして製造される。
まず、乳酸重合体またはその塩の有機溶媒溶液を製造する。該有機溶媒としては、上記Ｗ／Ｏエマルションを製造する際に用いた有機溶媒と同様のものが用いられる。
有機溶媒溶液中の乳酸重合体またはその塩の濃度は、該乳酸重合体またはその塩の種類及び重量平均分子量、有機溶媒の種類によって異なるが、［乳酸重合体またはその塩の重量／（有機溶媒の重量＋乳酸重合体またはその塩の重量）］（×１００％）は、通常約０.０１ないし約７０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約１ないし約６０％（ｗ／ｗ）である。
次に、化合物（Ｉ）またはその塩を乳酸重合体またはその塩の有機溶媒溶液に溶解あるいは懸濁して油相を製造する。油相の製造は、化合物（Ｉ）またはその塩をアルコールに溶解した溶液を乳酸重合体またはその塩の有機溶媒溶液に溶解あるいは懸濁することによっても製造できる。化合物（Ｉ）またはその塩を溶解するアルコールとしては、例えばメタノールが挙げられる。
化合物（Ｉ）またはその塩の使用量は、化合物（Ｉ）またはその塩の乳酸重合体またはその塩に対する割合が上記（ｉ）Ｗ／Ｏエマルションを製造する場合と同様になるように選択すればよい。
ついで上記の（i）Ｗ／Ｏエマルション又は（ii）油相を、外水相に添加し、ホモミキサー等を用いて分散、乳化（二次乳化）し、それぞれのエマルション（以下では、Ｗ／Ｏエマルションから得られるエマルションをＷ／Ｏ／Ｗエマルション、（ii）の油相から得られるエマルションをＯ／Ｗエマルションと呼ぶことがある）を製造する。
外水相の使用量は、通常上記Ｗ／Ｏエマルション又は油相の約１ないし約１０，０００容量倍、好ましくは約１０ないし約５，０００容量倍、特に好ましくは約５０ないし約１，０００容量倍である。
外水相中には、通常乳化剤を添加する。該乳化剤としては、一般的に安定なＷ／Ｏ／Ｗエマルション又はＯ／Ｗエマルションを形成し得るものであればよく、例えばアニオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、カルボキシメチルセルロース、レシチン、ゼラチン、ヒアルロン酸が挙げられるが、中でもポリビニルアルコールが好ましい。外水相中の乳化剤の濃度は、通常約０.００１ないし約２０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約０.０１ないし約１０％（ｗ／ｗ）、特に好ましくは約０.０５ないし約５％（ｗ／ｗ）である。
このようにして得られるＷ／Ｏ／Ｗエマルション又はＯ／Ｗエマルション（以下、これらを単にエマルションと略記する場合がある）を水中乾燥法に付すことにより、これらエマルションに含まれる有機溶媒を除去してマイクロカプセルを製造することができる。
また、前記したＷ／Ｏ／Ｗエマルション又はＯ／Ｗエマルションを用いる方法の他に、化合物（Ｉ）またはその塩を含む固相と、乳酸重合体またはその塩とからなるＳ（固相）／Ｏ（油相）エマルションを水中乾燥法に付すことによっても製造することもできる。
まず乳酸重合体またはその塩を有機溶媒に溶解し、得られる有機溶媒液中に化合物（Ｉ）またはその塩を分散させる。この際、化合物（Ｉ）またはその塩と乳酸重合体またはその塩との使用量は、化合物（Ｉ）またはその塩の乳酸重合体またはその塩に対する割合が上記（ｉ）Ｗ／Ｏエマルションを製造する場合と同様になるように選択すればよい。また、化合物（Ｉ）またはその塩を前記有機溶媒液中に均一に分散させるため、例えば超音波照射、タービン型撹拌器、ホモジナイザー等が用いられる。
次いでこのようにして調製されたＳ／Ｏエマルションを、更に外水相に添加し、例えば超音波照射、タービン型撹拌器、あるいはホモジナイザー等を用いて、分散、乳化し、エマルション（以下ではＳ（固相）／Ｏ（油相）／Ｗ（水相）エマルションと呼ぶことがある）を製造する。以後、油相溶媒を蒸発させマイクロカプセルを製造する。この際の水相体積は、一般的には油相体積の約１倍ないし約１０,０００倍から選ばれる。更に好ましくは約１０倍ないし約５,０００倍、特に好ましくは約５０倍ないし約１,０００倍から選ばれる。
上記外水相中には、前記乳化剤を加えてもよい。外水相の使用量、外水相に添加される乳化剤の種類および濃度は、前記Ｗ／Ｏ／Ｗエマルションを製造する場合と同様である。
このようにして得られるＳ／Ｏ／Ｗエマルションを水中乾燥法に付すことにより、有機溶媒を除去して、マイクロカプセルを製造することができる。
Ｗ／Ｏ／Ｗエマルション、Ｏ／Ｗエマルション、Ｓ／Ｏ／Ｗエマルションを用いて得られるマイクロカプセルは、遠心分離、篩過あるいは濾過により分取した後、必要に応じて、マイクロカプセルの表面に付着している乳化剤等を蒸留水による洗浄で除去する。その後、マイクロカプセルを蒸留水等に分散して凍結乾燥し、必要に応じて、加温してマイクロカプセル中の水分及び有機溶媒を更に除去する。加温は減圧下に行ってもよい。加温条件としては、用いた乳酸重合体またはその塩のガラス転移温度以上で、マイクロカプセルの各粒子が互いに付着しない程度の温度で加熱乾燥する。好ましくは、乳酸重合体またはその塩のガラス転移温度からガラス転移温度より約３０℃高い温度の範囲で加熱乾燥する。ここでガラス転移温度とは、示差走査熱量計を用い、加温速度毎分１０ないし２０℃で昇温した際に得られる中間点を云う。
（２−ｂ）相分離法
本法によってマイクロカプセルを製造する場合には，前記（２−ａ）の水中乾燥法に記載したＷ／Ｏエマルションにコアセルベーション剤を撹拌下徐々に加えてマイクロカプセルを析出、固化させる。該コアセルベーション剤は油相体積の約０．０１〜約１，０００倍、好ましくは約０．０５〜約５００倍、特に好ましくは約０．１〜約２００倍から選ばれる。
コアセルベーション剤としては、有機溶媒と混和する高分子系，鉱物油系または植物油系の化合物等で本発明の生体内分解性ポリマーを溶解しないものであれば特に限定はされない。具体的には、例えば、シリコン油，ゴマ油，大豆油，コーン油，綿実油，ココナッツ油，アマニ油，鉱物油，n-ヘキサン，n-ヘプタンが用いられる。これらは２種類以上混合して使用してもよい。
このようにして得られたマイクロカプセルを分取した後、ヘプタン等で繰り返し洗浄して生理活性物質及び本発明の生体内分解性ポリマーからなる組成物以外のコアセルベーション剤等を除去し、減圧乾燥する。もしくは、前記（２−ａ）の水中乾燥法で記載と同様の方法で洗浄を行った後に凍結乾燥、さらには加温乾燥する。
（２−ｃ）噴霧乾燥法
本法によってマイクロカプセルを製造する場合には，前記（２−ａ）の水中乾燥法に記載したＷ／Ｏエマルションをノズルで噴霧することによりスプレードライヤー（噴霧乾燥器）の乾燥室内に噴霧し、極めて短時間内に微粒化液滴内の有機溶媒を揮発させ、マイクロカプセルを調製する。該ノズルとしては、例えば、二流体ノズル型，圧力ノズル型，回転ディスク型がある。この後、必要であれば、前記（２−ａ）の水中乾燥法で記載と同様の方法で洗浄を行った後に凍結乾燥、さらには加温乾燥してもよい。
上述のマイクロカプセル以外の剤形として前記（２−ａ）の水中乾燥法に記載したＷ／Ｏエマルションを、例えば、ロータリーエヴァポレーターを用いて真空度を調節しながら有機溶媒および水を蒸発させて乾固した後、ジェットミルなどで粉砕して微粒子（マイクロパーティクル）としてもよい。
さらには、粉砕した微粒子を前記（２−ａ）の水中乾燥法で記載と同様の方法で洗浄を行った後に凍結乾燥、さらには加温乾燥してもよい。
前記（２−ａ）、（２−ｂ）または（２−ｃ）で製造したマイクロカプセルを蒸留水等に分散する際には、粒子同士の凝集を防ぐために凝集防止剤を加えてもよい。該凝集防止剤としては、例えばマンニトール、ラクトース、ブドウ糖、デンプン類（例えばコーンスターチ）、ヒアルロン酸あるいはこのアルカリ金属塩等の水溶性多糖；グリシン、フィブリン、コラーゲン等のタンパク質；塩化ナトリウム、リン酸水素ナトリウム等の無機塩類が挙げられる。なかでも、マンニトールが好ましい。凝集防止剤の使用量は、マイクロカプセル１００重量部に対して、好ましくは約２ないし約１００重量部、さらに好ましくは約１０ないし約２５重量部である。
また、マイクロカプセルは、前記（１−ａ）の場合と同様に、加温後、冷却することにより、円盤状、フィルム状、棒状（ロッド状）等に成形することもできる。
マイクロカプセルにおける化合物（Ｉ）またはその塩の含量については特に制限はないが、３ヶ月型徐放性製剤については例えば４％以上１０％以下であり、好ましくは６％以上１０％以下である。また、６ヶ月型徐放性製剤については例えば４％以上１８％以下であり、好ましくは６％以上１６％以下であり、さらに好ましくは７％以上１０％以下である。
前記した各種製造法の中でも、本発明の徐放性製剤が示す徐放期間の観点から、化合物（Ｉ）若しくはその塩と乳酸重合体若しくはその塩とを含む油相を乳化して得られるＯ／Ｗエマルションを、水中乾燥法に付す製造法が好ましい。
前記した各種製造法において、有機溶媒に乳酸重合体またはその塩を溶解する際に、該有機溶媒に酸化亜鉛を添加してもよい。
酸化亜鉛の使用量は、乳酸重合体１００重量部に対し、例えば約０．０１ないし約１００重量部、好ましくは約０．１ないし約２０重量部である。
また、酸化亜鉛の粒子径は、通常約０．００１ないし約１０μｍ、好ましくは約０．００５ないし約１μｍである。
このように、酸化亜鉛を使用して得られる徐放性製剤は、「薬物取り込み率が高い」、「長期にわたって持続的に薬物を放出できる」等の優れた性質を有する。
本発明の徐放性製剤を製造する際に、化合物（Ｉ）またはその塩を、揮発性の塩類例えば酢酸アンモニウムの水溶液に溶解し、凍結乾燥して用いてもよい。
このように酢酸アンモニウムで処理して得られる化合物（Ｉ）またはその塩の凍結乾燥品は、粒子径が小さく、優れた操作性を有するので、徐放性製剤を製造する際に有利である。
こうして得られる本発明の徐放性製剤は、所望により製剤学的に許容される添加剤（例えば、安定化剤、保存剤、無痛化剤）を適宜、含有していてもよい。本発明の徐放性製剤の剤型としては、例えば非経口投与剤（例えば注射剤、埋め込み剤、坐剤）、経口投与剤（例えばカプセル剤、錠剤、顆粒剤、散剤等の固形製剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤等の液剤）等が挙げられる。前記安定剤としては、例えばヒト血清アルブミン、ポリエチレングリコールが；保存剤としては、例えばベンジルアルコール、フェノールが；無痛化剤としては、例えば塩化ベンザルコニウム、塩酸プロカインがそれぞれ挙げられる。本発明の徐放性製剤における化合物（Ｉ）またはその塩の含量は、徐放性製剤全体に対して通常約０.０１ないし約３３％（ｗ／ｗ）の範囲から適宜選択することができる。
本発明の徐放性製剤は、徐放期間における化合物（Ｉ）またはその塩の血中薬物濃度が安定している点で優れている。
本発明の徐放性製剤は、好ましくは非経口投与剤であり、さらに好ましくは注射剤である。例えば、徐放性製剤がマイクロカプセルである場合、マイクロカプセルを分散剤（例、Tween80、HCO-60等の界面活性剤；カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ヒアルロン酸等の多糖類）、保存剤（例、メチルパラベン、プロピルパラベン）、等張化剤（例、塩化ナトリウム、マンニトール、ソルビトール、ブドウ糖）等と共に水性懸濁剤とすることにより徐放性注射剤が得られる。また、ゴマ油、コーン油等の植物油あるいはこれにレシチン等のリン脂質を混合したもの、あるいは中鎖脂肪酸トリグリセリド（例、ミグリオール812）にマイクロカプセルを分散して油性懸濁剤とすることによっても、徐放性注射剤が得られる。
徐放性製剤が例えばマイクロカプセルである場合、マイクロカプセルの粒子径は、懸濁注射剤として使用するためには、その分散度、通針性を満足する範囲であればよく、例えば平均粒子径として約0.1ないし約300μmの範囲が挙げられる。平均粒子径は、好ましくは約１ないし約150μm、特に好ましくは約２ないし約100μmの範囲である。
上記のマイクロカプセルを無菌処理するには、製造全工程を無菌にする方法、ガンマ線で滅菌する方法、防腐剤を添加する方法などが挙げられるが、特に限定されない。
本発明の徐放性製剤は低毒性であるので、哺乳動物（例えばヒト、サル、マントヒヒ、チンパンジー、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、イヌ、ネコ、マウス、ラット）に対して経口的または非経口的に安全に投与することができる。
本発明の徐放性製剤は、メタスチンの生理活性が関与する全ての疾患の治療または予防に用いることができる。特に、本発明の徐放性製剤は、癌（例えば、肺癌、胃癌、肝癌、膵癌、大腸癌、直腸癌、結腸癌、前立腺癌、卵巣癌、子宮頚癌、乳癌、腎癌、膀胱癌、脳腫瘍）、膵臓疾患（例えば、急性または慢性膵炎）、絨毛癌、胞状奇胎、侵入奇胎、流産、胎児の発育不全、糖代謝異常、脂質代謝異常または分娩異常の治療または予防に有効に用いることができる。
本発明の徐放性製剤は、とりわけ、癌（好ましくは前立腺癌）の治療または予防剤として有用である。
本発明の徐放性製剤の投与量は、有効成分である化合物（Ｉ）またはその塩の種類と含量、剤形、放出の持続期間、投与対象、投与ルート、投与目的、対象疾患、症状等に応じて適宜選択することができるが、所望の持続期間中に当該有効成分が医薬上有効な濃度で体内に維持される量であればよい。例えば成人の癌患者の治療において、本発明の徐放性製剤を例えば約１ヶ月型徐放性注射剤として投与する場合、１回あたり、化合物（Ｉ）またはその塩として例えば約０．０１ないし約４ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．０３ないし０．６ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の量を用いる。また、本発明の徐放性製剤を約３ヶ月型徐放性注射剤として投与する場合、１回あたり、化合物（Ｉ）またはその塩として例えば約０．０３ないし約１２ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．０９ないし約１．８ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の量を用いる。また、本発明の徐放性製剤を約６ヶ月型徐放性注射剤として投与する場合、１回あたり、化合物（Ｉ）またはその塩として例えば約０．０６ないし約２４ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは化合物（Ｉ）またはその塩として例えば約０．１８ないし約３．６ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の量を用いる。投与回数は、１ヵ月に１回、３ヵ月に１回、６ヶ月に１回等、化合物（Ｉ）またはその塩の含量、剤形、放出の持続期間、対象疾病、投与対象等によって適宜選ぶことができる。本発明の徐放性製剤として、好ましくは１ないし８ヵ月型徐放性製剤（すなわち、１ないし８ヶ月間にわたって、化合物（Ｉ）またはその塩を徐放する製剤）、より好ましくは１ヶ月ないし６ヵ月型徐放性製剤、さらに好ましくは３ヶ月ないし６ヵ月型徐放性製剤、さらにより好ましくは６ヶ月型徐放性製剤が挙げられる。
また、本発明の徐放性製剤は、化合物（Ｉ）またはその塩が医薬上有効である種々の疾患のためのその他の医薬、特に癌治療のための化学療法剤、ホルモン療法剤、免疫療法剤等の薬剤（以下、併用薬剤と略記する）と組み合わせて用いることができる。この際、本発明の徐放性製剤及び併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明の徐放性製剤と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等に応じて適宜選択することができる。
化学療法剤としては、例えばアルキル化剤（例えばサイクロフォスファミド、イフォスファミド、ニムスチン、ラニムスチン、カルボコン）、代謝拮抗剤（例えばメソトレキセート、５−フルオロウラシル、テガフール、カルモフール、UFT、ドキシフルリジン、シタラビン、エノシタビン、メルカプトプリン、メルカプトプリンリボシド、チオグアニン）、抗癌性抗生物質（例えばマイトマイシン、アドリアマイシン、ダウノルビシン、エピルビシン、ピラルビシン、イダルビシン、ブレオマイシン、ペプロマイシン、アクチノマイシン）、植物由来抗癌剤（例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、エトポシド、カンプトテシン、イリノテカン）、シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、パクリタキセル、ドセタキセル、エストラムスチンが挙げられる。
ホルモン療法剤としては、例えば副腎皮質ホルモン薬（例えばプレドニゾロン、プレドニゾン、デキサメタゾン、酢酸コルチゾン）、エストロゲン薬（例えばエストラジオール、エチニルエストラジオール、ホスフェストロール、クロロトリアニセン）、抗エストロゲン薬（例えばエピチオスタノール、メピチオスタン、タモキシフェン、クロミフェン）、黄体ホルモン薬（例えばカプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、ジドロゲステロン、メドロキシプロゲステロン、ノルエチステロン、ノルエチンドロン）、LHRH誘導体（例えば酢酸リュープロレリン）が挙げられる。
免疫療法剤としては、例えば微生物又は細菌成分（例えばムラミルジペプチド誘導体、ピシバニール）、免疫増強活性のある多糖類（例えばレンチナン、シゾフィラン、クレスチン）、遺伝子工学的手法で得られるサイトカイン（例えばインターフェロン、インターロイキン２（IL-2）、インターロイキン１２(IL-12)、腫瘍壊死因子（TNF））、コロニー刺激因子（例えば顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチン）が挙げられる。
更に、動物モデルや臨床で悪液質改善作用が認められている薬剤、即ち、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例えばインドメタシン）〔キャンサー・リサーチ（Cancer Reseach）、第４９巻、５９３５ないし５９３９頁、１９８９年〕、プロゲステロン誘導体（例えばメゲステロールアセテート）〔ジャーナル・オブ・クリニカル・オンコロジー（Journal of
Clinical Oncology）、第１２巻、２１３ないし２２５頁、１９９４年〕、糖質ステロイド（例えばデキサメサゾン）、メトクロプラミド系薬剤、テトラヒドロカンナビノール系薬剤（文献は何れも上記と同様）、脂肪代謝改善剤（例えばエイコサペンタエン酸）〔ブリティシュ・ジャーナル・オブ・キャンサー（British Journal of Cancer）、第６８巻、３１４ないし３１８頁、１９９３年〕、成長ホルモン、ＩＧＦ−１、あるいは悪液質を誘導する因子であるＴＮＦ−α、ＬＩＦ、ＩＬ−６、オンコスタチンＭに対する抗体も本発明の徐放性製剤と併用することができる。
その他、胎盤や膵臓の疾患の治療又は予防に用いられる一般的な薬剤も併用薬剤として用いられる。その様な薬剤の例としては、臨床上通常用いられる抗炎症剤、解熱鎮痛剤、抗菌剤、抗ウイルス剤、ホルモン剤が挙げられる。
本明細書において、塩基やアミノ酸などを略号で表示する場合、ＩＵＰＡＣ ＩＵＢ Ｃｏｍｍｉｓｉｏｎ ｏｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅによる略号あるいは当該分野における慣用略号に基づくものであり、その例を下記する。またアミノ酸に関し光学異性体があり得る場合は、特に明示しなければＬ体を示すものとする。
Ａｃ ：アセチル
ＡｚａＧｌｙ ：アザグリシン
Ｈｙｐ ：トランス-4-ヒドロキシプロリン
Ｌｅｕ ：ロイシン
Ｔｈｒ ：スレオニン
Ａｒｇ（Ｍｅ） ：Ｎω-メチルアルギニン
Ｐｈｅ ：フェニルアラニン
Ｔｙｒ ：チロシン
Ｔｒｐ ：トリプトファン
Ａｓｎ ：アスパラギン
以下に、実施例及び試験例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。
なお、実施例として記載された処方において、活性成分以外の成分（添加物）としては、日本薬局方第１５改正、日本薬局方外医薬品規格又は医薬品添加物規格２００３適合品における収載品などを用いた。
実施例１
乳酸重合体（重量平均分子量Ｍｗ；６，５００、数平均分子量Ｍｎ；２，８００、Ｍｗ／Ｍｎ比；２．３（和光純薬工業株式会社製）７．０４１７ｇをジクロロメタン１３．１８６ｇで溶解した。この溶液１５．５６ｇを量り取り、化合物（Ｉ）の酢酸塩０．７４０６ｇを２．８１９ｇのメタノールに溶解した溶液と混合し、油相とした。次いでこの油相を、予め約１８℃に温調しておいた０．１％（ｗ／ｗ）ポリビニルアルコール（ＥＧ−４０、日本合成化学製）水溶液１リットル中に注入し、タービン型ホモミキサー（特殊機化製）を用いて乳化しＯ／Ｗエマルションとした（タービン回転数約７，０００ｒｐｍ）。このＯ／Ｗエマルションを約３時間攪拌 （水中乾燥工程）し、７５μｍの標準篩を用いて篩過し、次いで遠心分離機（ＨＩＭＡＣ ＣＲ ５ＤＬ，日立製）を用いてマイクロスフィアを遠心分離して捕集した（回転数約２，５００ｒｐｍ、５ｍｉｎ）。これを再び蒸留水に分散しさらに遠心分離をおこない遊離薬物等を洗浄した。捕集されたマイクロスフィアは少量の蒸留水に再分散し、マンニトール０．８５５ｇを添加し、凍結乾燥機（ＤＦ−０１Ｈ，ＵＬＶＡＣ）で凍結乾燥してマイクロカプセル粉末を得た。得られたマイクロカプセル粉末の化合物（Ｉ）含量は８．１％であった。
実施例２
乳酸重合体（重量平均分子量Ｍｗ；８，０００、数平均分子量Ｍｎ；３，４００、Ｍｗ／Ｍｎ比；２．４）（和光純薬工業株式会社製）７．０５３０ｇをジクロロメタン１３．２６９ｇで溶解した。この溶液１５．８２ｇを量り取り、化合物（Ｉ）の酢酸塩０．７３９８ｇを２．８３２ｇのメタノールに溶解した溶液と混合し、油相とした。次いでこの油相を、予め約１８℃に温調しておいた０．１％（ｗ／ｗ）ポリビニルアルコール（ＥＧ−４０、日本合成化学製）水溶液１リットル中に注入し、タービン型ホモミキサー（特殊機化製）を用いて乳化しＯ／Ｗエマルションとした（タービン回転数約７，０００ｒｐｍ）。このＯ／Ｗエマルションを約３時間攪拌 （水中乾燥工程）し、７５μｍの標準篩を用いて篩過し、次いで遠心分離機（ＨＩＭＡＣ ＣＲ ５ＤＬ，日立製）を用いてマイクロスフィアを遠心分離して捕集した（回転数約２，５００ｒｐｍ、５ｍｉｎ）。これを再び蒸留水に分散しさらに遠心分離をおこない遊離薬物等を洗浄した。捕集されたマイクロスフィアは少量の蒸留水に再分散し、マンニトール０．８６６ｇを添加し、凍結乾燥機（ＤＦ−０１Ｈ，ＵＬＶＡＣ）で凍結乾燥してマイクロカプセル粉末を得た。得られたマイクロカプセル粉末の化合物（Ｉ）含量は８．４％であった。
実施例３
乳酸重合体（重量平均分子量Ｍｗ；１０，０００、数平均分子量Ｍｎ；４，０００、Ｍｗ／Ｍｎ比；２．５）（和光純薬工業株式会社製）７．０４０５ｇをジクロロメタン１３．１８４ｇで溶解した。この溶液１５．５４ｇを量り取り、化合物（Ｉ）の酢酸塩０．７３９７ｇを２．８２ｇのメタノールに溶解した溶液と混合し、油相とした。次いでこの油相を、予め約１８℃に温調しておいた０．１％（ｗ／ｗ）ポリビニルアルコール（ＥＧ−４０、日本合成化学製）水溶液１リットル中に注入し、タービン型ホモミキサー（特殊機化製）を用いて乳化しＯ／Ｗエマルションとした（タービン回転数約７，０００ｒｐｍ）。このＯ／Ｗエマルションを約３時間攪拌 （水中乾燥工程）し、７５μｍの標準篩を用いて篩過し、次いで遠心分離機（ＨＩＭＡＣ ＣＲ ５ＤＬ，日立製）を用いてマイクロスフィアを遠心分離して捕集した（回転数約２，５００ｒｐｍ、５ｍｉｎ）。これを再び蒸留水に分散しさらに遠心分離をおこない遊離薬物等を洗浄した。捕集されたマイクロスフィアは少量の蒸留水に再分散し、マンニトール０．８４０ｇを添加し、凍結乾燥機（ＤＦ−０１Ｈ，ＵＬＶＡＣ）で凍結乾燥してマイクロカプセル粉末を得た。得られたマイクロカプセル粉末の化合物（Ｉ）含量は８．６％であった。
実施例４
乳酸重合体（重量平均分子量Ｍｗ；１１，８００、数平均分子量Ｍｎ；４，９００、Ｍｗ／Ｍｎ比；２．４（和光純薬工業株式会社製）１３．３０２８ｇをジクロロメタン２４．１５ｇで溶解した。この溶液１５．６０ｇを量り取り、化合物（Ｉ）の酢酸塩０．７４１７ｇを２．８３ｇのメタノールに溶解した溶液と混合し、油相とした。次いでこの油相を、予め約１８℃に温調しておいた０．１％（ｗ／ｗ）ポリビニルアルコール（ＥＧ−４０、日本合成化学製）水溶液１リットル中に注入し、タービン型ホモミキサー（特殊機化製）を用いて乳化しＯ／Ｗエマルションとした（タービン回転数約７，０００ｒｐｍ）。このＯ／Ｗエマルションを約３時間攪拌 （水中乾燥工程）し、７５μｍの標準篩を用いて篩過し、次いで遠心分離機（ＨＩＭＡＣ ＣＲ ５ＤＬ，日立製）を用いてマイクロスフィアを遠心分離して捕集した（回転数約２，５００ｒｐｍ、５ｍｉｎ）。これを再び蒸留水に分散しさらに遠心分離をおこない遊離薬物等を洗浄した。捕集されたマイクロスフィアは少量の蒸留水に再分散し、マンニトール０．８５２ｇを添加し、凍結乾燥機（ＤＦ−０１Ｈ，ＵＬＶＡＣ）で凍結乾燥してマイクロカプセル粉末を得た。得られたマイクロカプセル粉末の化合物（Ｉ）含量は８．６％であった。
実施例５
乳酸重合体（重量平均分子量Ｍｗ；８，０００、数平均分子量Ｍｎ；３，４００、Ｍｗ／Ｍｎ比；２．４）（和光純薬工業株式会社製）１３．３３７４ｇをジクロロメタン２４．４７ｇで溶解した。この溶液１５．５４ｇを量り取り、化合物（Ｉ）の酢酸塩０．７４５０ｇを０．６０ｇの蒸留水に溶解した水溶液と混合し、小型ホモジナイザー（ＫＩＮＥＭＡＴＩＣＡ）を用いて乳化しＷ／Ｏエマルションを形成した（回転数約１０，０００ｒｐｍ，３０ｓｅｃ）。次いでこのＷ／Ｏエマルションを、３２℃に温調し、予め約１８℃に温調しておいた０．１％（ｗ／ｗ）ポリビニルアルコール（ＥＧ−４０、日本合成化学製）水溶液１リットル中に注入し、タービン型ホモミキサー（特殊機化製）を用いて二次乳化しＷ／Ｏ／Ｗエマルションとした（タービン回転数約７，０００ｒｐｍ）。このＷ／Ｏ／Ｗエマルションを約３時間攪拌 （水中乾燥工程）し、７５μｍの標準篩を用いて篩過し、次いで遠心分離機（ＨＩＭＡＣ ＣＲ ５ＤＬ，日立製）を用いてマイクロスフィアを遠心分離して捕集した（回転数約２，５００ｒｐｍ、５ｍｉｎ）。これを再び蒸留水に分散しさらに遠心分離をおこない遊離薬物等を洗浄した。捕集されたマイクロスフィアは少量の蒸留水に再分散し、マンニトール０．８７２ｇを添加し、凍結乾燥機（ＤＦ−０１Ｈ，ＵＬＶＡＣ）で凍結乾燥してマイクロカプセル粉末を得た。得られたマイクロカプセル粉末の化合物（Ｉ）含量は７．２％であった。
実施例６
乳酸重合体（重量平均分子量Ｍｗ；１０，０００、数平均分子量Ｍｎ；４，０００、Ｍｗ／Ｍｎ比；２．５）（和光純薬工業株式会社製）１３．３３３４ｇをジクロロメタン２４．３０ｇで溶解した。この溶液１５．９０ｇを量り取り、化合物（Ｉ）の酢酸塩０．７５５４ｇを０．６０ｇの蒸留水に溶解した水溶液と混合し、小型ホモジナイザー（ＫＩＮＥＭＡＴＩＣＡ）を用いて乳化しＷ／Ｏエマルションを形成した（回転数約１０，０００ｒｐｍ，３０ｓｅｃ）。次いでこのＷ／Ｏエマルションを、３２℃に温調し、予め約１８℃に温調しておいた０．１％（ｗ／ｗ）ポリビニルアルコール（ＥＧ−４０、日本合成化学製）水溶液１リットル中に注入し、タービン型ホモミキサー（特殊機化製）を用いて二次乳化しＷ／Ｏ／Ｗエマルションとした（タービン回転数約７，０００ｒｐｍ）。このＷ／Ｏ／Ｗエマルションを約３時間攪拌 （水中乾燥工程）し、７５μｍの標準篩を用いて篩過し、次いで遠心分離機（ＨＩＭＡＣ ＣＲ ５ＤＬ，日立製）を用いてマイクロスフィアを遠心分離して捕集した（回転数約２，５００ｒｐｍ、５ｍｉｎ）。これを再び蒸留水に分散しさらに遠心分離をおこない遊離薬物等を洗浄した。捕集されたマイクロスフィアは少量の蒸留水に再分散し、マンニトール０．８６４ｇを添加し、凍結乾燥機（ＤＦ−０１Ｈ，ＵＬＶＡＣ）で凍結乾燥してマイクロカプセル粉末を得た。得られたマイクロカプセル粉末の化合物（Ｉ）含量は７．２％であった。
実施例７
乳酸重合体（重量平均分子量Ｍｗ；１１，８００、数平均分子量Ｍｎ；４，９００、Ｍｗ／Ｍｎ比；２．４）（和光純薬工業株式会社製）１３．２３０７ｇをジクロロメタン２４．７４で溶解した。この溶液１５．５７ｇを量り取り、化合物（Ｉ）の酢酸塩０．７５８９ｇを０．６０ｇの蒸留水に溶解した水溶液と混合し、小型ホモジナイザー（ＫＩＮＥＭＡＴＩＣＡ）を用いて乳化しＷ／Ｏエマルションを形成した（回転数約１０，０００ｒｐｍ，３０ｓｅｃ）。次いでこのＷ／Ｏエマルションを、３２℃に温調し、予め約１８℃に温調しておいた０．１％（ｗ／ｗ）ポリビニルアルコール（ＥＧ−４０、日本合成化学製）水溶液１リットル中に注入し、タービン型ホモミキサー（特殊機化製）を用いて二次乳化しＷ／Ｏ／Ｗエマルションとした（タービン回転数約７，０００ｒｐｍ）。このＷ／Ｏ／Ｗエマルションを約３時間攪拌 （水中乾燥工程）し、７５μｍの標準篩を用いて篩過し、次いで遠心分離機（ＨＩＭＡＣ ＣＲ ５ＤＬ，日立製）を用いてマイクロスフィアを遠心分離して捕集した（回転数約２，５００ｒｐｍ、５ｍｉｎ）。これを再び蒸留水に分散しさらに遠心分離をおこない遊離薬物等を洗浄した。捕集されたマイクロスフィアは少量の蒸留水に再分散し、マンニトール０．８４５ｇを添加し、凍結乾燥機（ＤＦ−０１Ｈ，ＵＬＶＡＣ）で凍結乾燥してマイクロカプセル粉末を得た。得られたマイクロカプセル粉末の化合物（Ｉ）含量は６．８％であった。
実施例８
乳酸重合体（重量平均分子量Ｍｗ；６，５００、数平均分子量Ｍｎ；２，８００、Ｍｗ／Ｍｎ比；２．３（和光純薬工業株式会社製）６．２６６６ｇをジクロロメタン１０．９７５ｇで溶解した。この溶液１３．２０ｇを量り取り、化合物（Ｉ）の酢酸塩１．４８２５ｇを５．６１ｇのメタノールに溶解した溶液と混合し、油相とした。次いでこの油相を、予め約１８℃に温調しておいた０．１％（ｗ／ｗ）ポリビニルアルコール（ＥＧ−４０、日本合成化学製）水溶液１リットル中に注入し、タービン型ホモミキサー（特殊機化製）を用いて乳化しＯ／Ｗエマルションとした（タービン回転数約７，０００ｒｐｍ）。このＯ／Ｗエマルションを約３時間攪拌 （水中乾燥工程）し、７５μｍの標準篩を用いて篩過し、次いで遠心分離機（ＨＩＭＡＣ ＣＲ ５ＤＬ，日立製）を用いてマイクロスフィアを遠心分離して捕集した（回転数約２，５００ｒｐｍ、５ｍｉｎ）。これを再び蒸留水に分散しさらに遠心分離をおこない遊離薬物等を洗浄した。捕集されたマイクロスフィアは少量の蒸留水に再分散し、マンニトール０．８５１ｇを添加し、凍結乾燥機（ＤＦ−０１Ｈ，ＵＬＶＡＣ）で凍結乾燥してマイクロカプセル粉末を得た。得られたマイクロカプセル粉末の化合物（Ｉ）含量は１６．４％であった。
実施例９
乳酸重合体（重量平均分子量Ｍｗ；８，０００、数平均分子量Ｍｎ；３，４００、Ｍｗ／Ｍｎ比；２．４（和光純薬工業株式会社製）６．２６２１ｇをジクロロメタン１０．９４８ｇで溶解した。この溶液１３．２２ｇを量り取り、化合物（Ｉ）の酢酸塩１．４７９５ｇを５．６０ｇのメタノールに溶解した溶液と混合し、油相とした。次いでこの油相を、予め約１８℃に温調しておいた０．１％（ｗ／ｗ）ポリビニルアルコール（ＥＧ−４０、日本合成化学製）水溶液１リットル中に注入し、タービン型ホモミキサー（特殊機化製）を用いて乳化しＯ／Ｗエマルションとした（タービン回転数約７，０００ｒｐｍ）。このＯ／Ｗエマルションを約３時間攪拌 （水中乾燥工程）し、７５μｍの標準篩を用いて篩過し、次いで遠心分離機（ＨＩＭＡＣ ＣＲ ５ＤＬ，日立製）を用いてマイクロスフィアを遠心分離して捕集した（回転数約２，５００ｒｐｍ、５ｍｉｎ）。これを再び蒸留水に分散しさらに遠心分離をおこない遊離薬物等を洗浄した。捕集されたマイクロスフィアは少量の蒸留水に再分散し、マンニトール０．８５４ｇを添加し、凍結乾燥機（ＤＦ−０１Ｈ，ＵＬＶＡＣ）で凍結乾燥してマイクロカプセル粉末を得た。得られたマイクロカプセル粉末の化合物（Ｉ）含量は１６．４％であった。
実施例１０
乳酸重合体（重量平均分子量Ｍｗ；１０，０００、数平均分子量Ｍｎ；４，０００、Ｍｗ／Ｍｎ比；２．５（和光純薬工業株式会社製）６．２６１７ｇをジクロロメタン１０．９７１ｇで溶解した。この溶液１３．１８ｇを量り取り、化合物（Ｉ）の酢酸塩１．４７７５ｇを５．６３ｇのメタノールに溶解した溶液と混合し、油相とした。次いでこの油相を、予め約１８℃に温調しておいた０．１％（ｗ／ｗ）ポリビニルアルコール（ＥＧ−４０、日本合成化学製）水溶液１リットル中に注入し、タービン型ホモミキサー（特殊機化製）を用いて乳化しＯ／Ｗエマルションとした（タービン回転数約７，０００ｒｐｍ）。このＯ／Ｗエマルションを約３時間攪拌 （水中乾燥工程）し、７５μｍの標準篩を用いて篩過し、次いで遠心分離機（ＨＩＭＡＣ ＣＲ ５ＤＬ，日立製）を用いてマイクロスフィアを遠心分離して捕集した（回転数約２，５００ｒｐｍ、５ｍｉｎ）。これを再び蒸留水に分散しさらに遠心分離をおこない遊離薬物等を洗浄した。捕集されたマイクロスフィアは少量の蒸留水に再分散し、マンニトール０．８４８ｇを添加し、凍結乾燥機（ＤＦ−０１Ｈ，ＵＬＶＡＣ）で凍結乾燥してマイクロカプセル粉末を得た。得られたマイクロカプセル粉末の化合物（Ｉ）含量は１５．５％であった。
実施例１１
乳酸重合体（重量平均分子量Ｍｗ；１１，８００、数平均分子量Ｍｎ；４，９００、Ｍｗ／Ｍｎ比；２．４（和光純薬工業株式会社製）１３．３０２８ｇをジクロロメタン２４．１５ｇで溶解した。この溶液１３．４６ｇを量り取り、化合物（Ｉ）の酢酸塩１．４８２１ｇを５．７５ｇのメタノールに溶解した溶液と混合し、油相とした。次いでこの油相を、予め約１８℃に温調しておいた０．１％（ｗ／ｗ）ポリビニルアルコール（ＥＧ−４０、日本合成化学製）水溶液１リットル中に注入し、タービン型ホモミキサー（特殊機化製）を用いて乳化しＯ／Ｗエマルションとした（タービン回転数約７，０００ｒｐｍ）。このＯ／Ｗエマルションを約３時間攪拌 （水中乾燥工程）し、７５μｍの標準篩を用いて篩過し、次いで遠心分離機（ＨＩＭＡＣ ＣＲ ５ＤＬ，日立製）を用いてマイクロスフィアを遠心分離して捕集した（回転数約２，５００ｒｐｍ、５ｍｉｎ）。これを再び蒸留水に分散しさらに遠心分離をおこない遊離薬物等を洗浄した。捕集されたマイクロスフィアは少量の蒸留水に再分散し、マンニトール０．８５７ｇを添加し、凍結乾燥機（ＤＦ−０１Ｈ，ＵＬＶＡＣ）で凍結乾燥してマイクロカプセル粉末を得た。得られたマイクロカプセル粉末の化合物（Ｉ）含量は１３．３％であった。
実施例１２
乳酸重合体（重量平均分子量Ｍｗ；８，０００、数平均分子量Ｍｎ；３，４００、Ｍｗ／Ｍｎ比；２．４）（和光純薬工業株式会社製）１３．３３７４ｇをジクロロメタン２４．４７ｇで溶解した。この溶液１３．４２ｇを量り取り、化合物（Ｉ）の酢酸塩１．４８９２ｇを１．２０ｇの蒸留水に溶解した水溶液と混合し、小型ホモジナイザー（ＫＩＮＥＭＡＴＩＣＡ）を用いて乳化しＷ／Ｏエマルションを形成した（回転数約１０，０００ｒｐｍ，３０ｓｅｃ）。次いでこのＷ／Ｏエマルションを、３２℃に温調し、予め約１８℃に温調しておいた０．１％（ｗ／ｗ）ポリビニルアルコール（ＥＧ−４０、日本合成化学製）水溶液１リットル中に注入し、タービン型ホモミキサー（特殊機化製）を用いて二次乳化しＷ／Ｏ／Ｗエマルションとした（タービン回転数約７，０００ｒｐｍ）。このＷ／Ｏ／Ｗエマルションを約３時間攪拌 （水中乾燥工程）し、７５μｍの標準篩を用いて篩過し、次いで遠心分離機（ＨＩＭＡＣ ＣＲ ５ＤＬ，日立製）を用いてマイクロスフィアを遠心分離して捕集した（回転数約２，５００ｒｐｍ、５ｍｉｎ）。これを再び蒸留水に分散しさらに遠心分離をおこない遊離薬物等を洗浄した。捕集されたマイクロスフィアは少量の蒸留水に再分散し、マンニトール０．８７８ｇを添加し、凍結乾燥機（ＤＦ−０１Ｈ，ＵＬＶＡＣ）で凍結乾燥してマイクロカプセル粉末を得た。得られたマイクロカプセル粉末の化合物（Ｉ）含量は１３．１％であった。
実施例１３
乳酸重合体（重量平均分子量Ｍｗ；１０，０００、数平均分子量Ｍｎ；４，０００、Ｍｗ／Ｍｎ比；２．５）（和光純薬工業株式会社製）１３．３３３４ｇをジクロロメタン２４．３０ｇで溶解した。この溶液１３．３８ｇを量り取り、化合物（Ｉ）の酢酸塩１．４８６６ｇを１．２１ｇの蒸留水に溶解した水溶液と混合し、小型ホモジナイザー（ＫＩＮＥＭＡＴＩＣＡ）を用いて乳化しＷ／Ｏエマルションを形成した（回転数約１０，０００ｒｐｍ，３０ｓｅｃ）。次いでこのＷ／Ｏエマルションを、３２℃に温調し、予め約１８℃に温調しておいた０．１％（ｗ／ｗ）ポリビニルアルコール（ＥＧ−４０、日本合成化学製）水溶液１リットル中に注入し、タービン型ホモミキサー（特殊機化製）を用いて二次乳化しＷ／Ｏ／Ｗエマルションとした（タービン回転数約７，０００ｒｐｍ）。このＷ／Ｏ／Ｗエマルションを約３時間攪拌 （水中乾燥工程）し、７５μｍの標準篩を用いて篩過し、次いで遠心分離機（ＨＩＭＡＣ ＣＲ ５ＤＬ，日立製）を用いてマイクロスフィアを遠心分離して捕集した（回転数約２，５００ｒｐｍ、５ｍｉｎ）。これを再び蒸留水に分散しさらに遠心分離をおこない遊離薬物等を洗浄した。捕集されたマイクロスフィアは少量の蒸留水に再分散し、マンニトール０．８８５ｇを添加し、凍結乾燥機（ＤＦ−０１Ｈ，ＵＬＶＡＣ）で凍結乾燥してマイクロカプセル粉末を得た。得られたマイクロカプセル粉末の化合物（Ｉ）含量は１２．６％であった。
実施例１４
乳酸重合体（重量平均分子量Ｍｗ；１１，８００、数平均分子量Ｍｎ；４，９００、Ｍｗ／Ｍｎ比；２．４）（和光純薬工業株式会社製）１３．２３０７ｇをジクロロメタン２４．７４で溶解した。この溶液１３．４３ｇを量り取り、化合物（Ｉ）の酢酸塩１．４９００ｇを１．２１ｇの蒸留水に溶解した水溶液と混合し、小型ホモジナイザー（ＫＩＮＥＭＡＴＩＣＡ）を用いて乳化しＷ／Ｏエマルションを形成した（回転数約１０，０００ｒｐｍ，３０ｓｅｃ）。次いでこのＷ／Ｏエマルションを、３２℃に温調し、予め約１８℃に温調しておいた０．１％（ｗ／ｗ）ポリビニルアルコール（ＥＧ−４０、日本合成化学製）水溶液１リットル中に注入し、タービン型ホモミキサー（特殊機化製）を用いて二次乳化しＷ／Ｏ／Ｗエマルションとした（タービン回転数約７，０００ｒｐｍ）。このＷ／Ｏ／Ｗエマルションを約３時間攪拌 （水中乾燥工程）し、７５μｍの標準篩を用いて篩過し、次いで遠心分離機（ＨＩＭＡＣ ＣＲ ５ＤＬ，日立製）を用いてマイクロスフィアを遠心分離して捕集した（回転数約２，５００ｒｐｍ、５ｍｉｎ）。これを再び蒸留水に分散しさらに遠心分離をおこない遊離薬物等を洗浄した。捕集されたマイクロスフィアは少量の蒸留水に再分散し、マンニトール０．８８５ｇを添加し、凍結乾燥機（ＤＦ−０１Ｈ，ＵＬＶＡＣ）で凍結乾燥してマイクロカプセル粉末を得た。得られたマイクロカプセル粉末の化合物（Ｉ）含量は１３．０％であった。
実施例１５
乳酸重合体（重量平均分子量Ｍｗ；１４，３００、数平均分子量Ｍｎ；５，４００、Ｍｗ／Ｍｎ比；２．７（和光純薬工業株式会社製）６．２４ｇをジクロロメタン１０．９２ｇで溶解した。この溶液１３．２８ｇを量り取り、化合物（Ｉ）の酢酸塩１．３６１９ｇを５．７３ｇのメタノールに溶解した溶液と混合し、油相とした。次いでこの油相を、予め約１８℃に温調しておいた０．１％（ｗ／ｗ）ポリビニルアルコール（ＥＧ−４０、日本合成化学製）水溶液１リットル中に注入し、タービン型ホモミキサー（特殊機化製）を用いて乳化しＯ／Ｗエマルションとした（タービン回転数約７，０００ｒｐｍ）。このＯ／Ｗエマルションを約３時間攪拌 （水中乾燥工程）し、７５μｍの標準篩を用いて篩過し、次いで遠心分離機（ＨＩＭＡＣ ＣＲ ５ＤＬ，日立製）を用いてマイクロスフィアを遠心分離して捕集した（回転数約２，５００ｒｐｍ、５ｍｉｎ）。これを再び蒸留水に分散しさらに遠心分離をおこない遊離薬物等を洗浄した。捕集されたマイクロスフィアは少量の蒸留水に再分散し、マンニトール０．７４０ｇを添加し、凍結乾燥機（ＤＦ−０１Ｈ，ＵＬＶＡＣ）で凍結乾燥してマイクロカプセル粉末を得た。得られたマイクロカプセル粉末の化合物（Ｉ）含量は１５．１％であった。
実施例１６
乳酸重合体（重量平均分子量Ｍｗ；１６，０００、数平均分子量Ｍｎ；６，０００、Ｍｗ／Ｍｎ比；２．７（和光純薬工業株式会社製）６．２６ｇをジクロロメタン１０．９８ｇで溶解した。この溶液１３．２７ｇを量り取り、化合物（Ｉ）の酢酸塩１．３６２７ｇを５．６１ｇのメタノールに溶解した溶液と混合し、油相とした。次いでこの油相を、予め約１８℃に温調しておいた０．１％（ｗ／ｗ）ポリビニルアルコール（ＥＧ−４０、日本合成化学製）水溶液１リットル中に注入し、タービン型ホモミキサー（特殊機化製）を用いて乳化しＯ／Ｗエマルションとした（タービン回転数約７，０００ｒｐｍ）。このＯ／Ｗエマルションを約３時間攪拌 （水中乾燥工程）し、７５μｍの標準篩を用いて篩過し、次いで遠心分離機（ＨＩＭＡＣ ＣＲ ５ＤＬ，日立製）を用いてマイクロスフィアを遠心分離して捕集した（回転数約２，５００ｒｐｍ、５ｍｉｎ）。これを再び蒸留水に分散しさらに遠心分離をおこない遊離薬物等を洗浄した。捕集されたマイクロスフィアは少量の蒸留水に再分散し、マンニトール０．７４０ｇを添加し、凍結乾燥機（ＤＦ−０１Ｈ，ＵＬＶＡＣ）で凍結乾燥してマイクロカプセル粉末を得た。得られたマイクロカプセル粉末の化合物（Ｉ）含量は１５．７％であった。
実施例１７
乳酸重合体（重量平均分子量Ｍｗ；１４，３００、数平均分子量Ｍｎ；５，４００、Ｍｗ／Ｍｎ比；２．７（和光純薬工業株式会社製）７．０２ｇをジクロロメタン１３．１８ｇで溶解した。この溶液１５．６４ｇを量り取り、化合物（Ｉ）の酢酸塩０．６７９９ｇを５．５７ｇのメタノールに溶解した溶液と混合し、油相とした。次いでこの油相を、予め約１８℃に温調しておいた０．１％（ｗ／ｗ）ポリビニルアルコール（ＥＧ−４０、日本合成化学製）水溶液１リットル中に注入し、タービン型ホモミキサー（特殊機化製）を用いて乳化しＯ／Ｗエマルションとした（タービン回転数約７，０００ｒｐｍ）。このＯ／Ｗエマルションを約３時間攪拌 （水中乾燥工程）し、７５μｍの標準篩を用いて篩過し、次いで遠心分離機（ＨＩＭＡＣ ＣＲ ５ＤＬ，日立製）を用いてマイクロスフィアを遠心分離して捕集した（回転数約２，５００ｒｐｍ、５ｍｉｎ）。これを再び蒸留水に分散しさらに遠心分離をおこない遊離薬物等を洗浄した。捕集されたマイクロスフィアは少量の蒸留水に再分散し、マンニトール０．７４０ｇを添加し、凍結乾燥機（ＤＦ−０１Ｈ，ＵＬＶＡＣ）で凍結乾燥してマイクロカプセル粉末を得た。得られたマイクロカプセル粉末の化合物（Ｉ）含量は８．４％であった。
実施例１８
乳酸重合体（重量平均分子量Ｍｗ；１６，０００、数平均分子量Ｍｎ；６，０００、Ｍｗ／Ｍｎ比；２．７（和光純薬工業株式会社製）７．０１ｇをジクロロメタン１３．１１ｇで溶解した。この溶液１５．５０ｇを量り取り、化合物（Ｉ）の酢酸塩０．６８７０ｇを５．６１ｇのメタノールに溶解した溶液と混合し、油相とした。次いでこの油相を、予め約１８℃に温調しておいた０．１％（ｗ／ｗ）ポリビニルアルコール（ＥＧ−４０、日本合成化学製）水溶液１リットル中に注入し、タービン型ホモミキサー（特殊機化製）を用いて乳化しＯ／Ｗエマルションとした（タービン回転数約７，０００ｒｐｍ）。このＯ／Ｗエマルションを約３時間攪拌 （水中乾燥工程）し、７５μｍの標準篩を用いて篩過し、次いで遠心分離機（ＨＩＭＡＣ ＣＲ ５ＤＬ，日立製）を用いてマイクロスフィアを遠心分離して捕集した（回転数約２，５００ｒｐｍ、５ｍｉｎ）。これを再び蒸留水に分散しさらに遠心分離をおこない遊離薬物等を洗浄した。捕集されたマイクロスフィアは少量の蒸留水に再分散し、マンニトール０．７６８ｇを添加し、凍結乾燥機（ＤＦ−０１Ｈ，ＵＬＶＡＣ）で凍結乾燥してマイクロカプセル粉末を得た。得られたマイクロカプセル粉末の化合物（Ｉ）含量は９．２％であった。
比較例１乳酸重合体をジクロロメタンで溶解した溶液と、化合物（II）（Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2）（配列番号：２）の酢酸塩を蒸留水に溶解した水溶液の混合液をミニミキサーにより懸濁した場合、該混合液がゲル化するためＷ／Ｏエマルションを得ることができない。
試験例１
実施例１５のマイクロカプセル粉末を化合物（Ｉ）のフリー体として９．６ｍｇを分散媒０．９ｍＬ（５．５０ｍｇのカルボキシメチルセルロース、０．９０ｍｇのポリソルベート８０、４５．０ｍｇのマンニトールを溶解した溶液）に分散して、ラット皮下背部に２２Ｇ注射針で投与した。投与して所定時間後に尾静脈より採血し、血漿中化合物（Ｉ）濃度を測定した結果、約２２週間にわたり、化合物（Ｉ）の持続放出性が確認された。
試験例２
実施例１６のマイクロカプセル粉末を化合物（Ｉ）のフリー体として９．６ｍｇを分散媒０．９ｍＬ（５．５０ｍｇのカルボキシメチルセルロース、０．９０ｍｇのポリソルベート８０、４５．０ｍｇのマンニトールを溶解した溶液）に分散して、ラット皮下背部に２２Ｇ注射針で投与した。投与して所定時間後に尾静脈より採血し、血漿中化合物（Ｉ）濃度を測定した結果、約２４週間にわたり、化合物（Ｉ）の持続放出性が確認された。
試験例３
実施例１７のマイクロカプセル粉末を化合物（Ｉ）のフリー体として９．６ｍｇを分散媒０．９ｍＬ（５．５０ｍｇのカルボキシメチルセルロース、０．９０ｍｇのポリソルベート８０、４５．０ｍｇのマンニトールを溶解した溶液）に分散して、ラット皮下背部に２２Ｇ注射針で投与した。投与して所定時間後に尾静脈より採血し、血漿中化合物（Ｉ）濃度を測定した結果、約２２週間にわたり、化合物（Ｉ）の持続放出性が確認された。
試験例４
実施例５のマイクロカプセル粉末を化合物（Ｉ）のフリー体として４．８ｍｇを分散媒０．９ｍＬ（５．５０ｍｇのカルボキシメチルセルロース、０．９０ｍｇのポリソルベート８０、４５．０ｍｇのマンニトールを溶解した溶液）に分散して、ラット皮下背部に２２Ｇ注射針で投与した。投与して所定時間後に尾静脈より採血し、血漿中化合物（Ｉ）濃度を測定した結果、約１５週間にわたり、化合物（Ｉ）の持続放出性が確認された。
試験例５
実施例６のマイクロカプセル粉末を化合物（Ｉ）のフリー体として４．８ｍｇを分散媒０．９ｍＬ（５．５０ｍｇのカルボキシメチルセルロース、０．９０ｍｇのポリソルベート８０、４５．０ｍｇのマンニトールを溶解した溶液）に分散して、ラット皮下背部に２２Ｇ注射針で投与した。投与して所定時間後に尾静脈より採血し、血漿中化合物（Ｉ）濃度を測定した結果、約１５週間にわたり、化合物（Ｉ）の持続放出性が確認された。
試験例６
実施例７のマイクロカプセル粉末を化合物（Ｉ）のフリー体として４．８ｍｇを分散媒０．９ｍＬ（５．５０ｍｇのカルボキシメチルセルロース、０．９０ｍｇのポリソルベート８０、４５．０ｍｇのマンニトールを溶解した溶液）に分散して、ラット皮下背部に２２Ｇ注射針で投与した。投与して所定時間後に尾静脈より採血し、血漿中化合物（Ｉ）濃度を測定した結果、約１８週間にわたり、化合物（Ｉ）の持続放出性が確認された。
本発明の徐放性製剤は、長期にわたってメタスチン誘導体を安定して徐放し、また長期にわたってメタスチン誘導体の薬効を発揮する。また、本発明の徐放性製剤は投与回数の減少により患者の利便性を向上させることが可能であり、臨床上の医薬として利用できる。

Claims (7)

  1. 式：
    Ａｃ−Ｄ−Ｔｙｒ−Ｈｙｐ−Ａｓｎ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−ＡｚａＧｌｙ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ（Ｍｅ）−Ｔｒｐ−ＮＨ２
    で表される化合物又はその塩と、重量平均分子量が約６，０００ないし約２０，０００である乳酸重合体又はその塩を含有する徐放性製剤。
  2. 乳酸重合体又はその塩の重量平均分子量が約１３，０００ないし約１７，０００である請求項１記載の徐放性製剤。
  3. ３ヶ月ないし６ヶ月型徐放性製剤である請求項１記載の徐放性製剤。
  4. 癌の治療又は予防剤である請求項１記載の徐放性製剤。
  5. 非経口投与剤である請求項１記載の徐放性製剤。
  6. （１）式：
    Ａｃ−Ｄ−Ｔｙｒ−Ｈｙｐ−Ａｓｎ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−ＡｚａＧｌｙ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ（Ｍｅ）−Ｔｒｐ−ＮＨ２
    で表される化合物若しくはその塩を含む内水相と、乳酸重合体若しくはその塩を含む油相とからなるＷ／Ｏエマルションを乳化して得られるＷ／Ｏ／Ｗエマルション、又は
    （２）式：
    Ａｃ−Ｄ−Ｔｙｒ−Ｈｙｐ−Ａｓｎ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−ＡｚａＧｌｙ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ（Ｍｅ）−Ｔｒｐ−ＮＨ２
    で表される化合物若しくはその塩と乳酸重合体若しくはその塩とを含む油相を乳化して得られるＯ／Ｗエマルションを、水中乾燥法に付すことを特徴とする請求項１記載の徐放性製剤の製造方法。
  7. 式：
    Ａｃ−Ｄ−Ｔｙｒ−Ｈｙｐ−Ａｓｎ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−ＡｚａＧｌｙ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ（Ｍｅ）−Ｔｒｐ−ＮＨ２
    で表される化合物若しくはその塩と乳酸重合体若しくはその塩とを含む油相を乳化して得られるＯ／Ｗエマルションを、水中乾燥法に付すことを特徴とする請求項６記載の製造方法。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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AR101476A1 (es) 2014-08-07 2016-12-21 Acerta Pharma Bv Métodos para tratar cánceres, enfermedades inmunes y autoinmunes, y enfermedades inflamatorias en base a la tasa de ocupación de la tirosin quinasa de bruton (btk) y a la tasa de resíntesis de la tirosin quinasa de bruton (btk)
TWI778979B (zh) 2016-09-30 2022-10-01 瑞士商麥歐文科學有限公司 治療女性不孕症之方法

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9211268D0 (en) * 1992-05-28 1992-07-15 Ici Plc Salts of basic peptides with carboxyterminated polyesters
FR2693905B1 (fr) * 1992-07-27 1994-09-02 Rhone Merieux Procédé de préparation de microsphères pour la libération prolongée de l'hormone LHRH et ses analogues, microsphères et formulations obtenues.
AR023940A1 (es) * 2000-05-03 2002-09-04 Eriochem Sa Procedimiento para la produccion de microcapsulas de liberacion prolongada de peptidos solubles en agua
EP1310517B2 (en) * 2000-08-07 2010-11-17 Wako Pure Chemical Industries, Ltd. Lactic acid polymer and process for producing the same
JP2003002841A (ja) * 2001-04-20 2003-01-08 Takeda Chem Ind Ltd ペプチド含有製剤
WO2002085399A1 (en) * 2001-04-20 2002-10-31 Takeda Chemical Industries, Ltd. Peptide-containing preparations
TW200529890A (en) * 2004-02-10 2005-09-16 Takeda Pharmaceutical Sustained-release preparations
ZA200805393B (en) * 2005-12-22 2009-12-30 Takeda Pharmaceutical Metastin derivatives and use thereof
TWI386417B (zh) * 2005-12-22 2013-02-21 Takeda Pharmaceutical 轉移抑素衍生物及其用途
US8404643B2 (en) * 2005-12-22 2013-03-26 Takeda Pharmaceutical Company Limited Metastin derivatives and use thereof
JO3048B1 (ar) * 2006-10-25 2016-09-05 Takeda Pharmaceuticals Co مشتقات متاستين واستخدامها
ZA200902452B (en) * 2006-10-25 2010-07-28 Takeda Pharmaceutical Metastin derivatives and use thereof
WO2008075762A1 (en) * 2006-12-18 2008-06-26 Takeda Pharmaceutical Company Limited Sustained-release composition and method for producing the same
US20110118172A1 (en) * 2008-04-24 2011-05-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited Metastin derivative and use thereof
MX2011006170A (es) * 2008-12-29 2011-06-27 Takeda Pharmaceutical Agente preventivo/terapeutico contra el cancer.
MX2012006441A (es) * 2009-12-22 2012-06-28 Takeda Pharmaceutical Formulacion de liberacion sostenida.

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