ES2324156T5 - Composición de liberación sostenida que comprende copolímero de ácido láctico-ácido glicólico y procedimiento para su producción - Google Patents

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ES2324156T5 ES02738837T ES02738837T ES2324156T5 ES 2324156 T5 ES2324156 T5 ES 2324156T5 ES 02738837 T ES02738837 T ES 02738837T ES 02738837 T ES02738837 T ES 02738837T ES 2324156 T5 ES2324156 T5 ES 2324156T5
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Abstract

Una composición de liberación sostenida que contiene un polímero de ácido láctico-ácido glicólico que tiene una relación de peso molecular medio ponderado respecto al peso molecular medio numérico de 1,40 a 1,90, o una sal suya, en la que el polímero tiene un peso molecular medio ponderado de 8.000 a 15.000, y tiene una relación molar de ácido láctico respecto al ácido glicólico de 100:0 a 40:60, el polímero o la sal suya se produce mediante un método que comprende añadir agua a un disolvente orgánico que contiene un polímero de ácido láctico-ácido glicólico que tiene un peso molecular medio ponderado de 5.000 a 15.000 en una relación de 10 a 45 (relación en volumen) respecto a 100 del disolvente orgánico, y la composición comprende también una sustancia fisiológicamente activa que es un péptido representado por la fórmula: 5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-Y-Leu-Arg-Pro-Z en la que Y significa DLeu, DAla, DTrp, DSer(tBu), D2Na1 DHis(ImBz1), y Z significa HN-C2H5 o Gly-NH2, o una sal suya.

Description

Composici6n de liberaci6n sostenida que comprende copolfmero de acido lactico-acido glic6lico y procedimiento para su producci6n.
Campo tecnico
5 La presente invenci6n se refiere a una preparaci6n de liberaci6n sostenida de un peptido y a un procedimiento para producirla.
Tecnica precedente
En el documento jp-A 60-100516, se describe una microcapsula de liberaci6n sostenida de un farmaco hidrosoluble, que comprende una partfcula de un diametro medio de 2 a 200 Im que contiene un farmaco hidrosoluble disperso
10 en una matriz que comprende un copolfmero de acido lactico-acido glic6lico que tiene un peso molecular medio ponderado de aproximadamente 5.000 a 200.000, y que comprende aproximadamente 100 a 50% en peso de acido lactico y aproximadamente 0 al 50% en peso de acido glic6lico, el cual se prepara mediante un metodo de secado en agua.
En el documento jp-A 62-201816, se describe una microcapsula de liberaci6n sostenida caracterizada porque la
15 viscosidad de una emulsi6n tipo AlO en la preparaci6n de una emulsi6n de tipo AlOlA se ajusta a aproximadamente 0,15 a 10 paos, y un procedimiento para prepararla.
En el documento jp-A 62-54760, se describe un ester polioxicarboxilico biodegradable que es un copolfmero o un polfmero que tiene un contenido de acido oxicarboxflico hidrosoluble de menos de 0,01 molesl100 g, en terminos de un acido monobasico, y que tiene un peso molecular medio ponderado de aproximadamente 2.000 a 50.000, y una
20 microcapsula de liberaci6n sostenida para inyecci6n que contiene el polfmero.
En el documento jp-A 61-28521, se describe un copolfmero de acido lactico-acido glic6lico que tiene un peso molecular medio ponderado de aproximadamente 5.000 a 30.000, no contiene un catalizador, tiene una dispersibilidad (por un metodo de cromatograffa de permeabilidad) de aproximadamente 1,5 a 2 y comprende aproximadamente del 50 al 95% en peso de acido lactico y del 50 al 5% en peso de acido glic6lico, y un producto
25 farmaceutico que contiene el polfmero como una base.
En el documento jp-A 6-192068, se describe un procedimiento para preparar una microcapsula de liberaci6n sostenida, que comprende calentar una microcapsula a una temperatura superior a la temperatura de transici6n vftrea de un polfmero, a la cual las respectivas partfculas de la microcapsula no se adhieren entre sf.
En el documento jp-A 9-218528, se describe un metodo para purificar un poliester alifatico biodegradable, que
30 comprende disolver un poliester alifatico biodegradable que contiene un polfmero de bajo peso molecular que tiene un peso molecular de 1.000 o menos, en un disolvente organico, anadir agua para precipitar una sustancia polimerica, y separar un polfmero de bajo peso molecular que tiene un peso molecular de 1.000, y se describe que se anade agua, de 50 a 150 (relaci6n en volumen), respecto a 100 del disolvente organico.
El documento Ep 1048301 se refiere a una composici6n de liberaci6n sostenida que contiene una sal de acido
35 hidroxinaft6ico de una sustancia biol6gicamente activa y un polfmero biodegradable, a un metodo de su producci6n, y a una composici6n farmaceutica que contiene dicha composici6n de liberaci6n sostenida.
Objetos de la invenci6n
La presente invenci6n es proporcionar una preparaci6n de liberaci6n sostenida que no contiene gelatina y que contiene una sustancia fisiol6gicamente activa en gran cantidad, y que puede lograr una velocidad de liberaci6n
40 estable durante aproximadamente un mes, suprimiendo toda liberaci6n inicial excesiva de la sustancia fisiol6gicamente activa.
Sumario de la invenci6n
Con el fin de resolver el problema anteriormente mencionado, los presentes inventores estudiaron intensamente y, como resultado, hallaron una preparaci6n de liberaci6n sostenida seleccionada del grupo que consiste en una
45 microesfera, una microcapsula y una micropartfcula, que contiene un peptido en gran cantidad, sin contener gelatina y que puede suprimir cualquier liberaci6n inicial excesiva del peptido para lograr una velocidad de liberaci6n estable durante aproximadamente un mes, preparando un polfmero que tenga una relaci6n de peso molecular medio ponderado respecto al peso molecular medio numerico de pLGA como una base de 1,40 a 1,90, que da como resultado la finalizaci6n de la presente invenci6n.
50 Es decir, la presente invenci6n proporciona:
(1) una composici6n de liberaci6n sostenida seleccionada del grupo que consiste en una microesfera, una microcapsula y una micropartfcula, que contiene un polfmero de acido lactico-acido glic6lico que tiene una relaci6n
de peso molecular medio ponderado respecto al peso molecular medio numerico de 1,40 a 1,90, o una de sus sales, en la que el polfmero tiene un peso molecular medio ponderado de 8.000 a 15.000, y tiene una relaci6n molar de acido lactico respecto a acido glic6lico de 70:30 a 80:20, el polfmero o su sal se produce mediante un metodo que comprende anadir agua a un disolvente organico que contiene un polfmero de acido lactico-acido glic6lico que tiene un peso molecular medio ponderado de 5.000 a 15.000, en una relaci6n de 24 a 40 (relaci6n en volumen) respecto a 100 del disolvente organico, y la composici6n comprende tambien una sustancia fisiol6gicamente activa, que es un peptido representado por la f6rmula:
5-oxo-pro-His-Trp-Ser-Tyr-DLeu-Leu-Arg-pro-NH-C2H5
o su acetato que no contiene gelatina.
(2)
la composici6n de liberaci6n sostenida descrita en (1), en la que la relaci6n de la fracci6n de bajo peso molecular del peso molecular del polfmero de acido lactico-acido glic6lico de 3.000 o menos, es del 9% o menos,
(3)
la composici6n de liberaci6n sostenida descrita en (2), en la que la relaci6n de la fracci6n de bajo peso molecular del peso molecular del polfmero de acido lactico-acido glic6lico de 3.000 o menos, es del 3% al 9%,
(4)
la composici6n de liberaci6n sostenida descrita en (1), en la que el peptido, o una de sus sales, esta contenido de un 5% (pesolpeso) a un 24% (pesolpeso) en la composici6n de liberaci6n sostenida,
(5)
la composici6n de liberaci6n sostenida descrita en (1), que es para inyecci6n,
(6)
la composici6n de liberaci6n sostenida descrita en (1), que libera el peptido, o una de sus sales, durante al menos dos semanas,
(7)
un procedimiento para producir la composici6n de liberaci6n sostenida descrita en (1), que comprende separar un disolvente de una mezcla que contiene el peptido o una de sus sales y el polfmero de acido lactico-acido glic6lico descrito en (1) o una sal del mismo, donde dicho polfmero es producido por un metodo descrito en (1),
(8)
el procedimiento descrito en (7), que comprende mezclar y dispersar el peptido o una de sus sales en una soluci6n en un disolvente organico, que contiene un polfmero de acido lactico-acido glic6lico o una de sus sales, y separar el disolvente organico,
(9)
el procedimiento descrito en (8), en el que el peptido o una de sus sales se usa como una soluci6n acuosa del mismo,
(10)
una composici6n farmaceutica que comprende la composici6n de liberaci6n sostenida descrita en (1),
(11)
la composici6n farmaceutica descrita en (10), que es un agente para prevenir o tratar cancer de pr6stata, prostatomegalia, endometriosis, histeromioma, metrofibroma, pubertad precoz, y dismenorrea, o un anticonceptivo,
(12)
la composici6n farmaceutica descrita en (10), que es un agente para prevenir la reaparici6n del cancer de mama despues de la operaci6n del cancer de mama premenopausico,
(13)
el uso de la composici6n de liberaci6n sostenida descrita en (1) para la elaboraci6n de una composici6n farmaceutica para prevenir o tratar cancer de pr6stata, prostatomegalia, endometriosis, histeromioma, metrofibroma, pubertad precoz, y dismenorrea, o un anticonceptivo,
(14)
el uso de la composici6n de liberaci6n sostenida descrita en (1) para la elaboraci6n de una composici6n farmaceutica para prevenir la reaparici6n del cancer de mama despues de la operaci6n del cancer de mama premenopausico.
Descripci6n detallada de la invenci6n
El peptido usado en la presente invenci6n puede ser el propio peptido o puede ser una sal de acetato suya. El peptido fisiol6gicamente activo esta representado por la f6rmula general [II]:
5-oxo-pro-His-Trp-Ser-Tyr-Y-Leu-Arg-pro-Z [en la que Y significa DLeu y Z significa HN-C2H5]
o se usa una sal acetato del mismo.
Estos peptidos pueden prepararse por los metodos descritos en las publicaciones antes mencionadas, o en publicaciones de patente, o metodos similares. Las abreviaturas usadas en la presente memoria descriptiva tienen los siguientes significados:
Nombre abreviado
Nombre
N(4H2-furoil)Gly
resto de N-tetrahidrofuroilglicina
Nac
grupo N-acetilo
N2Nal
resto de D-3-(2-naftil)alanina
D4C1phe
resto de D-3-(4-cloro)fenilalanina
D3pa1
resto de D-3-(3-piridil)alanina
NmeTyr
resto de N-metiltirosina
Aph(Atz)
resto de N-[5'-(3'-amino-1'H-1',2',4'-triazolil)]fenilalanina
NMeAph(Atz)
resto de N-metil-[5'-(3'-amino-1'H-1',2',4'-triazolil)]fenilalanina
DLys(Nic)
resto de D-(e-N-nicotinoil)lisina
Dcit
resto de D-citrulina
DLys(AzaglyNic)
resto de D-(azaglicilnicotinoil)lisina
DLys(AzagliFur)
resto de D-(azaglicilfuranil)lisina
DhArg(Et2)
resto de D-(N,N'-dietil)homoarginina
Daph(Atz)
resto de D-N-[5'-(3'-amino-1'H-1',2',4'-triazolil)]fenilalanina
DhCi
resto de D-homocitrulina
Lys(Nisp)
resto de (e-N-isopropil)lisina
HArg(Et2)
resto de (N,N'-dietil)homoarginina
Teniendo en cuenta otros acidos, la abreviatura se expresa en base a las abreviaturas segun la IUpAC-IUB (Commission on Biochemical Nomenclature) (European journal of Biochemistry, Vol. 138, pag. 9-37 (1984)) o las 5 abreviaturas convencionales en la tecnica. Ademas, cuando un aminoacido puede tener un is6mero 6ptico, esto significa L-aminoacido salvo que se indique otra cosa.
Como polfmero de acido lactico-acido glic6lico usado en la presente invenci6n, se usa un polfmero de acido lacticoacido glic6lico que tiene una relaci6n de peso molecular medio ponderado del polfmero de acido lactico-acido glic6lico respecto al peso molecular medio numerico del polfmero de acido lactico-acido glic6lico de 1,40 a 1,90.
10 Un copolfmero de acido lactico-acido glic6lico puede ser una sal. Los ejemplos de la sal incluyen sales con bases inorganicas (por ejemplo, metal alcalino como sodio, potasio y similares, y metal alcalinoterreo como calcio, magnesio y similares) o bases organicas (por ejemplo, aminas organicas como trietilamina y similares, y aminoacidos basicos como argininaysimilares), sales con metales de transici6n (por ejemplo, cinc, hierro, cobre y similares), y sales complejas.
15 Una relaci6n constitutiva del polfmero de acido lactico-acido glic6lico es de 70l30 a 80l20.
Una relaci6n de is6mero 6ptico de acido lactico, que es una de las unidades de mfnima repetici6n del "polfmero de acido lactico-acido glic6lico" esta, preferiblemente, en un intervalo de D-is6merolL-is6mero (% en molesl% en moles) de 75l25 a 25l75. En particular, se usa frecuentemente la relaci6n D-is6merolL-is6mero (% en molesl% en moles) en un intervalo de 60l40 a 30l70.
Un peso molecular medio ponderado del "polfmero del acido lactico-acido glic6lico" es de 8.000 a 15.000.
Una relaci6n de una fracci6n de bajo peso molecular, que tiene un peso molecular de 3.000 o menos, del "polfmero del acido lactico-acido glic6lico" es, preferiblemente, el 9% o menos, mas preferiblemente de 3% a 9% o menos.
El polfmero de acido lactico-acido glic6lico en la presente invenci6n tiene una relaci6n de peso molecular medio ponderado del polfmero de acido lactico-acido glic6lico respecto al peso molecular medio numerico del polfmero de acido lactico-acido glic6lico de 1,40 a 1,90, preferiblemente de 1,45 a 1,80.
Ademas, se puede usar un polfmero de acido lactico-acido glic6lico que tenga un peso molecular medio ponderado de 11.600 a 14.000, o una de sus sales.
Un peso molecular medio ponderado y un peso molecular medio numerico, en la presente memoria descriptiva, se refiere a un peso molecular en terminos de poliestireno medido por cromatograffa de permeabilidad en gel (GpC), usando como sustancia patr6n diez clases de poliestireno monodisperso que tienen (GpC1) un peso molecular medio ponderado de 397.000, 189.000, 98.900, 37.200, 17.100, 9.490, 5.870, 2.500, 1.050 y 495.
Ademas, la cantidad de una fracci6n de bajo peso molecular del polfmero que tiene un peso molecular de 3.000 o menos, indica la cantidad de una fracci6n que tiene un peso molecular de 3.000 o menos, dentro de un modelo de distribuci6n de peso molecular medio ponderado obtenido en la medici6n por GpC antes mencionada. Mas especfficamente, se calcula la cantidad de area por debajo de una curva de una parte correspondiente a un peso molecular de 3.000 o menos, respecto al area por debajo de la curva del modelo de distribuci6n del peso molecular medio ponderado calculado. La medici6n se realiza usando una serie de aparatos de GpC de alta velocidad (fabricados por Toso, HLC-8120GpC, un metodo de detecci6n es mediante el fndice de refracci6n diferencial), TSKguardcolum Super H-L (4,6 mm d.i. x 35 mm), TSKgel SuperH4000 (6 mm d.i. x 150 mm)x 2, y TSKgel SuperH2000 (6 mm d.i. x 150 mm) (Todas las columnas estan fabricadas por Toso) y THF como una fase m6vil, con un caudal de 0,6 mllmin.
Cuando una reacci6n entre el polfmero de acido lactico-acido glic6lico y el peptido es una interacci6n i6nica, la interacci6n principal es entre el peptido y el acido carboxflico terminal del polfmero de acido lactico-acido glic6lico. Cuando esta contenida la fracci6n de bajo peso molecular en gran cantidad, el peptido interactua facilmente con el polfmero de acido lactico-acido glic6lico, de bajo peso molecular, que tiene elevada reactividad. En un agente de liberaci6n sostenida para inyecci6n, el peptido incluido en la perdida tras la preparaci6n y la liberaci6n inicial es, principalmente, el peptido que interactua con este polfmero de acido lactico-acido glic6lico de una fracci6n de bajo peso molecular. Con el fin de incrementar el contenido del peptido y suprimir la cantidad de su liberaci6n inicial, es necesario que una relaci6n de este polfmero de acido lactico-acido glic6lico, de una fracci6n de bajo peso molecular, se reduzca por debajo de un cierto nivel, y la relaci6n de peso molecular medio ponderado respecto al peso molecular medio numerico se reduzca por debajo de un cierto nivel. por esta raz6n, por ejemplo, con el fin de obtener un polfmero de acido lactico-acido glic6lico para una preparaci6n de liberaci6n sostenida de tipo mensual, se usa un polfmero de acido lactico-acido glic6lico, y el peso molecular medio ponderado antes mencionado es de
8.000 a 15.000, una relaci6n de peso molecular medio ponderado respecto al peso molecular medio numerico es de 1,40 a 1,90, preferiblemente de 1,45 a 1,80, y la cantidad de una fracci6n de bajo peso molecular que tiene un peso molecular medio ponderado de 3.000 o menos, es del 9% o menos, preferiblemente del 3% al 9%.
El ″polfmero de acido lactico-acido glic6lico″ puede prepararse por policondensaci6n por deshidrataci6n, sin un catalizador, a partir de acido lactico y acido glic6lico (documento jp-A 61-28521) o por polimerizaci6n por apertura de anillo a partir de lactida y un compuesto de diester cfclico como glicolida y similares (Encyclopedic Handbook of Biomaterials and Bioengineering part A: Materials, Volume 2, Marcel Dekker, Inc, 1995).
Un polfmero de acido lactico-acido glic6lico obtenido por policondensaci6n por deshidrataci6n, sin un catalizador, a partir de acido lactico y acido glic6lico tiene, en general, una gran cantidad de fracci6n de bajo peso molecular, y tiene una relaci6n de peso molecular medio ponderado respecto al peso molecular medio numerico de aproximadamente 2 o mas. El peso molecular medio ponderado de un copolfmero de acido lactico-acido glic6lico usado en la presente memoria descriptiva es de 5.000 a 15.000. La cantidad de la fracci6n de bajo peso molecular que tiene un peso molecular medio ponderado de 3.000 o menos, puede variar dependiendo del peso molecular medio ponderado y, cuando el peso molecular medio ponderado es de 10.000, la cantidad de fracci6n de bajo peso molecular que tiene un peso molecular de 3.000 o menos, es del 10 % o mas.
El polfmero de acido lactico-acido glic6lico resultante puede purificarse usando un disolvente organico para obtener un polfmero final.
Los ejemplos de un disolvente organico usado en la presente invenci6n incluyen, preferiblemente, un disolvente hidr6filo o un disolvente facilmente soluble en agua como, por ejemplo, acetona, tetrahidrofurano, dioxano, dimetilformamida y dimetilsulf6xido y, entre otros, se usa preferiblemente la acetona.
La cantidad de agua y disolvente organico usada en la presente invenci6n, que se va a anadir, no esta limitada en particular. Sin embargo, cuando la cantidad de agua es demasiado grande, la reducci6n de la fracci6n de bajo peso molecular es insuficiente y, asf, se hace diffcil obtener un polfmero final. por otro lado, cuando la cantidad de agua es demasiado pequena, se hace diffcil que precipite el polfmero y, en consecuencia, se deteriora la recuperaci6n y se recupera solamente un polfmero que tiene un peso molecular mayor que el peso molecular deseado. La cantidad de agua respecto de 100, de un disolvente organico, es 24 a 40, en particular preferiblemente de 40. por ejemplo, se disuelven 10 g de un polfmero de acido lactico-acido glic6lico en 100 ml de acetona que es un disolvente organico, se agregan gradualmente 40 ml de agua purificada mientras se agita con un metodo apropiado, para precipitar un polfmero final, el cual puede secarse con un metodo apropiado. Cuando no puede obtenerse un polfmero final con un unico paso de disoluci6n y precipitaci6n, debe repetirse este procedimiento.
En la preparaci6n de liberaci6n sostenida de la presente invenci6n, una base es un polfmero de acido lactico-acido glic6lico que tiene una relaci6n de peso molecular medio ponderado respecto al peso molecular medio numerico de 1,40 a 1,90, o una de sus sales, o un polfmero de acido lactico-acido glic6lico que tiene un peso molecular medio ponderado de 11.600 a 14.000 o una de sus sales. Una relaci6n molar constitutiva de acido lactico y acido glic6lico es de 70l30 a 80l20. El peptido esta representado, por la f6rmula:
5-oxo-pro-His-Trp-Ser-Tyr-DLeu-Leu-Arg-pro-NH-C2H5
o su acetato. El contenido del peptido, o una de sus sales, es preferiblemente del 5% (pesolpeso) al 24% (pesolpeso). Ademas semejante preparaci6n de liberaci6n sostenida no contiene gelatina y libera el peptido, o su sal, durante al menos dos semanas.
Un metodo para preparar una microcapsula
El polfmero de acido lactico-acido glic6lico asf obtenido puede usarse como una base para obtener una preparaci6n de liberaci6n sostenida, seleccionada del grupo que consiste en una microesfera, una microcapsula y una micropartfcula. Se pone como ejemplo un metodo para preparar una composici6n de liberaci6n sostenida, por ejemplo, una microcapsula que contiene el peptido o su sal, y un polfmero de acido lactico-acido glic6lico o una de sus sales de la presente invenci6n.
(I)
Un metodo de secado en agua
(i)
Metodo OlA
En el presente metodo, se prepara primero una soluci6n de un polfmero de acido lactico-acido glic6lico, o una de sus sales, en un disolvente organico. Es preferible que el disolvente organico usado para obtener una preparaci6n de liberaci6n sostenida, seleccionada del grupo que consiste en una microesfera, una microcapsula y una micropartfcula de la presente invenci6n tenga un punto de ebullici6n de 120�C o menos.
Como disolvente organico, por ejemplo, se usa un hidrocarburo halogenado (por ejemplo, diclorometano, cloroformo, dicloroetano, tricloroetano, tetracloruro de carbono y similares), eteres (por ejemplo, eter etflico, eter isopropilico y similares), ester de acido graso (por ejemplo, acetato de etilo, acetato de butilo y similares), un hidrocarburo aromatico (por ejemplo, benceno, tolueno, xileno y similares), alcoholes (por ejemplo, etanol, metanol y similares), y acetonitrilo, y se usa un disolvente de la mezcla de los mismos. Como disolvente organico para un polfmero de acido lactico-acido glic6lico, o una de sus sales, es preferible, entre otros, el diclorometano.
La concentraci6n de un polfmero de acido lactico-acido glic6lico en soluci6n de un disolvente organico puede variar dependiendo del peso molecular de un polfmero de acido lactico-acido glic6lico y del tipo de disolvente organico. por ejemplo, cuando se usa diclorometano como disolvente organico, la concentraci6n se selecciona en general del 0,5 al 70% en peso, mas preferiblemente del 1 al 60% en peso, de particular preferencia, del 2 al 50% en peso.
El peptido, o una de sus sales, se anade y se disuelve o se dispersa en la soluci6n de polfmero de acido lacticoacido glic6lico asf obtenida en un disolvente organico. Luego, la soluci6n resultante en un disolvente organico que contiene una composici6n que comprende el peptido o una de sus sales, y un polfmero de acido lactico-acido glic6lico o una de sus sales, se anade a una fase acuosa para formar una emulsi6n O (fase oleosa)lA (fase acuosa), un disolvente en una fase oleosa se volatiliza o se difunde en una fase acuosa para preparar una microcapsula. Despues de esto, se selecciona, en general, un volumen de una fase acuosa de 1 a 10.000 veces, mas preferiblemente de 5 a 50.000 veces, en particular, preferiblemente, de 10 a 2.000 veces un volumen de fase oleosa.
Se puede anadir un emulsionante a una fase acuosa ademas de los componentes antes mencionados. puede usarse cualquier emulsionante, ya que puede formar, generalmente, una emulsi6n OlA estable. Especfficamente, por ejemplo, se usan agentes tensioactivos ani6nicos (oleato de sodio, estearato de sodio, laurilsulfato de sodio y similares), agentes tensioactivos no i6nicos (esteres de acidos grasos de polioxietilensorbitan (T�een 80, T�een 60, fabricado por Atlas po�der), derivado de aceite de ricino polioxietileno (HCO-60, HCO-50, fabricado por Nikko Chemical), polfvinilpirrolidona, poli(alcohol vinflico), carboximetilcelulosa, lecitina, gelatina y acido hialur6nico. pueden usarse solos o en combinaci6n de algunos de ellos. La concentraci6n para el uso esta, preferentemente, dentro de un intervalo del 0,0001 al 10% en peso, mas preferiblemente, dentro de un intervalo del 0,001 al 5% en
peso.
Se puede anadir un agente regulador de la presi6n osm6tica a una fase acuosa ademas de los componentes antes mencionados. puede emplearse cualquier agente regulador de la presi6n osm6tica, ya que se produce presi6n osm6tica cuando se formula en una soluci6n acuosa.
Los ejemplos del agente regulador de la presi6n osm6tica incluyen alcoholes polihidroxilados, alcoholes monohidroxilados, monosacaridos, disacaridos, oligosacaridos y aminoacidos o sus derivados.
Como alcoholes polihidroxilados se usan, por ejemplo, alcoholes trihidroxilados como glicerina y similares, alcoholes pentahidroxilados como arabitol, xilitol, adonitol y similares, y alcoholes hexahidroxilados como manitol, sorbitol, dulcitol y similares. Entre otros, son preferibles los alcoholes hexahidroxilados, en particular, es apropiado el manitol.
Los ejemplos de los alcoholes monohidroxilados incluyen metanol, etanol y alcohol isopropflico y, entre otros, es preferible el etanol.
Como monosacaridos se usan, por ejemplo, pentosas como arabinosa, xilosa, ribosa, 2-desoxirribosa y similares, y hexosas como glucosa, fructosa, galactosa, manosa, sorbosa, ramnosa, fucosa y similares y, entre ellas, son preferibles las hexosas.
Como oligosacaridos se usan, por ejemplo, trisacaridos como maltotriosa, rafinosa y similares, y tetrasacaridos como estaquiosa y similares y, entre ellas, son preferibles los trisacaridos.
Como derivados de monosacaridos, disacaridos y oligosacaridos se usan, por ejemplo, glucosamina, galactosamina, acido glucur6nico y acido galactur6nico.
Como aminoacidos, puede usarse cualquier L-aminoacido, y los ejemplos de los mismos incluyen glicina, leucina y arginina. Entre ellos, es preferible la L-arginina.
Estos agentes reguladores de la presi6n osm6tica pueden usarse solos o en combinaci6n.
Estos agentes reguladores de la presi6n osm6tica se usan en una concentraci6n tal que la presi6n osm6tica de una fase acuosa externa es de 1l50 a 5 veces, preferiblemente de 1l25 a 3 veces la presi6n osm6tica de una soluci6n salina fisiol6gica. Cuando se usa manitol como un agente regulador de la presi6n osm6tica, su concentraci6n es, preferiblemente, de 0,5% a 1,5%.
Como metodo de separaci6n del disolvente organico, se usa el metodo conocido per se, o un metodo similar. Los ejemplos del metodo incluyen un metodo para evaporar un disolvente organico a una presi6n normal o reducir la presi6n hastapresi6n reducida, en forma gradual, mientras se agita con un agitador de tipo helice, un agitador magnetico o un aparato generador de ultrasonido, un metodo para evaporar un disolvente organico mientras se regula el grado de vacfo usando un evaporador rotativo, y un metodo para separar gradualmente un disolvente organico usando una membrana de dialisis.
La microcapsula asf obtenida se centrffuga o se filtra para recuperar el peptido libre o una de sus sales, una sustancia que retiene el farmaco y un emulsionante que se unen a la superficie de una microcapsula, se lavan con agua destilada varias veces, y se dispersan nuevamente en agua destilada, que se liofiliza.
Ya que una microcapsula de la presente invenci6n usa como base un polfmero de acido lactico-acido glic6lico que tiene una relaci6n de peso molecular medio ponderado respecto al peso molecular medio numerico de 1,40 a 1,90, o una de sus sales, o un polfmero de acido lactico-acido glic6lico que tiene un peso molecular medio ponderado de
11.600 a 14.000, o una de sus sales, la microcapsula puede contener un farmaco en alto contenido y, por eso, no es necesario que la microcapsula contenga una sustancia que retenga un farmaco, como la gelatina, ni un agente espesante.
Estos polfmeros se pueden usar, preferiblemente, para fabricar una composici6n de liberaci6n sostenida que libere un farmaco durante al menos dos semanas.
Durante la etapa de preparaci6n, puede anadirse un agente de prevenci6n de la agregaci6n con el fin de prevenir la agregaci6n de partfculas. Como agente de prevenci6n de la agregaci6n se usa, por ejemplo, un polisacarido hidrosoluble como el manitol, lactosa, glucosa y almidones (por ejemplo, almid6n de mafz y similares), un aminoacido como la glicina, y una protefna como la fibrina y el colageno. Entre ellos, es apropiado el manitol.
Despues de la liofilizaci6n, si es necesario, se puede separar el agua y un disolvente organico en la microcapsula, calentado dentro de las condiciones en las que las microcapsulas no se funden. preferiblemente, el calentamiento se lleva a cabo a una temperatura pr6xima, o ligeramente superior, a una temperatura de transici6n vftrea intermedia de una microcapsula obtenida por calorimetrfa diferencial de barrido en las condiciones de una velocidad de aumento de temperatura de 10 a 20�C por minuto. Mas preferiblemente, el calentamiento se lleva a cabo a una temperatura pr6xima a la temperatura de transici6n vftrea intermedia de una microcapsula, o dentro del intervalo de temperatura desde la temperatura de transici6n vftrea intermedia de una microcapsula a una temperatura superior en 30�C a la temperatura de transici6n vftrea intermedia de la misma. preferiblemente, el calentamiento se lleva a cabo dentro del intervalo desde una temperatura pr6xima a la temperatura de transici6n vftrea intermedia de una microcapsula y la superior en 10�C a la temperatura de transici6n vftrea intermedia de la misma, mas preferiblemente, dentro del intervalo de una temperatura pr6xima a la temperatura de transici6n vftrea intermedia y la superior en 5�C a la temperatura de transici6n vftrea intermedia.
El tiempo de calentamiento puede variar dependiendo de la cantidad de microcapsulas y es, generalmente, de 12 horas a 168 horas, preferiblemente de 24 a 120 horas, en particular, preferiblemente de 48 horas a 96 horas, despues de que la temperatura de la microcapsula misma alcance la temperatura prescrita.
El metodo de calentamiento no esta particularmente limitado por la agregaci6n de las microcapsulas siempre que se caliente uniformemente mediante el metodo.
Como metodo de calentamiento y secado se usa, por ejemplo, un metodo de calentamiento y secado en una camara termostatica, una camara de lecho fluidizado, una camara de lecho m6vil o un horno, y un metodo de calentamiento y secado con un microondas. Entre ellos, es preferible un metodo de calentamiento y secado en una camara termostatica.
(ii) Metodo AlOlA
En primer lugar, se prepara una soluci6n de un polfmero de acido lactico-acido glic6lico o una de sus sales en un disolvente organico, y se hace referencia a la soluci6n de disolvente organico asf obtenida como fase oleosa. El metodo de preparaci6n es el mismo que el descrito en la anterior secci6n (I) (i). La concentraci6n del polfmero de acido lactico-acido glic6lico en un disolvente organico puede variar dependiendo del peso molecular del polfmero de acido lactico-acido glic6lico y el tipo de disolvente organico y, por ejemplo, cuando se usa diclorometano como disolvente organico, la concentraci6n se selecciona, en general, del 0,5 al 70% en peso, mas preferiblemente, del 1 al 60% en peso, en particular preferiblemente, del 2 al 50 % en peso.
A continuaci6n, se prepara una soluci6n o una dispersi6n del peptido, o una de sus sales, [el disolvente es agua o una mezcla de agua y alcoholes (por ejemplo, metanol, etanol y similares)].
La concentraci6n del peptido, o una de sus sales, que se va a anadir es, en general, de 0,001 mglml a 10 glml, mas preferentemente, de 0,1 mglml a 5 glml, mas preferentemente, de 10 mglml a 3 glml.
Cuando el peptido anteriormente descrito tiene un grupo basico, como un grupo amino, las sales del peptido incluyen una sal con acido inorganico (tambien referido como acido inorganico libre) (por ejemplo, acido carb6nico, carbonato acido, acido clorhfdrico, acido sulfurico, acido nftrico, acido b6rico, etc.), acido organico (tambien referido como acido organico libre) (por ejemplo, acido succfnico, acido acetico, acido propi6nico, acido trifluoroacetico, etc.).
Cuando el peptido tiene un grupo acido, como el grupo carboxilo, las sales del peptido incluyen una sal con base inorganica (tambien referida como base inorganica libre) (por ejemplo, metales alcalinos como el sodio, potasio� metales alcalinoterreos, como el calcio, magnesio, etc.), base organica (tambien referida como base organica libre) (por ejemplo, aminas organicas, como la trietilamina� aminoacidos basicos, como la arginina, etc.). Ademas, los peptidos pueden formar un compuesto metalico complejo (por ejemplo, complejo de cobre, complejo de cinc, etc.). Se anade preferiblemente, en particular, acido acetico.
Como agente solubilizante y agente estabilizante, pueden usarse los ya conocidos. Con el fin de disolver o dispersar el peptido o un aditivo, el calentamiento, batido y agitaci6n pueden llevarse a cabo de tal modo que la actividad no se pierda, y la soluci6n acuosa asf obtenida se menciona como una fase acuosa interna.
La fase acuosa interna obtenida de esta manera y la fase oleosa se emulsionan mediante metodos conocidos, como una homogeneizaci6n y ultrasonido, para formar una emulsi6n AlO.
El volumen de la fase oleosa que se va a mezclar es de 1 a 1.000 veces, preferiblemente de 2 a 100 veces, mas preferiblemente, de 3 a 10 veces el volumen de la fase acuosa interna.
El intervalo de la viscosidad de la emulsi6n AlO resultante es, en general, de 0,01 a 10 paos, preferiblemente, de 0,1 a 5 paos, en particular, preferiblemente, de 0,5 a 2 paos, de 12 a 25�C.
Luego, la emulsi6n AlO resultante, que comprende el peptido o una de sus sales y un polfmero de acido lacticoacido glic6lico o una de sus sales, se anade a una fase acuosa para formar una A (fase acuosa interna)lO (fase oleosa)lA (fase acuosa externa), un disolvente en una fase oleosa se volatiliza o se difunde en una fase acuosa externa para preparar una microcapsula. Despues de esto, se selecciona un volumen de una fase acuosa externa, en general, de 1 vez a 10.000 veces, mas preferiblemente de 5 veces a 50.000 veces, en particular preferiblemente, de 10 veces a 2.000 veces el volumen de una fase oleosa.
puede anadirse un emulsionante y un agente regulador de la presi6n osm6tica a la fase acuosa, ademas de los componentes anteriormente mencionados, y los metodos de preparaci6n, de ahora en adelante, son los mismos que los descritos en la anterior secci6n (I) (i).
(II) Metodo de separaci6n de fases
Cuando se prepara una microcapsula por el presente metodo, se anade gradualmente un agente coacervante a una soluci6n de un disolvente organico que contiene el peptido o una de sus sales, y un polfmero de acido lactico-acido glic6lico o una de sus sales, descrito en un metodo de secado en agua en la secci6n (I), mientras que se agita, para precipitar y solidificar una microcapsula. El volumen de agente coacervante puede ser de 0,01 a 1.000 veces, preferiblemente, de 0,05 a 500 veces, en particular preferiblemente, de 0,1 a 200 veces el volumen de la fase oleosa.
El agente coacervante no esta particularmente limitado, siempre que pertenezca a una serie de polfmeros, una serie de aceites minerales o a una serie de aceites vegetales que sean compatibles con un disolvente organico, y no disuelvan el complejo del peptido, o una de sus sales, ni el polfmero de acido lactico-acido glic6lico, o una de sus sales. Especfficamente se puede usar, por ejemplo, aceite de silicona, aceite de sesamo, aceite de soja, aceite de mafz, aceite de semillas de algod6n, aceite de coco, aceite de semillas de lino, un aceite mineral, n-hexano o nheptano. �stos pueden usarse mezclando dos o mas de ellos.
La microcapsula asf obtenida se recupera, se lava repetidamente con heptano, o similares, para separar el agente coacervante de la composici6n que comprende el peptido o una de sus sales, y un polfmero de acido lactico-acido glic6lico o una de sus sales, que luego se seca a presi6n reducida. Como alternativa, el lavado se lleva a cabo de la misma manera que la descrita para un metodo de secado en agua en la anterior secci6n (I) (i), que se liofiliza y luego se calienta y se seca.
(III) Metodo de secado por pulverizaci6n
Cuando una microcapsula se prepara por el presente metodo, se pulveriza, usando una boquilla, una soluci6n de disolvente organico que contiene el peptido o una de sus sales, y un polfmero de acido lactico-acido glic6lico o una de sus sales, descrito en un metodo de secado en agua en la secci6n (I) en una camara de secado de un secador por pulverizaci6n, y se volatiliza un disolvente organico en gotitas finamente divididas en un tiempo extremadamente corto para preparar una microcapsula. Los ejemplos de la boquilla incluyen un tipo de boquilla para fluidos, un tipo de boquilla a presi6n, un tipo de disco de rotaci6n. Segun esto, de ser necesario, la microcapsula puede lavarse, liofilizarse y despues calentarse y secarse por el mismo metodo que el descrito en un metodo de secado en agua en la secci6n (I).
Como forma de dosificaci6n distinta a la microcapsula antes mencionada, se seca una soluci6n de disolvente organico que contiene el peptido, o una de sus sales, y un polfmero de acido lactico-acido glic6lico, o una de sus sales, descrita en un metodo de secado en agua, en un metodo de preparaci6n de una microcapsula (I), por evaporaci6n de un disolvente organico y agua mientras que se regula el grado de vacfo usando, por ejemplo, un evaporador rotativo, que se puede moler con un molino a chorros para obtener un polvo fino (tambien referido como micropartfcula).
Ademas, el polvo fino molido se puede lavar con mismo metodo que el descrito en un metodo de secado en agua, en el metodo de preparaci6n de la microcapsula (I), liofilizar y, ademas, se puede calentar y secar.
La microcapsula asf obtenida o el polvo fino puede conseguir la liberaci6n de un farmaco que corresponde con la velocidad de degradaci6n del polfmero de acido lactico-acido glic6lico usado.
La composici6n de liberaci6n sostenida de la presente invenci6n es una microesfera, una microcapsula, un polvo fino (micropartfcula), y es apropiada una microcapsula.
La composici6n de liberaci6n sostenida seleccionada del grupo que consiste en una microesfera, una microcapsula y una micropartfcula, de la presente invenci6n puede usarse tal como es, o la composici6n como un material crudo puede formularse en una variedad de formas de dosificaci6n, y puede administrarse como un agente inyectable o un agente que se puede implantar para su administraci6n intravenosa, subcutanea e intraorganica, como un agente transmucosal, un agente oral (por ejemplo, capsula (por ejemplo capsula dura, capsula blanda y similares)), preparaciones s6lidas tal como un granulo, un polvo y similares, o un agente lfquido como un jarabe, una emulsi6n, una suspensi6n y similares, para su administraci6n nasal, rectal o uterina.
por ejemplo, para formular la composici6n de liberaci6n sostenida seleccionada del grupo que consiste en una microesfera, una microcapsula y una micropartfcula, de la presente invenci6n en un agente inyectable, se formula en una suspensi6n acuosa junto con un dispersante (por ejemplo, agentes tensioactivos tales como T�een 80, HCO-60 y similares, y polisacaridos como el hialuronato de sodio, carboximetilcelulosa, arginato de sodio y similares), un agente conservante (por ejemplo, metilparabeno y propilparabeno), un agente isot6nico (cloruro de sodio, manitol, sorbitol, glucosa y prolina), o se dispersa en una suspensi6n oleosa junto con un aceite vegetal, como el aceite de sesamo o el aceite de mafz, para obtener un agente de inyecci6n, de liberaci6n sostenida, que pueda ser usado en la realidad.
El diametro de partfcula de una composici6n de liberaci6n sostenida seleccionada del grupo que consiste en una microesfera, una microcapsula y una micropartfcula, de la presente invenci6n puede estar, cuando se usa como un
agente de inyecci6n en suspensi6n, en un intervalo tal que satisfaga un grado de dispersi6n y la propiedad de penetraci6n de la aguja. por ejemplo, un diametro medio de partfcula esta en el intervalo de 0,1 a 300 Im, preferiblemente de 0,5 a 150 Im, mas preferiblemente de 1 a 100 Im.
Con el fin de formular una composici6n de liberaci6n sostenida seleccionada del grupo que consiste en una microesfera, una microcapsula y una micropartfcula, de la presente invenci6n en una preparaci6n aseptica, los metodos incluyen, pero no se limitan a un metodo para llevar a cabo todas las etapas de forma aseptica en su preparaci6n, un metodo para esterilizar con rayos gamma, un metodo para anadir un antiseptico y, similares.
Ya que puede usarse una composici6n de liberaci6n sostenida seleccionada del grupo que consiste en una microesfera, una microcapsula y una micropartfcula, de la presente invenci6n de baja toxicidad como un medicamento seguro para un mamffero (por ejemplo, seres humanos, vacas, cerdos, perros, gatos, ratones, ratas, conejos, y similares), la dosis de la composici6n de liberaci6n sostenida seleccionada del grupo que consiste en una microesfera, una microcapsula y una micropartfcula, de la presente invenci6n puede variar dependiendo del tipo y del contenido del peptido, de la forma de dosificaci6n, del tiempo de duraci6n de la liberaci6n de la sustancia fisiol6gicamente activa, de la enfermedad objeto del tratamiento y del animal objeto del tratamiento, y de la cantidad eficaz del peptido. Una dosificaci6n unica del peptido puede seleccionarse, preferiblemente de manera apropiada, a partir de un intervalo de 0,01 mg a 10 mglkg de peso, mas preferiblemente de 0,05 mg a 5 mglkg de peso por adulto, por ejemplo, cuando se usa en una preparaci6n de liberaci6n sostenida para una preparaci6n de seis meses.
Una dosis unica de una composici6n de liberaci6n sostenida seleccionada del grupo que consiste en una microesfera, una microcapsula y una micropartfcula, puede seleccionarse, preferiblemente de manera apropiada, de 0,05 mg a 50 mglkg de peso, mas preferiblemente, de 0,1 mg a 30 mglkg de peso, por adulto.
puede seleccionarse de manera apropiada el tiempo de administraci6n dependiendo, como base, del tipo y del contenido del peptido, de la forma de dosificaci6n, del tiempo de duraci6n de la liberaci6n del peptido, de la enfermedad objeto del tratamiento y del animal objeto del tratamiento, tal como una vez cada pocas semanas, una vez al mes, una vez cada pocos meses (por ejemplo, tres meses, cuatro meses, seis meses, etc.) y similares.
Una composici6n de liberaci6n sostenida seleccionada del grupo que consiste en una microesfera, una microcapsula y una micropartfcula, de la presente invenci6n puede usarse como un agente para prevenir o tratar una diversidad de enfermedades dependiendo del tipo de peptido contenido, por ejemplo, puede usarse para prevenir o tratar enfermedades dependientes de las hormonas, en particular, canceres dependientes de las hormonas sexuales (por ejemplo cancer de pr6stata, cancer de utero, cancer de mama, tumor de la glandula pituitaria y similares), enfermedades dependientes de las hormonas sexuales tal como prostatomegalia, endometriosis, histeromioma, pubertad precoz, dismenorrea, amenorrea, sfndrome premenstrual, sfndrome ovarico multilocular y similares, como un agente para prevenir o tratar la reaparici6n del cancer de mama despues de la operaci6n del cancer de mama premenopausico, como un agente para prevenir o tratar la enfermedad de Alzheimer o enfermedades autoinmunes, y como anticonceptivo (o, un agente para prevenir o tratar la infertilidad, cuando se utiliza la actividad de rebote despues del cese de la administraci6n). Ademas, tambien puede usarse como agente para prevenir o tratar tumores benignos o malignos que se sabe que son independientes de las hormonas sexuales pero sensibles al peptido.
por lo tanto, se pueden prevenir o tratar enfermedades dependientes de las hormonas, en particular, canceres dependientes de las hormonas sexuales (por ejemplo, cancer de pr6stata, cancer de utero, cancer de mama, tumor de la glandula pituitaria y similares), enfermedades dependientes de las hormonas sexuales tal como prostatomegalia, endometriosis, histeromioma, pubertad precoz, dismenorrea, amenorrea, sfndrome premenstrual, sfndrome ovarico multilocular y similares� y se puede prevenir el embarazo administrando a un mamffero una dosis eficaz del agente preventivo o de tratamiento segun esta invenci6n, y tambien se puede prevenir por ello, la reaparici6n del cancer de mama despues de la operaci6n del cancer de mama premenopausico.
[Ejemplos]
La presente invenci6n sera explicada mas especfficamente por medio de Ejemplos, Ejemplos Comparativos y Ejemplos Experimentales, pero la presente invenci6n no se halla limitada por ellos.
Ejemplo A1
Se disuelven en 100 ml de acetona, 10 g de un copolfmero de acido lactico-acido glic6lico, que tiene un peso molecular medio ponderados de 9.700 y un peso molecular medio numerico de 5.030, sintetizado mediante policondensaci6n por deshidrataci6n de acido lactico y acido glic6lico, y se anaden, gota a gota, mientras se agita, 40 ml de agua purificada, para precipitar un polfmero. Se separa por decantaci6n la soluci6n distinta al polfmero, similar a un jarabe pegajoso de almid6n precipitado, y el polfmero resultante se seca a vacfo. El polfmero despues de secarlo tiene un total de 8,37 g, un peso molecular medio ponderado de 10.500, y un peso molecular medio ponderado de 6.700.
Ejemplo A2
Se disuelven 4,87 g del polfmero obtenido en el Ejemplo A1 en 8,03 g de diclorometano en una fase oleosa. La fase
oleosa se mezcla en una fase acuosa en la que se disuelven 0,597 g de acetato de peptido A en 0,6 ml de agua purificada, que se emulsiona principalmente a 25.000 rpm usando un polytron, para obtener una emulsi6n AlO. Esta emulsi6n AlO se anade a 1.000 ml de una soluci6n acuosa de poli(alcohol vinflico) al 0,1%, a 15�C, que se convierte en una emulsi6n AlOlA a 7.000 rpm usando un homomezclador. Se solidifica la microcapsula por desolvataci6n con un agitador de helice durante tres horas, se recuperan luego las microcapsulas que han pasado por un tamiz de malla 200, y se liofilizaron despues de haber anadido 0,48 g de manitol. Tras la liofilizaci6n, la cantidad de microcapsulas resultantes es de 3,92 g y el contenido del peptido A es del 10,18 %.
Ejemplo Comparativo A1
Una microcapsula obtenida usando un copolfmero de acido lactico-acido glic6lico del Ejemplo A1, segun la misma manera que en el Ejemplo A2, tiene una cantidad de 3,97 g, y un contenido de peptido A del 9,50%.
Ejemplo Experimental A1
Las microcapsulas obtenidas en el Ejemplo A2 y en el Ejemplo comparativo A1 se dispersaron en 0,3 ml de un medio de dispersi6n (agua destilada en la que se disolvieron 0,25 mg de carboximetilcelulosa, 0,5 mg de polisorbato 80 y 25 mg de manitol) en una cantidad de 2,25 mg en terminos del peptido A, que se administraron a una rata macho SD, de 7 semanas de edad, en la parte trasera por vfa subcutanea con una aguja de inyecci6n 22G, respectivamente. Al cabo de un tiempo prescripto, posterior a la administraci6n, se sacrificaron las ratas, se separaron las microcapsulas que quedaban en el sitio de administraci6n y se cuantific6 el peptido A restante, que se dividi6 por cada contenido inicial para obtener un fndice residual tal como se indica en la Tabla 1. Ademas, en la Tabla se describe el M�lMn (peso molecular medio ponderadolpeso molecular medio numerico) de los polfmeros usados en el Ejemplo A2 y el Ejemplo Comparativo A1.
[Tabla 1]
Ejemplo Comparativo A1
Ejemplo A2
M�lMn
1,93 1,57
1 dfa
84,64% 91,17%
2 semanas
32,2% 54,31%
4 semanas
2,54% 10,28%
A partir de la Tabla 1, resulta evidente que cuando un polfmero usado en el Ejemplo A2 y que tiene un M�lMn de 1,90 o menos, logrado por un tratamiento con acetona se usa para preparar una microcapsula, se suprime la cantidad de liberaci6n inicial del peptido A desde una microcapsula, y se asegura la liberaci6n sostenida durante un perfodo prolongado de cuatro semanas.
Ejemplo A3
Se disolvieron 185,7 g de un copolfmero de acido lactico-acido glic6lico que tenfa un peso molecular medio ponderado de 10.600 y un peso molecular medio numerico de 6.600, en 300,1 g de diclorometano, y se ajust6 la temperatura a 29,5�C. Se pesaron 330,2 g de esta soluci6n de disolvente organico, se mezcl6 luego con una disoluci6n acuosa que habfa sido obtenida disolviendo 15,62 g de acetato del peptido A en 15,31 g de agua destilada que habfa sido calentada hasta 54,3�C, y se agit6 durante 1 minuto para obtener una emulsi6n cruda, la cual se emulsion6 a continuaci6n en las condiciones de 10.000 rpm, durante dos minutos, usando un homogeneizador para formar una emulsi6n AlO. Luego, esta emulsi6n AlO se enfri6 a 17,8�C, se verti6 en 25 litros de una soluci6n acuosa de poli(alcohol vinflico) al 0,1% (pesolpeso) (EG-40, fabricado por Nihongoseikagaku) que habfa sido ajustada previamente a 17,9�C, durante 1 minuto y 16 segundos, y se agit6 a 7.005 rpm usando un HOMOMIC LINE FLO� (fabricado por Tokushukika) para obtener una emulsi6n AlOlA. Esta emulsi6n AlOlA se agit6 durante 3 horas para volatilizar el diclorometano o difundir el diclorometano en una fase acuosa exterior, se solidific6 una fase oleosa, se filtr6 por un tamiz que tenfa una abertura de 75 Im, y se deposit6 una microcapsula, en forma continua, a 2.000 rmp, usando una centrffuga (H-6005,fabricada por Kokusanenshinki) y se recogi6. La microcapsula recogida se volvi6 a dispersar en una pequena cantidad de agua destilada, se filtr6 por un tamiz que tenfa una abertura de 90 Im, que se disolvi6 por la adici6n de 17,2 g de manitol y se liofiliz6 para obtener un polvo. La microcapsula tenfa un fndice de recuperaci6n del 76,46% y un contenido de peptido A en la microcapsula del 8,79%.
Ejemplo Experimental A2
Se dispersaron aproximadamente 26 mg de una microcapsula, descrita en el Ejemplo A3, en 0,3 ml de un medio de dispersi6n (agua destilada en la que se disolvieron 0,15 mg de carboximetilcelulosa, 0,3 mg de polisorbato 80 y 15 mg de manitol), que se administraron a una rata macho SD, de 7 semanas de edad, en la parte trasera por vfa subcutanea con una aguja de inyecci6n 22G. Al cabo de un tiempo prescrito, posterior a la administraci6n, se sacrific6 la rata, se retir6 la microcapsula que quedaba en el sitio de administraci6n, se cuantific6 el peptido A en ella, que se dividi6 por cada contenido inicial para obtener un fndice residual tal como se muestra en la Tabla 2.
[Tabla 2]
Tiempo
1 dfa 1 semana 1 semana 1 semana 1 semana 1 semana
�ndice restante
90,29% 68,06% 36,63% 12,75% 4,48% 1,12%
Tal como resulta evidente a partir de la Tabla 2, aun cuando la preparaci6n se increment6 a escala, a pesar de que la microcapsula descrita en el Ejemplo A3 contiene una sustancia fisiol6gicamente activa en alto contenido, el fndice restante de una sustancia fisiol6gicamente activa un dfa despues de la administraci6n es notablemente tan alto como el 90%. En consecuencia, cuando una relaci6n M�lMn de un polfmero es un valor bajo, de aproximadamente 1,6, se ejerce el efecto de suprimir considerablemente la liberaci6n inicial excesiva de una sustancia fisiol6gicamente activa. Ademas, esta microcapsula logra la liberaci6n de la sustancia fisiol6gicamente activa a una velocidad constante durante un largo perfodo.
Ejemplo Comparativo B1
Se disolvieron 197,7 g de un copolfmero de acido lactico-acido glic6lico, que tiene un peso molecular medio ponderado de 12.600 y un peso molecular medio numerico de 6.400, en 320,1 g de diclorometano, se filtr6 a presi6n usando un filtro de 0,2 Im (EMFLO�, DFA4201F�p), y se ajust6 la temperatura a aproximadamente 30,0�C. Se pesaron 330,1 g, se mezclaron con una soluci6n acuosa que se habfa obtenido disolviendo 15,68 g de acetato del peptido A en 15,31 g de agua destilada y calentada a 56,0�C, se agit6 durante 1 minuto para obtener una emulsi6n cruda que se emulsion6 luego bajo la condici6n de 10.000 rpm durante dos minutos, para obtener una emulsi6n AlO. Despues, esta emulsi6n AlO se enfri6 a 18,2�C, se verti6 en 25 litros de poli(alcohol vinflico) al 0,1% (pesolpeso) (EG-40, fabricado por Nihongoseikagaku) que se habfa ajustado previamente a 18,4�C, durante 1 minuto y 46 segundos, se agit6 a 7.007 rpm usando HOMOMIC LINE FLO� (fabricado por Tokushukika) para obtener una emulsi6n AlOlA. Esta emulsi6n AlOlA se agit6 durante 3 horas para volatilizar el diclorometano o difundirlo en una fase acuosa externa, luego se solidific6 la fase oleosa, se filtr6 usando un tamiz que tenfa una abertura de 75 Im, y se deposit6 la microcapsula en forma continua a 2.000 rpm usando una centrffuga (H-600S, fabricada por Kokusanenshinki) y se recogi6. La microcapsula recogida se volvi6 a dispersar en una pequena cantidad de agua destilada, se filtr6 usando un tamiz que tenfa una abertura de 90 Im, luego se disolvi6 mediante la adici6n de 17,2 g de manitol y se liofiliz6 para obtener un polvo. La microcapsula tenfa un fndice de recuperaci6n del 73,47% y un contenido de peptido A en la microcapsula de 8,43%.
Ejemplo Experimental Comparativo B1
Aproximadamente 26,7 mg de la microcapsula descrita en el Ejemplo Comparativo B1 se dispersaron en 0,3 mg del medio de dispersi6n (agua destilada en la que se disolvieron 0,15 mg de carboximetilcelulosa, 0,3 mg de polisorbato 80 y 15 mg de manitol), y se administraron a una rata macho SD, de 7 semanas de edad, en la parte trasera por vfa subcutanea con una aguja de inyecci6n 22G. Al cabo de un tiempo prescripto despues de la administraci6n se sacrific6 la rata y se cuantific6 la microcapsula que quedaba en el sitio de administraci6n, y el peptido A en ella, que se dividi6 por cada contenido inicial para obtener un fndice residual como se muestra en la Tabla 3.
[Tabla 3]
Tiempo
1 dfa 1 semana 1 semana 1 semana 1 semana 1 semana
�ndice restante
82,43% 68,33% 47,07% 23,58% 9,05% 2,08%
Como resulta evidente a partir de la Tabla 3, la microcapsula descrita en el Ejemplo Comparativo B1 podrfa contener una sustancia fisiol6gicamente activa en un alto contenido incluso cuando no este incluida la gelatina, y se suprima notablemente la liberaci6n inicial de una sustancia fisiol6gicamente activa y, esta microcapsula liber6 una sustancia fisiol6gicamente activa, durante un largo periodo de tiempo.
Ejemplo Experimental Comparativo B2 Aproximadamente 44,6 mg de una microcapsula descrita en el Ejemplo Comparativo B1 se dispersaron en 1,0 ml de un medio de dispersi6n (agua destilada en la que se disolvieron 0,15 mg de carboximetilcelulosa, 0,3 mg de polisorbato 80, y 15 mg de manitol), que se administr6 a un perro beagle, que pesaba de 7 a 12 kg, en la parte trasera por vfa subcutanea con una aguja de inyecci6n 23G. Al cabo de un tiempo prescrito, despues de la administraci6n, se extrajo sangre de una vena de la pata delantera, se cuantificaron las concentraciones de peptido A y testosterona, y los resultados se indican en la Tabla 4.
[Tabla 4]
Tiempo
1 dfa 1 semana 2 semanas 3 semanas 4 semanas 5 semanas
peptido A
2,21% 0,398 0,525 0,433 0,603 0,358
Testosterona
2,79 0,57 0,35 0,35 0,30 0,39
Como resulta evidente a partir de la Tabla 4, una microcapsula descrita en el Ejemplo Comparativo B1 libera una
10 sustancia fisiol6gicamente activa durante un largo perfodo de tiempo, y se mantuvo la concentraci6n en sangre de la sustancia fisiol6gicamente activa. Ademas, no se perdi6 la actividad de la sustancia fisiol6gicamente activa liberada en la sangre y se conserv6 la eficacia del farmaco.
Aplicabilidad industrial
Una preparaci6n de liberaci6n sostenida seleccionada del grupo que consiste en una microesfera, una microcapsula
15 y una micropartfcula, de la presente invenci6n, que tiene una relaci6n de peso molecular medio ponderado respecto al peso molecular medio numerico de pLGA, como una base, de 1,40 a 1,90, contiene un peptido en alto contenido aun cuando no se incluya gelatina, y se suprima la excesiva liberaci6n inicial y, de esta manera, se puede lograr una velocidad de liberaci6n estable durante aproximadamente un mes.
Es decir, la preparaci6n seleccionada del grupo que consiste en una microesfera, una microcapsula y una
20 micropartfcula, segun esta invenci6n, tiene tales efectos utiles que el procedimiento de fabricaci6n y el coste pueden ser reducidos porque no hay necesidad de usar una sustancia que retenga el farmaco, como por ejemplo la gelatina, ni un agente espesante, dando como resultado unos aditivos reducidos, y que la preparaci6n pueda contener un farmaco en una alta concentraci6n sin usar una sustancia que retenga el farmaco ni un agente espesante� se puede producir una sustancia de liberaci6n sostenida seleccionada del grupo que consiste en una microesfera, una
25 microcapsula y una micropartfcula, que libera un farmaco durante al menos dos semanas� y se puede producir la preparaci6n que tiene alta estabilidad debido al aumento de la temperatura de transici6n vftrea.

Claims (14)

  1. REIvINDICaCIONES
    1. Una composici6n de liberaci6n sostenida seleccionada del grupo que consiste en una microesfera, una microcapsula y una micropartfcula, que contiene un polfmero de acido lactico-acido glic6lico que tiene una relaci6n de peso molecular medio ponderado respecto al peso molecular medio numerico de 1,40 a 1,90, o una de sus sales, en la que el polfmero tiene un peso molecular medio ponderado de 8.000 a 15.000, y tiene una relaci6n molar de acido lactico respecto al acido glic6lico de 70:30 a 80:20, el polfmero o una de sus sales se produce por un metodo que comprende anadir agua a un disolvente organico que contiene un polfmero de acido lactico-acido glic6lico que tiene un peso molecular medio ponderado de 5.000 a 15.000 en una relaci6n de 24 a 40 (relaci6n en volumen) respecto a 100 del disolvente organico, y la composici6n comprende tambien una sustancia fisiol6gicamente activa que es un peptido representado por la f6rmula:
    5-oxo-pro-His-Trp-Ser-Tyr-DLeu-Leu-Arg-pro- C2H5
    o su acetato que no contiene gelatina.
  2. 2.
    La composici6n de liberaci6n sostenida segun la reivindicaci6n 1, en la que la relaci6n de la fracci6n de bajo peso molecular del peso molecular del polfmero de acido lactico-acido glic6lico de 3.000 o menos, es del 9% o menos.
  3. 3.
    La composici6n de liberaci6n sostenida segun la reivindicaci6n 2, en la que la relaci6n de la fracci6n de bajo peso molecular del peso molecular del polfmero de acido lactico-acido glic6lico de 3.000 o menos, es del 3% al 9%.
  4. 4.
    La composici6n de liberaci6n sostenida segun la reivindicaci6n 1, en la que el peptido, o una de sus sales, esta contenido del 5% (pesolpeso) al 24% (pesolpeso) en la composici6n de liberaci6n sostenida.
  5. 5.
    La composici6n de liberaci6n sostenida segun la reivindicaci6n 1, que es para inyecci6n.
  6. 6.
    La composici6n de liberaci6n sostenida segun la reivindicaci6n 1, que libera el peptido o una de sus sales, durante al menos dos semanas.
  7. 7.
    Un procedimiento para producir la composici6n de liberaci6n sostenida segun la reivindicaci6n 1, que comprende separar un disolvente de una mezcla que contiene el peptido o una de sus sales, y el polfmero de acido lactico-acido glic6lico segun la reivindicaci6n 1, o una de sus sales, estando producido dicho polfmero por un metodo segun la reivindicaci6n 1.
  8. 8.
    El procedimiento segun la reivindicaci6n 7, que comprende mezclar y dispersar el peptido, o una de sus sales, en una soluci6n de disolvente organico que contiene un polfmero de acido lactico-acido glic6lico, y separar el disolvente organico.
  9. 9.
    El procedimiento segun la reivindicaci6n 8, en el que el peptido o una de sus sales, se usa como una soluci6n acuosa suya.
  10. 10.
    Un producto farmaceutico que comprende la composici6n de liberaci6n sostenida segun la reivindicaci6n 1.
  11. 11.
    El producto farmaceutico segun la reivindicaci6n 10, que es un agente para prevenir o tratar cancer de pr6stata, prostatomegalia, endometriosis, histeromioma, metrofibroma, pubertad precoz, y dismenorrea, o un anticonceptivo.
  12. 12.
    El producto farmaceutico segun la reivindicaci6n 10, que es un agente para prevenir la reaparici6n del cancer de mama despues de la operaci6n del cancer de mama premenopausico.
  13. 13.
    El uso de la composici6n de liberaci6n sostenida segun la reivindicaci6n 1 para la fabricaci6n de un producto farmaceutico para prevenir o tratar cancer de pr6stata, prostatomegalia, endometriosis, histeromioma, metrofibroma, pubertad precoz, y dismenorrea, o un anticonceptivo.
  14. 14.
    El uso de la composici6n de liberaci6n sostenida segun la reivindicaci6n 1 para la fabricaci6n de un producto farmaceutico para prevenir la reaparici6n del cancer de mama despues de la operaci6n del cancer de mama premenopausico.
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