CZ20033492A3 - Přípravek s trvalým uvolňováním a způsob jeho výroby - Google Patents

Přípravek s trvalým uvolňováním a způsob jeho výroby Download PDF

Info

Publication number
CZ20033492A3
CZ20033492A3 CZ20033492A CZ20033492A CZ20033492A3 CZ 20033492 A3 CZ20033492 A3 CZ 20033492A3 CZ 20033492 A CZ20033492 A CZ 20033492A CZ 20033492 A CZ20033492 A CZ 20033492A CZ 20033492 A3 CZ20033492 A3 CZ 20033492A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
sustained release
salt
release composition
lactic acid
glycolic acid
Prior art date
Application number
CZ20033492A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ306388B6 (cs
Inventor
Kazumichi Yamamoto
Akiko Yamada
Yoshio Hata
Original Assignee
Takeda Pharmaceutical Company Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26617908&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ20033492(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Takeda Pharmaceutical Company Limited filed Critical Takeda Pharmaceutical Company Limited
Publication of CZ20033492A3 publication Critical patent/CZ20033492A3/cs
Publication of CZ306388B6 publication Critical patent/CZ306388B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
    • A61K38/09—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH], i.e. Gonadotropin-releasing hormone [GnRH]; Related peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Přípravek s trvalým uvolňováním a způsob jeho výroby
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká přípravku s trvalým uvolňováním fyziologicky aktivní látky a způsobu jeho výroby.
Dosavadní stav techniky
V patentu č. JP-A 60-100516 je popsána mikrokapsule s trvalým uvolňováním vodorozpustného léčiva, představovaná částicí o středním průměru 2 až 200 pm obsahující vodorozpustné léčivo rozptýlené v matrici tvořené kopolymerem kyseliny mléčné a kyseliny glykolové, který má hmotnostní průměr molární hmotnosti 5000 až 200 000 g/mol, obsahuje 100 až 50 hmot. % kyseliny mléčné a 0 až 50 hmot. % kyseliny glykolové a připravuje se způsobem sušení ve vodě.
V patentu č. JP-A 62-201816 je popsána mikrokapsule s trvalým uvolňováním, charakterizovaná tím, že viskozita emulze typu voda/olej pro přípravu emulze typu voda/olej/voda je nastavena na hodnotu 150 až 10 000 cP, a způsob její přípravy.
V patentu č. JP-A 62-54760 je popsán polyoxykarboxylový ester, což je kopolymer nebo polymer, v němž obsah vodorozpustné oxykarboxylové kyseliny je - v přepočtu na jednosytnou kyselinu - nižší než 0,01 mol/lOOg, a jehož hmotnostní průměr molární hmotnosti je 2000 až 50 000 g/mol, a dále je v něm popsána injekční mikrokapsule s trvalým uvolňováním, která tento polymer obsahuje.
V patentu č. JP-A 61-28521 je popsán kopolymer kyseliny mléčné a kyseliny glykolové, který má hmotnostní průměr molární hmotnosti 5000 až 30 000 g/mol, neobsahuje katalyzátor, má polydisperzitu (podle gelové permeační chromatografíe) 1,5 až 2, obsahuje 50 až 95 hmot. % kyseliny mléčné a 50 až 5 hmot. % kyseliny glykolové, a dále je popsáno léčivo obsahující tentr polymer jako základ.
V patentu č. JP-A 6-192068 je popsán způsob přípravy mikrokapsule s trvalýi uvolňováním, který spočívá v zahřátí mikrokapsule na teplotu vyšší než je teplota skelné! přechodu polymeru, při které jednotlivé částice mikrokapsule k sobě vzájemně nepřilnou.
V patentu ě. JP-A 4-218528 je popsán způsob čištění biodegradabilního alifatické polyesteru, který spočívá v rozpuštění biodegradabilního alifatického polyesteru, který obsal nízkomolekulární podíl (s molární hmotností 1000 g/mol nebo nižší), vorganic'
• · t • 4
-2rozpouštědle, následném přidání vody pro vysrážení polymerni látky a odstranění nízkomolekulárního podílu s molární hmotností 1000 g/mol, a dále je uvedeno, že voda se přidává v objemovém poměru 50 až 150 dílů na 100 dílů organického rozpouštědla.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se týká prostředku s trvalým uvolňováním, který neobsahuje želatinu a obsahuje fyziologicky aktivní látku ve velkém množství, a který umožňuje dosáhnout stabilní rychlosti uvolňování v rozmezí jednoho měsíce tím, že potlačí jakékoliv nadměrné počáteční uvolňování fyziologicky aktivní látky.
Aby bylo možno vyřešit tento problém, původci tohoto vynálezu intenzivně studovali a nakonec objevili prostředek s trvalým uvolňováním, který obsahuje fyziologicky aktivní látku ve velkém množství, aniž by obsahoval želatinu, a který dokáže potlačit jakékoliv nadměrné počáteční uvolňování fyziologicky aktivní látky tak, aby se dosáhlo stabilní rychlosti uvolňování v průběhu jednoho měsíce, tím, že jako základ připravili kopolymer kyseliny mléčné a kyseliny glykolové mající poměr hmotnostního ku číselnému průměru molární hmotnosti 1,9 nebo nižší, nebo použili kopolymer kyseliny mléčné a kyseliny glykolové mající hmotnostní průměr molární hmotnosti 11 600 až 140 000 g/mol nebo sůl tohoto kopolymeru, což vyústilo v dokončení předkládaného vynálezu.
Předkládaný vynález tedy zahrnuje:
1) Prostředek s trvalým uvolňováním obsahující kopolymer kyseliny mléčné a kyseliny glykolové mající poměr hmotnostního ku číselnému průměru molární hmotnosti 1,9 nebo nižší, nebo jeho sůl, a fyziologicky aktivní látku,
2) prostředek s trvalým uvolňováním popsaný v bodě 1), přičemž fyziologicky aktivní látkou je fyziologicky aktivní peptid,
3) prostředek s trvalým uvolňováním popsaný v bodě 2), přičemž fyziologicky aktivní látkou je derivát luteinizovaný, hormon uvolňující hormon (LH-RH),
4) prostředek s trvalým uvolňováním popsaný v bodě 1), přičemž hmotnostní průměr molární hmotnosti kopolymeru kyseliny mléčné a kyseliny glykolové je 3000 až 100 000 g/mol,
5) prostředek s trvalým uvolňováním popsaný v bodě 1), přičemž hmotnostní průměr molární hmotnosti kopolymeru kyseliny mléčné a kyseliny glykolové je 8000 až 15 000 g/mol,
6) prostředek s trvalým uvolňováním popsaný v bodě 1), přičemž obsah nízkomolekulárního podílu kopolymeru kyseliny mléčné a kyseliny glykolové s molární hmotností 3000 g/mol nebo nižší je 9 % nebo méně, • · • ·
7) prostředek s trvalým uvolňováním popsaný v bodě 6), přičemž obsah nízkomolekulárního podílu kopolymeru kyseliny mléčné a kyseliny glykolové s molární hmotností 3000 g/mol nebo nižší je 3 až 9 %,
8) prostředek s trvalým uvolňováním popsaný v bodě 1), přičemž uvedený kopolymer má molární poměr kyseliny mléčné ku kyselině glykolové 100:0 až 40:60,
9) prostředek s trvalým uvolňováním popsaný v bodě 1), přičemž uvedený kopolymer má molární poměr kyseliny mléčné ku kyselině glykolové 70:30 až 80:20,
10) prostředek s trvalým uvolňováním popsaný v bodě 3), přičemž derivátem LH-RH je peptid tohoto vzorce:
5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-Y-Leu-Arg-Pro-Z, kde Y označuje DLeu, DAla, DTrp, DSer (tBu), D2Nal nebo Dllis (ImBzl) a Z označuje HN-C2I I5 nebo Gly-NI I2, nebo jeho sůl,
11) prostředek s trvalým uvolňováním popsaný v bodě 3), přičemž derivátem LH-RH je peptid tohoto vzorce:
5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-DLeu-Leu-Arg-Pro-NH-C2H5, nebo jeho acetát,
12) prostředek s trvalým uvolňováním popsaný v bodě 3), přičemž obsah derivátu LII-RH nebo jeho soli v tomto prostředku s trvalým uvolňováním je 5 až 24 hmot. %,
13) prostředek s trvalým uvolňováním popsaný v bodě 1), přičemž fyziologicky aktivní látka nebo její sůl je částečně nebo plně vodorozpustná,
14) prostředek s trvalým uvolňováním popsaný v bodě 1), který je určen pro injekce,
15) prostředek s trvalým uvolňováním popsaný v bodě 1), který uvolňuje fyziologicky aktivní látku nebo její sůl po dobu alespoň dvou týdnů,
16) prostředek s trvalým uvolňováním popsaný v bodě 1), který neobsahuje látku, která zadržuje léčivo,
17) prostředek s trvalým uvolňováním popsaný v bodě 1), který neobsahuje želatinu,
18) postup přípravy prostředku s trvalým uvolňováním, jak je definován v bodě 1), spočívající v odstranění rozpouštědla ze směsného roztoku obsahujícího fyziologicky aktivní látku nebo její sůl a kopolymer kyseliny mléčné a kyseliny glykolové s poměrem hmotnostního ku číselnému průměru molární hmotnosti rovným 1,90 nebo nižším, nebo jeho sůl,
19) postup popsaný v bodě 18), spočívající v míšení a dispergování fyziologicky aktivní látky nebo její soli v roztoku v organickém rozpouštědle, obsahujícím kopolymer kyseliny mléčné a kyseliny glykolové, který má poměr hmotnostního ku číselnému průměru molární hmotnosti roven 1,90 nebo nižší, nebo jeho sůl, a v odstranění organického rozpouštědla,
-420) postup popsaný v bodě 19), přičemž fyziologicky aktivní látka nebo její sůl je použita jako vodný roztok obsahující fyziologicky aktivní látku nebo její sůl,
21) farmakum obsahující prostředek s trvalým uvolňováním, jak je definován v bodě 1),
22) činidlo pro prevenci nebo léčbu rakoviny prostaty, prostatomegalie, endometriosy, hysteromyomu, metrofibromu, předčasné puberty, dysmenorhey a rakoviny prsu, nebo kontraceptivum, které obsahuje prostředek s trvalým uvolňováním, jak je definován v bodě 3),
23) činidlo pro prevenci relapsu rakoviny prsu po operaci rakoviny prsu před přechodem, které obsahuje prostředek s trvalým uvolňováním, jak je defionován v bodě 3),
24) způsob prevence nebo léčby rakoviny prostaty, prostatomegalie, endometriosy, hysteromyomu, metrofibromu, předčasné puberty a dysmenorhey, nebo antikoncepce, který spočívá v tom, že savci se podává účinná dávka prostředku, jak je definován v bodě 3),
25) způsob prevence relapsu rakoviny prsu po operaci rakoviny prsu před přechodem, kterýžto způsob spočívá v tom, že savci se podává účinná dávka prostředku, jak je definován v bodě 3),
26) způsob přípravy kopolymeru kyseliny mléčné a kyseliny glykolové majícího hmotnostní průměr molární hmotnosti rovný 8000 až 15 000 g/mol a majícího poměr hmotnostního ku číselnému průměru molární hmotnosti rovný 1,90 nebo nižší, nebo jeho soli, který spočívá v přidání vody k organickému rozpouštědlu obsahujícímu kopolymer kyseliny mléčné a kyseliny glykolové, mající hmotnostní průměr molární hmotnosti 8000 až 15 000 g/mol při objemovém poměru vody k organickému rozpouštědlu menším než 5:100 až 50:100,
27) postup přípravy kopolymeru popsaného v bodě 26), přičemž organické rozpouštědlo je hydrofilní,
28) postup přípravy kopolymeru popsaného v bodě 27), přičemž hydrofilním rozpouštědlem je aceton,
29) postup přípravy kopolymeru popsaného v bodě 26), přičemž objemový poměr vody k organickému rozpouštědlu je 10:100 až 45:100,
30) postup přípravy kopolymeru popsaného v bodě 26), přičemž objemový poměr vody k organickému rozpouštědlu je 40:100,
31) kopolymer kyseliny mléčné a kyseliny glykolové mající hmotnostní průměr molární hmotnosti v rozmezí 8000 až 15 000 g/mol a poměr hmotnostního ku molárnímu průměru molární hmotnosti roven 1,90 nebo nižší, nebo jeho sůl,
32) použití kopolymeru kyseliny mléčné a kyseliny glykolové nebo jeho soli popsaného v bodě 31) pro přípravu prostředku s trvalým uvolňováním, který neobsahuje želatinu,
-533) mikrokulička obsahující kopolymer kyseliny mléčné a kyseliny glykolové, který má hmotnostní průměr molární hmotnosti 11 600 až 14 000 g/mol, a derivát LH-RH nebo jeho sůl, a neobsahující želatinu,
34) mikrokulička popsaná v bodě 33), přičemž derivátem LH-RH nebo jeho solí je peptid znázorněný vzorcem:
5-oxo-Pro-IIis-Trp-Ser-Tyr-Y-Leu-Arg-Pro-Z, kde Y označuje DLeu, DAla, DTrp, DSer(tBu), D2Nal nebo DHis(ImBzl) a Z označuje HN-C2II5 nebo Gly-NIL nebo příslušnou sůl,
35) mikrokulička popsaná v bodě 33), přičemž derivátem LH-RH nebo jeho solí je peptid znázorněný vzorcem:
5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-DLeu-Leu-Arg-Pro-NH-C2pl5, nebo jeho acetát,
36) mikrokulička popsaná v bodě 33), přičemž derivát LH-RH nebo jeho sůl je přítomen v koncentraci 5 až 24 hmot. %,
37) mikrokulička popsaná v bodě 33), která je mikrokapsulí,
38) mikrokulička popsaná v bodě 33), přičemž derivát LH-RH nebo jeho sůl je uvolňován po dobu alespoň dvou týdnů,
39) činidlo pro prevenci nebo léčbu rakoviny prostaty, prostatomegalie, endometriosy, hysteromyomu, metrofibromu, předčasné puberty, dysmenorhey, nebo kontraceptivum, které obsahuje mikrokuličky popsané v bodě 33),
40) Činidlo pro prevenci relapsu rakoviny prsu po operaci rakoviny prsu před přechodem, které obsahuje mikrokuličky popsané v bodě 33),
41) způsob prevence nebo léčby rakoviny prostaty, prostatomegalie, endometriosy, hysteromyomu, metrofibromu, předčasné puberty a dysmenorhey, nebo antikoncepce, který spočívá v tom, že savci se podává účinná dávka mikrokuliček popsaných v bodě 33),
42) způsob prevence relapsu rakoviny prsu po operaci rakoviny prsu před přechodem, kterýžto způsob spočívá v tom, že savci se podává účinná dávka mikrokuliček popsaných v bodě 33).
Fyziologicky aktivní látka použitá v předkládaném vynálezu není konkrétně omezena, pokud je farmaceuticky vhodná, ať je peptidovou nebo nepeptidovou sloučeninou. Příklady vhodných nepeptidových sloučenin zahrnují agonistu, antagonistu a sloučeninu mající inhibiční aktivitu pro enzym. Kromě toho je například jako peptidová sloučenina preferován fyziologicky aktivní peptid. Vhodné jsou fyziologicky aktivní peptidy mající molární hmotnost 3000 až 40 000 g/mol, s výhodou 4000 až 30 000 g/mol, přednostně 5000 až 20 000 g/mol.
Příklady fyziologicky aktivních peptidů zahrnují hormon, uvolňující luteinizovaný hormon (LH-RI1), insulin, somatostatin, somatotropin, hormon, uvolňující růstový hormon (GH-RH), proláklin, erythropoietin, hormon kůry nedledvinek, hormon uvolňující melanocyt, hormon uvolňující thyroidní hormon, hormon, stimulující thyroid, luteinizující hormon, hormon, stimulující folikul, vasopresin, oxytocin, kalcitonin, gastrin, sekretin, pankreozymin, cholecystokinin, angiotensin, lidský placentální laktogen, lidský chorionický gonadotropin, enkefalin, endorfin, kyotrofin, tuftsin, thymopoietin, thymosin, thymotimurin, humorální brzlíkový faktor, krevní brzlíkový faktor, faktor nádorové nekrózy, kolonový indukční faktor, motilin, dynorfin, bombesin, neurotensin, cerulein, bradykinin, atriální faktor, zvyšující natriuretickou exkreci, nervově růstový faktor, stimulátor buněčného růstu, neurotrofní faktor, peptidy mající aktivitu antagonistickou endothelinu, a jejich deriváty, fragmenty a deriváty fragmentů.
Fyziologicky aktivní látkou, použitou v předkládaném vynálezu, může být ona sama nebo její farmakologická sůl.
Jestliže fyziologicky aktivní látka má bazickou skupinu, jako je aminoskupina, pak příklady takových solí zahrnují soli s anorganickými kyselinami (také označovanými jako anorganické volné kyseliny, jako je například kyselina uhličitá, kyselina hydrogenuhličitá, kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina boritá apod.) a organickými kyselinami (také označovanými jako organické volné kyseliny, jako je například kyselina jantarová, kyselina octová, kyselina propionová, kyselina trifluoroctová apod.). Jestliže fyziologicky aktivní látka má kyselou skupinu, jako je karboxylová skupina apod., pak příklady takových solí zahrnují soli s anorganickými bázemi (také označovanými jako anorganické volné báze, jako jsou například alkalické kovy typu sodíku, draslíku apod., kovy alkalických zemin typu vápníku, hořčíku apod.) a organickými bázemi (také označovanými jako organické volné báze, jako jsou například organické aminy typu triethylaminu apod., bazické aminokyseliny typu argininu apod.). Vedle toho může fyziologicky aktivní peptid tvořit komplexní sloučeninu s kovem (například komplex s mědí, se zinkem apod.).
Výhodné příklady fyziologicky aktivních peptidů zahrnují deriváty LFI-RH nebo jejich soli, které jsou účinné při hormonálně závislých onemocněních (například rakovině prostaty, rakovině dělohy, rakovině prsu, nádoru hlenových žláz apod.), chorobách závislých na pohlavním hormonu, jako je prostatomegalie, endometriosa, hysteromyom, předčasná puberta, dysmenorhea, amenorhea, premestruální syndrom, multilokulární ovariální syndrom apod., při antikoncepci (nebo, pokud se využije opačného efektu po vysazení antikoncepce, při neplodnosti), prevenci relapsu rakoviny prsu po operaci této rakoviny před přechodem. Dále tyto • · ·
.....
příklady zahrnují deriváty LH-RH nebo jejich soli, které jsou účinné při nezhoubných nebo zhoubných nádorech, nezávislých na pohlavních hormonech, ale citlivých na LH-RH.
Konkrétní příklady derivátů LH-RH nebo jejich solí zahrnují peptidy popsané v knize Trealmení wUh GnRII analogs: Coníroversies and perspectives (vydalo nakladatelství The Parthenon Publishing Group Ltd. v roce 1996), a dále v patentech JP-A 3-503165, JP-A 3-101695, JP A 7-97334 a JP-A 8-259460.
Příklady derivátů LH-RH zahrnují agonisty LH-RH a antagonisty LH-RH. Jako antagonista LII-RIT může být použit například fyziologicky aktivní peptid znázorněný obecným vzorcem I:
X-D2Nal-D4ClPhe-D3Pal-Ser-A-B-Leu-C-Pro-DalaNH2, kde X označuje N(4H2-furoyl)Gly nebo NAc, A označuje zbytek vybraný zNLIeTyr, Tyr, Aph(Atz) a NMeAph(Atz), B označuje zbytek vybraný z DLys(Nic), DCit, DLis(AzaglyNic), DLis(Azaglyfur), DhArg(Et2), DAph(Atz) a DhCi, a C označuje Lys(Nisp), Arg nebo hArg(Et2), nebo jeho sůl.
Jako agonista LH-RH může být použit například fyziologicky aktivní peptid znázorněný obecným vzorcem II:
5-oxo-Pro-IIis-Trp-Ser-Tyr-Y-Leu-Arg-Pro-Z kde Y označuje zbytek vybraný z DLeu, DAla, DTrp, DSer(tBu), D2Nal a DHis(ImBzl), a Z označuje NH-C2H5 nebo Gly-NH2 nebo jeho sůl. Vhodný je zejména peptid, v němž Y je DLeu a Z je NI I-C2H5 (tj. peptid A, znázorněný jako 5-oxo-Pro-Llis-Trp-Ser-Tyr-DLeu-LeuArg-Pro- NH-C2II5, Leuprorelin) nebo jeho sůl (například acetát).
Tyto peptidy mohou být připraveny způsoby popsanými ve výše zmíněných publikacích nebo patentových publikacích, nebo způsoby podobnými.
Zkratky používané v předkládané specifikaci mají následující významy:
Zkratka Název
N(4H2-furoyl)Gly V-tetrahydrofuroylglycinový zbytek
NAc V-acetylová skupina
N2Nal D-3-(2-naftyl)alaninový zbytek
D4ClPhe D-3-(4-chloro)fenylalaninový zbytek
D3Pal D-3-(3-pyridyl)alaninový zbytek
NMeTyr yV-methyltyrosinový zbytek
Aph(Atz) N- [5 ’ -(3 ’ -amino-1 Ή-1 ’ ,2 ’ ,4 ’ -triazolyl)]fenylalanino vý zbytek
NMeAph(Atz) 7V-methyl-[5’-(3’-amino-l TI-l ’,2’,4’-triazolyl)]fenylalaninový zbytek
DLys(Nie) D-(e-ÍV-nikotinoyl)lysinový zbytek
• · • · · • ···
Dcit D-citrulinový zbytek
DLys(AzaglýNic) D-(azaglycylnikotinoyl)lysinový zbytek
DLys(AzaglyFur) D-(azaglycylfuranyl)lysinový zbytek
DhArg(Et2) D-(A,A’-diethyl)homoargininový zbytek
DAph(Atz) D-A-[5 ’ -(3 ’ -amino-1 Ή-1 ’ ,2 ’ ,4’ -triazolyl)] fenylalanino vý zbytek
DhCi D-homocitrulinový zbytek
Lys(Nisp) (e-A-isopropyl)lysinový zbytek
HArg(Et2) (A, A’ -diethyl)homoargininový zbytek)
Pokud se týče ostatních kyselin, jsou zde použity zkratky podle doporučení Komise pro biochemickou nomenklaturu při 1UPAC-IUB [viz Eur. J. Biochem. 138, 9-37 (1984)] nebo zkratky běžné v tomto oboru. Kromě toho, pokud aminokyselina může mít optický izomer, jde vždy o L-aminokyselinu, pokud není uvedeno jinak.
Jako kopolymer kyseliny mléčné a kyseliny glykolové, používaný v předkládaném vynálezu, se s výhodou používá ten, který má poměr hmotnostního ku číselnému průměru molární hmotnosti 1,90 nebo nižší.
Je možné použít také sůl kopolymeru kyseliny mléčné a kyseliny glykolové. Jako příklady lze uvést soli s anorganickými bázemi (například s alkalickými kovy, jako je sodík, draslík apod., kovy alkalických zemin, jako je vápník, hořčík apod.) nebo organickými bázemi (například organickými aminy, jako je triethylamin apod. a bazickými aminokyselinami, jako je arginin apod.) nebo přechodovými kovy (například zinkem, železem, mědí apod.) a komplexní soli.
Molární poměr složek kopolymeru kyseliny mléčné a kyseliny glykolové je s výhodou 100/0 až 40/60, přednostně 70/30 až 80/20.
Molární poměr optických izomerů kyseliny mléčné, která tvoří jednu z nejmenších opakujících se jednotek kopolymeru kyseliny mléčné a kyseliny glykolové, tedy molární poměr D-izomer/L-izomer, je s výhodou 75/25 až 25/75. Zejména často se používá molární poměr D-izomer/L-izomer 60/40 až 30/70.
Hmotnostní průměr molární hmotnosti kopolymeru kyseliny mléčné a kyseliny glykolové je obvykle 3000 až lOOOOOg/moI, s výhodou 3000 až 50 000 g/mol, přednostně 8000 až 15 000 g/mol.
Podíl nízkomolekulárních frakcí kopolymeru kyseliny mléčné a kyseliny glykolové, majících molární hmotnost 3000 g/mol nebo menší, je s výhodou 3 až 9 % nebo menši.
Kromě toho, kopolymer kyseliny mléčné a kyseliny glykolové v předkládaném vynálezu má poměr hmotnostního ku číselnému průměru molární hmotnosti 1,90 nebo nižší, s výhodou 1,40 až 1,90, přednostně 1,45 až 1,80.
Výhodné příklady dále zahrnují:
1) kopolymer kyseliny mléčné a kyseliny glykolové mající hmotnostní průměr molární hmotnosti 3000 až lOOOOOg/mol a poměr hmotnostního ku molárnímu průměru molární hmotnosti 1,90 nebo nižší,
2) kopolymer kyseliny mléčné, a kyseliny glykolové mající hmotnostní průměr molární hmotnosti 3000 až 50 000 g/mol a poměr hmotnostního ku molárnímu průměru molární hmotnosti 1,90 nebo nižší,
3) kopolymer kyseliny mléčné a kyseliny glykolové mající hmotnostní průměr molární hmotnosti 3000 až 15 000 g/mol a poměr hmotnostního ku molárnímu průměru molární hmotnosti 1,90 nebo nižší,
4) prostředek s trvalým uvolňováním popsaný v bodech 1) až 3), v němž podíl nízkomolekulárních frakcí kopolymeru kyseliny mléčné a kyseliny glykolové, majících molární hmotnost 3000 g/mol nebo nižší, je 9 % nebo nižší, a
5) prostředek s trvalým uvolňováním popsaný v bodech 1) až 3), v němž podíl nízkomolekulárních frakcí kopolymeru kyseliny mléčné a kyseliny glykolové, majících molární hmotnost 3000 g/mol nebo nižší, je 3 až 9 %.
Výhodnější příklady zahrnují:
6) kopolymer kyseliny mléčné a kyseliny glykolové mající hmotnostní průměr molární hmotnosti 3000 až 100 000 g/mol a poměr hmotnostního ku molárnímu průměru molární hmotnosti 1,40 až 1,90,
7) kopolymer kyseliny mléčné a kyseliny glykolové mající hmotnostní průměr molární hmotnosti 3000 až 50 000 g/mol a poměr hmotnostního ku molárnímu průměru molární hmotnosti 1,40 až 1,90,
8) kopolymer kyseliny mléčné a kyseliny glykolové mající hmotnostní průměr molární hmotnosti 3000 až 15 000 g/mol a poměr hmotnostního ku molárnímu průměru molární hmotnosti 1,40 až 1,90,
9) prostředek s trvalým uvolňováním, popsaný v bodech 6) až 8), v němž podíl nízkomolekulární frakce kopolymeru kyseliny mléčné a kyseliny glykolové, mající molární hmotnost 3000 g/mol nebo menší, je 9 % nebo nižší, a « φ φ φ · φ φ·· φφ φ
φφφ • · φφ··
-1010) prostředek s trvalým uvolňováním, popsaný v bodech 6) až 8), v němž podíl nízkomolekulární frakce kopolymeru kyseliny mléčné a kyseliny glykolové, mající molární hmotnost 3000 g/mol nebo menší, je 3 až 9 %.
Nejvýhodnější příklady zahrnují:
11) kopolymer kyseliny mléčné a kyseliny glykolové mající hmotnostní průměr molární hmotnosti 3000 až 100 000 g/mol a poměr hmotnostního ku molárnímu průměru molární hmotnosti 1,45 až 1,80,
12) kopolymer kyseliny mléčné a kyseliny glykolové mající hmotnostní průměr molární hmotnosti 3000 až 50 000 g/mol a poměr hmotnostního ku molárnímu průměru molární hmotnosti 1,45 až 1,80,
13) kopolymer kyseliny mléčné a kyseliny glykolové mající hmotnostní průměr molární hmotnosti 3000 až 15 000 g/mol a poměr hmotnostního ku molárnímu průměru molární hmotnosti 1,45 až 1,80,
14) prostředek s trvalým uvolňováním popsaný v bodech 11) až 13), v němž podíl nízkomolekulární frakce kopolymeru kyseliny mléčné a kyseliny glykolové, mající molární hmotnost 3000 g/mol nebo menší, je 9 % nebo nižší, a
15) prostředek s trvalým uvolňováním popsaný v bodech 11) až 13), v němž podíl nízkomolekulární frakce kopolymeru kyseliny mléčné a kyseliny glykolové, mající molární hmotnost 3000 g/mol nebo menší, je 3 až 9 %.
Dále může být použit kopolymer kyseliny mléčné a kyseliny glykolové mající hmotnostní průměr molární hmotnosti 11 600 až 14 000 g/mol.
Hmotnostní a číselné průměry molárních hmotností v této specifikaci znamenají molární hmotnosti měřené gelovou permeační chromatografií (GPC) kalibrovanou deseti polystyrénovými monodisperzními standardy, majícími hmotnostní průměry molární hmotnosti 397 000, 189 000, 98 000, 37 200, 17 100, 9450, 5870, 2500, 1050 a 495 g/mol.
Dále, podíl nízkomolekulární frakce kopolymeru, mající molární hmotnost 3000 g/mol nebo nižší, odpovídá množství frakce, která má molární hmotnost 3000 g/mol nebo nižší, podle hmotnostní distribuce molární hmotnosti, přičemž tato distribuce je získána výše uvedeným měřením GPC. Konkrétněji - spočítá se poměr části plochy pod distribuční křivkou, odpovídající molární hmotnosti 3000 g/mol a nižší, ku celkové ploše pod touto křivkou hmotnostní distribuce molární hmotnosti. Měření se provádí na vysokorychlostním přístroji HLC-8120GPC (vyráběném firmou Toso) s diferenciálně refraktometrickou detekcí, se sériově zapojenými kolonami, vyráběnými firmou Toso, totiž TSKguardcolum Super H-L (vnitřní průměr 4,6 mm x ·
• · · • ···· ·· ··• · !
• · · ··· ·· ···· délka 35 mm), TSKgel Superí 14000 (6 mm x 150 mm) a TSKgel SuperH2000 (6 mm x 150 mm) a s tetrahydrofuranem jako mobilní fází při průtoku 0,6 ml/min.
Jestliže interakce mezi kopolymerem kyseliny mléčné a kyseliny glykolové a fyziologicky aktivní látkou je iontová, pak tato fyziologicky aktivní látka interaguje hlavně s koncovou karboxylovou skupinou kopolymeru kyseliny mléčné a kyseliny glykolové. Je-li nízkomolekulární frakce přítomna ve velkém množství, pak fyziologicky aktivní látka rychle reaguje právě s těmi molekulami kopolymeru kyseliny mléčné a kyseliny glykolové, které mají nízkou molární hmotnost a tudíž vysokou reaktivitu. V injekčním prostředku s trvalým uvolňováním je fyziologicky aktivní látkou, unikající při přípravě a počátečním uvolňování, hlavně ta část fyziologicky aktivní látky, která interagovala právě s touto nízkomolekulární frakcí kopolymeru kyseliny mléčné a kyseliny glykolové. Aby se zvýšil obsah fyziologicky aktivní látky a potlačilo její množství, které se uvolní na počátku, je nutné, aby se podíl tohoto kopolymeru kyseliny mléčné a kyseliny glykolové s nízkou molární hmotností snížil pod určitou mez, a poměr hmotnostního ku číselnému průměru molární hmotnosti se rovněž snížil pod určitou mez. Abychom například získali kopolymer kyseliny mléčné a kyseliny glykolové pro prostředek s jednoměsíčním trvalým uvolňováním, je výhodné použít kopolymer kyseliny mléčné a kyseliny glykolové s výšezmíněným hmotnostním průměrem molární hmotnosti 8000 až 15 000 g/mol, poměrem hmotnostního ku číselnému průměru molární hmotnosti 1,90 nebo nižším, s výhodou 1,40 až 1,90, přednostně 1,45 až 1,80, a podílem nízkomolekulární frakce, mající hmotnostní průměr molární hmotnosti 3000 g/mol nebo nižší, rovném 9 % nebo méně, s výhodou 3 až 9 %.
„Kopolymer kyseliny mléčné a kyseliny glykolové“ může být připraven dehydratační polykondenzací bez katalyzátoru z kyseliny mléčné a kyseliny glykolové (podle patentu JP-A 61-28521) nebo polymerizací s otevřením kruhu z laktidu a cyklické diesterové sloučeniny, jako je glykolid aj. (Encyclopedic Handbook of Biomalerials and Bioengineering, Pari A: Materials, sv. 2, vyd. Marcel Dekker, lne., 1995).
Kopolymer kyseliny mléčné a kyseliny glykolové, získaný dehydratační polykondenzací bez katalyzátoru z kyseliny mléčné a kyseliny glykolové, obsahuje obecně velké množství nízkomolekulární frakce a má poměr hmotnostního ku číselnému průměru molární hmotnosti roven dvěma nebo vyšší. Hmotnostní průměr molární hmotnosti kopolymeru kyseliny mléčné a kyseliny glykolové, použitého v předkládaném popisu, je 5000 až 15 000 g/mol. Množství nízkomolekulární frakce mající molární hmotnost 3000 g/mol nebo nižší se může měnit v závislosti na hmotnostním průměru molární hmotnosti, a pokud je hmotnostní průměr molární
»· · • · • · · hmotnosti 10 000 g/mol, pak množství nízkomolekulární frakce mající molární hmotnost 3000 g/mol nebo nižší je 10 % nebo vyšší.
Výsledný kopolymer kyseliny mléčné a kyseliny glykolové může být čištěn organickým rozpouštědlem za vzniku konečného polymerního produktu.
Příklady organických rozpouštědel použitých v předkládaném vynálezu zahrnují s výhodou hydrofilní nebo snadno s vodou mísitelná organická rozpouštědla, jako například aceton, letrahydrofuran, dioxan, dimethylformamid a dimethylsulfoxid, přičemž je s výhodou mezi jinými používán aceton.
Množství vody a organického rozpouštědla přidávaná v předkládaném vynálezu nejsou konkrétně omezena. Je-li však množství vody příliš velké, snížení obsahu nízkomolekulární frakce je nedostatečné, a tak je obtížné získat konečný polymer. Na druhé straně, je-li množství vody příliš nízké, začne být obtížné polymer vysrážet, izolace produktu se tím zhorší, a lze izolovat pouze polymer s vyšší než žádoucí molární hmotností. Množství vody připadající na 100 objemových dílů organického rozpouštědla je obvykle 5 až 50 objemových dílů, s výhodou 10 až 45 objemových dílů, přednostně 24 až 40 objemových dílů, nejlépe pak 40 objemových dílů. Například 10 g kopolymeru kyseliny mléčné a kyseliny glykolové se rozpustí ve 100 ml acetonu jako organickém rozpouštědle, a ke vzniklému roztoku se po částech přidá - za míchání vhodným způsobem - 40 ml čištěné vody tak, aby se vysrazil konečný polymer, který pak může být vhodným způsobem vysušen. Jestliže konečný polymer nelze získat jedním rozpouštěcím a jedním srážecím krokem, může být tento postup opakován.
V prostředku s trvalým uvolňováním podle předkládaného vynálezu je báze tvořena s výhodou kopolymerem kyseliny mléčné a kyseliny glykolové, majícím poměr hmotnostního ku číselnému průměru molární hmotnosti 1,90 nebo nižší, nebo jeho solí, nebo kopolymerem kyseliny mléčné a kyseliny glykolové, jehož hmotnostní průměr molární hmotnosti je 11 600 až 14 000 g/mol, nebo jeho solí. Složení dané molárním poměrem kyseliny mléčné a kyseliny glykolové je s výhodou 100/0 až 40/60. Fyziologicky aktivní látkou je s výhodou derivát LH-RH, přednostně peptid mající tento vzorec:
5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-DLeu-Leu-Arg-Pro-NH-C2H5 nebo jeho acetát. Obsah derivátu LH-RH nebo jeho soli je s výhodou 5 až 24 hmot. %. Dále, výhodný je takový prostředek s trvalým uvolňováním, který neobsahuje želatinu a uvolňuje fyziologicky aktivní látku nebo její sůl v průběhu nejméně dvou týdnů.
Způsob přípravy mikrokapsule
Popsaným způsobem získaný kopolymer kyseliny mléčné a kyseliny glykolové může být použit jako báze pro přípravu prostředku s trvalým uvolňováním. Způsob přípravy prostředku s trvalým uvolňováním, například mikrokapsule obsahující fyziologicky aktivní látku nebo její sůl a kopolymer kyseliny mléčné a kyseliny glykolové nebo jeho sůl podle předkládaného vynálezu, je popsán na příkladech.
I) Způsob sušení ve vodě
I-i) Způsob olej/voda (O/V)
Při tomto způsobu se nejprve připraví roztok kopolymeru kyseliny mléčné a kyseliny glykolové nebo jeho soli v organickém rozpouštědle. Je výhodné, aby organické rozpouštědlo použité pro přípravu prostředku s trvalým uvolňováním podle předkládaného vynálezu mělo bod varu 120 °C nebo nižší.
Jako organické rozpouštědlo se používají například halogenované uhlovodíky (jako je dichlormethan, chloroform, dichlorethan, trichlorethan, tetrachlormethan apod.), ethery (jako je diethylether, diisopropylether apod.), estery mastných kyselin (jako je ethylacetát, butylacetát apod.), aromatické uhlovodíky (jako je benzen, toluen, xylen apod.) a acetonitril a jejich směsi. Jako organické rozpouštědlo kopolymeru kyseliny mléčné a kyseliny glykolové nebo jeho soli je mezi jinými výhodný dichlormethan.
Koncentrace kopolymeru kyseliny mléčné a kyseliny glykolové v roztoku v organickém rozpouštědle se může měnit v závislosti na molární hmotnosti kopolymeru kyseliny mléčné a kyseliny glykolové a na typu organického rozpouštědla. Je-li například jako organické rozpouštědlo použit dichlormethan, koncentrace se obecně volí 0,5 až 70 hmot. %, s výhodou 1 až 60 hmot. %, přednostně 2 až 50 hmot. %.
K takto získanému roztoku kopolymeru kyseliny mléčné a kyseliny glykolové v organickém rozpouštědle se přidá fyziologicky aktivní látka nebo její sůl, a rozpustí či disperguje se v něm. Poté se výsledný roztok v organickém rozpouštědle, obsahující prostředek skládající se z fyziologicky aktivní látky nebo její soli a kopolymeru kyseliny mléčné a kyseliny glykolové nebo jeho soli, přidá k vodné fázi za vzniku emulze olej (O)/voda (V), a rozpouštědlo v olejové fázi se nechá vytékat nebo nadifundovat do vodní fáze za vzniku mikrokapsulí. Přitom se objem vodné fáze obecně volí jako jedno- až desetitisícinásobek, s výhodou pěti- až pětitisícinásobek, přednostně deseti- až dvoutisícinásobek objemu olejové fáze.
Vedle zmíněných složek se k vodné fázi přidává emulzifíkátor. Může být použit jakýkoliv emulzifíkátor, pokud obecně tvoří stabilní emulzi O/V. Konkrétně lze například použít aniontové surfaktanty (oleát sodný, stearát sodný, laurylsulfát sodný apod.) i neiontové surfaktanty (polyoxyethylen-sorbitanové estery mastných kyselin, jako jsou Tween 80, Twenn 60, vyráběné firmou Atlas Powder, derivát polyoxyethylen-kastorového oleje, jako jsou HCO-60 a IICO-50, vyráběné firmou Nikko Chemical, polyvinylpyrrolidon, polyvinylalkohol, karboxymethylcelulosa, lecithin, želatina a kyselina hyaluronová). Mohou být použity samostatně nebo v kombinaci. Jejich koncentrace při použití je s výhodou v rozsahu 0,0001 až 10 hmot. %, přednostně 0,001 až 5 hmot. %.
Vedle zmíněných složek se k vodné fázi může přidat činidlo regulující osmotický tlak. Může být použito jakékoliv činidlo regulující osmotický tlak, pokud při formulaci do vodného roztoku vytváří osmotický tlak.
Příklady činidel regulujících osmotický tlak zahrnují polyfunkční alkoholy, mono funkční alkoholy, monosacharidy, disacharidy, oligosacharidy a aminokyseliny a jejich deriváty.
Z polyfunkčních alkoholů lze například použít troj funkční alkoholy, jako je glycerol aj., pentafunkční alkoholy, jako je arabitol, xylitol, adonitol apod. a hexafunkční alkoholy, jako je mannitol, sorbitol, dulcitol apod. Mezi jinými jsou vhodné hexafunkční alkoholy, zejména mannitol.
Příklady monofunkčních alkoholů zahrnují methanol, ethanol a isopropylalkohol, přičemž výhodný je mimo jiné ethanol.
Z monosacharidů se používají například pentosy, jako je arabinosa, xylosa, ribosa, 2-deoxyribosa apod., a hexosy, jako je glukosa, fruktosa, galaktosa, mannosa, sorbosa, rhamnosa, ťukosa apod., přičemž z nich výhodné jsou hexosy.
Z oligosacharidů se používají například trisacharidy, jako je maltotriosa, raffinosa apod., a tetrasaeharidy, jako je stachyosa apod., přičemž z nich výhodné jsou trisacharidy.
Z derivátů monosacharidů, disacharidů a oligosacharidů se používají glukosamin, galaktosamín, kyselina glukuronová a kyselina galakturonová.
Z aminokyselin může být použita jakákoliv L-aminokyselina, například glycin, leucin a arginin. Z nich je výhodný L-arginin.
'lato činidla regulující osmotický tlak mohou být použita samostatně nebo v kombinaci.
Tato činidla regulující osmotický tlak se používají v takové koncentraci, že osmotický tlak vnější vodné fáze je padesátinou až pětinásobkem, s výhodou pětadvacetinou až trojnásobkem osmotického tlaku fyziologického solného roztoku. Je-li jako činidlo regulující osmotický tlak použit mannitol, jeho koncentrace je s výhodou 0,5 až 1,5 %.
-15Pro odstranění organického rozpouštědla se používá způsob známý per se nebo nějaký podobný způsob. Příklady těchto způsobů zahrnují odpaření organického rozpouštědla za normálního tlaku nebo za postupně klesajícího tlaku na sníženou hodnotu při současném míchání míchadlem vrtulového tvaru, magnetickým míchadlem nebo přístrojem generujícím ultrazvuk, odpaření organického rozpouštědla při regulaci stupně vakua pomocí rotačního odpařováku, a postupné odstraňování organického rozpouštědla pomocí dialyzačni membrány.
Takto získané mikrokapsule se centrifugují nebo filtrují, aby byla zpětně izolována volná fyziologicky aktivní látka nebo její sůl. Léčivo zadržující látka a emulzifíkátor, které jsou adsorbovány na povrchu mikrokapsule, se spláchnou několikrát destilovanou vodou, a mikrokapsule jsou znovu dispergovány v destilované vodě, která je pak odstraněna lyofilizaci.
Jelikož mikrokapsule podle předkládaného vynálezu používá jako bázi kopolymer kyseliny mléčné a kyseliny glykolové, mající poměr hmotnostního ku číselnému průměru molární hmotnosti 1,90 nebo nižší, nebo jeho sůl, nebo kopolymer kyseliny mléčné a kyseliny glykolové, mající hmotnostní průměr molární hmotnosti 11 600 až 14 000 g/mol, nebo jeho sůl, může mikrokapsule obsahovat léčivo ve vysoké koncentraci, takže není nezbytné, aby mikrokapsule obsahovala léčivo zadržující látku, jako je želatina, a zahušťovadlo.
Tyto polymery mohou být s výhodou použity pro výrobu prostředku s trvalým uvolňováním, který uvolňuje léčivo v průběhu nejméně dvou týdnů.
Během přípravy může být přidáno činidlo bránící agregaci, aby se zabránilo shlukování částic. Jako agregaci bránící činidlo lze použit například některý vodorozpustný (poly)sacharid, jako je mannitol, laktosa, glukosa a škroby (například kukuřičný škrob apod.), aminokyselinu, jako je glycin, a protein, jako je fibrin a kolagen. Z nich je vhodný mannitol.
Je-li to nutné, po lyofilizaci lze vodu a organické rozpouštědlo v mikrokapsulích odstranit zahříváním za podmínek, za kterých se mikrokapsule nespojují. S výhodou se zahřívá na teplotu, která je blízká střední teplotě skelného přechodu mikrokapsule, získané diferenciálním skenovacím kalorimetrem při rychlosti ohřevu 10 až 20 °C/min, neboje mírně vyšší. Výhodněji se zahřívá na teplotu, která je blízká střední teplotě skelného přechodu mikrokapsule, nebo v teplotním rozmezí od střední teploty skelného přechodu mikrokapsule do teploty o 30 °C vyšší než střední teplota skelného přechodu mikrokapsule. Přednostně se zahřívá v teplotním rozmezí od střední teploty skelného přechodu mikrokapsule do teploty o 10 °C vyšší než střední teplota skelného přechodu mikrokapsule, nejlépe v teplotním rozmezí od střední teploty skelného přechodu mikrokapsule do teploty o 5 °C vyšší než střední teplota skelného přechodu mikrokapsule.
-16Doba ohřevu se může měnit v závislosti na množství mikrokapsulí, a činí obecně 12 až 168 hodin, s výhodou 24 až 120 hodin, přednostně 48 až 96 hodin od doby, kdy teplota samotných mikrokapsulí dosáhne požadované hodnoty.
Způsob zahřívání není konkrétně omezen, pokud nedochází k agregaci mikrokapsulí a mikrokapsule jsou při daném způsobu stejnoměrně zahřívány.
Pro zahřívání a sušení se používají například tyto způsoby: termostatovaná komora, íluidní komora, pohyblivá komora nebo sušárna, a zahřívání a sušení pomocí mikrovln. Z nich je výhodný způsob zahřívání a sušení pomocí termostatované komory.
I-ii) Způsob V/O/V
Nejprve se připraví roztok kopolymeru kyseliny mléčné a kyseliny glykolové nebo jeho soli v organickém rozpouštědle, přičemž takto získaný roztok se označí jako olejová fáze. Způsob přípravy je tentýž, jako je popsáno v oddíle I-i). Koncentrace kopolymeru kyseliny mléčné a kyseliny glykolové v organickém rozpouštědle se může měnit v závislosti na molární hmotnosti kopolymer kyseliny mléčné a kyseliny glykolové a typu organického rozpouštědla. Je-li například jako organické rozpouštědlo použit dichlormethan, volí se koncentrace obecně 0,5 až 70 hmot. %, s výhodou 1 až 60 hmot. %, přednostně 2 až 50 hmot. %.
V dalším kroku se připraví roztok nebo disperze fyziologicky aktivní látky nebo její soli [rozpouštědlem je voda nebo směs vody a některého alkoholu (například methanolu, ethanolu apod.)].
Koncentrace fyziologicky aktivní látky nebo její soli, která má být přidána, je obecně 0,001 mg/ml až 10 g/ml, s výhodou 0,1 mg/ml až 5 g/ml, přednostně 10 mg/ml až 3 g/ml.
Jestliže výše uvedená fyziologicky aktivní látka má bazickou skupinu, jako je aminoskupina, soli fyziologicky aktivní látky zahrnují sůl s anorganickou kyselinou (také označovanou jako anorganická volná kyselina, jako je například kyselina uhličitá, kyselina hydrogenuhličitá, kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina boritá apod.) a organickou kyselinou (také označovanou jako organická volná kyselina, jako je například kyselina jantarová, kyselina octová, kyselina propionová, kyselina trifluoroctová apod.).
Jestliže fyziologicky aktivní látka má kyselou skupinu, jako je karboxylová skupina apod., pak soli fyziologicky aktivní látky zahrnují sůl s anorganickou baží (také označovanou jako anorganická volná báze, jako jsou například alkalické kovy typu sodíku, draslíku, kovy alkalických zemin typu vápníku, hořčíku apod.) a organickou baží (také označovanou jako • · ·
-17organická volná báze, jako jsou například organické aminy typu triethylaminu, bazické aminokyseliny typu argininu apod.). Vedle toho mohou fyziologicky aktivní peptidy tvořit komplexní sloučeninu s kovem (například komplex s mědí, se zinkem apod.). Jestliže fyziologicky aktivní látkou je derivát LH-RH, přidává se s výhodou kyselina octová.
Jako solubilizační činidlo a stabilizační činidlo se přidávají známé látky. Pro rozpuštění nebo dispergování fyziologicky aktivní látky nebo aditiva lze použít zahřívání, třepání nebo míchání v takové míře, aby se neztratila aktivita, a takto získaný vodný roztok se označuje jako vnitřní vodná fáze.
Takto vzniklá vnitřní vodná fáze a olejová fáze se emulzifikují známými způsoby, jako je homogenizace a ultrazvuk za vzniku emulze V/O.
Objem olejové fáze, určené ke smíšení, je jedno- až tisícinásobkem, s výhodou dvoj- až stonásobkem, přednostně tří- až desetinásobkem objemu vnitřní vodné fáze.
Rozsah viskozity výsledné emulze V/O je obecně 10 až lOOOOcP, s výhodou 100 až 5000 cP, přednostně 500 až 2000 cP při 12 až 25 °C.
Poté se výsledná emulze V/O, obsahující fyziologicky aktivní látku nebo její sůl a kopolymer kyseliny mléčné a kyseliny glykolové nebo jeho sůl, přidá k vodné fázi za vzniku systému V(vnitřní vodná fáze)/O(olejová fáze)/V(vnější vodná fáze), rozpouštědlo v olejové fázi se zplyní (vytéká) nebo difunduje do vnější vodné fáze, a vznikne mikrokapsule. Přitom se objem vnější vodné fáze obecně volí jako jedno- až desetitisícinásobek, s výhodou pěti- až padesátitisícinásobek, přednostně deseti- až dvoutisícinásobek objemu olejové fáze.
Emulzifikátor a činidlo regulující osmotický tlak, které mohou být přidány k vodné fázi vedle výšeuvedených složek, jakož i způsoby následného zpracování, jsou tytéž, jaké jsou uvedeny v oddíle I-i).
II) Fázově separační způsob
Jestliže se mikrokapsule připravují tímto způsobem, pak se k roztoku v organickém rozpouštědle, obsahujícím fyziologicky aktivní látku nebo její sůl a kopolymer kyseliny mléčné a kyseliny glykolové nebo jeho sůl, jak je popsáno ve způsobu sušení ve vodě v oddíle I), přidá za míchání koacervační činidlo, čímž se mikrokapsule vysrážení a ztuhnou. Objem koacervačního činidla může být roven setině až tisícinásobku, s výhodou pětisetině až pětisetnásobku, přednostně desetině až dvousetnásobku objemu olejové fáze.
Výběr koacervačního činidla není jmenovitě omezen, pokud je to sloučenina typu polymeru, minerálního oleje nebo rostlinného oleje, a nerozpouští komplex fyziologicky aktivní
-18• · · · · · · • ♦··· · · · β : : . * L:”:‘ . »· ·· ···· ·* látky nebo její soli a kopolymeru kyseliny mléčné a kyseliny glykolové. Konkrétně lze použít silikonový olej, sezamový olej, sojový olej, kukuřičný olej, olej bavlníkových semen, kokosový olej, lněný olej, minerální olej, «-hexan nebo «-heptan.
Takto získané mikrokapsule se izolují, opakovaně promyjí heptanern nebo podobným rozpouštědlem, aby se z prostředku, obsahujícího fyziologicky aktivní látku nebo její sůl a kopolymer kyseliny mléčné a kyseliny glykolové nebo jeho sůl, odstranilo koacervační činidlo, a pak se suší za sníženého tlaku. Alternativně se sušení provádí tímtéž způsobem, jaký je popsán jako způsob sušení ve vodě v oddíle I-i), totiž lyofilizaci a následným sušením za tepla.
III) Způsob sušení rozprašováním (sprejováním)
Jestliže se mikrokapsule připravují tímto způsobem, pak roztok v organickém rozpouštědle, obsahující fyziologicky aktivní látku nebo její sůl a kopolymer kyseliny mléčné a kyseliny glykolové nebo jeho sůl, jak je popsáno ve způsobu sušení ve vodě v oddíle I), se rozprašuje v sušicí komoře rozprašovacího sušáku pomocí trysky, a organické rozpouštědlo v jemných kapičkách se v mimořádně krátké době vypaří za vzniku mikrokapsulí. Příklady trysek zahrnují fluidní typ, tlakový typ a rotačně diskový typ. Je-li to nezbytné, mohou být mikrokapsule následně promyty, lyofilizovány a dále zahřívány a sušeny tímtéž způsobem, jaký je popsán u způsobu sušení ve vodě v oddíle I).
Kromě uvedené mikrokapsule lze vytvořit i jinou dávkovači formu, kdy roztok v organickém rozpouštědle, obsahující fyziologicky aktivní látku nebo její sůl a kopolymer kyseliny mléčné a kyseliny glykolové nebo jeho sůl, jak je popsáno ve způsobu sušení ve vodě při přípravě mikrokapsule í), je sušen odpařováním organického rozpouštědla a vody, přičemž stupeň vakua je regulován například pomocí rotačního odpařováku, a odparek je poté rozemlet pomocí tryskového mlýna za vzniku jemného prášku (také označovaném jako mikročástice).
V dalším kroku může být jemně rozemletý prášek promyt tímtéž způsobem, jaký je popsán pro způsob sušení ve vodě při přípravě mikrokapsule I), lyofilizován a dále sušen za tepla.
Takto získané mikrokapsule nebo jemný prášek mohou dosáhnout uvolňování léčiva odpovídající klesající rychlosti použitého kopolymeru kyseliny mléčné a kyseliny glykolové.
Prostředek s trvalým uvolňováním podle předkládaného vynálezu může mít jakoukoliv formu, jako je mikrokulička, mikrokapsule nebo jemný prášek (mikročástice), z nichž vhodná je mikrokapsule.
Prostředek s trvalým uvolňováním podle předkládaného vynálezu může být použit sám o sobě, anebo tento prostředek může být použit jako surovina a formulován do celé řady dávkovačích forem, kdy může být podáván jako injekční preparát nebo jako implantabilní preparát pro intravenózní, subkutánní a intraorgánovou aplikaci, jako transmukozálni činidlo, orální preparát (například jako tvrdá nebo měkká kapsule apod.), pevné preparáty, jako jsou granule, prášek apod. nebo kapalný přípravek, jako je sirup, emulze, suspenze apod. pro nasální, rektální nebo děložní podávání.
Například pro formulaci prostředku s trvalým uvolňováním podle předkládaného vynálezu do injekčního preparátu se formuluje do vodné suspenze spolu s disperzantem (například surfaktantem, jako je Tween 80, HCO-60 apod, polysacharidy, jako je hyaluronát sodný, karboxymethylcelulosa, arginát sodný apod.), konzervačním činidlem (například methylparabenem a propylparabenem) a izotonikem (chloridem sodným, mannitolem, sorbitolem, glukosou a prolinem), anebo se disperguje do olejové suspenze spolu s rostlinným olejem, jako je sezamový olej nebo kukuřičný olej, za vzniku injekčního preparátu, který může být skutečně použit.
Při injekční aplikaci mohou být hodnoty průměru částic prostředku s trvalým uvolňováním podle předkládaného vynálezu v takovém rozmezí, aby byly splněny požadavky stupně disperze a propustnosti jehly. Střední průměr částice může být například v rozmezí od 0,1 do 300 pm, s výhodou od 0,5 do 150 μηι, přednostně od 1 do 100 pm.
Při formulaci prostředku s trvalým uvolňováním podle předkládaného vynálezu do aseptického přípravku se používá způsobů, které zahrnují tyto neomezující příklady: aseptické provedení všech kroků přípravy, sterilizace γ zářením, přidání antiseptika apod.
Jelikož prostředek s trvalým uvolňováním podle předkládaného vynálezu má nízkou toxicitu, může být použit jako bezpečné léčivo pro savce (například člověka, krávu, prase, psa, kočku, myš, krysu apod.), přičemž dávka prostředku s trvalým uvolňováním podle předkládaného vynálezu se může měnit v závislosti na typu a obsahu fyziologicky aktivní látky, dávkovači formě, době uvolňování fyziologicky aktivní látky, druhu léčené nemoci, druhu léčeného živočicha a účinném množství fyziologicky aktivní látky. Jednoduchá dávka fyziologicky aktivní látky může být s výhodou vhodně vybrána v rozsahu 0,01 až lOmg/kg hmotnosti, přednostně 0,05 až 5 mg/kg hmotnosti dospělého jedince, je-li například použita v prostředku s trvalým uvolňováním pro šestiměsíční prostředek.
Jednoduchá dávka prostředku s trvalým uvolňováním může být s výhodou vhodně zvolena v rozmezí od 0,05 do 50 mg/kg hmotnosti, přednostně od 0,1 do 30 mg/kg hmotnosti dospělého jedince.
-20• · · • « • a ·· <> ·
Doba podávání může být vhodně zvolena v závislosti na typu a obsahu fyziologicky aktivní látky jako báze, dávkovači formě, době uvolňování fyziologicky aktivní látky, léčené nemoci a druhu živočicha, například jednou za několik týdnů, jednou za měsíc, jednou za několik měsíců (tři měsíce, čtyři měsíce, šest měsíců atd.) apod.
Prostředek s trvalým uvolňováním podle předkládaného vynálezu může být použit jako činidlo pro prevenci nebo léčbu celé řady chorob v závislosti na typu fyziologicky aktivní látky v něm obsažené, a je-li například fyziologicky aktivní látkou derivát LH-RH, lze tento prostředek použít pro prevenci nebo léčbu hormonálně závislých onemocnění, zejména druhů rakovin závislých na pohlavním hormonu (například rakoviny prostaty, rakoviny dělohy, rakoviny prsu, nádoru hlenových žláz apod.), nemocí závislých na pohlavním hormonu, jako je prostatomegalie, endometrióza, hysteromyom, předčasná puberta, dysmenorhea, amenorhea, premenstruační syndrom, mnohočetný ovariální syndrom apod., jako činidlo pro prevenci relapsu rakoviny prsu po operaci premenopausální rakoviny prsu, jako činidlo pro prevenci nebo léčbu Alzheimerovy nemoci nebo autoimunitních chorob a jako antikoncepce (případně jako činidlo pro prevenci nebo léčbu neplodnosti, kdy se využívá opačného účinku, který nastane po skončeném podávání). Může být také použit jako činidlo pro prevenci nebo léčbu benigních nebo maligních nádorů, o nichž je známo, že jsou nezávislé na pohlavním hormonu, ale citlivé na LÍI-RII.
Z toho plyne, že podáváním účinné dávky léčebného nebo preventivního činidla podle předkládaného vynálezu savci lze předcházet hormonálně závislým onemocněním, zejména druhům rakoviny závislým na pohlavním hormonu (například rakovině prostaty, rakovině dělohy, rakovině prsu, nádoru hlenových žláz apod.), nemocím závislým na pohlavním hormonu, jako je prostatomegalie, endometrióza, hysteromyom, předčasná puberta, dysmenorhea, amenorhea, premenstruační syndrom, mnohočetný ovariální syndrom apod., nebo je léčit, lze dále bránit otěhotnění a také relapsu rakoviny prsu po operaci premenopausální rakoviny prsu.
Příklady provedení vynálezu
Předkládaný vynález bude konkrétněji vysvětlen pomocí příkladů, srovnávacích příkladů a experimentálních příkladů, jimiž však předkládaný vynález není omezen.
Příklad Al
g kopolymeru kyseliny mléčné a kyseliny glykolové, majícího hmotnostní průměr molární hmotnosti 9700 g/mol a číselný průměr molární hmotnosti 5030 g/mol, syntetizovaného dehydratační polykondenzací kyseliny mléčné a kyseliny glykolové, bylo rozpuštěno ve 100 ml acetonu a ke vzniklému roztoku bylo po kapkách za míchání přidáno 40 ml čištěné vody k vysrážení polymeru. Roztok (supernatant) nad vysráženým slizovitým polymerem, podobným škrobovému sirupu, byl odstraněn dekantací a získaný polymer sušen ve vakuu. Výtěžek polymeru po sušení činil 8,37 g, jeho hmotnostní průměr molární hmotnosti byl 10 500 g/mol a číselný průměr molární hmotnosti 6700 g/mol.
Příklad A2
4,87 g polymeru získaného v příkladu Al bylo rozpuštěno v 8,03 g dichlormethanu za vzniku olejové fáze. Tato olejová fáze byla přimíchána do vodné fáze, vzniklé rozpuštěním 0,597 g acetátu peptidu A v 0,6 ml čištěné vody, a tato směs byla primárně emulzifíkována při 25 000 ot/min pomocí přístroje Polytron za vzniku emulze V/O. Tato emulze V/O byla při 15 °C přidána do 1000 ml desetinoprocentního vodného roztoku polyvinylalkoholu a pomocí homogenizátoru (homomixeru) při 7000 ot/min přeměněna na emulzi V/O/V. Mikrokapsule byly ztuženy odstraněním rozpouštědla pomocí vrtulového míchadla po dobu tří hodin, pak byly izolovány průchodem přes síto o hustotě ok 200 mesh, a po přidání 0,48 g mannitolu lyofilizovány. Po lyofilizaci byl výtěžek vzniklých mikrokapsulí 3,92 g a obsah peptidu A v nich byl 10,18%.
Srovnávací příklad A1
Mikrokapsule, získané z kopolymeru kyseliny mléčné a kyseliny glykolové z příkladu Al tímtéž způsobem, jako v příkladu A2, poskytly výtěžek 3,97 g a obsah peptidu A byl 9,50 %.
Experimentální příklad Al
Mikrokapsule získané v příkladu A2 a srovnávacím příkladu Al byly dispergovány v 0,3 ml disperzního prostředí (destilované vodě, ve které bylo rozpuštěno 0,25 mg karboxymethylcelulosy, 0,5 mg polysorbátu 80 a 25 mg mannitolu) v takovém množství, které odpovídá 2,25 mg peptidu A, a podkožně do hřbetu aplikovány sedm týdnů starému krysímu samci SD pomocí injekční jehly 22G. V určeném čase po podání byla krysa usmrcena,
-Ώ-
mikrokapsule zůstávající vmiste vpichu odstraněny, v nich byl stanoven obsah zbývajícího peptidu A a získaná hodnota dělena příslušným počátečním obsahem, což poskytlo poměrné údaje uvedené v tabulce 1. V ní jsou dále uvedeny hodnoty poměru hmotnostního ku číselnému průměru molární hmotnosti (Mw/AYn) polymerů použitých v příkladu A2 a srovnávacím příkladu Al.
Tabulka 1
Srovnávací příklad Al Příklad A2
1,93 1,57
1 den 84,64 % 91,17%
2 týdny 32,2 % 54,31 %
4 týdny 2,54 % 10,28%
Z tabulky 1 je zjevné, že je-li pro přípravu mikrokapsulí použit polymer z příkladu A2, mající rovno 1,90 nebo nižší, a upravený působením acetonu, počáteční množství uvolněného peptidu A je nižší, a tak je zajištěno trvalé uvolňování po období čtyř týdnů.
Příklad A3
Ve 300,1 g dichloromethanu bylo rozpuštěno 185,7 g kopolymeru kyseliny mléčné a kyseliny glykolové majícího hmotnostní průměr molární hmotnosti 10 600g/mol a číselný průměr hmotnosti 6600 g/mol, a teplota roztoku byla nastavena na 29,5 °C. Z tohoto roztoku v organickém rozpouštědle bylo odváženo 330,2 g a smíšeno s vodným roztokem, získaným rozpuštěním 15,62 g acetátu peptidu A v 15,31 g destilované vody zahřáté na 54,3 °C, a tato směs byla míchána 1 minutu za vzniku surové emulze, která byla v dalším kroku emulzifikována dvě minuty pomocí homogenizátoru při 10 000 ot/min za vzniku emulze V/O. Pak byla tato V/O emulze ochlazena na 17,8 °C, během 1 minuty a 16 sekund vlita do 25 litrů vodného roztoku polyvinylalkoholu .o koncentraci 0,1 hmot. %, jehož teplota byla předem nastavena na 17,9 °C, a míchána při 7005 ot/min pomocí přístroje Homomic Line Flow (vyrobeného firmou Tokushukika) za vzniku emulze V/O/V. Tato emulze V/O/V byla míchána 3 h do odpaření dichlormethanu nebo oddifundování dichlormethanu do vnější vodné fáze, olejová fáze ztužena, přefiltrována přes síto s průměrem otvorů 75 pm, mikrokapsule byly ponechány sedimentovat při 2000 ot/min pomocí centrifugy (II-600S, vyrobené firmou Kokusanenshinki) a izolovány. Izolované mikrokapsule byly znovu dispergovány v malém množství destilované vody, • ··
-23* • · • · * • ··· • 9 přefiltrovány přes síto s průměrem otvorů 90 μιη, rozpuštěny přídavkem 17,2 g mannitolu a lyoíilizovány za vzniku prášku. Výtěžek mikrokapsulí byl 76,4 % a obsah peptidu A v mikrokapsulích byl 8,79 %.
Experimentální příklad A2 mg mikrokapsulí popsaných v příkladu A3 bylo dispergováno v 0,3 ml disperzního prostředí (v destilované vodě, ve které bylo rozpuštěno 0,15 mg karboxymethylcelulosy, 0,3 mg polysorbátu 80 a 15 mg mannitolu) a tato disperze byla pomocí injekční jehly 22G podkožně aplikována do hřbetu sedm týdnů starého krysího samce SD. Po určené době od aplikace byla krysa usmrcena, mikrokapsule zůstávající v místě vpichu odstraněny, v nich byl stanoven obsah zbývajícího peptidu A a získaná hodnota dělena příslušným počátečním obsahem, což poskytlo poměrné údaje uvedené v tabulce 2.
Tabulka 2
Doba od aplikace 1 den 1 týden 2 týdny 3 týdny 4 týdny 5 týdnů
% zbývajícího peptidu A 90,29 68,06 36,63 12,75 4,48 1,12
Z tabulky 2 je zřejmé, že i když mikrokapsule popsané v příkladu A3 mají vysoký obsah fyziologicky aktivní látky, podíl fyziologicky aktivní látky zbývající jeden den po aplikaci je pozoruhodně vysoký - přes 90 %. Z toho plyne, že při nízké hodnotě poměru MJMn (1,6) je potlačeno nadměrné počáteční uvolňování fyziologicky aktivní látky. Navíc mají tyto mikrokapsule konstantní rychlost uvolňování fyziologicky aktivní látky během dlouhé doby.
Příklad B1
Ve 320,1 g dichloromethanu bylo rozpuštěno 197,7 g kopolymeru kyseliny mléčné a kyseliny glykolové majícího hmotnostní průměr molární hmotnosti 12 600 g/mol a číselný průměr molární hmotnosti 6400 g/mol, vzniklý roztok byl tlakově zfiltrován přes fdtr o velikosti pórů 0,2 μιη (EMFLOW, DFA 4201 FRP) a jeho teplota byla nastavena na 30,0 °C. Z tohoto roztoku bylo odváženo 330,1 g a smíšeno svodným roztokem, který byl připraven rozpuštěním 15,68 g acetátu peptidu A v 15,31 g destilované vody a zahřát na 56,0 °C, a tato směs byla 1 minutu míchána za vzniku surové emulze, která byla v dalším kroku emulzifikována dvě • φ
-24φ · · φ φ φφφ φφ φ φ φ φφφ φ φφφ φφφ φφ φ minuty pomocí homogenizátoru při lOOOOot/min za vzniku emulze V/O. Pak byla tato V/O emulze ochlazena na 18,2 °C, během 1 minuty a 16 sekund vlita do 25 litrů vodného roztoku polyvinylalkoholu (EG-40, vyrobeného firmou Nihongoseikagaku) o koncentraci 0,1 hmot. %, jehož teplota byla předem nastavena na 18,4 °C, a míchána při 7007 ot/min pomocí přístroje Homomic Line Flow (vyrobeného firmou Tokushukika) za vzniku emulze V/O/V. Tato emulze NIOIV byla míchána 3 h do odpaření dichlormethanu nebo oddifundování dichlormethanu do vnější vodné fáze, olejová fáze ztužena, přefiltrována přes síto s průměrem otvorů 75 pm, mikrokapsule byly ponechány sedimentovat při 2000 ot/min pomocí centrifugy (PI-600S, vyrobené firmou Kokusanenshinki) a izolovány. Izolované mikrokapsule byly znovu dispergovány v malém množství destilované vody, přefiltrovány přes síto s průměrem otvorů 90 μιη, rozpuštěny přídavkem 17,2 g mannitolu a lyofilizovány za vzniku prášku. Výtěžek mikrokapsulí byl 73,47 % a obsah peptidu A v mikrokapsulích byl 8,43 %.
Experimentální příklad B1
26,7 mg mikrokapsulí popsaných v příkladu B1 bylo dispergováno v 0,3 mg disperzního prostředí (v destilované vodě, ve které bylo rozpuštěno 0,15 mg karboxymethylcelulosy, 0,3 mg polysorbátu 80 a 15 mg mannitolu) a tato disperze byla pomocí injekční jehly 22G podkožně aplikována do hřbetu sedm týdnů starého krysího samce SD. Po určené době od aplikace byla krysa usmrcena, mikrokapsule zůstávající v místě vpichu odstraněny, v nich byl stanoven obsah zbývajícího peptidu A a získaná hodnota dělena příslušným počátečním obsahem, což poskytlo poměrné údaje uvedené v tabulce 3.
Tabulka 3
Doba od aplikace 1 den 1 týden 2 týdny 3 týdny 4 týdny 5 týdnů
% zbývajícího peptidu A 82,43 68,33 47,07 23,58 9,05 2,08
Z tabulky 3 je zjevné, že mikrokapsule popsané v příkladu B1 mohly mít vysoký obsah fyziologicky aktivní látky i v nepřítomnosti želatiny, pozoruhodně potlačené počáteční uvolňování fyziologicky aktivní látky, a byly schopny uvolňovat fyziologicky aktivní látku během dlouhého období.
Experimentální příklad B2
-25··♦ • « • · · · • · · • · · • · · ·
• · · • · · · • · · · · · • · · ·· ·
44,6 mg mikrokapsulí popsaných v příkladu BI bylo dispergováno v 1,0 ml disperzního prostředí (v destilované vodě, ve které bylo rozpuštěno 0,15 mg karboxymethylcelulosy, 0,3 mg polysorbátu 80 a 15 mg mannitolu) a tato disperze byla pomocí injekční jehly 23G podkožně aplikována do hřbetu beagla vážícího 7 až 12 kg. Po určeném čase od aplikace byla psu odebírána krev z žíly na přední noze, stanoveny koncentrace peptidu A a testosteronu, a výsledky uvedeny v tabulce 4.
Tabulka 4
Doba od aplikace 1 den 1 týden 2 týdny 3 týdny 4 týdny 5 týdnů
Koncentrace peptidu A 2,21 0,398 0,525 0,433 0,603 0,358
Koncentrace testosteronu 2,79 0,57 0,35 0,35 0,30 0,39
Z tabulky 4 je zřejmé, že mikrokapsule popsané v příkladu BI uvolňují fyziologicky aktivní látku po dlouhou dobu a udržují koncentraci fyziologicky aktivní látky v krvi. Navíc, aktivita fyziologicky aktivní látky uvolněné do krve se neztrácí a účinnost léčiva zůstává zachována.
Průmyslová využitelnost
Prostředek s Irvalým uvolňováním podle předkládaného vynálezu, mající poměr hmotnostního ku číselnému průměru molární hmotnosti kopolymeru kyseliny mléčné a kyseliny glykolové coby báze rovný 1,90 nebo nižší, nebo používající jako bázi kopolymer kyseliny mléčné a kyseliny glykolové s hmotnostním průměrem molární hmotnosti 11 600 až 14 000 g/mol nebo jeho sůl, obsahuje fyziologicky aktivní látku ve vysoké koncentraci i v nepřítomnosti želatiny, potlačuje nadměrné uvolňování fyziologicky aktivní látky a tím může dosáhnout stabilní rychlosti uvolňování v průběhu jednoho měsíce.
Užitečnost účinků prostředku podle předkládaného vynálezu spočívá v tom, že náklady na výrobní proces mohou být sníženy, protože není nutno použít léčivo zadržující látku, jako je želatina, ani zahušťovadlo, že je tedy omezena nutnost aditiv, dále že prostředek může mít vysoký obsah léčiva, aniž by bylo nutno použít léčivo zadržující látku a zahušťovadlo, že lze připravit prostředek s trvalým uvolňováním, který uvolňuje léčivo během alespoň dvou týdnů, a konečně že lze připravit prostředek s vysokou stabilitou díky zvýšení teploty skelného přechodu.

Claims (23)

  1. PATENTOVE NÁROKY
    V ty .O
    1. Prostředek s trvalým uvolňováním vyznačující se tím, že obsahuje kopolymer kyseliny mléčné a kyseliny glykolové mající poměr hmotnostního ku číselnému průměru molární hmotnosti 1,90 nebo nižší, nebo jeho sůl a fyziologicky aktivní látku.
  2. 2. Prostředek s trvalým uvolňováním podle nároku 1, vyznačující se tím, že fyziologicky aktivní látkou je fyziologicky aktivní peptid.
  3. 3. Prostředek s trvalým uvolňováním podle nároku 2, vyznačující se tím, že fyziologicky aktivní látkou je derivát LH-RH.
  4. 4. Prostředek s trvalým uvolňováním podle nároku 1, vyznačující se tím, že hmotnostní průměr molární hmotnosti uvedeného kopolymeru kyseliny mléčné a kyseliny glykolové je 3000 až 100 000 g/mol.
  5. 5. Prostředek s trvalým uvolňováním podle nároku 4, vyznačující se tím, že hmotnostní průměr molární hmotnosti kopolymeru kyseliny mléčné a kyseliny glykolové je 8000 až 15 000 g/mol.
  6. 6. Prostředek s trvalým uvolňováním podle nároku 1, vyznačující se tím, že podíl nízkomolekulární frakce kopolymeru kyseliny mléčné a kyseliny glykolové s molární hmotností 3000 g/mol nebo nižší činí 9 % nebo méně.
  7. 7. Prostředek s trvalým uvolňováním podle nároku 6, vyznačující se tím, že podíl nízkomolekulární frakce kopolymeru kyseliny mléčné a kyseliny glykolové s molární hmotností 3000 g/mol nebo nižší činí 3 až 9 %.
  8. 8. Prostředek s trvalým uvolňováním podle nároku 1,vyznačující se t í m, že uvedený kopolymer má molární poměr kyseliny mléčné ku kyselině glykolové 100:0 až 40:60.
  9. 9. Prostředek s trvalým uvolňováním podle nároku 1, v y z n a č u j í c i se tím, že uvedený kopolymer má molární poměr kyseliny mléčné ku kyselině glykolové 70:30 až 80:20.
  10. 10. Prostředek s trvalým uvolňováním podle nároku 3, vyznačující se tím, že derivátem LH-RH je peptid znázorněný obecným vzorcem
    5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-Y-Leu-Arg-Pro-Z kde Y označuje DLeu, DAla, DTrp, DSer(tBu), D2Nal nebo DIIis(ImBzl) a Z označuje IIN-C2II5 nebo Gly-NH2, nebo jeho sůl.
  11. 11. Prostředek s trvalým uvolňováním podle nároku 3, vyznačující se tím, že derivátem LH-RH je peptid znázorněný obecným vzorcem
    5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-DLeu-Leu-Arg-Pro-HN-C2H5 nebo jeho acetát.
    φ ΦΦ ΦΦ ΦΦ ΦΦ · • ΦΦ φφφφ ΦΦΦ φφφφ φ · · φ ΦΦΦ _97_ φφφφφφ φφφφ φφφ · φφφφφφ φφφ φ·φ φφ φφ φφφφ φφ ·
  12. 12. Prostředek s trvalým uvolňováním podle nároku 3, v y z n a č u j í c í se tím, že obsah derivátu LIl-RI^y prostředku s trvalým uvolňováním(nebo jeho soli je>5 až 24 hmot. %.
  13. 13. Prostředek s trvalým uvolňováním podle nároku 1, vyznačující se tím, že fyziologicky aktivní látka nebo její sůl je částečně rozpustná nebo rozpustná.
  14. 14. Prostředek s trvalým uvolňováním podle nároku 1, v y z n a č u j í c í se tím, že je určen pro injekce.
  15. 15. Prostředek s trvalým uvolňováním podle nároku 1, vyznačující se tím, že uvolňuje fyziologicky aktivní látku nebo její sůl během nejméně dvou týdnů.
  16. 16. Prostředek s trvalým uvolňováním podle nároku 1, vyznačující se tím, že neobsahuje látku, která zadržuje léčivo.
  17. 17. Prostředek s trvalým uvolňováním podle nároku 1, vyznačující se tím, že neobsahuje želatinu.
  18. 18. Způsob přípravy prostředku s trvalým uvolňováním podle nároku 1, vyznačující se tím, že záleží v odstranění rozpouštědla ze směsného roztoku obsahujícího fyziologicky aktivní látku nebo její sůl a kopolymer kyseliny mléčné a kyseliny glykolové mající poměr hmotnostního ku číselnému průměru molární hmotnosti 1,90 nebo nižší, nebo jeho sůl.
  19. 19. Způsob podle nároku 18, v y z n a č u j í c í se tím, že záleží ve smíšení a dispergaci fyziologicky aktivní látky nebo její soli v roztoku v organickém rozpouštědle, obsahujícím kopolymer kyseliny mléčné a kyseliny glykolové mající poměr hmotnostního ku číselnému průměru molární hmotnosti 1,90 nebo nižší, nebo jeho sůl, a v odstranění organického rozpouštědla.
  20. 20. Způsob podle nároku 19, v y z n a č u j í c í se tím, že fyziologicky aktivní látka nebo její sůl je použita jako vodný roztok obsahující fyziologicky aktivní látku nebo její sůl.
  21. 21. Léčivo, v y z n a č u j í c í se tím, že obsahuje prostředek s trvalým uvolňováním podle nároku 1.
  22. 22. Činidlo pro prevenci nebo léčbu rakoviny prostaty, prostatomegalie, endometriosy, hysteromyomu, metrofibromu, předčasné puberty a dysmenorhey, nebo pro antikoncepci, vyznačující se tím, že obsahuje prostředek s trvalým uvolňováním podle nároku 3.
  23. 23. Činidlo pro prevenci relapsu rakoviny prsu po operaci premenopausální rakoviny prsu, vyznačující se tím, že obsahuje prostředek strvalým uvolňováním podle nároku 3.
    -28• 99 99 99
    99 9 9 9 9 9
    9 ··« · · ·
    9 9 9 9 9 9 9
    9 9 9 9 9 9
    999 9· ·· 9999
    9 9 • 99 9 9999
    27.
    28.
    34.
    Způsob prevence nebo léčby rakoviny prostaty, prostatomegalie, endometriosy, hysteromyomu, metrofibromu, předčasné puberty a dysmenorhey, nebo antikoncepce, vyznačující se tím, že savci, je podávána účinná dávka prostředku s trvalým uvolňováním podle nároku 3.
    Způsob prevence relapsu rakoviny prsu po operaci premenopausální rakoviny prsu, vyznačující se ti m, že savci je podávána účinná dávka prostředku s trvalým uvolňováním podle nároku 3.
    Způsob přípravy kopolymeru kyseliny mléčné a kyseliny glykolové majícího hmotnostní průměr molární hmotnosti 8000 až 15 000 g/mol a poměr hmotnostního ku číselnému průměru molární hmotnosti 1,90 nebo nižší, nebo jeho soli, vyznačující se tím, že spočívá v přidání vody k organickému rozpouštědlu obsahujícímu kopolymer kyseliny mléčné a kyseliny glykolové mající hmotnostní průměr molární hmotnosti 5000 až 15 000 g/mol při poměru 5 až 50 objemových dílů vody ku 100 objemových dílů organického rozpouštědla.
    Způsob přípravy kopolymeru podle nároku 26, v y z n a č u j í c í se tím, že organické rozpouštědlo je hydrofilní.
    Způsob přípravy kopolymeru podle nároku 27, v y z n a č u j í c í se tím, že hydrofilním organickým rozpouštědlem je aceton.
    Způsob přípravy kopolymeru podle nároku26, vyznačující se tím, že poměr objemových dílů vody k objemovým dílům organického rozpouštědla je 10 až 45 ku 100. Způsob přípravy kopolymeru podle nároku 26, vyznačující se tím, že poměr objemových dílů vody k objemovým dílům organického rozpouštědla je 40 ku 100. Kopolymer kyseliny mléčné a kyseliny glykolové vyznačující se tím, že má hmotnostní průměr molární hmotnosti 8000 až 15 000 g/mol a poměr hmotnostního ku číselnému průměru molární hmotnosti 1,90 nebo nižší, nebo jeho sůl.
    Použití kopolymeru kyseliny mléčné a kyseliny glykolové nebo jeho soli podle nároku 31 pro přípravu prostředku s trvalým uvolňováním, který neobsahuje želatinu.
    Mikrokuličky vyznačující se tím, že obsahují kopolymer kyseliny mléčné a kyseliny glykolové mající hmotnostní průměr molární hmotnosti 11 600 až 14 000 g/mol nebo jeho sůl a derivát LH-RH nebo jeho sůl, a neobsahují želatinu.
    Mikrokuličky podle nároku33, vyznačující se tím, že derivátem LH-RH nebo jeho solí je peptid obecného vzorce:
    5-oxo-Pro-IIis-Trp-Ser-Tyr-Y-Leu-Arg-Pro-Z ·· »· · • · ·· ·· ···· φ · • · · • ···· • · kde Υ označuje DLeu, DAla, DTrp, DSer(tBu), D2Nal nebo DHis(ImBzl) a Z označuje HN-C2H5 nebo Gly-NFL, nebo jeho sůl.
    35. Mikrokuličky podle nároku 33, vyznačující se tím, že derivátem LLI-RH nebo jeho solí je peptid obecného vzorce:
    5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-DLeu-Leu-Arg-Pro-HN-C2H5, nebo jeho acetát.
    36. Mikrokuličky podle nároku 33, vyznačující se tím, že obsah derivátu LPI-RPI nebo jeho soli je 5 až 24 hmot. %.
    37. Mikrokuličky podle nároku 33, v y z n a č u j í c í se tím, že jsou mikrokapsulemi.
    38. Mikrokuličky podle nároku 33, v y z n a č uj í c í se tím, že derivát LH-RH nebo jeho sůl je uvolňován během nejméně dvou týdnů.
    39. Činidlo pro prevenci nebo léčbu rakoviny prostaty, prostatomegalie, endometriosy, hysteromyomu, metrofibromu, předčasné puberty a dysmenorhey, nebo pro antikoncepci, vyznačující se tím, že obsahuje mikrokuličky podle nároku 33.
    40. Činidlo pro prevenci relapsu rakoviny prsu po operaci premenopausální rakoviny prsu, vyznačující se t í m, že obsahuje mikrokuličky podle nároku 33.
    41. Způsob prevence nebo léčby rakoviny prostaty, prostatomegalie, endometriosy, hysteromyomu, metrofibromu, předčasné puberty a dysmenorhey, nebo antikoncepce, vyznačující se tím, že se savci podává účinná dávka mikrokuliček podle nároku 33.
    42. Způsob prevence relapsu rakoviny prsu po operaci premenopausální rakoviny prsu, vyznačující se tím, že se savci podává účinná dávka mikrokuliček podle nároku 33.
CZ2003-3492A 2001-06-29 2002-06-28 Kompozice s trvalým uvolňováním a způsob její výroby CZ306388B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2001199462 2001-06-29
JP2001340980 2001-11-06

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20033492A3 true CZ20033492A3 (cs) 2005-01-12
CZ306388B6 CZ306388B6 (cs) 2017-01-04

Family

ID=26617908

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2003-3492A CZ306388B6 (cs) 2001-06-29 2002-06-28 Kompozice s trvalým uvolňováním a způsob její výroby

Country Status (32)

Country Link
US (3) US20040241229A1 (cs)
EP (2) EP2108363A1 (cs)
JP (3) JP5491318B2 (cs)
KR (3) KR20090096755A (cs)
CN (1) CN1535141B (cs)
AR (1) AR034640A1 (cs)
AT (1) ATE429903T1 (cs)
AU (1) AU2002311630B2 (cs)
BR (1) BR0210572A (cs)
CA (1) CA2451718C (cs)
CO (1) CO5540368A2 (cs)
CY (1) CY1109272T1 (cs)
CZ (1) CZ306388B6 (cs)
DE (1) DE60232147D1 (cs)
DK (1) DK1399133T4 (cs)
ES (1) ES2324156T5 (cs)
HK (1) HK1061802A1 (cs)
HU (1) HU230152B1 (cs)
IL (1) IL159060A0 (cs)
MX (1) MXPA03011440A (cs)
MY (1) MY139606A (cs)
NO (1) NO333531B1 (cs)
NZ (1) NZ529968A (cs)
PE (1) PE20030069A1 (cs)
PL (1) PL212531B1 (cs)
PT (1) PT1399133E (cs)
RU (2) RU2297240C2 (cs)
SI (1) SI1399133T2 (cs)
SK (1) SK287568B6 (cs)
TW (1) TWI225416B (cs)
WO (1) WO2003002091A2 (cs)
ZA (1) ZA200309153B (cs)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2605402T3 (es) * 2002-06-25 2017-03-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited Procedimiento para producir una composición de liberación sostenida
KR100684682B1 (ko) * 2002-09-24 2007-02-22 아사히 가세이 케미칼즈 가부시키가이샤 글리콜산 공중합체 및 그의 제조 방법
TW200529890A (en) * 2004-02-10 2005-09-16 Takeda Pharmaceutical Sustained-release preparations
TW200613012A (en) * 2004-07-02 2006-05-01 Takeda Pharmaceuticals Co Sustained-release composition, process for producing the same and use of the same
DE602006000381T2 (de) * 2005-04-28 2008-12-18 Nipro Corp., Osaka Bioabsorbierbare pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend einen PLGA-Copolymer
MX2008009125A (es) 2006-01-18 2008-10-23 Qps Llc Composiciones farmaceuticas con estabilidad mejorada.
ES2791698T3 (es) 2006-12-18 2020-11-05 Takeda Pharmaceuticals Co Composición de liberación sostenida y método para producir la misma
FI3660073T3 (fi) 2007-02-15 2023-09-11 Tolmar International Ltd Matalan purskeen poly(laktidi-ko-glykolidi)
KR101008462B1 (ko) * 2007-07-26 2011-01-14 조남열 치어류 이동용 어도 장치
KR100969641B1 (ko) * 2007-11-12 2010-07-14 민선영 저수지의 제방용 어도
KR100969642B1 (ko) * 2007-11-15 2010-07-12 민선영 하천의 보용 어도
US8641900B2 (en) 2009-11-05 2014-02-04 Taiwan Biotech Co., Ltd Method and device for continuously preparing microspheres, and collection unit thereof
TWI477266B (zh) * 2009-11-05 2015-03-21 Taiwan Biotech Co Ltd 連續製備微粒的方法、裝置及其收集單元
WO2012140487A1 (en) * 2011-04-11 2012-10-18 Cellcura Asa Protein-free culture media products for manufacturing viral-based vaccines
EP2873455B1 (en) * 2012-07-12 2021-07-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Method for manufacturing microcapsule powder
RU2572992C2 (ru) * 2012-08-28 2016-01-20 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Курская государственная сельскохозяйственная академия имени И.И. Иванова" Способ получения микрокапсул водорастворимых препаратов пестицидов
US10011681B2 (en) 2013-04-11 2018-07-03 Mitsui Chemicals, Inc. Process for producing a lactic acid-glycolic acid copolymer or a salt thereof
RU2537173C1 (ru) * 2013-05-24 2014-12-27 Александр Александрович Кролевец Способ получения микрокапсул гетероциклических соединений триазинового ряда
RU2537248C1 (ru) * 2013-05-24 2014-12-27 Екатерина Евгеньевна Быковская Способ получения микрокапсул гетероциклических соединений триазинового ряда
JP6564369B2 (ja) 2013-12-09 2019-08-21 デュレクト コーポレイション 薬学的活性剤複合体、ポリマー複合体、ならびにこれらを伴う組成物及び方法
CN106456704A (zh) 2014-04-16 2017-02-22 Veyx-药物有限公司 兽药组合物和其应用
AR101476A1 (es) 2014-08-07 2016-12-21 Acerta Pharma Bv Métodos para tratar cánceres, enfermedades inmunes y autoinmunes, y enfermedades inflamatorias en base a la tasa de ocupación de la tirosin quinasa de bruton (btk) y a la tasa de resíntesis de la tirosin quinasa de bruton (btk)
CN104224731A (zh) * 2014-09-11 2014-12-24 北京天晟泰丰医药科技有限公司 一种不含致敏性辅料的九肽微球的制备方法
JP5938762B1 (ja) * 2015-09-01 2016-06-22 日揮株式会社 マイクロカプセル製剤及びその製造方法
CN110856690A (zh) * 2018-08-22 2020-03-03 深圳善康医疗健康产业有限公司 一种植入剂包膜及干燥装置
WO2021234731A1 (en) * 2020-05-18 2021-11-25 Dr Reddy's Institute Of Life Sciences Sustained release compositions

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS60100516A (ja) 1983-11-04 1985-06-04 Takeda Chem Ind Ltd 徐放型マイクロカプセルの製造法
JPH0678425B2 (ja) 1984-07-06 1994-10-05 和光純薬工業株式会社 重合体の新規製造法
CA1256638A (en) * 1984-07-06 1989-06-27 Motoaki Tanaka Polymer and its production
JPH0720859B2 (ja) 1985-02-07 1995-03-08 武田薬品工業株式会社 マイクロカプセルの製造法
DE3678308D1 (de) 1985-02-07 1991-05-02 Takeda Chemical Industries Ltd Verfahren zur herstellung von mikrokapseln.
JP2551756B2 (ja) 1985-05-07 1996-11-06 武田薬品工業株式会社 ポリオキシカルボン酸エステルおよびその製造法
US5110904A (en) 1989-08-07 1992-05-05 Abbott Laboratories Lhrh analogs
CA1339679C (en) 1988-02-10 1998-02-17 Tap Pharmaceuticals Inc. Reduced size lhrh analogs
JP3200706B2 (ja) 1990-04-13 2001-08-20 武田薬品工業株式会社 生体内分解型高分子重合物
ATE168391T1 (de) * 1990-04-13 1998-08-15 Takeda Chemical Industries Ltd Biologisch abbaubare hochmolekulare polymere, ihre herstellung und ihre verwendung
DE69220317T2 (de) 1991-10-01 1997-10-16 Takeda Chemical Industries Ltd Mikropartikeln-Zusammenfassung zur verlängerten Freigabe und Herstellung derselbe
JP3277342B2 (ja) 1992-09-02 2002-04-22 武田薬品工業株式会社 徐放性マイクロカプセルの製造法
TW333456B (en) 1992-12-07 1998-06-11 Takeda Pharm Ind Co Ltd A pharmaceutical composition of sustained-release preparation the invention relates to a pharmaceutical composition of sustained-release preparation which comprises a physiologically active peptide.
JP3761594B2 (ja) * 1993-07-05 2006-03-29 武田薬品工業株式会社 徐放性製剤の製造法
NZ260909A (en) * 1993-07-05 1995-04-27 Takeda Chemical Industries Ltd Production of sustained release preparation by allowing a water-soluble polypeptide to permeate into a biodegradable matrix in an aqueous solution
JPH08259460A (ja) 1995-01-23 1996-10-08 Takeda Chem Ind Ltd 徐放性製剤の製造法
CA2192782C (en) * 1995-12-15 2008-10-14 Nobuyuki Takechi Production of microspheres
TR200002059T2 (tr) 1998-01-16 2001-01-22 Takeda Chemical Industries, Ltd. Devamlı salınan bileşim, üretim yöntemi ve kullanımı.
JPH11269094A (ja) 1998-01-16 1999-10-05 Takeda Chem Ind Ltd 徐放性組成物、その製造法および用途
ATE289205T1 (de) * 1998-12-15 2005-03-15 Takeda Pharmaceutical Verfahren zur herstellung biologisch-abbaubarer polyester
JP3716146B2 (ja) * 1998-12-15 2005-11-16 武田薬品工業株式会社 ポリマーの製造方法
JP2002114667A (ja) 2000-10-11 2002-04-16 Ltt Institute Co Ltd 徐放性製剤用組成物、その製造法および徐放性マイクロカプセル製剤
TWI332407B (en) * 2001-06-29 2010-11-01 Takeda Chemical Industries Ltd Controlled release composition and method of producting the same
ES2605402T3 (es) * 2002-06-25 2017-03-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited Procedimiento para producir una composición de liberación sostenida

Also Published As

Publication number Publication date
HU230152B1 (hu) 2015-09-28
ATE429903T1 (de) 2009-05-15
NO20035737D0 (no) 2003-12-19
DE60232147D1 (de) 2009-06-10
MXPA03011440A (es) 2004-07-01
EP1399133B2 (en) 2012-05-02
DK1399133T3 (da) 2009-08-03
PE20030069A1 (es) 2003-03-17
JP2012136530A (ja) 2012-07-19
US20080108778A1 (en) 2008-05-08
ES2324156T5 (es) 2012-07-23
KR100988178B1 (ko) 2010-10-18
CN1535141A (zh) 2004-10-06
RU2297240C2 (ru) 2007-04-20
SI1399133T1 (sl) 2009-10-31
SI1399133T2 (sl) 2012-08-31
US8258252B2 (en) 2012-09-04
CN1535141B (zh) 2013-04-24
CO5540368A2 (es) 2005-07-29
ZA200309153B (en) 2005-01-26
JP5860300B2 (ja) 2016-02-16
RU2434644C2 (ru) 2011-11-27
PL367491A1 (en) 2005-02-21
KR20090096755A (ko) 2009-09-14
EP1399133A2 (en) 2004-03-24
HUP0400382A3 (en) 2010-01-28
CZ306388B6 (cs) 2017-01-04
JP2015007120A (ja) 2015-01-15
KR20040018401A (ko) 2004-03-03
JP5491318B2 (ja) 2014-05-14
EP2108363A1 (en) 2009-10-14
NZ529968A (en) 2005-08-26
HUP0400382A2 (hu) 2004-12-28
CA2451718C (en) 2011-03-15
JP5931147B2 (ja) 2016-06-08
WO2003002091A2 (en) 2003-01-09
HK1061802A1 (en) 2004-10-08
SK287568B6 (sk) 2011-02-04
RU2006143104A (ru) 2008-06-20
KR20090108640A (ko) 2009-10-15
EP1399133B1 (en) 2009-04-29
NO333531B1 (no) 2013-07-01
US20040241229A1 (en) 2004-12-02
BR0210572A (pt) 2004-08-03
ES2324156T3 (es) 2009-07-31
AR034640A1 (es) 2004-03-03
US20120295848A1 (en) 2012-11-22
CA2451718A1 (en) 2003-01-09
IL159060A0 (en) 2004-05-12
SK15612003A3 (sk) 2004-07-07
RU2004102503A (ru) 2005-03-10
AU2002311630B2 (en) 2007-07-19
CY1109272T1 (el) 2014-07-02
NO20035737L (no) 2004-02-20
DK1399133T4 (da) 2012-07-23
WO2003002091A3 (en) 2003-07-24
PT1399133E (pt) 2009-06-05
MY139606A (en) 2009-10-30
TWI225416B (en) 2004-12-21
JP2010280703A (ja) 2010-12-16
PL212531B1 (pl) 2012-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8258252B2 (en) Sustained-release composition and process for producing the same
US9713595B2 (en) Sustained-release composition and method for producing the same
AU2002311630A1 (en) Sustained-release composition comprising lactic acid-glycolic acid copolymer and process for producing the same
JP2004238400A (ja) 徐放性組成物およびその製造法
JP3902518B2 (ja) 徐放性組成物用乳酸−グリコール酸重合体の製造法
JP5188670B2 (ja) 徐放性組成物およびその製造法
JP2004155792A (ja) 徐放性組成物およびその製造法

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Effective date: 20220628