NO333531B1

NO333531B1 - Vedvarende frigivelsessammensetning, farmasoytikum, fremgangsmate for fremstilling derav samt anvendelse

Info

Publication number: NO333531B1
Application number: NO20035737A
Authority: NO
Inventors: Yoshio Hata; Kazumichi Yamamoto; Akiko Yamada
Original assignee: Takeda Pharmaceutical
Priority date: 2001-06-29
Filing date: 2003-12-19
Publication date: 2013-07-01
Also published as: HU230152B1; ATE429903T1; NO20035737D0; DE60232147D1; MXPA03011440A; EP1399133B2; DK1399133T3; PE20030069A1; JP2012136530A; US20080108778A1; ES2324156T5; KR100988178B1; CN1535141A; RU2297240C2; SI1399133T1; SI1399133T2; US8258252B2; CN1535141B; CO5540368A2; ZA200309153B

Abstract

Det beskrives et preparat med opprettholdt frigivning inneholdende en fysiologisk aktiv substans i høyt innhold selv når gelatin ikke er til stede, og som undertrykker den første eksessive frigivning og derfor kan gi en stabil frigivningshastighet på over perioder opptil en måned. Preparatet inneholder en melkesyre-glykolsyrepolymer med et forhold mellom vektmidlere molekylvekt og tallmidlere molekylvekt på rundt 1,90 eller lavere, eller et salt derav, og en fysiologisk aktiv substans.

Description

Teknisk område

Foreliggende oppfinnelse angår et preparat for opprettholdt frigivning av en fysiologisk aktiv substans. Oppfinnelsen angår en fremgangsmåte for fremstilling av derav.

Kjent teknikk

IJP-A 60-100516 er det beskrevet en mikrokapsel for opprettholdt frigivning av et vannoppløselig medikament, omfattende en partikkel med en midlere diameter på 2 til 200fim inneholdende et vannoppløselig medikament dispergert i en matriks omfattende en melkesyre-glykolsyrekopolymer med en vektmidlere molekylvekt rundt 5000 til 200000 og omfattende rundt 100 til 50 vektprosent melkesyre og rundt 0 til 50 vektprosent glykolsyre, og som fremstilles ved en fremgangsmåte for tørking i vann.

I JP-A 62-201816 karakteriseres en mikrokapsel for opprettholdt frigivning ved at viskositeten for en vann/oljetypeemulsjon ved fremstilling av en vann/olje/vanntype-emulsjon justeres til rundt 150 til 10000 cp, samt en fremgangsmåte for fremstilling derav.

I JP-A 62-54760 beskrives det en bionedbrytbar polyoksykarboksylsyreester som er en kopolymer eller en polymer med et innhold av vannoppløselig oksykarboksylsyre på mindre enn 0,01 mol/100 g uttrykt som monobasisk syre, og med en vektmidlere molekylvekt rundt 2000 til 50000, og en injeksjonskapsel med opprettholdt frigivning inneholdende polymeren.

I JP-A 61-28521 beskrives det en melkesyre-glykolsyrekopolymer som har en vektmidlere molekylvekt rundt 5000 til 30000, ikke inneholder noen katalysator, har en disper-gerbarhet (ved gelpermeasjonskromatografi) på rundt 1,5 til 2 og omfatter rundt 50 til 95 vektprosent melkesyre og 50 til 5 vektprosent glykolsyre, samt et preparat inneholdende polymeren som basis.

IJP-A-6 192068 beskrives det en fremgangsmåte for fremstilling av en mikrokapsel med opprettholdt frigivning omfattende oppvarming av mikrokapselen til en temperatur over glassdannelsestemperaturen for polymeren, ved hvilke de respektive partikler av mikrokapselen ikke adherer til hverandre.

I JP-A 4-218528 beskrives det en fremgangsmåte for å rense en bionedbrytbar, alifatisk polyester, omfattende oppløsning av en bionedbrytbar, alifatisk polyester inneholdende en lavmolekylvektspolymer med en molekylvekt på 1000 eller mindre, i et organisk løs-ningsmiddel, tilsetning av vann for å presipitere en polymersubstans og å fjerne lavmo-lekylvektspolymeren med en molekylvekt på 1000, og det beskrives at vann tilsettes i et volumforhold på 50 til 150 beregnet på 100 av det organiske oppløsningsmiddel.

EP 1048301 Al beskriver et peptid A som inneholder mikrosfærer av PLGA med en molekylvekt på 10100,10700 eller 12700 og en grad av dispersjon som er lavere enn Mw/Mn1,8 slik det fremkommer fra eksemplene. Mikrokulene brukes til behandling av blant annet prostatakreft, prostatahypertrofi, endometriose og brystkreft.

Oppfinnelsens gjenstand

Foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe et preparat med opprettholdt frigivning som ikke inneholder gelatin og inneholder en fysiologisk aktiv substans i stor mengde, og som kan oppnå en stabil frigivningshastighet på rundt én måned og undertrykke enhver begynnende eksessiv frigivning av fysiologisk aktiv substans.

Oppsummering av oppfinnelsen

For å løse problemet ovenfor har de foreliggende oppfinnere intensivt studert, og som et resultat funnet, et preparat med opprettholdt frigivning inneholdende en fysiologisk aktiv substans i stor mengde uten å inneholde gelatin, og som kan undertrykke begynnende eksessiv frigivning av fysiologisk aktiv substans for å oppnå en stabil frigivning over rundt én måned, ved å fremstille en polymer med et forhold mellom vektmidlere molekylvekt og tallmidlere molekylvekt for PLGA som en basis på rundt 1,90 eller lavere, eller ved å benytte en melkesyre-glykolsyrepolymer med en vektmidlere molekylvekt rundt 11600 til 140000 eller et salt derav, som resulterte i fullføring av foreliggende oppfinnelse.

Foreliggende oppfinnelse omfatter vedvarende frigivelsessammensetning, kjennetegnet ved at den er valgt fra gruppen bestående av en mikrosfære, en mikrokapsel og en

mikropartikkel som inneholder en melkesyre-glykolsyrepolymer med et forhold mellom vektmidlere molekylvekt og tallmidlere molekylvekt på 1.40 til 1.90, eller et salt derav, hvori polymeren har en vektmidlere molekylvekt på 8000 til 15000 og har et molforhold av melkesyre til glykolsyre på fra 70:30 til 80:20, hvor polymeren eller et salt derav er fremstilt ved en fremgangsmåte som omfatter tilsats av vann til et organisk løsningsmiddel inneholdende en melkesyre-glykolsyrepolymer med en vektmidlere molekylvekt på 5000 til 15000 i et forhold på 24 til 40 (volum forhold) relativt til 100 av det organiske løsningsmiddel, hvor sammensetningen også omfatter en fysiologisk aktiv substans som er et peptid gitt ved formelen:

eller acetat derav, som ikke inneholder gelatin.

Videre omfatter foreliggende oppfinnelse fremgangsmåte for fremstilling av vedvarendefrigivelses sammensetning definert i krav 1, kjennetegnet ved at den omfatter fjerning av et løsningsmiddel fra en blanding inneholdende peptidet eller et salt derav og melkesyre-glykolsyrepolymeren som definert i krav 1, eller et salt derav, hvor nevnte polymer er fremstilt ved fremgangsmåten som definert i krav 1.

Omfattet av oppfinnelsen er også farmasøytikum, kjennetegnet ved at det omfatter vedvarende frigivelsessammensetning ifølge krav 1.

Foreliggende oppfinnelse omfatter også anvendelse av vedvarende frigivelsessammensetning definert i krav 1, for fremstilling av et farmasøytikum for å forhindre eller behandle prostatakreft, prostatamegali, endometriose, hysteromyom, metrofibrom, pubertas praecox og dysmenoré; eller for bruk som prevensjonsmiddel.

Anvendelse av vedvarende frigivelsessammensetning definert i krav 1, for fremstilling av et farmasøytikum for å forhindre tilbakefall av brystkreft etter operasjon for premenopausal brystkreft er også omfattet av foreliggende oppfinnelse.

Det er videre mulig å fremskaffe følgende:

(1) et preparat med opprettholdt frigivning inneholdende en melkesyre-glykolsyrepolymer med et forhold mellom vektmidlere molekylvekt og tallmidlere molekylvekt på rundt 1,90 eller lavere, eller et salt derav, og en fysiologisk aktiv substans, (2) preparatet med opprettholdt frigivning som beskrevet under punkt (1) der den fysiologisk aktive substans er et fysiologisk aktiv peptid, (3) preparatet som beskrevet under (2) der den fysiologisk aktive substans er et LH-RH-derivat, (4) preparatet som beskrevet under (1) der den vektmidlere molekylvekt for en melkesyre-glykolsyrepolymer er rundt 3000 til rundt 100000, (5) preparatet som beskrevet under (4) der den vektmidlere molekylvekt for melkesyre-glykolsyrepolymeren er rundt 8000 til rundt 15000, (6) preparatet som beskrevet under (1) der forholdet mellom lavmolekylvektsfraksjonen av molekylvekten av melkesyre-glykolsyrepolymeren på rundt 3000 eller mindre, er rundt 9% eller lavere, (7) preparatet som beskrevet under (6) der forholdet mellom lavmolekylvektsfraksjonen av molekylvekten av melkesyre-glykolsyrepolymeren på rundt 3000 eller mindre er rundt 3% til rundt 9%, (8) preparatet som beskrevet under (1) der polymeren har et molforhold mellom melkesyre og glykolsyre fra 100:0 til 40:60, (9) preparatet som beskrevet under (1) der polymeren har et molforhold mellom melkesyre og glykolsyre fra 70:30 til 80:20, (10) preparatet som beskrevet under (3) der LH-RH-derivatet er et peptid som representeres ved formelen:

der Y angir DLeu, Dala, DTrp, Dser (tBu), D2Nal eller Dhis (ImBzl), og Z angir HN-C2H5eller Gly-NH2, eller et salt derav, (11) preparatet som beskrevet under (3) der LH-RH-derivatet er et peptid representert ved formelen:

5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-DLeu-Leu-Arg-Pro-NH-C2G5,

eller acetatet derav,

(12) preparatet som beskrevet under (3) der LH-RH-derivatet eller saltet derav er inneholdt i en mengde av rundt 5 vektprosent til rundt 24 vektprosent av preparatet med opprettholdt frigivning, (13) preparatet som beskrevet under (1) der den fysiologisk aktive substans eller saltet derav er lett vannoppløselig eller vannoppløselig,

(14) preparatet ifølge (1) for injeksjon,

(15) preparatet som beskrevet under (1) som frigir en fysiologisk aktiv substans eller et salt derav over minst to uker, (16) preparatet som angitt under punkt (1) som ikke inneholder noen medikamenttilbakeholdende substans,

(17) preparatet ifølge punkt (1) som ikke inneholder gelatin,

(18) en fremgangsmåte for fremstilling av preparatet som angitt under punkt (1) og som omfatter å fjerne et oppløsningsmiddel fra en blandet oppløsning inneholdende en fysiologisk aktiv substans eller et salt derav og en melkesyre-glykolsyrepolymer med et forhold mellom vektmidlere molekylvekt og tallmidlere molekylvekt på rundt 1,90 eller lavere, eller et salt derav, (19) fremgangsmåten ifølge punkt (18) omfattende blanding og dispergering av en fysiologisk aktiv substans eller et salt derav i en oppløsning, i det organisk oppløsnings-middel, inneholdende en melkesyre-glykolsyrepolymer med et forhold mellom vektmidlere molekylvekt og tallmidlere molekylvekt fra rundt 1,90 eller lavere, eller et salt derav, og å fjerne oppløsningsmiddelsystemet, (20) fremgangsmåten som beskrevet under punkt (19) der den fysiologisk aktive substans eller saltet derav benyttes som en vandig oppløsning inneholdende den fysiologisk aktive substans eller et salt derav, (21) et medikament omfattende preparatet eller blandingen som angitt under punkt (1), (22) middel for prevensjon eller terapi av prostatacancer, prostatamegali, endometriose, hysteromyom, metrofibrom, pubertas praecox, dysmenoré og brystcancer, eller et kontraseptiv omfattende blandingen med opprettholdt frigivning som beskrevet under punkt (3), (23) middel for prevensjon av gjenopptreden av brystcancer etter operasjonen for premenopausal brystcancer og som omfatter blandingen med opprettholdt frigivning som angitt under punkt (3), (24) en fremgangsmåte for prevensjon eller terapi av prostatacancer, prostatamegali, endometriose, hysteromyom, metrofibrom, pubertas praecox, dysmenoré eller et kontraseptiv som omfatter administrering til et pattedyr av en effektiv dose av blandingen med opprettholdt frigivning som angitt under punkt (3), (25) en fremgangsmåte for prevensjon av gjenopptreden av brystcancer etter operasjon for premonpausal brystcancer omfattende til et pattedyr å administrere en effektiv dose av preparatet som angitt under punkt (3), (26) en fremgangsmåte for å produsere en melkesyre-glykolsyrepolymer med en vektmidlere molekylvekt rundt 8000 til rundt 15000 og med et forhold mellom vektmidlere molekylvekt og tallmidlere molekylvekt på rundt 1,9 eller lavere, eller et salt derav, omfattende å sette vann til et organisk oppløsningsmiddel inneholdende en melkesyre-glykolsyrepolymer med en vektmidlere molekylvekt rundt 5000 til rundt 15000 og et forhold på mindre enn rundt 5 til 50 (volumforhold) relativt 100 av det organiske opp-løsningsmiddel, (27) fremgangsmåten for fremstilling av polymeren som beskrevet under punkt (26) der det organiske oppløsningsmiddelet er hydrofilt, (28) fremgangsmåten for fremstilling av polymeren som beskrevet under (27) der det hydrofile organiske oppløsningsmiddel er aceton, (29) fremgangsmåten for fremstilling av polymeren som beskrevet under punkt (26) der forholdet mellom vann relativt til 100 av det organiske oppløsningsmiddel ligger rundt 10 til rundt 40 på volumbasis, (30) fremgangsmåten for fremstilling av polymeren som beskrevet under punkt (26) der forholdet mellom vann relativt til 100 av det organiske oppløsningsmiddel er rundt

40 på volumbasis,

(31) melkesyre-glykolsyrepolymer med en vektmidlere molekylvekt rundt 8000 til rundt 15000 og med et forhold mellom vektmidlere molekylvekt og tallmidlere molekylvekt rundt 1,9 eller lavere, eller et salt derav, (32) anvendelsen av en melkesyre-glykolsyrepolymer eller et salt derav som beskrevet under punkt (31) for fremstilling av et preparat med opprettholdt frigivning og som ikke inneholder gelatin, (33) mikrosfære inneholdende en melkesyre-glykolsyrepolymer med en vektmidlere molekylvekt rundt 11600 til rundt 14000 eller et salt derav, og et LH-RH-derivat eller et salt derav, og ikke inneholder gelatin, (34) mikrosfære som beskrevet under (33) der LH-RH-derivatet eller saltet derav er et peptid representert ved formelen:

der Y angir DLeu, Dala, DTrp, DSer(tBu), D2Nal eller DHis (ImBzl), og Z angir HH, C2H5eller Gly-NH2, eller et salt derav, (35) mikrosfæren ifølge punkt (33) der LH-RH-derivatet eller saltet derav er et peptid representert ved formelen:

eller acetatet derav,

(36) mikrosfæren som beskrevet under (33) der LH-RH-derivatet eller saltet derav er inneholdt i en mengde av rundt 5 vektprosent til rundt 24 vektprosent,

(37) mikrosfæren som beskrevet i punkt (33) i form av en mikrokapsel,

(38) mikrosfæren under (33) der LH-RH-derivatet eller saltet derav frigis i løpet av minst mer enn 2 uker, (39) middel for prevensjon eller terapi av prostatacancer, prostatamegali, endometriose, hysteromyom, metrofibrom, pubertas praecox og dysmenoré eller et kontraseptiv, omfattende mikrosfæren som beskrevet under (33), (40) middel for prevensjon av gjenopptreden av brystcancer etter operasjon for premenopausal brystcancer omfattende mikrosfæren som beskrevet under (33), (41) en fremgangsmåte for prevensjon eller terapi av prostatacancer prostatamegali, endometriose, hysteromyom, metrofibrom, pubertas praecox og dysmenoré eller et kontraseptiv, omfattende til et pattedyr å administrere en effektiv dose av mikrosfæren ifølge punkt (33), (42) fremgangsmåte for prevensjon av gjenopptreden av brystcancer etter operasjon for premenopausal brystcancer omfattende administrering til et pattedyr av en effektiv dose av mikrosfæren som beskrevet under punkt (33).

Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen

Den fysiologisk aktive substans som benyttes ifølge oppfinnelsen er ikke spesielt begrenset så lenge den er farmasøytisk nyttig, og en ikke-peptidforbindelse eller en peptidforbindelse. Eksempler på egnede ikke-peptidforbindelser inkluderer en agonist, en antagonist, og en forbindelse med enzyminhiberende aktivitet. I tillegg og som peptidforbindelse er for eksempel et fysiologisk aktivt peptid å foretrekke. Fysiologisk aktive peptider med molekylvekt rundt 3000 til rundt 40000, fortrinnsvis rundt 4000 til rundt 30000 og spesielt rundt 5000 til rundt 200000, er egnet.

Eksempler på fysiologisk aktivt peptid inkluderer luteiniserende hormonfrigivende hormon (LH-RH), insulin, somatostatin, somatotropin, veksthormonfrigivende hormon (GH-RH) prolaktin, erytropoetin, adrenokortikalt hormon, melanocyttstimulerende hormon, tyreoidstimulerende hormon, luteiniserende hormon, follikkelstimulerende hormon, vasopressin, oxytocin, kalsitonin, gastrin, sekretin, pankreozymin, kolecystokinin, angiotensin, humant placentalaktogen, humant koriongonadotropin, enkefalin, endorfin, kyotrofin, tuftsin, thymopoetin, thymosin, thymotimurin, thymushumoran faktor, blod-thymusfaktor, tumornekrosefaktor, koloniinduserende faktor, motilin, dynorfin, bombesin, neurotensin, cerulein, bradykinin, atrial natriuretisk ekskresjonsøkende faktor, nerve vekstfaktor, cellevekststimulator, neurotrofisk faktor, peptider med endotelin-antagonistisk aktivitet og derivater, fragmenter derav og derivater av fragmentene.

Den fysiologisk aktive substansen som benyttes ifølge oppfinnelsen kan være seg selv eller et farmakologisk salt derav.

Når den fysiologisk aktive substans har en basisk gruppe som en aminogruppe, er eksempler på slike salter, salter med uorganiske syrer (også kalt uorganisk fri syre), for eksempel karbonsyre, bikarbonsyre, saltsyre, svovelsyre, salpetersyre, borsyre og lignende, og organiske syrer (også kalt organisk fri syre), for eksempel ravsyre, eddiksyre, propionsyre, trifluoreddiksyre og lignende, når den fysiologisk aktive substans har en sur gruppe som en karboksylgruppe og lignende inkluderer eksempler på slike salter, salter med uorganiske baser (også kalt uorganisk fri base), for eksempel alkalimetaller som natrium, kalium og lignende, jordalkalimetallsalter som kalsium, magnesium og lignende, og organiske baser (også kalt organiske fri baser), for eksempel organiske aminer som trietylamin og lignende, basiske aminosyrer som arginin og lignende. I tillegg kan det fysiologisk aktive peptid danne en metallkompleks forbindelse, for eksempel kobberkompleks, sinkkompleks og lignende. Foretrukne eksempler på det fysiologisk aktive peptid inkluderer LH-RH-derivater eller salter derav som er effektive mot hormonavhengige sykdommer og særlig kjønnshormonavhengige cancere (for eksempel prostatacancer, uterincancer, brystcancer, hypofysetumor og lignende), Kjønnshormon-avhengige sykdommer som prostatamegali, endometriose, hysteromyom, pubertas praecox, dysmenoré, amenoré, premenstruelt syndrom, multilokulært ovariesyndrom og lignende, kontrasepsjon (eller når rebound-aktiviteten etter opphør av administrering benyttes, infertilitet, forebygging av gjenopptreden av brystcancer etter operasjon for premenopausal brystcancer. Videre inkluderer eksempler LH-RH-derivater eller salter derav som er effektive for benigne og maligne tumorer som er

kjønnshormonuavhengige, men LH-RH-sensitive.

Spesifikke eksempler på LH-RH-derivatene eller saltene derav inkluderer peptider som beskrevet i "Treatment with GnRH analogs: Controversies and perspectives (The parthenon Publishing Group Ltd.) publisert i 1996, JP-A 3-503165, Jp-a 3-101695, JP-A 7-97334 og JP-A 8-259460.

Eksempler på LH-RH-derivatene inkluderer LH-RH-agonister og LH-RH-antagonister. Som LH-RH-antagonister benyttes for eksempel et fysiologisk aktivt peptid representert ved den generelle formel [I]:

der X betyr N(4H2-furoyl)Gly eller NAc, A betyr en rest valgt blant NHeTyr, Tyr, Aph(Atz), og NMeAph(Atz), B angir en rest valgt blant DLys(Nic), DCit, DLis-(AzaglyNic), DLis(AzaglyFur) DhArg(Et2), DAph(Atz) og DhCi, og C angir Lys(Nisp), Arg eller hArg(Et2)

eller et salt derav.

Som LH-RH-agonist er for eksempel et fysiologisk aktivt peptid representert ved den generelle formel [II]:

der Y er en rest valgt blant DLeu, Dala, DTrp, DSer(tBu), D2Nal og DHis(ImBzl), og Z erNH-C2H5eller Gly-NH2

eller et salt derav brukbart.

Særlig er et peptid der Y er DLeu og Z er NH-C2Hs(dvs. peptid A representert ved 5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-DLeu-Leu-Arg-Pro-NH-C2H5; Leuprorelin) eller et salt derav (for eksempel acetat) er nyttig.

Disse peptider kan fremstilles ved metoder som beskrevet i ovenfor nevnte publikasjon eller patentpublikasjoner eller tilsvarende metoder.

Forkortelser som er benyttet i foreliggende beskrivelse har følgende betydninger:

Hva angår andre syrer er forkortelsen uttrykt, basert på forkortelser i henhold til "IUPAC-IUB Commission on Biochemical Nomenclature" (European Journal of Biochemistry, vol. 138, sidene 9-37 (1984)) eller de konvensjonelle forkortelser innen teknikken. Når i tillegg en aminosyre kan ha en optisk isomer angir den L-aminosyren hvis ikke annet er sagt.

Som melkesyre-glykolsyrepolymer for anvendelse ifølge oppfinnelsen benyttes det fortrinnsvis en melkesyre-glykolsyrepolymer med et forhold mellom vektmidlere molekylvekt for melkesyre-glykolsyrepolymeren og den tallmidlere molekylvekt for polymeren på rundt 1,90 eller lavere.

En melkesyre-glykolsyrepolymer kan være et salt. Eksempler på salter er salter med uorganiske baser, for eksempel alkalimetaller som natrium, kalium og lignende, og jordalkalimetaller som kalsium, magnesium og lignende, eller organiske baser, for eksempel organiske aminer som trietylamin og lignende, og basiske aminosyrer som arginin og lignende, salter med overgangsmetaller, for eksempel sink, jern, kobber og lignende, og også komplekse salter.

Et konstitusjonelt molforhold mellom melkesyre-glykolsyrepolymeren er fortrinnsvis rundt 100:0 til rundt 40:6, og fortrinnsvis rundt 70:30 til rundt 80:20.

Et optisk isomerforhold for melkesyre som er én av de minimumsrepeterende enheter av "melkesyre-glykolsyrepolymeren" ligger fortrinnsvis i området D-isomer:L-isomer på molprosentbasis på rundt 75:25 til rundt 25:75. Særlig ligger D-isomer:L-isomer-forholdet på molprosentbasis i området rundt 60:40 til rundt 30:70.

En vektmidlere molekylvekt for "melkesyre-glykolsyrepolymeren" er vanligvis rundt 3000 til rundt 100000 og fortrinnsvis rundt 3000 til rundt 50000, aller helst rundt 8000 til rundt 15000.

Et forhold for en lavmolekylvektsfraksjon med en molekylvekt på rundt 3000 og mindre for "melkesyre-glykolsyrepolymeren" er fortrinnsvis rundt 9% eller lavere og helst rundt 3% til 9% eller lavere.

I tillegg har melkesyre-glykolsyrepolymeren ifølge oppfinnelsen et forhold mellom vektmidlere molekylvekt for melkesyre-glykolsyrepolymeren og den tallmidlere molekylvekt for polymeren på rundt 1,90 eller lavere, fortrinnsvis rundt 1,40 til rundt 1,90 og spesielt rundt 1,45 til rundt 1,80.

Videre inkluderer foretrukne eksempler:

(1) en melkesyre-glykolsyrepolymer med en vektmidlere molekylvekt rundt 3000 til 100000 og med et forhold mellom vektmidlere molekylvekt for melkesyre-glykolsyrepolymeren og den tallmidlere molekylvekt for polymeren på rundt 1,90 eller lavere, (2) en melkesyre-glykolsyrepolymer med en vektmidlere molekylvekt i området rundt 3000 til rundt 50000 og med et forhold mellom vektmidlere molekylvekt for en melkesyre-glykolsyrepolymer og den tallmidlere molekylvekt for polymeren på rundt 1,90 eller lavere, (3) en melkesyre-glykolsyrepolymer med en vektmidlere molekylvekt fra rundt 8000 til rundt 15000 og med et forhold mellom vektmidlere molekylvekt for en melke syre-glykolsyrepolymer og den tallmidlere molekylvekt for polymeren på rundt 1,90 eller lavere, (4) et preparat med opprettholdt frigivning som beskrevet under punkt (1) til (3) der et forhold mellom en lavmolekylvektsfraksjon med en molekylvekt på rundt 3000 eller mindre, for en melkesyre-glykolsyrepolymer er rundt 9% eller lavere, og (5) et preparat med opprettholdt frigivning som beskrevet under (1) til (3), der forholdet mellom en lavmolekylvektsfraksjon med en molekylvekt rundt 3000 eller mindre, for en melkesyre-glykolsyrepolymer er rundt 3 til rundt 9.

Mer foretrukne eksempler inkluderer:

(6) en melkesyre-glykolsyrepolymer med en vektmidlere molekylvekt fra rundt 3000 til 100000 og med et forhold mellom vektmidlere molekylvekt for en melkesyre-glykolsyrepolymer og en tallmidlere molekylvekt for polymeren på rundt 1,40 til rundt 1,90, (7) en melkesyre-glykolsyrepolymer med en vektmidlere molekylvekt rundt 3000 til 50000 og med et forhold mellom vektmidlere molekylvekt for en melkesyre-glykolsyrepolymer og den tallmidlere molekylvekt for polymeren på rundt 1,40 til 1,90 (8) en melkesyre-glykolsyrepolymer med vektmidlere molekylvekt rundt 8000 til 15000 og et forhold mellom vektmidlere molekylvekt for en melkesyre-glykolsyrepolymer og den tallmidlere molekylvekt for polymeren på rundt 1,40 til rundt 1,90, (9) et preparat med opprettholdt frigivning som beskrevet under (6) til (8) der forholdet mellom en lavmolekylvektsfraksjon med molekylvekt rundt 3000 eller mindre for en melkesyre-glykolsyrepolymer er rundt 9 eller lavere, og (10) et preparat med opprettholdt frigivning som beskrevet under (6) til (8) der et forhold mellom en lavmolekylvektsfraksjon med en molekylvekt rundt 3000 eller mindre for en melkesyre-glykolsyrepolymer er rundt 3% til rundt 9%.

De mest foretrukne eksempler inkluderer:

(11) en melkesyre-glykolsyrepolymer med vektmidlere molekylvekt rundt 3000 til 100000 og med et forhold mellom vektmidlere molekylvekt for en melkesyre-glykolsyrepolymer og den tallmidlere molekylvekt for polymeren er rundt 1,45 til rundt 1,80, (12) en melkesyre-glykolsyrepolymer med vektmidlere molekylvekt rundt 3000 til 50000 og med et forhold mellom vektmidlere molekylvekt for en melkesyre-glykolsyrepolymer og den tallmidlere molekylvekt for polymeren er rundt 1,45 til rundt 1,80, (13) en melkesyre-glykolsyrepolymer med vektmidlere molekylvekt rundt 3000 til 15000 og med et forhold mellom vektmidlere molekylvekt for en melkesyre-glykolsyrepolymer og den tallmidlere molekylvekt for polymeren på rundt 1,45 til rundt 1,80, (14) et preparat med opprettholdt frigivning som beskrevet under (11) til (13) der forholdet for en lavmolekylvektsfraksjon med molekylvekt rundt 3000 eller mindre for en melkesyre-glykolsyrepolymer er rundt 9% eller lavere, og (15) et preparat med opprettholdt frigivning som beskrevet under (11) til (13) der et forhold for en lavmolekylvektsfraksjon med molekylvekt rundt 3000 eller mindre for en melkesyre-glykolsyrepolymer er rundt 3% til rundt 9%.

Videre kan det benyttes en melkesyre-glykolsyrepolymer med en vektmidlere molekylvekt rundt 11600 til rundt 14000 eller et salt derav.

Vektmidlere molekylvekt og tallmidlere molekylvekt i foreliggende beskrivelse henvi-ser til molekylvekten uttrykt ved polystyren målt ved gelpermeasjonskromatografi (GPC) der det som standardsubstans benyttes ti typer monodisperse polystyren med GPC1-vektmidlere molekylvekt på 397000, 189000, 98900, 37200, 17100, 9490, 5870, 2500,1050 og 495.

Videre angir mengden av en lavmolekylvektsfraksjon av polymeren med en molekylvekt på rundt 3000 eller mindre den mengde av en fraksjon med en molekylvekt på rundt 3000 eller mindre som ligger innen en vektmidlere molekylvektsfordeling oppnådd ved den ovenfor angitte GPC-målingen. Mer spesielt beregnes mengden av areal under kurven av en del tilsvarende en molekylvekt på rundt 3000 eller mindre relativt areal under kurven for det beregnede vektmidlere molekylvektfordelingsmønster. Må-lingene gjennomføres ved å anvende en serie høyhastighets-GPC-apparaturer (fremstilt av Toso, HLC-8120GPC, en detekteringsmetode skjer ved differensialrefraktiv indeks), TASKguardcolum Super H-L(4.6mmi.d.x35mm), TSKgel SuperH4000 (6mmi.d.xl50mm) x2, og TSKgel SuperH2000 (6mmi,d,xl50mm) (Alle kolonner er fremstilt av Toso) og THF som mobil fase ved en strømningshastighet på 0,6 ml/minutt.

Når reaksjonen mellom en melkesyre-glykolsyrepolymer og en fysiologisk aktiv substans er en ionisk interaksjon, skjer hovedinteraksjonen mellom den fysiologisk aktive substans og den terminale karboksylsyren av melkesyre-glykolsyrepolymeren. Når lavmolekylvektsfraksjonen inneholdes i stor mengde interagerer en fysiologisk aktiv substans lett med en melkesyre-glykolsyrepolymer med lav molekylvekt med høy reaktivi-tet. I et injeksjonsmiddel med opprettholdt frigivning er en fysiologisk aktiv substans som er involvert i lekkasje ved preparering og initialfrigivning hovedsakelig en fysiologisk aktiv substans som har interagert med denne melkesyre-glykolsyrepolymer med lav molekylvektsfraksjon. For å øke innholdet av fysiologisk aktiv substans og undertrykke mengden av initialfrigivning, er det nødvendig at et forhold mellom denne melkesyre-glykolsyrepolymer med lav molekylvektsfraksjon reduseres til under visse nivåer og forhold mellom vektmidlere molekylvekt og forholdet mellom vektmidlere molekylvekt og tallmidlere molekylvekt reduseres til under et visst nivå. Av denne grunn og for å oppnå en melkesyre-glykolsyrepolymer for et preparat med en opprettholdt frigivning i én måned, er for eksempel en melkesyre-glykolsyrepolymer foretrukket der den ovenfor nevnte vektmidlere molekylvekt er rundt 8000 til rundt 15000, forholdet mellom den vektmidlere molekylvekt og den tallmidlere molekylvekt er rundt 1,90 eller under, fortrinnsvis rundt 1,40 til rundt 1,90 og helst rundt 1,45 til rundt 1,80, og mengden lavmo-lekylvektfraksjon med en vektmidlere molekylvekt på 3000 eller mindre er rundt 9% eller mindre og fortrinnsvis rundt 3% til rundt 9%.

" Melkesyre-glykolsyrepolymeren" kan fremstilles ved dehydratiserings-polykonden-ering uten katalysator fra melkesyre og glykolsyre (JP-A 61-28521) eller i ringåpnings-polymerisering fira laktid og en syklisk diesterforbindelse som glykolid og lignende (Encyclopedic Handbook of Biomaterials and Bioengineering Part A: Materials, Bind 2, Marcel Dekker, Inc., 1995).

En melkesyre-glykolsyrepolymer som oppnås ved dihydratiserings-polykondensering uten katalysator fra melkesyre og glykolsyre, har generelt en stor mengde lavmolekylvektsfraksjon og har et forhold mellom vektmidlere molekylvekt og tallmidlere molekylvekt på rundt 2 eller høyere. Den vektmidlere molekylvekt for melkesyre-glykolsyrepolymeren som benyttes i foreliggende sak er rundt 5000 til rundt 15000. Mengden av lavmolekylvektsfraksjonen med en molekylvekt rundt 3000 eller mindre kan variere avhengig av den vektmidlere molekylvekt og, når den vektmidlere molekylvekt er rundt 10000, er mengden lavmolekylvektsfraksjon med en molekylvekt rundt 3000 eller mindre rundt 10% eller høyere.

Den resulterende melkesyre-glykolsyrepolymer kan renses ved bruk av et organisk opp-løsningsmiddel for å oppnå en sluttpolymer.

Eksempler på organiske oppløsningsmidler som benyttes ifølge oppfinnelsen inkluderer fortrinnsvis et hydrofilt eller et lett vannoppløselig organisk oppløsningsmiddel som aceton, tetrahydrofuran, dioxan, dimetylformamid og dimetylsulfoksid, og fortrinnsvis benyttes aceton.

Mengden vann og organisk oppløsningsmiddel som benyttes ifølge oppfinnelsen for tilsetning er ikke spesielt begrenset. Når imidlertid mengden vann er for stor, er reduksjo-nen av lavmolekylvektsfraksjonen utilstrekkelig og det er derfor vanskelig å oppnå en sluttpolymer. Når på den annen side mengden vann er for liten, blir polymeren vanskelig og presipitere og gjenvinningen vanskeliggjøres derfor og det gjenvinnes kun en polymer med høyere molekylvekt enn den ønskede molekylvekt. Vanligvis er mengden vann i forhold til 100 av det organiske oppløsningsmiddel rundt 5 til 50, fortrinnsvis rundt 10 til rundt 45 og helst rundt 24 til rundt 40, spesielt foretrukket er rundt 40. Av denne grunn blir 10g av en melkesyre-glykolsyrepolymer oppløst i 100 ml aceton som er et organisk oppløsningsmiddel, 40 ml renset vann settes gradvis dertil under omrø-ring på egnet måte for å presipitere en sluttpolymer som så kan tørkes på i og for seg kjent måte. Når en sluttpolymer ikke kan oppnås ved en enkelt oppløsning og presipite-ring kan prosedyren gjentas.

I oppfinnelsen er preparat med opprettholdt frigivning en basis fortrinnsvis en melkesyre-glykolsyrepolymer med et forhold mellom vektmidlere molekylvekt og tallmidlere molekylvekt rundt 1,90 eller lavere, eller et salt derav, eller en melkesyre-glykolsyrepolymer med en vektmidlere molekylvekt på rundt 11600 til rundt 14000 eller et salt derav. Et konstitusjonelt molarforhold mellom melkesyre og glykolsyre er fortrinnsvis 100:0 til 40:60. En fysiologisk aktiv substans er fortrinnsvis et LH-RH-derivat og spesielt foretrukket er det at LH-RH-derivatet er peptidet som representeres ved formelen:

eller dettes acetat. Innholdet av LH-RH-derivat eller et salt derav er fortrinnsvis rundt 5 vektprosent til rundt 24 vektprosent. Videre er det foretrukket at et slikt preparat med opprettholdt frigivning ikke inneholder gelatin og frigir en fysiologisk aktiv substans eller et salt derav over en periode på minst 2 uker.

Fremgangsmåte for fremstilling av en mikrokapsel

Den således oppnådde melkesyre-glykolsyrepolymer kan benyttes som en basis for fremstilling av et preparat med opprettholdt frigivning. En fremgangsmåte for fremstilling av et preparat for opprettholdt frigivning, for eksempel en mikrokapsel inneholdende en fysiologisk aktiv substans eller et salt derav, og en melkesyre-glykolsyrepolymer eller et salt derav ifølge oppfinnelsen skal eksemplifiseres.

(I) Metode for tørking i vann

(i) Olje/vann-metode

I den foreliggende metode blir først en oppløsning av melkesyre-glykolsyrepolymer eller et salt derav tilveiebrakt i et organisk oppløsningsmiddel. Det er foretrukket at et organisk oppløsningsmiddel som benyttes for fremstilling av preparatene med opprettholdt frigivning ifølge oppfinnelsen har et kokepunkt på 120°C eller under.

Som organisk oppløsningsmiddel kan det for eksempel benyttes halogenerte hydrokarboner som diklormetan, kloroform, dikloretan, trikloretan, karbontetraklorid og lignende, etere som etyleter, isopropyleter og lignende, fettsyreestere som etylacetat, butyl-acetat og lignende, aromatiske hydrokarboner som benzen, toluen, xylen og lignende, alkoholer som etanol, metanol og lignende, og acetonitril, eller en blanding av ett eller flere av oppløsningsmidlene. Som et organisk oppløsningsmiddel for en melkesyre-glykolsyrepolymer eller et salt derav er blant annet diklormetan foretrukket.

Konsentrasjonen av melkesyre-glykolsyrepolymeren i oppløsning i et organisk oppløs-ningsmiddel kan variere avhengig av molekylvekten for melkesyre-glykolsyrepolymeren og typen organisk oppløsningsmiddel. Når for eksempel diklormetan benyttes som organisk oppløsningsmiddel kan konsentrasjonen velges generelt fra rundt 0,5 til rundt 70 vektprosent og helst rundt 1 til rundt 60 vektprosent, spesielt foretrukket er rundt 2 til rundt 50 vektprosent.

En fysiologisk aktiv substans eller et salt derav tilsettes og oppløses eller dispergeres i den således oppnådde oppløsning av en melkesyre-glykolsyrepolymer i et organisk oppløsningsmiddel. Deretter blir den resulterende oppløsning i et organisk oppløsnings-middel inneholdende en blanding omfattende en fysiologisk aktiv substans eller et salt derav og en melkesyre-glykolsyrepolymer eller et salt derav satt til en vandig fase for å danne en O (oljefase) / W (vannfase) -emulsjon, et oppløsningsmiddel i en oljefase flyktiggjøres eller diffunderes i en vandig fase for å fremstille en mikrokapsel. Etter dette blir et volum for den vandige fase valgt generelt til rundt 1 til rundt 10000 ganger, mer spesielt 5 til rundt 50000 ganger, særlig rundt 10 til 2000 ganger et oljefasevolum.

En emulgator kan settes til en vandig fase ved siden av de ovennevnte komponenter. En hvilken som helst emulgator kan benyttes så lenge den generelt kan danne en stabil olje/vannemulsjon. Spesielt benyttes anioniske surfaktanter som natriumoleat, natrium-stearat, natriumlaurylsulfat og lignende, ikke-ioniske surfaktanter som polyoksyetylen- sorbitan-fettsyreestere (Tween 80, Tween 60 fremstilt av Atlas Powder), polyoksyety-lencastoroljederivat (HCO-60, HCO-50, fremstilt av Nikko Chemical), polyvinylpyrro-lidon, polyvinylalkohol, karboksymetylcellulose, lecitin, gelatin og hyaluronsyre. Disse kan benyttes alene eller i kombinasjoner mellom enkelte av dem. Konsentrasjonen ved bruk er fortrinnsvis i området rundt 0,0001 til 10 vektprosent, helst i området rundt 0,001 til 5 vektprosent.

Et middel som regulerer det osmotiske trykk kan settes til en vandig fase ved siden av de ovenfor nevnte komponenter. Et regulerende middel for osmotisk trykk kan benyttes så lenge det gir osmotiske trykk ved formulering til en vandig oppløsning.

Eksempler på midler som regulerer det osmotiske trykk inkluderer polyhydroksyalkoholer, monohydroksyalkoholer, monosakkarider, disakkarider, oligosakkarider og aminosyrer eller derivater derav.

Som polyhydroksyalkoholer kan det for eksempel benyttes trihydroksyalkoholer som glycerol og lignende, pentahydroksyalkoholer som arabitol, xylitol, adonitol og lignende, og hexahydroksyalkoholer som mannitol, sorbitol, dulcitol og lignende. Hexahydroksyalkoholer er foretrukket og spesielt er mannitol velegnet.

Eksempler på monohydroksyalkoholer er metanol, etanol og isopropylalkohol og der-under er etanol foretrukket.

Som monosakkarider er for eksempel pentoser som arabinose, xylose, ribose, 2-deoxyribose og lignende, samt hexoser som glukose, fruktose, galaktose, mannose, sorbose, rhamnose, fukose og lignende, velegnet for anvendelse og blant disse fore-trekkes hexoser.

Som oligosakkarider kan det for eksempel anvendes trisakkarider som maltotriose, raffinose og lignende, og tetrasakkarider som stakyose og lignende. Blant disse er trisakkarider foretrukket.

Som derivater av monosakkarider, disakkarider og oligosakkarider benyttes fortrinnsvis glukosamin, galaktosamin, glukoronsyre og galakturonsyre.

Som aminosyrer kan en hvilken som helst L-aminosyre benyttes og eksempler på disse er glycin, leucin og arginin. L-arginin er foretrukket blant disse.

Disse osmotiske reguleringsmidler kan benyttes alene eller i kombinasjon.

Midlene for regulering av osmotisk trykk benyttes i konsentrasjoner slik at det osmotiske trykk for en ekstern vandig fase er rundt 1:50 til rundt 5 ganger og fortrinnsvis 1:25 til rundt 3 ganger det osmotiske trykk for en fysiologisk saltoppløsning. Når mannitol benyttes som et middel som regulerer det osmotiske trykk er konsentrasjonen fortrinnsvis 0,5 til 1,5.

Som en metode for å fjerne organisk oppløsningsmiddel benyttes metoder som i og for seg er kjente eller tilsvarende. Eksempler på metoder inkluderer metoden for fordam-ping av et organisk oppløsningsmiddel ved vanlig trykk eller ved å redusere trykket til redusert trykk gradvis under omrøring med et røreverk av propelltypen, et magnetisk røreverk eller en ultralydgenererende apparatur, en metode for å fordampe et organisk oppløsningsmiddel mens vakuumgraden reguleres ved bruk av en rotasjonsfordamper, eller en metode for gradvis å fjerne organisk oppløsningsmiddel ved bruk av en dialyse-membran.

Den således oppnådde mikrokapsel sentrifugeres eller filtreres for å gjenvinne en fri fysiologisk aktiv substans eller et salt derav, en medikamenttilbakeholdende substans og en emulgator som er bundet til overflaten av en mikrokapsel, og vasket med destillert vann flere ganger, og dispergert igjen i destillert vann, som er lyofilisert.

Da en mikrokapsel ifølge oppfinnelsen som basis benytter en melkesyre-glykolsyrepolymer med et forhold mellom vektmidlere molekylvekt og en tallmidlere molekylvekt på 1,90 eller lavere, eller et salt derav, eller en melkesyre-glykolsyrepolymer med en vektmidlere molekylvekt på rundt 11600 til rundt 14000 eller et salt derav, kan mikrokapselen inneholde et medikament i høyt innhold og derfor er det ikke nødvendig at mikrokapselen inneholder noe medikamenttilbakeholdende materiale som gelatin og et fortykningsmiddel.

Disse polymerer kan benyttes fortrinnsvis for fremstilling av et preparat med opprettholdt frigivning som frigir et medikament over en periode på minst 2 uker.

Under fremstillingstrinnet kan et aggregeringsforhindrende middel settes til for å forhindre aggregering av partikler. Som aggregeringsforhindrende middel kan det for eksempel benyttes et vannoppløselig polysakkarid som mannitol, laktose, glukose og sti- velser (for eksempel maisstivelse og lignende), en aminosyre som glycin, og et protein som fibrin eller kollagen. Blant disse er mannitol velegnet.

Etter lyofilisering kan hvis nødvendig, vann og et organisk oppløsningsmiddel i mikrokapselen fjernes ved oppvarming under betingelser under hvilke mikrokapselen ikke smeltes. Fortrinnsvis skjer oppvarmingen ved en temperatur rundt eller noe høyere enn en mellomliggende glassovergangstemperatur for en mikrokapsel oppnådd ved hjelp av et differensialtskanderende kalorimeter under betingelsene for en temperaturøknings-hastighet på 10 - 20°C per minutt. Fortrinnsvis gjennomføres oppvarmingen ved en temperatur rundt den mellomliggende glassovergangstemperatur for en mikrokapsel eller i temperaturområdet fra den mellomliggende glassovergangstemperatur for en mikrokapsel til en temperatur som er rundt 30°C høyere enn dens mellomliggende glassovergangstemperatur. Oppvarmingen gjennomføres fortrinnsvis innen området for en temperatur fra rundt den mellomliggende glassovergangstemperatur for en mikrokapsel til 10°C høyere enn den mellomliggende glassovergangstemperatur for denne, fortrinnsvis i et område rundt 5°C høyere.

Oppvarmingstiden kan variere avhengig av mengden mikrokapsel og ligger generelt rundt 12 timer til 168 timer, fortrinnsvis rundt 24 timer til rundt 120 timer og helst rundt 48 timer til rundt 96 timer etter at temperaturen av mikrokapselen når en på forhånd be-stemt temperatur.

Oppvarmingsmetoden er ikke spesielt begrenset så lenge aggregeringen av mikrokapselen er enhetlig oppvarmet ved hjelp av metoden.

Som en fremgangsmåte for oppvarming og tørking benyttes det for eksempel en metode for oppvarming og tørking i et termostatisk kammer, et fluidiseringskammer, et bevege-lig kammer eller en ovn, og en metode for oppvarming og tørking i en mikrobølgeovn. Blant disse er oppvarming og tørking i et termostatisk kammer, foretrukket.

(ii) Vann/olje/vannmetoden

Først fremstilles det en oppløsning av en melkesyre-glykolsyrepolymer eller et salt derav i et organisk oppløsningsmiddel og den således oppnådde oppløsning av organisk oppløsningsmiddel angis som en oljeaktig fase. Metoden ifølge oppfinnelsen er den samme som beskrevet under del (I)(i) ovenfor. Konsentrasjonen av melkesyre-glykolsyrepolymer i et organisk oppløsningsmiddel kan variere avhengig av molekylvekten for polymeren og typen organisk oppløsningsmiddel, når for eksempel diklormetan benyttes som organisk oppløsningsmiddel velges konsentrasjonen fra generelt rundt 0,5 til rundt 70 vektprosent, helst rundt 1 til rundt 60 vektprosent og spesielt rundt 2 til rundt 50 vektprosent.

Deretter tilveiebringes det en oppløsning eller en dispersjon av en fysiologisk aktiv substans eller et salt derav (oppløsningsmiddelet er vann eller en blanding av vann og alkoholer, for eksempel metanol, etanol og lignende).

Konsentrasjonen av fysiologisk aktiv substans eller salt derav for tilsetning er generelt 0,001 mg/ml til 10 g/ml, spesielt 0,1 mg/ml til 5 g/ml, og fortrinnsvis 10 mg/ml til 3 g/ml.

Når de ovenfor beskrevne fysiologisk aktive substanser har en basisk gruppe som en aminogruppe inkluderer salter av fysiologisk aktive substanser salter med uorganiske syrer, også kalt uorganisk fri syre, for eksempel karbonsyre, syrekarbonat, saltsyre, svovelsyre, salpetersyre, borsyre osv., videre organiske syrer også kalt organiske frie syrer som rav-, eddik-, propion-, trifluoreddiksyre osv.

Når en fysiologisk aktiv substans har en sur gruppe, for eksempel en karboksylgruppe, inkluderer salter av fysiologisk aktive stoffer et salt med uorganisk base, også kalt uorganisk fri base, for eksempel alkalimetaller som natrium, kalium, jordalkalimetaller som kalsium eller magnesium, organiske baser, også kalt organiske frie baser, for eksempel organiske aminer som trietylamin, basiske aminosyrer som arginin. Videre kan fysiologisk aktive peptider danne en metallkompleksforbindelse, for eksempel et kobberkompleks, sinkkompleks osv. Når en fysiologisk aktiv substans er et LH-RH-derivat er eddiksyre spesielt foretrukket.

Som oppløseliggjørende middel og som stabiliseringsmiddel kan det benyttes i og for seg kjente slike. For å oppløse eller dispergere en fysiologisk aktiv substans eller et additiv, kan oppvarming, rysting eller omrøring gjennomføres i en slik grad at aktiviteten ikke går tapt, og den således oppnådde vandige oppløsning kalles en indre vandig fase.

Den således oppnådde indre vandige fase og den oljeaktige fase emulgeres på i og for seg kjent måte, for eksempel ved homogenisering eller ultralyd, for å danne en vann/- oljeemulsjon.

Volumet av oljefase for blanding er rundt 1 til rundt 1000 ganger, og fortrinnsvis 2 til 100 ganger, spesielt rundt 3 til 10 ganger i forhold til volumet av den indre, vandige fase.

Området for viskositeten av den resulterende vann/oljeemulsjon er generelt rundt 10 til 10000 cp, fortrinnsvis rundt 100 til 5000 cp, og spesielt foretrukket rundt 500 til 2000 cp ved rundt 12 til 25°C.

Deretter settes den resulterende vann/oljeemulsjon omfattende et fysiologisk aktivt stoff eller et salt derav og en melkesyre-glykolsyrepolymer eller et salt derav til en vandig fase for å danne en W (indre vandig fase) / O (oljefase) / W (ytre vandig fase), et opp-løsningsmiddel i en oljefase fordamper eller diffunderes inn i en ytre vandig fase for å fremstille en mikrokapsel. Etter dette blir volumet av en ytre vandig fase valgt fra generelt rundt 1 gang til rundt 10000 ganger, fortrinnsvis rundt 5 til 5000 ganger og særlig rundt 10 til rundt 2000 ganger et volum av en oljefase.

En emulgator og et reguleringsmiddel for det osmotiske trykk kan settes til den vandige fase ved siden av de ovenfor nevnte komponenter og metodene for fremstilling deretter er de samme som beskrevet under del (I)(i) ovenfor.

(II) Fasesepareringsmetode

Når en mikrokapsel fremstilles ved den foreliggende metode blir et koaserverende middel gradvis satt til en organisk oppløsningsmiddeloppløsning inneholdende en fysiologisk aktiv substans eller et salt derav og en melkesyre-glykolsyrepolymer eller et salt derav som beskrevet ved metoden for tørking i vann i (I) under omrøring for derved å presipitere og å bringe en mikrokapsel til størkning. Volumet av det koaserverende middel kan være fra rundt 0,01 til 1000 ganger, fortrinnsvis rundt 0,05 til 500 ganger og særlig fra rundt 0,1 til 200 ganger av volumet av oljefasen.

Det koaserverende middel er ikke spesielt begrenset så lenge det er en polymerbasert, mineraloljebasert eller planteoljebasert forbindelse som er kompatibel med et organisk oppløsningsmiddel og som ikke oppløser komplekset av fysiologisk aktiv substans eller salt derav og melkesyre-glykolsyrepolymeren eller saltet derav. Spesielt kan for eksempel silikon-, sesam-, soyabønne-, mais-, bomullsfrø-, kokosnøtt-, linfrø- eller mineral- olje samt et heksan eller heptan benyttes. Disse kan også benyttes i blandinger av to eller flere.

Den således oppnådde mikrokapsel gjenvinnes, vaskes gjentatte ganger med heptan eller lignende for å fjerne koaserverende middel fra preparatet omfattende en fysiologisk aktiv substans eller et salt derav og en melkesyre-glykolsyrepolymer eller et salt derav, som så tørkes under redusert trykk. Alternativt gjennomføres vasking på samme måte som beskrevet som metoden beskrevet for tørking i vann under del (I)(i) ovenfor og som så lyofiliseres og oppvarmes og tørkes videre.

(III) Spraytørkemetode

Når en mikrokapsel fremstilles ifølge den foreliggende metode blir en organisk oppløs-ningsmiddeloppløsning inneholdende en fysiologisk aktiv substans eller et salt derav og en melkesyre-glykolsyrepolymer eller et salt derav som beskrevet under metoden for tørking i vann i del (I), sprayet i et tørkekammer i en spraytørker ved bruk av en dyse og et oppløsningsmiddel i finoppdelte dråper forflyktiges i løpet av ekstremt kort tid og gir en mikrokapsel. Eksempler på dysen inkluderer fluiddysetypen, trykkdysetypen eller rotasjonsskivetypen. Hvis nødvendig kan mikrokapselen deretter tørkes, lyofiliseres og varmes opp igjen og tørkes ved samme metode som beskrevet ovenfor under del (I).

Som en doseringsform annen enn den ovenfor nevnte mikrokapsel blir en organisk opp-løsningsmiddeloppløsning inneholdende en fysiologisk aktiv substans eller et salt derav og en melkesyre-glykolsyrepolymer eller et salt derav som beskrevet i avsnittet omfattende tørking i vann ved en metode for fremstilling av en mikrokapsel (I), tørket ved for-damping av et organisk oppløsningsmiddel og vann mens vakuumgraden reguleres for eksempel ved bruk av en rotasjonsevaporator, som kan være koblet til en strålemølle for å oppnå et fint pulver (også kalt mikropartikkel).

Videre kan det oppmalte fine pulveret vaskes ved samme metode som beskrevet ovenfor i forbindelse med fremstilling av en mikrokapsel (I), lyofiliseres og varmes opp ytterli-gere og tørkes.

Den således oppnådde mikrokapsel eller det fine pulveret kan gi frigivning av medikament tilsvarende en redusert grad av melkesyre-glykolsyrepolymer som anvendes. Preparatet med opprettholdt frigivning ifølge oppfinnelsen kan ha en hvilken som helst form, for eksempel en mikrosfære, en mikrokapsel eller et fint pulver (mikropartikkel), mikrokapsler er velegnet.

Preparatet med opprettholdt frigivning ifølge oppfinnelsen kan benyttes per se eller preparatet kan som råmateriale formuleres til et antall doseringsformer og administreres som et injiserbart middel eller et implanterbart middel for intravenøs, subkutan eller in-traorganadministrering, som transmukosalt middel, oralt middel (for eksempel en kapsel (hard kapsel, myk kapsel og lignende)), faste preparater som granuler, pulvere og lignende eller flytende midler som sirupmidler, emulsjon, en suspensjon eller lignende for nasal, rektal eller uterinadministrering.

For formuleringer for opprettholdt frigivning ifølge oppfinnelsen til et injiserbart middel, formuleres det hele til en vandig suspensjon sammen med et dispergeringsmid-del, for eksempel surfaktanter som Tween 80, HCO-60 og lignende, og polysakkarider som natriumhyaluronat, karboksymetylcellulose, natriumarginat og lignende, et preser-veringsmiddel som metylparaben eller propylparaben, et isotonisk middel som natrium-klorid, mannitol, sorbitol, glukose eller prolin, eller det dispergeres inn i en oljeaktig suspensjon sammen med en planteolje som sesam- eller maisolje for å oppnå et injeksjonsmiddel med opprettholdt frigivning som så kan benyttes.

Partikkeldiameteren for et preparat med opprettholdt frigivning ifølge oppfinnelsen kan for eksempel, anvendt som suspensjonsinjeksjonsmiddel, ligge i et slikt område at det tilfredsstiller dispergeringsgraden og nålpenetreringsegenskapen. For eksempel er en midlere partikkeldiameter i området rundt 0,1 til 300 nm, fortrinnsvis rundt 0,5 til 150 (im og aller helst rundt 1 til 100 um.

For å formulere et preparat med opprettholdt frigivning ifølge oppfinnelsen til et aseptisk preparat inkluderer metodene uten begrensning en metode for å gjennomføre alle trinnene aseptisk ved fremstilling, en metode for sterilisering med gammastråler, en metode for tilsetning av et antiseptikum og lignende.

Fordi et preparat med opprettholdt frigivning ifølge oppfinnelsen har lav toksisitet kan det for eksempel benyttes som en sikker medisin for pattedyr (for eksempel mennesker, kyr, svin, hunder, katter, mus, rotter, kaniner og lignende), idet dosen av preparat med opprettholdt frigivning ifølge oppfinnelsen kan variere avhengig av type og innhold av fysiologisk aktiv substans, doseringsform, varighetstiden for frigivning av fysiologisk aktiv substans, sykdommen som skal behandles og type dyr og effektiv mengde av fysiologisk aktiv substans. En enkel dose av fysiologisk aktiv substans kan fortrinnsvis velges til området rundt 0,1 mg/kg til 10 mg/kg vekt, mer spesielt rundt 0,05 mg til 5 mg/kg vekt per voksen, for eksempel ved anvendelse i et preparat for opprettholdt frigivning for et 6-månederspreparat.

En enkelt dose av et preparat med opprettholdt frigivning kan fortrinnsvis velges fra rundt 0,05 mg til 50 mg/kg vekt, mer spesielt fra rundt 0,1 mg til 30 mg/kg vekt per voksen.

Administreringstiden kan fortrinnsvis velges avhengig av typen og innhold av fysiologisk aktiv substans som en basisdoseringsform, varighetstid for frigivning av fysiologisk aktiv substans, sykdom for behandling og type dyr, som én gang hver få uker, én gang per måned, én gang per få måneder (for eksempel tre måneder, fire måneder, seks måneder osv.) og lignende.

Et preparat med opprettholdt frigivning ifølge oppfinnelsen kan benyttes som et middel for forebygging eller terapi av et antall sykdommer avhengig av typen fysiologisk aktiv substans som inneholdes, når for eksempel en fysiologisk aktiv substans er et LH-RH-derivat kan preparatet benyttes for forebygging eller terapi av hormonavhengige sykdommer, og særlig kjønnshormonavhengige cancere (for eksempel prostatacancer, uterincancer, brystcancer, hypofysetumor og lignende), kjønnshormonavhengige sykdommer som prostatomegali, endometriose, hysteromyom, pubertas praecox, dysmenoré, amenoré, premenstruelt syndrom, multiokulært ovariesyndrom og lignende, som et middel for forebygging av gjenopptreden av brystcancer etter operasjonen mot premenopausal brystcancer, som et middel for forebygging eller terapi av Alzheimers sykdom eller autoimmune sykdommer, og som et kontraseptiv (eller som et middel for forebygging eller terapi av infertilitet når rebound-aktiviteten etter opphørt administrering benyttes). Videre kan det også benyttes som middel for forebygging eller terapi av benigne eller maligne tumorer som er kjent for å være

kjønnshormonuavhengige, men sensitive mot LH-RH.

Derfor kan hormonavhengige sykdommer, og særlig kjønnshormonavhengige cancere som prostatacancer, uterincancer, brystcancer, hypofysetumor og lignende, kjønnshormonavhengige sykdommer som prostatomegali, endometriose, hysteromyom, pubertas praecox, dysmenoré, amenoré, premenstruelt syndrom, multiokulært ovariesyndrom og lignende forhindres eller behandles; og graviditet kan forhindres ved administrering til et pattedyr av en effektiv dose av det behandlende eller inhiberende middel ifølge oppfinnelsen og også gjenopptreden av brystcancer etter operasjon for premenopausal brystcancer kan forhindres derved.

Eksempler

Oppfinnelsen forklares i større detalj ved hjelp av eksempler, sammenligningseksempler og forsøkseksempler, men oppfinnelsen skal ikke anses begrenset til disse.

Eksempel Al

10 g melkesyre-glykolsyrekopolymer med en vektmidlere molekylvekt på 9700 og en tallmidlere molekylvekt på 5030, syntetisert ved dehydratiserings-polykondensering av melkesyre og glykolsyre, oppløses i 100 ml aceton, hvoretter 40 ml renset vann dråpevis tilsettes under omrøring for å presipitere en polymer. Oppløsningen annet enn den presi-piterte, glutinøse stivelsessiruplignende polymer fjernes ved dekantering og den resulterende polymer tørkes under vakuum. Polymeren har etter tørking et utbytte på 8,37g, en vektmidlere molekylvekt på 10500 og en tallmidlere molekylvekt på 6700.

Eksempel A2

4,87 g av polymeren fira eksempel Al oppløses i 8,03 g diklormetan til en oljeaktig fase. Denne blandes inn i en vandig fase hvori 0,597 g acetat av peptid A oppløses i 0,6 ml renset vann som primæremulgeres ved 25000 rpm ved bruk av en Polytron for å oppnå en vann/oljeemulsjon. Denne vann/oljeemulsjon settes til 1000 ml 0,1% vandig polyvi-nylalkoholoppløsning ved 15°C som så konverteres til en vann/olje/vannemulsjon ved 7000 rpm ved bruk av en homoblander. Mikrokapselen bringes til størkning ved gjen-oppløsning med en propellrører i løpet av 3 timer, hvoretter mikrokapslene som har pas-sert gjennom en 200 mesh sikt gjenvinnes og lyofiliseres etter at 0,48 g mannitol er til-satt. Etter lyofilisering er utbyttet av den resulterende mikrokapsel 3,92g og innholdet av peptid A er 10,18%.

Sammenligningseksempel Al

En mikrokapsel oppnådd ved bruk av en melkesyre-glykolsyrepolymer fra eksempel Al på samme måte som i eksempel A2 hadde et utbytte på 3,97 g og et innhold av peptid A på 9,50%.

Forsøkseksempel Al

Mikrokapsler oppnådd i eksempel A2 og sammenligningseksempel Al ble dispergert i 0,3 ml av et dispergerende medium (destillert vann hvori 0,25 mg karboksymetylcellulose, 0,5 g Polysorbat 80 og 25 mg mannitol var oppløst) i en mengde av 2,25 mg beregnet på peptid A, ble administrert til 7 uker gamle SD-hannrotter i ryggen, subkutant med en injeksjonsnål nr. 22G. På den foreskrevne tid etter administreringen ble rottene avlivet, mikrokapselen som var tilbake i administreringssetet ble fjernet og mengden gjenværende peptid A ble beregnet og så dividert med hvert utgangsinnhold for å oppnå en gjenværende mengde som vist i tabell 1. Videre var Mw:Mn for polymerene benyttet i eksempel A2 og sammenligningseksempel Al som beskrevet i tabellen.

Det fremgår fra tabell 1 at når en polymer som benyttet i eksempel A2 og med en Mw/-Mn på 1,90 eller lavere, oppnådd ved acetonbehandling, benyttes for å fremstille en mikrokapsel, blir initialfrigivningsmengden for peptid A fra mikrokapselen dempet og den opprettholdte frigivning over lang tid opp til 4 uker sikret.

Eksempel A3

185,7 g melkesyre-glykolsyrekopolymer med en midlere molekylvekt på 10600 og en tallmidlere molekylvekt på 6600 ble oppløst i 300,1 g diklormetan, hvoretter temperaturen ble justert til 29,5°C. 330,2 g ble veid inn fra denne organiske oppløsningsmiddel-oppløsning og så blandet med en vandig oppløsning som var oppnådd ved å oppløse 15,62 g acetat av peptid A i 15,31 g destillert vann som var oppvarmet til 54,3°C og om-rørt i 1 minutt for å oppnå en rå emulsjon, som deretter ble emulgert under betingelser omfattende 10000 rpm i to minutter ved bruk av en homogenisør for å danne en vann/- oljeemulsjon. Deretter ble denne vann/oljeemulsjon avkjølt til 17,8°C, helt i 25 10,1 vektprosent vandig polyvinylalkohol (EG-40, fremstilt av Nihongoseikagaku) oppløs-

ning som var justert til 17,9°C på forhånd, i løpet av 1 minutt og 16 sekunder, og omrørt ved 7005 rpm ved bruk av HOMOMIC LINE FLOW (fremstilt av Tokushukika) for å oppnå en vann/olje/vannemulsjon. Denne vann/olje/vannemulsjon ble omrørt i 3 timer for å forflyktige diklormetan eller diffundere diklormetan inn i den eksterne vannfase, hvoretter en oljefase ble brakt til størkning, filtrert gjennom en sikt med maskevidde 70 um og mikrokapselen ble avsatt kontinuerlig ved 2000 rpm ved bruk av en sentrifuge (H-600S, fremstilt av Kokusanenshinki) og samlet. De oppsamlede mikrokapsler ble dispergert igjen i en liten mengde destillert vann, filtrert gjennom en sikt med maskevidde 90 um og så oppløst ved tilsetning av 17,2 g mannitol og lyofilisert for å oppnå et pulver. Mikrokapselen hadde en gjenvinningsgrad på 76,4% og et innhold av peptid A i mikrokapselen på 8,79%.

Forsøkseksempel A2

Rundt 26 mg av en mikrokapsel som beskrevet i eksempel A3 ble dispergert i 0,3 ml av et dispergeringsmedium (destillert vann hvori 0,15 mg karboksymetylcellulose, 0,3 mg Polysorbat 80 og 15 mg mannitol var oppløst), som så ble administrert til 7 uker gamle SD-hannrotter i ryggen, subkutant med en injeksjonsnål nr. 22G. En foreskrevet tid etter administrering ble rottene avlivet, mikrokapslene som var tilbake på administreringssetet ble fjernet, mengden peptid A ble beregnet og så dividert med hvert utgangsinnhold for å oppnå en mengde av gjenværende materiale som vist i tabell 2.

Slik det fremgår av tabell 2, og selv når fremstillingen ble oppskalert og selv om mikrokapselen som beskrevet i eksempel A3 inneholdt en fysiologisk aktiv substans i en høy mengde, var den gjenværende mengde av fysiologisk aktiv substans én dag etter administrering så bemerkelsesverdig høy som 90%. Når derfor et Mw:Mn-forhold for en polymer er lav og helt ned til rundt 1,6, utøves effekten av en betydelig undertrykkelse av for tidlig for stor frigivning av en fysiologisk aktiv substans. I tillegg gir denne mikrokapsel frigivning av den fysiologisk aktive substans i en konstant hastighet over et langt tidsrom.

Eksempel Bl

197,7 g melkesyre-glykolsyrekopolymer med en vektmidlere molekylvekt på 12600 og en tallmidlere molekylvekt på 6400 ble oppløst i 320,1 g diklormetan, pressfiltrert ved bruk av et 0,2 um filter (EMFLOW, DFA4201FRP) hvoretter temperaturen ble justert til rundt 30,0°C. 330,1 g ble veid inn, blandet med en vandig oppløsning som var oppnådd ved å oppløse 15,68 g acetat av peptid A i 15,31 g destillert vann og var oppvarmet til 56,0°C, omrørt i 1 minutter for å oppnå en rå emulsjon og så emulgert under 10000 rpm i 2 minutter for å oppnå en vann/oljeemulsjon. Deretter ble denne vann/- oljeemulsjonen avkjølt til 18,2°C, helt i 25 liter 0,1 vektprosent polyvinylalkohol (EG-40, fremstilt av Nihongoseikagaku) som var justert til 18,4°C på forhånd, i løpet av 1 minutt og 46 sekunder, omrørt ved 7007 rpm ved bruk av HOMOMIC LINE FLOW (fremstilt av Tokushukika) for å oppnå en vann/olje/vannemulsjon. Denne vann/olje/- vannemulsjonen ble omrørt i 3 timer for å forflyktige difluoremetan eller diffundere dette inn i den vandige eksterne fase hvoretter oljefasen ble brakt til størkning, filtrert ved bruk av en sil med 75 um maskevidde og mikrokapslene ble så kontinuert avsatt ved 2000 omdreininger per minutt ved bruk av en sentrifuge (H-600S, fremstilt av Kokusanenshinki) og samlet. De samlede mikrokapsler ble dispergert igjen i en liten mengde destillert vann, filtrert ved bruk av en sikt med 90 um åpning og så oppløst ved tilsetning av 17,2 g mannitol og lyofilisert for å oppnå et pulver. Mikrokapselen hadde en gjenvinningsgrad på 73,47% og et innhold av peptid A i mikrokapslene på 8,43%.

Forsøkseksempel Bl

En mengde på 26,7 mg av mikrokapselen som beskrevet i eksempel Bl ble dispergert i 0,3 mg dispergeringsmedium (destillert vann hvori 0,15 mg karboksymetylcellulose, 0,3 mg Polysorbat 80 og 15 mg mannitol var oppløst), og administrert til 7 uker gamle SD-hannrotter i ryggen, subkutant ved hjelp av en nål nr. 22G. Et foreskrevet tidsrom etter administrering ble rottene avlivet og mikrokapslene som var tilbake på administreringssetet ble gjenvunnet og peptid A-mengde bedømt, resultatet så dividert med hvert init-ialinnhold for å oppnå den gjenværende mengde som vist i tabell 3.

Slik det fremgår av tabell 3 kunne mikrokapslene som beskrevet i eksempel Bl inneholde en fysiologisk aktiv substans i et høyt innhold selv når gelatin ikke var innar-beidet og undertrykte på bemerkelsesverdig måte en første frigivning av en fysiologisk aktiv substans og avga når det gjaldt denne mikrokapsel, en fysiologisk aktiv substans over et langt tidsrom.

Forsøkseksempel B2

Rundt 44,6 mg av en mikrokapsel som beskrevet i eksempel Bl ble dispergert i 1,0 ml av et dispergeringsmedium (destillert vann hvori 0,15 mg karboksymetylcellulose, 0,3 mg Polysorbat 80 og 15 mg mannitol var oppløst) som så ble administrert til en beagle med vekt 7 til 12 kg i ryggen, subkutant ved hjelp av en injeksjonsnål nr. 23G. Etter en foreskrevet tid ble blod hentet fira forlabbvenen og konsentrasjonene av peptid A og testosteron ble bedømt og resultatene er vist i tabell 4.

Slik det fremgår av tabell 4 frigir en mikrokapsel som beskrevet i Bl en fysiologisk aktiv substans i et langt tidsrom og opprettholdt blodkonsentrasjonen av den fysiologisk aktive substans. I tillegg ble aktiviteten for den fysiologisk aktive substans som var fri-gitt til blodet ikke gått tapt og medikamenteffektiviteten ble bibeholdt.

Industriell anvendelighet

Et preparat med opprettholdt frigivning ifølge oppfinnelsen og med et vektforhold mellom vektmidlere molekylvekt og tallmidlere molekylvekt for PLGA som basis på rundt 1,90 eller lavere, eller ved bruk av en melkesyre-glykolsyrepolymer med en vektmidlere molekylvekt rundt 11600 til rundt 14000 eller et salt derav som en base, inneholder et fysiologisk aktivt stoff i høy konsentrasjon selv når gelatin ikke er inkludert, og undertrykker en for stor initialfrigivning av fysiologisk aktiv substans og kan derved oppnå en stabil frigivningsgrad over lengre tid helt opp til en måned.

Det betyr at preparatet ifølge oppfinnelsen har så nyttige effekter at fremstillingspro-sessen og omkostningene kan reduseres fordi det ikke er noe behov for å bruke et medikamenttilbakeholdende stoff som gelatin og fortykningsmidler, noe som resulterer i redusert aktivitet, og at preparatet kan inneholde et medikament i høyere konsentrasjoner uten å bruke medikamenttilbakeholdende substans og fortykningsmiddel; det kan fremstilles preparater med opprettholdt frigivning som frigjør et medikament i løpet av minst to uker; og preparatet med høy stabilitet kan fremstilles på grunn av økningen av glass-overgangstemperaturen.

Claims

1. Vedvarende frigivelsessammensetning,karakterisertv e d at den er valgt fra gruppen bestående av en mikrosfære, en mikrokapsel og en mikropartikkel som inneholder en melkesyre-glykolsyrepolymer med et forhold mellom vektmidlere molekylvekt og tallmidlere molekylvekt på 1.40 til 1.90, eller et salt derav, hvori polymeren har en vektmidlere molekylvekt på 8000 til 15000 og har et molforhold av melkesyre til glykolsyre på fra 70:30 til 80:20, hvor polymeren eller et salt derav er fremstilt ved en fremgangsmåte som omfatter tilsats av vann til et organisk løsningsmiddel inneholdende en melkesyre-glykolsyrepolymer med en vektmidlere molekylvekt på 5000 til 15000 i et forhold på 24 til 40 (volum forhold) relativt til 100 av det organiske løsningsmiddel, hvor sammensetningen også omfatter en fysiologisk aktiv substans som er et peptid gitt ved formelen:

eller acetat derav, som ikke inneholder gelatin.

2. Vedvarende frigivelsessammensetning ifølge krav 1,karakterisert vedat andelen av lavmolekylvektsfraksjonen av melkesyre-glykolsyrepolymeren som har en molekylvekt på 3000 eller mindre er 9% eller lavere.

3. Vedvarende frigivelsessammensetning ifølge krav 2,karakterisert vedat andelen av lavmolekylvektsfraksjonen av melkesyre-glykolsyrepolymeren som har en molekylvekt på 3000 eller mindre er 3% til 9%.

4. Vedvarende frigivelsessammensetning ifølge krav 1,karakterisert vedat peptidet eller et salt derav er til stede i en mengde på 5 % (vekt/vekt) til 24 % (vekt/vekt) i den vedvarende frigivelsessammensetningen.

5. Vedvarende frigivelsessammensetning ifølge krav 1,karakterisert vedat den er for injeksjon.

6. Vedvarende frigivelsessammensetning ifølge krav 1,karakterisert vedat den frigir peptidet eller et salt derav over en periode på minst to uker.

7. Fremgangsmåte for fremstilling av vedvarendefrigivelses sammensetning definert i krav 1,karakterisert vedat den omfatter fjerning av et løs-ningsmiddel fra en blanding inneholdende peptidet eller et salt derav og melkesyre-glykolsyrepolymeren som definert i krav 1, eller et salt derav, hvor nevnte polymer er fremstilt ved fremgangsmåten som definert i krav 1.

8. Fremgangsmåte ifølge krav 7,karakterisert vedat den omfatter blanding og dispergering av peptidet, eller et salt derav, i en organisk løsningsmiddeloppløsning inneholdende melkesyre-glykolsyrepolymeren, eller et salt derav, og fjerning av det organiske løsningsmiddelet.

9. Fremgangsmåte ifølge krav 8,karakterisert vedat peptidet, eller et salt derav, blir anvendt som en vandig løsning derav.

10. Farmasøytikum,karakterisert vedat det omfatter vedvarende frigivelsessammensetning ifølge krav 1.

11. Farmasøytikum ifølge krav 10, for å forhindre eller behandle prostatakreft, prostatamegali, endometriose, hysteromyom, metrofibrom, pubertas praecox og dysmenoré; eller for bruk som prevensjonsmiddel.

12. Farmasøytikum ifølge krav 10, for å forhindre tilbakefall av brystkreft etter operasjon for premenopausal brystkreft.

13. Anvendelse av vedvarende frigivelsessammensetning definert i krav 1, for fremstilling av et farmasøytikum for å forhindre eller behandle prostatakreft, prostatamegali, endometriose, hysteromyom, metrofibrom, pubertas praecox og dysmenoré; eller for bruk som prevensjonsmiddel.

14. Anvendelse av vedvarende frigivelsessammensetning definert i krav 1, for fremstilling av et farmasøytikum for å forhindre tilbakefall av brystkreft etter operasjon for premenopausal brystkreft.