HU230152B1 - Késleltetett leadású készítmény és eljárás annak előállítására - Google Patents

Description

KÉSLbLTKTETT LK,3 ΛSL KÉSZíTM ÉN V É5 EUÁRÁS AM b ΛK ELŐÁLLÍTÁSÁRA

A találmány tárgya egy pepiid késlelteteti kiadású készítménye és eljárás assnak eléáílitásáta,

Λ JP-A 69-IQÖS16 számú ispán közzétételi Iratban egy vlzoidekony hatóanyag késleltetett leodásd mlkrokapszola-készitmőnyét iso-eriéUk, amely egy vlzoldékouy haíőanyagot agy körúlbAlúl 5999-2999trö tömeg szerinti átlagos mols1(1 knlalön-eggél rendelkező tejsay«giikohav kopoíhnorhöl álló mátrixban tlisxpergálva ia mátrix: körülbelül 1109-50% tej savat és .körülbelül. 9-599 tdtnegéö gllk-olsavat tártál mázt tartattnazd 2-299 pm. átlagos átmérd) a részecskékből áll, és amely késztrmányi vízben történő szárítási eljárással állítják éld.

A IP-A. 62-291 k 16 számé japán közzétételi Iratban késlelteteti, leadásé mikrokapsznlái ismertetnek, amelyet az jellemez, hegy a kV/O-tipusd emulzió viszkozitását a W7k)/W-t ipash emttlztd előáll Itass átms körűiből dl 159- 10999 op-re állítják be, az idézeti hivatkozás eljárást is ismertet az enrlríett készit.mény oldállitáárka'. oyyyyyyyyy^yy^yyyyyyyy;gyyo^yy^yyyyyyyyyy--yy,yr,_::g .·

A .IP-A 62-54/69 szánté japán közzétételt irat. nlolőgiaiiag kbnntnatő oolloxn-karbonsa v-észtert ismertei, amely egy kopolimer vagy egy egyháziad savra számitots 9,91 taoWlöö· g-nál kevesebb vlzoidekony oxl-karbottsav-tartaíomn-ai és körSlbelöl 2999--59999 tömeg szerinti átlagos: saolekniatőmeggel rendelkező polimer, az idézeti dokumentum irt) eke lés kés lelte tett leadásé rolkrokapszulát is ismertet, amely a polimert tartalmazza,

A IP- A 61-23521 szánk japán közzétételi iratban egy tejsav-gtikolsav kopoiímert Ismerte· trek, amely keralbefol 5999-59999 tömeg szerinti: átlagos molekrdatemeggei rendelkezik, nem tartalmaz: katairzátert, gél-permeáeiés kromatográfiás eljárással mérve kőriiibelnl 1,5-2 dtszperzihilitásal rendelkezik éa körhlbeiiíi 5995 iötsegzk sejsavat és 59-5 tömeg% gllkoisavat tartalmaz; az Idézeti dokumentum továbbá az említett polimert bázisként tartalmazó gyógyászati készítményt Ismerteti.

A IP-A, 6-192063 számé japán közzétételi Iratban eljárást is-rsertetnok késleltetett leadásé mikrokapszula. előállítására, amely szerint a mikrokapszmlát egy politnernek az üveg átmenet; bömérsékleténél magasabb hőmérsékleten melegítenek.

sonelyen a mlkrokapsznta megfeleld részecskéi nem tapadnak egymáshoz.

A JP-A. 4-213523 számé j apáit közzétételi itathat· eljárást is mer let ttok biológiai la g lob onthat e- a Iffá s pótlás z t e r t i s ; 1 · á sóra, a nn: I y szeri n 1 í 9 99 -no lek η I a ; 9 m e g get rendelkező, kis molekoíafömega polimert tartalmazd, biológiailag lebontható alifás poliésztert egy szerves oiddszerbert feloldanak, vizet adnak hozzá, Így kicsap· ják a polimer anyagot és eltávolítják az 1999 toetekmitdösaeggel rendelkezd kis are296 td-g 7500' iekaiatömegn polimert; és hí Ismertetik, hogy a szerves oídöszef 109 egységára száradva SÍM90 térfogataráoyú vizet adnak a rendszerház.

Az Mi 049 391 európai közzétételi itat késieiietett leadásé készisményt isié, -amely tartalmazza egy biológiaiing aktív anyag bidrosinaftaíin-sav adjál és egy ölolögiaiiag lebontható polsmert, továbbá lakja a késziimény előállítására szolgáid módszert, valssnsrd e késleltetett leadásé készítményt tartalmazó gyógyászati kesz i tmenytA kdvetkezdkbers ismertetjük tsláloságyank céikdüzése·;.

A találmány célja olyan késleltetett leadása kéazltméay biztosífása, amely nem mrtalnraz zselatint és egy fiziolögiaiíag aktív anyagot nagy mersnyisőgbeg -arlalmaz., és: amely képes elemi, sialsil leadási sebességet koröibeibi 1 hónapig a fiziologialtag aktív anyag túlzott nsértékd kezded toiszanadnlásának elnyomásával,

A következőkben röviden ismertetjük találmány ónkat.

Az előbb em rteti probléma megoldása érdekébess a területet intenziven vizsgátiak, és estnek erédtnényekérst olyat;:, a mikrogömb, a taikrokanszoia és a mikronészeeske koréból: választott, késleltetett leadást; készítményt talállnnk, amely nagy mennytségben tartalmaz pepiidet zselatsn-tarsaisnazás nélkül, és amely képes ékkő nyomni a peptid kezdeti túlzott mértékű felszabadulását, Így képes elem; stabil leadási sebességet körülbélni ; hónapig. Az esalitetl készítményt 1,40-1:.90, a Pi.GA mint bázis átlagos ntoíekniatömegéoek számához viszonyított tömeg szerinti átlagos molekniaíönmg-aránnyai rendelkező polimer előállításával állítják esd. így megnikoittsk lalálniányunksl,

Emsek megfelelően tabslsuaoyonk tárgyát képezik a követkézók, í Íj Késleltetett leadássá kászitsoétsy, amely a kővetkezők aiksttta ésoporib-ót választott' mikrogömh, míkroksspszata és mikrorészeeske, amely tartalmaz 1,40--1,90 szám Szerinti átlagos molekulatömeghez viszonyító;; lomén szerinti átlagos molekulatömeg aránnyal rendelkező lersav-gitkoissv polimer; vagy annak sóját,, alsói a nődd kimer tömeg szerinti átlagos moiekniatőmege 8900-15990, és a tejsav glfkossavhoz vs.szooyilett mblaránys 70::30-80:70, ds ahol a polimert vagy sóját olyast eljárással állítják elő, amely magában foglalja víz hozzáadását oOOís-. 15000 tömeg szerinti átlagos moiekníntdmegd tejsav-glikoisav polimert tariaimazd szerves oldószerhez i 99 töt togaleg vség szerves oldószerre számított 24-49 férte gat arán ybao, vsdasniot a ke35 szitmeoy tartalmaz egy fiziológiailag aktív anyagot is, asoefy az alábbi képlet szerinti peptid:

ö-ovo-iPo-rte-'; ;-p-Ser- fvM.)l. etM. oe-Árg-Fro-9 H-C , H .. vagy annak aoetátja, amely nem tartalmaz zselatint.

12) Αν 0) pontban ismétteteit késleltetett leadásé készítmény, ttmelyben a tcjsav-giikodsav polimer 3őöí) vagy kisebb moiekolatónieggei rendelkező kis inolekaiaiömegtt óaketéja 953 vagy kevesebb.

13) A (2) pontban ismerreíeti késleltetett leadásé készítmény, amelyben a tejsav5 glikoiasv 3000 vagy kisebb moíérkn íntömeggel reodeiicezö kis inoíekaíatömegú frakciója 3-93«

(.4) Az il) pontban: ismét teleit késlelteteti leadásé készítmény, asaelyben a pepiid vagy annak sója S-24 tömegéé mettnylsegben van tetess a késleltetett leadásé készítményben,

11) (5) Áz Át) pont szettet; késié1teteti loadásö készítmény, amely injekciós beadásra svo igái, ib) Áz 0) pontban ismerteieti késleltetett leadásé készítmény, amely a pepiidet vagy ennek sóját legalább 2 bét alatt adja le.

(?) Eljárás az. 0) pontban ismertetett késleitesett leadásé készítmény eléé il Stásá33 te, amely szerint ette ve i t ti ti k az oldószeri az (Is pontban ismertetett pepiidet vagy sóiét és a tejsav-giikolsav polimert vagy sóiéi tartalmazó eiegyböt. a mer- polimert az ( i ) posiíban ismertetettek szerint áliiioíink éld, tb) A (71 pontban ismertetett eljárás, anseiy szerint a pepiidet vagy sóját egy olyan szerves oldószert tartalmazö oldatban keverjék és díszpergákok, amely a rejzó sav-glikolsav polimert vagy annak sóját tartalmazza, és eitávolitjok a szerves oldószer t.

(éj A ;te) pontban ismer tetőit eljárás, amelyben a pepiidet vagy annak sóját azok v 1 ze s ο 1 d a t a ké n t a 1 ka 1 m a z: z a k.

00) Az ( i s pontban ismertetőii késleitelett leadásé kéxzi;menyi tartalmazó 25 gyógyszer, (11) A (lő) pontban ismertetett gyógyszer, amely ágens prosztatarák, prosztatamegnagyobbodás, esdontetriózts, isiszteromiósta, ntettoPsbróma, korai peteérés és díszmenorrbea megelőzésére vagy kezelésére, vagy fogamzásgátló szer.

02) Λ ( 51)) pontban ismertetett gyógyszer, amely'· ágén» msiitták újbóli eiőfordtiiá30 sáoak megelőzésére tnenopaaza előtti mellrák operán tója ittam

03) Áz 0) pontban ismerteteti késleltetett leadásé készitmény alkalmazása pro s z t a t .a r á k,, p re· a zi a t a - m e g n a g y o b ο o ti á s, e n ti o m e t r i ö z i s, b i s z t e rő rn i ó m a, meírei'ibróma, korai peteérés és tliszmetrorrhes megelőzésére vagy kezelésére szolgáló gyógyszer vagy fozamzásgáiió szét előáll kasára.

04) Az (ti pontban ismerteteti késlelteteti leadásé készítmény átkelniázást; mellrák újbóli, tnenopaaza előtti mellrák operációja etáni kiaiakniásáozk megelőzésére szóigáió gyógyszer(e3öélisiás:ázasyy((yyyyyyyyyyyyyykkk y ^:

A kö v e t kő z o kb 0 á ró s z le · e s e » i s;rte r ive ji rt k : a Ιέ 1 ö? á o ,y a nk & t,

A tgUlttstbynnkbtan ttl tea Írttá zott peptid .k-het önmagában alkaintazoít vagy khet annak egy acetss eps

A. bizlotögiailag aktív peptldekeí g következe (ti) általános képlet ;·;< le:

ó- ovo - IDo- B .s- : rp -Ser- Tor -Y--1. en -Árg-·km - X iából a képletben Y jelentése Dt.eu, X jelentése vsgy g.5iok. ocetáljai.

tizen peptkiek előáilíthatök a kent említett szakirodákéi tseiyeken vagy szaéO hadarni leírásokban ismertetek eíjárávokkal vagy hasonló eljárásokkal.

A jeles leírásban alkalmazott rövidítések a következő jelentésekkel rosdoi-kezrsek:

Kavtdités	Aév
Ν(4Η j -lére iiyGiy	\ X X X ' V ' X
•VÁC	N- Áeeti!~e söpör 1
NTNai	D - 3 · 12 - na Itt 11 -a 1 a r rá - o s op o r t
D-lCikbc	D -3 -14 - k 1 o r) -1 e a! 1 ·· a 1 a ni r · c s e ρ o s
DSFai	D-o -i 3-piridill-aiartirt-csoport
NMeTys·	bt - ni e ti 1 -i közi n-e s e port
Ap bt.Λ íz)	hl -1:$' · t 3' - a női no · 1' i'· t -1-t r in :·· e 1; 1) 1 leni 1	-alanin-esöpört
NMeAph (Áiz)	N me t i W 5' - (a' - a nt i no -1 ' H -1 ’, 2 \ 4' --1 r i a z öli 1 j csoport	-•térti Data nis-
látva (Nic)	D (e -N - ni ke tinó i i)--lyzi rt - csoport
De il	D'xótr áll iá -esc port
DLys(AzagiyNic)	D-i aza-glic it -ni koiinoil.) - lí z 1 ne - csoport
Di.ysl Azaglythíf)	D - ( a z a - g 1 i e i 1 - fa r;m i 1 j -11 zi n - c s e ρ o rí
: DhArg· k; A	D -1 Ti, Ν' - d 1 e t í 11 - h o is o s r g s n j n -- e s op o r ;
DAph(Áíz)	D-M-jY'-(.5'-amine- i ki-1 \2'.4 '-vlazoliljl-fe csoport	rtit- alatt in-
Dn Cl	D-ltomoeiiroi 1 io-esoport
Lys(Nisp)	t e - N · iz e p ro p i 11 -1 i z iis - e s ορ o r t
sArgi Díj)	(N, D - d se ti11 - h ontsa r g,i ni n -e s o ρ o rí

Anti a többi savat illeti, a reeklítés az lUPAC-iUB Commissioít ott

Biosirsmioai .Montettsdature ikcropeao loctnai oh Biochcmistry, Vek 13b, ppb~37 (lVh4)l szeritttí ••övtéiteselien alapulnak vagy a szakternleten i; onvenviocziis revidilések.. Továbbá, astikor egy atstínosav optikai izomerrel rendelkezhet, az kautlaosavat jelent ellére megjelölés hiányában.

A íniálmányhaa slkaltaazoti tejsav-gHkpisa.v peiimerkéssí előnyösen olyan tejsav-glikelsav polimert alkalsnaznnk, amelynek a tejsav-glikoíssv polimer átlagos mok-kakdőtucg-számhoz vlszunyitett téjsav-gjlkolsav tömeg szeritől átlagos miiekül a löm e g e i, 40 -;, 9 0,

Ügy tejsav-glrkolsav kopo-llmer tehet egy ső. A sók példáinak körébe tartoznak szervetlen bázisokkal (például alkálifémekkel. így például nátriummal, káliummal ős hasoniökkal, slkáli-földféorekkel, így páddáui kalciummal, magnézium mai és hasttnlökkali vagy szerves bázisokkal (például szerves soilnekksk így például trietn-smteaal vagy isasordőkkai és bázikns aminosávakka!, Így például arginlnnel

W ős hasonlókkal) képzett sók, átmeneti-femekkel (például elukkal, vasssk rézzel es hasonlókkal) kőazett sok es komplex sók.

A tejsav-gllkolsav polimer keristitneronáirs mólaránya 7014b -80150,

Λ tejsav optikai izomer aránya, amely a „Sejsav-glikoisav polimer” minimális is evő t lódé eg\se g e I a e k egy 1 k e, e 1 Ö n y o s e 0 a 7 - .121 -,?. 517 5 m 611 m 0 I % D - í z o se e r 11, 15 szomer erány-tartontáttyban van, Konkrétan:, a D-izonterlh-lzomer tnőlimőlarány gyakran alkalmazott a 4ö!ö0-ő8!?0 taríomáísybatt.

A dejsav-gilkoteav polimer” tömeg szerinti, átlagos molekulatömege ál tálában 800Ő-15 000.

A ..tejsav·gdholsav polinrer” alacsony molekularöotegli, 1000 vegy kisebb líO tneleknlatömsggel rendelkező frakciójának aránya előnyösen Ovi vagy kisebb, előnyösen 3-0% vagy kisebb.

A találísányban a tejsav-gllkolaav poiinter 1,40-1,00 tnolekrilatőmegbez viszonyított lejsav-gllkoisssv tömeg szerinti átlagos molekulatömeg aránnyal, előnyösen. 1,45-1,80 aránnyal rendelkezik, orr .<,V>

Továbbá, a 11000-14000 tömeg szerrnd átlagos molekulatömeggel rendelkező íejsas--g!ikolsa v polimer vagy annak sója alkalmazható,

A jelen leírásban a töoteg szerinti átlagos moteknlatömeg és a szám szerinti átlagos molekula tömeg a polrsztteo! tekintetében géi-permeáeiős kretnatográfla (TlkC) átjárt mért molekulatömegre utal, standard anyagként 10-ieie menodtszperz peiisztj rel alkalmazásával, amelyek dl PCI) tömeg szerinti átlagos sün lekül a tömege 007000, 180000, 08000, Γ1200, 17100, 7-001. 5870, 0 idd), 1050 es 408.

Továbbá, a 5000 vagy kisebb molekulatömeggel rendelkező polimer alsesony molektsiatöreegű frakciójának mennyisége a frakció ázott mennyiségöl: jelenti, amely b 3000 vagy kisebb meleknlatömeggel rendelkezik a tömeg szerinti átlagos molekulatömeg-eloszlási mintán a leni csente;· CteC-nrőréssei merve. Konkrétabban, a 5000 vagy kisebb molekulatömegnek megfelelő részlet görbe alaSSI területének mennyi·,.gél á tömeg szeriét! átlagos ntoiekulalömeg-eloszlásl minta görbe alatti területéhez képest számítjuk, A mérést nagysebességű GOC-késznlék (Toso vállalat alias gyár40 rótt termők, KLC-8120G0C. detektálási eljárás diftersneláiis reírakciös index nijár), TbKgnardcoidíst Srper (1-1,(4,fim ;nt,d,xÖStnmi fSXgel SoperHdOOO (ő;nntlá.xl5bmmjx2, és TbXgei SnperB4OO;3(6ötmi.d,xlőOmtn) (valamennyi oszdopol a Το-so vállalat gyárija) és mozgó íágískótsl THF O.e ml/pere áramlási sebesség, mailért: történő alkaltnazásával bajijuk végre,

S Amiket' a reakció egy tejsav-gllkolsav polimer és: egy pepiid közötti reakció * * s \O * , X * _v\b '* ' \ * \ ·, v ,, '0 , ' nális knrbox íiesoporfja között vast, Am;lsor a kis moiekttlatőntegö ftakeio nagy mennyiségben van jelen, a pép;sd könnyen kölesőnbtitásba lép a kis moleknlaiötsíegé. tsagy ressktivIt ássa1 rendelkező tejsáv-glfkolsav polimerrel. Egy kósseltetert leír) adásé Injekciós szerben egy pepiid tsz előállítás irtás kiürítésre: kerül és kezdetben főként ezen alacsony otelekiilatömegd frakció tejsav-gizkelsav potlmeréveí kölesösbatásba lépett pepiid szabadni tél, A pepíld-tartaiom növelésé: és annak kezdeti feiszabadulásának elnyosítása érdekében szükséges, begy ezen alacsony tbölekulutöraegti frakció tejsav-gllkotssv poloner aránya bizonyos szint alá csökkenjék, és a tő*

IS meg szerinti átlagos moickaíntöínegnek a szóin szeriért átlagos snoleknl&tömegbez viszonyüott aránya bizonyos szint alá csökkenjek. Ebből az okból pélöátíí ihónapos tlpuaú késlelteteti leadásé készítményhez egy íejsav-gllkolsav polimer előáll itás á érd éké be a olyan tejsav-glíkolsav polimer előnyős, amelyben a iont cm Illett tömeg szerinti átlagos molekulatömeg 8000* 1 5000. g tömeg szérintl átlagos moieku2Ö iátémegnek a szám szerinti átlagos molekulatömeghez viszonyított aránya 1,40-1,9(1, elényösest 1,45-1 Jl) és az alacsony snoleknietöutegá, .iOisp vagy kisebb tömeg szerlati átlagos tnoieknlatömcggel rendelkező frakció aránya 9% vagy alacsonyabb, elönyösesr s-9%,

A „tejsav-giikofsav polimer' előállítható dehsdrataciós: políkossdesszácröval ke katalizátor nélkök tejsavbőt és glikoisavbői flk-Λ 01-28521? vagy gy ara· fel nyitási pollroarlzáeiővoi lakridöől és gyutím diésziet-vegyoteíbő!, Igy példát;! gllkolidboi és basonlökbéi (Encyclopeöic Hanöírcok of .Biotuatermls and Bioengineertrg Part A:

Maiersals, vointns 2, Marsét Dekker, lom 1995;.

A dshldraiaeíés: pohkotídenzációvat, katalizátor nélkoi, tessavből es Öl) glikoisavböl kapó;,; ielsay-giikotsav polimer általában: nagy snennyiségü alacsony mosefcnlatömegn frakcióval rendelkezik:, és a tömeg szerinti átlagos molek.alaiömegnek a szám szerinti átlagos ;notckelatömeghez viszonyító;t aránya. 2 vagy nagyobb. A jelen leírásban alkalmazott tejsav-gllkolsav kopoiímer remeg szerinti átlagos ínoiektdatömege éoöb-ióóőö. A 2bőd vagy kisebb moiekulatőmeggc! rendelkező kis

3S molekniatömegn frakció meassy lsege változhat a lömce szerinti átlagos snolckalatömegtöi függően, és amikor a tömeg .tzerlntl átlagos molekniatösneg 10990, az alacsony molckulatöinegb, sÖRb vagy kisebb moleknistötneggel rendelkező frakció snennyisége 10% vagy nagyobb.

A keletkező tej sav-glikolsav polimer tisztítható szerves oldószer alkaimezá40 sásai, Igy egy láncvégi pofonért kapunk.

A találmányban alkalmazott szerves oldö^rer példát körébe- tartoznak elönyöseo holroBi vagy mi.zbon könnyen oldódó szerves oldószerek, így például az aeetoo, a teírahldröinráü, a d-oran. a dimetil'hormántid és a. dTöiöhH-szulfoxsd és - egyebek mellett - előnyösen al kálin az ható az aeetoo.

δ A hozzáadandó, találmányban alkalmazott, víz és szerves oldószer mennyisége roncs konkrétan korlátozva, Azonban, amikor a víz mennyisége tál nagy, az slaesotry moiekoiatömegé fr&keiö csökkenése elégtelen és ezáltal nehéz láncvégi pöl1meri elő&lllínsj. Másrészről, amikor a víz mennyisége tál kevés, a polimer nehezen \ \ \ V, x ·, v ' , x S χ \ x S 1 ' ' V V, g;. óbb molekulatömeggel rendelkező neilmert nyerjük ki, A esz mennyisége Idő egység szerves oidőszefre számítva 24-40, különösen előnyösén 40, Például 10 g tejsav-gíikolsav polimert ISO mi aeefonban feloldunk, amely egy szerves oldószer fokozatosam 411 ml tisztított vizet adunk hozzá egy megfeleld eljárással történd keverés mellett, így ktesapjnb a végső polimert, amely megfelelő eljárással szárítható.

Amikor a végső polimer nem nyerhető ki egyszerű feloldási és kiesagásl lépés útján, ez az eljárás meg ismét élhető.

A találmány szerinti késleltetett leadásé készítményben a bázis előnyösen 1,40-1 Jő vagy kisebb szánt szerinti átlagos möiekuiatömeghez viszonyított tömeg szerinti átlagos molekulatömeg aránnyal rendelkező tejsav-gilkoisav polimer vagy annak sója, vagy 1101)0-14000 tömeg, szerinti átlagos molekulatömeggel rendelkező tetsav-glfkols&v polimer vagy annak sója, A tejsav és a gitkolsav konstitucionájis mőtaránya 70/20-20(2.0. A pepiid előnyösen ke-vetkező képleté::

- ο χ o - b r o Ili s - T r p - S e r - T y r - D ke u · Le a - A rg: - P r ö - .14 B - ti j .11₅ vagy annak, seetátja. A pepiidéinek vagy Apunak kooeeotraeioja előnyösen y-24 tö25 rneg%. Továbbá előnyös az a késleltetett leadásá késztltnény, amely nem. tartalmaz zselatint és a pepiidet vagy annak sóját legalább 2 hőt alatt adja le.

Bjjáráa.gnlktokápyAöfíLelŐájiftgsira,

Az Így kapott tejsav-glikoisav polimer bázisként hasznáihaté fel mikrozöme, mfkrekagszula és mikrorőazeeske köréből választott késleltetett leadása készítmény előállításához, ügy késleltetett leadásé készítmény előállítására irártynld eljárást például egy pepiidet vagy annak ső-át és egy iejsav-gtlkoisav polimert vagy annak sóját tartalmazd találmány szerinti mikrokapszuia előállítására irányuld eljárást az aIáhb iakb an pé 1 <1 aszet öen Ismert etnok,

I * 1 .kjében.

ft) (oA-egaras

A találmány szerinti ezen eljárásban először egy íejssV'gBkolsav polimernek vagy annak sósának egy szerves oldószerben képzett oldatát állít lek elő. előnyös,

4Ö hogy a találmány szerinti uttkrogOinb, míkrokapszulg és tnlkrorészeeske köréből választott késleíísielt leadásé készhtöény előáliltásáboz alkalmazott szerves nldöszer 120 ^aC vagy alacsonyabb forrás pont isi re«delkezik._:

Szerve-. oldószerként például halogénezett .oénbiáivgeoo'k (például dlkfor' \ ' ·, ', , t ' ' l ' V, K (. ' , Ό ' ' '. , \ (példáin et1 1 -éter, IzopropE.-éter és hasonlók), zsírsav-észterek 1 példa ni eíil-ae&iái, bntil-aeéiái és hasonlók!, aromás szénhidrogének (például benzol, telttel, sófol ős hasonlók), alkoholok (példán; «latrot, metanol és hasonlók) ős aeéíentirii alkalmazhatók, és szók keverékéből képzett oldószer alkalmazható, Egy tejsav-gifkolsov polimerhez vagy aaaak sójához szerves oldószerként - egyebek mellet;. ·· előnyös a dtkl 6r-metá a,

Λ íejsav-giékülsav polimer kosseeoíraeióla oldatban egy szerves oldószerben változhat a tepsav-gllkolssv polimer moloknlalömegétel. és a szerves oldószer típusát öl függően. Például, amikor szerves oldószerként dák lór-meíáoi alkalmazunk, a koueantráeiöl általában 5,5-79 íőmegfo-nak, előnyösebben l-óó tömegűi-nak, knlöŐS nősen előnyösen 2-50 tőmegfo-nak választjuk meg,

A rendszerhez egy pepiidet vagy sóját adjak ös sz Így kapott telssv-gitkolsav polimernek egy szerves oldószerben képzett oldatában foioldjttk vagy diszpergsljok. Ezután egy pepiidből vagy annak sójából ős egy tejsav-gllkölsav polimerből vagy annak sójából álló készítményt tartalmazó, szerves oldószerben képzett keletkező oldatot egy vizes fázishoz adjuk, így egy ö/W ioiajos íázis/vizes fázis! emnlzfoi állítunk elő, az olajos fázisban az oldószert elpöroiogtaSjuk vagy a vizes fázisba dffíundáltatjuk, Igy mikrekspszolát állítunk elő. Ezótán a vizes fázis térfogatát általában az olajos fázis térfogatának i-löOsfo-szcresőnek, előnyösen 5-55ÖOO-szeresőnek, különösen előnyösen 10-2000-szeresének választjuk.

Egy emuigeálöszor adható a vizes fázishoz a font említett összetevőkön kívül, bármely emu Ige á lőszer alkalmazható, téliévé, hogy az képes általában stabil 0/W-ensnlziéi képezni. Konkrétan, például at;ionos felületaktív anyagok (oátrinmoelát, tsátiam-sztearál, nátrium-taurtl-sznlfát es hasonlók), nemionos felületaktív anyagok jpoHori-erfoéts-szorblián-zsIrsavészterek) (Ttveen fok Tsveon db, gyártó Atoll las P<?wáerj), polfoxi-eiilőn-rfoíírnsoiaj· származékok (flCO-őO, flCO-Ső, gyárié: fos kk o C n e m o a 1), p ο 1 i vén 11 - p írre 11 d ο η, p olt v itt i. 1 · a 1 k oh ο 1, kár boa I m e í i 1 · te 11 n 1 ó z, letétin, zselatin és hralnronsav alkalom zható. Ezek alkalsriazltafok önmagukhasr vágy ezek kézül néhánynak kombtuáelójábso. A felhasználás utáni koneeütféeíé előnye· rest a 0,3001 -10 tömegfo, előnyösebben a 0,001-5 tömegéé tartományban van.

Egy ozmózis-nyomás szabályzó szer aőiratö a vizes fázishoz a font említett összetevököb kívül. Bármely ozmózis-nyomás szabályzó szer alkalmazható, feltéve, hegy az ozmózis-nyomási eredményez egy vizes oldatba formniálvs.

Az ozaibzlS'-ísyomást szabályozó szer példái körébe tartoznak töbhéríékn alkoholok, egyérfékh atkobofok, morroszaebstádok, diszae. bar Idők, oifooszaclmrldok és amínosavak vagy szol: származékai.

Többévieka alkoholokként hárornérléhü alkoholok, így például glicerin és hasonlók, ötértékn alkoholok, így például az aratok a xiiit, az sdo-ull és hasonlók, és hatértékű alkoholok, így például tt masnit, a szerbit, a áulcst és hasonlók alkalmazhatók. Többek között előnyösek a hatértékű alkoholok, konkrétan a mannát különő5 sen megfelelő.

Az egyértékü alkoholokra példák körébe tartozik a metanol, az ótanol és az ixopropsl-aikohoi és egyebek moK«tt - előnyős az elánok

MonAszaehuriditkkönt például pettiózok, így például az asabioóx, a xrtez, s ribóz, a 2-detzTozi-ríhöz és hasonlók és hexözok, így például a glükóz, a rrnkrőz, a

1Ö galakt-áz, a mannáé, a szőrhöz, a rarnnóz, a fűhöz és hasonlók, alkalmazhatók, és azok közöl előnyösek a besözok.

Okigoszgehariéokkéat például tnszaehartöok, így például maltotríóz, raffluóz és hasonlók és tetruszachnridok, tgy például sztnekíöz és hasonlók aikahnazbaiök, és ezek közül előnyösek a írtszaeharlöok.

I δ hí ooo s z ne ha r 1 d o k, d l s za e ha r s én k é s ο 11 g o s za e h a r lé ok s z á r m a z é k & 1 k e n t p 41 é á el a glűkövamin, a galaktözanrk-r, a glükuronsav és galaklnropssv alkatnnazható,

Amloosavakként bármely 1,'amlnosav alkalmazható és ezeknek példái körébe tartoznak a glseln, a ieeeis és az arginim tizek közül előnyős az L-arginin,

Ezen ozmózis-szabályzó szerek aikuimazhaiék önmagukban vagy komhlsáel20 óban

Ezen ozmózis-szabályzó szereket olyan kueeentránióbat; Ítikalmszzek, begy a külső vizes fázis ozmotikus nyomása i áö-töi á-szörősig, előnyösen i/2:5-től sszorosig terjed egy fiziológiai söoidar ozmotikus nyomásához képest. Amiket mannától alkalmazónk ozozözlsoyomás szabályozó szerként annak koneenfráeróta éh előnyösen 0,5-1,5%.

Eljárásként egy szerves oldószer eltávolítására önmagában Ismert eljárás vagy ahhoz hasonló eljárás alkalmazható. Az eljárások példát körébe tartozik azon eljárás, amely szerint normás nyomáson vagy keverő lapátos: típusé ke verővel, mágnes-keverövei vagy nltrahangnt képző készülékkel történő keverés melleit fokozató30 sün esokknőiéit nyomásra történő nyomásesökkentéssel bepároijuk a szerves oldószert, azon eljárás, amely szerint roiáeiős bepárlókészülék alkalmazásával a vákuum mértékének szabályozásával bepótoljuk a szerves oldószert, és azon eljárás, asnelv szerint fokozatosan eltávolítjuk a szerves oldószert dialízis-membrán alkalmazásává'·,

3S Az Így kapót! mlkrokapsznlát centrifugáljak vagy szűrjük, tgy kinyerjük, a sznhaé pepiidet vagy annak sóját, a hatóanyag megtartó anyagot és egy emuigőniö szert, amelyet a nrtkrókapsznia felületére kageselipnk, desztillált vízzel többször mossak és isméi desztillált vízben desztilláljuk, amelyet hofilixáistnk.

Mivel a találmásty szerinti mikrokapszula bázisként egy iejsav-gllkoisav po40 ílmert alkalmaz, amelynek a tömeg szerinti átlagos tnoiekuiatömege a szánt szerinti átlagos molekulatömeghez 1,40-1,90, vagy ásnák lóját alkalmazza, vagy kivág tejsav-giikvbav polimert alkalmaz, amelynek a sömeg szerinti átlagos molekulatömege 11600-14000 vagy ahaak sóját alkalmazza, a mikrokapsznia tártál utazhat egy hatóanyagot nagy koaceatrációb&n, és eíinélfogva séta szükséges, hogy a mikrokapszuia hatóanyagot megtartó anyagot, Így például zselátinl: és sürllöszert tartalmazzon,

A polimerek előnyösen alkalmazhatók késlelteteti leadásé készítmény előálirtására, amely a hatóanyagot legalább 2 hót alatt adta le.

Az előállítási lépésben egy aggregáiődást megelőző szer adható a részecskék sggregálóáásánnk megskaőáiyozása. érdekében, Aggregáíödást megakadályozó szerkét:! például egy vízeidékohy poiiazaehariő, így például masnit, Isklóz, glükóz és keményítők (például knkorieukeményitő és hasonlók), atulnoSavak, így példán! giiein, és proteinek, így például ítbítn és kollagén alkalrnazhatő, Ezek közül különösen 0100101010 a marsait.

I. ioliüzálás etán szükséges eseten a mlkroksipszulából a vizet és a szerves oldószert eltávolíthatjuk olyan körülmények közötti melegítéssel, amelyek között a mikrokapsznlák nem Aizlonálnak, Előnyősén a melegítést percenként Id mérséklet-növelési sebesség körül mén vei közöli dl f tere ne iái is pásztázó k rei mért mikrokapsznla-iutermediet üvegáímeneíi hdmérsékiet körüli vág mértékben tnagnsahb hőmérsékleten hajtjuk végre. Előnyösebben a meleg ^v‘í. hö' tori da e te?· &η·υΓ· kis hőmérsékleten hajtjuk végre, amely η mikrokapszulu-lntermedíer nvegátmeneíi hömérséldcte köröl van, majd a mlkrokapszuja-interísedler üvegátmeneti hőmérsékletétől a niiktokapsznla-iulermedier üvegátmeneti hőmérsékleténél 2d *Ü-kni magasabb hőmérsékletig terjedő hömérséklellatíornányban hajijuk végre. Előnyösen S: melegítést a mikrokttpsznia-internrédler üvege; menet: hőmérséklete körüli hőmérséklettől a mikrokapsznla-tntermeöier uvegátmenett hőmérsékleténél 10 ^eE-kai m::gasubp hőmérsékletig terj edő hőmérsékle ttartomány bán, még előnyösebben az intermedier nvegátmeneíI hőmérséklet körüli hőmérséklettől az Intermedier üvegátmeneti hőmérsékletnél ő C-ka! nagyobb hőmérsékletig terjedő hőmérséklettartományban bájtjuk végre.

A melegítési Idő változhat a mikrokapszuia mennyiségétől íuggoen, és az ásta Iában 12-168 óra, előny ős a a 24-120 óra, különösen előnyösen 48-90 óra, miután a mikrokapszuia maga agy előirt hőmérsékletet elér.

A melegítési eljárás sínes konkrétan korlátozva, leltévé, hogy a mi krokopszalák aggregbe lója eg yenle tese n melegszi k az eljá rássa k

Melegítési és szárítási eljárásként például alkalmazható azon eljárás, amelyet egy termosztatikus kamrában, egy Elujdrzá!» kamrában, egy mozgó kamrában vagy fatőszalngprt történő melegítésbe 1 és szárítással hajtunk végre., és azon eljárás, amelyet mikrohulláma készülék alkalmazásával történő melegítéssé! es szárítással hajtank végre. Ezek közül egy termosztatikus kamrában történő melegítési és szárítási e t tárás e :o a vos (rr)

Először egy tejsav-giikoisav poiimertjek vagy egy sójának egy szerves oldószerben képlett oldatát áUH'jttk sík, és &-z Így kapott szerves ö-Mős-zerben képzett olδ datot olajos fázisnak nevezzük. Az eiöáiiitás; eljárás azonos a ((1)(1)) részben fent ismer;eleit eljárással, A íejs&v-giikolsav polimer koncentrációja. egy szeret?© oldószerben váhozhat a tejsáv-glíkoissv g<óóser moiekaiatömvgéfő! és a szerves oldószer Apósától fdggöen, és péUHal amikor szerves osdószerkéat diklőr-meráo;, alkasmazank, a koncentráció általában 0.S-7Ö töípegóf, előnyösebben 1-61) tömegéé, kólóIÖ a ö se n e 1 ön y ó se n 2 - 5 0 t Ö ?»«··§ %.

ezután egy peptidnek vagy annak sójának oldatát vagy diszperziója: (az obdószer víz vagy vizez alkoholok (például snetanol, eianoi óz hasonlók) elegye! állít·' • *$k

A hozzáadandó poptól vagy annak sójának köneszöráolója általában öjXil iö sng/ml td g/mi, előnyösebben OJ malmi - S górni, etéy eóSuyösebben 10 mg. mi ··· 3 g /ml.

Amikor a fent Ismertetett poptól egy bázikus csoportot, Így példán! amfnoesoportoí tartalmaz, a pepiid- sói kóréhe tartoznak szervái len savval (amelyre szervetlen szabad savként is utalunk) (például karbonsavval,, sav -karbonáttal, sósa v20 vat, kénsavval· salétromsavval, bórsavval stb.), szerves savval (amelyre szerves, szabad savként ó: utalunk) (például burostyánkősávval, eeetsavval· propionsavvak irifinör-seeisawai stb.) képzett sók.

Amikor a pepiid egy savas csoportot, Így pe Isidül karboxiksoportot tártál· máz, a pepiid sót körébe isrfoaosk szer cetien bázisokkal (amelyekre szervetlen sza2S had bázisként is uralunk) (például alkálifémekkel, így például nátriummal, káliummal, alkáll-fóldfémekke), Így például kalciummal, magnéziummal stb,), szerves fázisokkal amelyekre szerves szabad bázisokként is utalunk) (például szerves atomokká!, Így például trietii-am-nnal, bázikus ammosa vakkal, Így például argmmuel stb.) képzett sók. Továbbá, a pepiinek fém-kompex-vegyaietet (például réz.-komplevet, cink-komplexet stb.) képezhetnek. KóiOnoseu előnyösen eoatsavai. adunk hozzá,

Szolublirzáió szerkétst és stabdazáiö szerbén; ismeri anyagok alkahnaziraték. Egy pepiid vagy egy segédanyag feloldása vagy diszpergálása érdekében meltígÓAs, rézás és keverés hajtható végre olyat; mértékig, hogy az aktivitás ne vesszen el, és

3b az igy kapott vizes oldatra belső vizes fázisként utalunk.

Az igy kapott belső vizes fázist és olajos fázist ismert eljárásokkal· igy például homogemizslsssal és ultrahanggal enrurgeáijuk, Így ATO-emutzlot ál iónok elé.

Az összekeverendő olajos fázis térfogata a belső vizes fázis térfogatára számítva 1 -dOdö-szeres, előnyösen 2-iÖO-szorss, még előnyösebben 2-hó-szeres.

A keletkező W/O-emulzfó viszkozitásának tartománya általában lö- lOOÖö ez. előnyöset; löő-Sből) ep, ktiinnösen előnyöseit Söt)-2őd0 ep 12-25 ’C bötnérsékleten.

Amikor a keletkező pepiidéi vagy annak sóját ős egy tejsav-glikolssv poltsnerí vagy annak sóját tartalmazó W/Q-emulziót egy vizes fázishoz, edjitk, igy W (belső vizes ieztsl / O (olajos fázis) / W (külső vizes fázis) rendszert állítunk eló, az oldószert az. olajos fázisból elpárologtatjuk vagy tt külső vizes íázssba d 1 (fartőnitatjuk., így mlkrokapszniáí állítunk elő. Ekkor a külső vizes fázis térfogata az olajos fázis térfogatának általában 1 ·iöŐOO-szerese, előnyösebben 5-5ÖÖ0-szerese, kölöuősen előnyösen 1 fi-dőóís-szerese.

A vizes fázishoz a fent említet; összeró vökön kívül adható emulgeálé szer ős ozmózis nyomás szabályozó szer, es az ezt követő előállítást eljárások azonosak a í(I)(s)j részben fen t ismer te tettekkel, (Π) £AIdAk-kliAlAA

Amikor a találmány szeristi eljárással egy usikrokagsztttát állitank elő, a pepiidet vagy annak, sóját és egy tejsav-gtikoísav polimert vagy annak sóját tártál' mázó, a (1) pontban vízben történő szárítási eljárásban ismertetet; szerves oldószerben képzett oldathoz fokozatosan egy koaeerválő szert adunk keverés mellett, Így a. mlkro.kapszztlát kicsaptuk ős nzegszlfárdibink, A koaeerválő szer térfogata az olajos fázis térfogatára számítva teltet 11,1)1 - iílöd-szeres, előnyösen ö,05-őőO-szoros, különösen előnyöset; Ő, 1-2öi;-szoros térfogat.

A koaeerválő szer nincs konkrétan korlátozva, feltéve, hogy az: egy polimer fajta, ásványi olaj fajta vagy növényi olaj: fajta vegyület, amely kompatibilis a szerves oldószerrel ős nem oidja fel a pepiid vagy annak sőj:a és a tejsav-gilkoisav poíi25 mer vagy asíták sója komplexét, monkrőtan, például sziiikonolai, szezámolaj, szójabab-oiaj, kakorieaolaj, gyapotrnzgoiaj, kókuszdió-olaj, lenmag-olaj, ásványi olaj, nnexán vagy n-hegiáa alkalmazható, Ezek alkalmazhatók ezek közül 2 vagy több öszs ,··: v k v v e r é s ő Ve ?,.

Az így kapott míkrokapszaláí: kinyerjük, ismételten, heptánnai vagy hasonló30 val mossak, igy eltávofitjak a peptidet vagy annak sóját és egy íejxav-giskoisav polimert vagy annak: sóját tartalmazó készítményből a koaeerválő szert, amely készítményt azután csökkentesd nyomáson szárítunk. Alternatív megoldásként a mosást azonos módon hajthattuk végre azzal az eljárással, amelyet a 1(.1)(1)1 részben fent, vízben történő szárítási: eljárásként ismertoftünk, majd a terméket 1 1 of 11 izáijuk, födő vább rnelégitjük. ős szárítják.

női

Amikor a íaíáfmáoy szerbit; eljárással atikrokapsznlá;: áfiiínnk elő, egy peptidet vagy annak sóját ős egy tetsav-glikobev polimert vagy annak sóját tatsaidö mázó., a (i) részben a vízben történő szárítást eljárásban ismertetett szerves oldőszerben képzett oldatot agy gorisaatva szárító készülék. szárítókamrájába porlasztjak í'ávöka alkalmazásával, és a i'iooman eloszlatni; eseppeeskékbes ;e:ee lévő szarvas oldószert roodkísül rövid idő alatt elpárologtatjuk, így mikrokapszníát áilltonk oly. A kivöka példáinak kőiébe tartoznak a íluíd-rávóka típus, a nyomás alatti luvöka i$ típus és a rotációs lemez ripns, Bzorás szükség esetén a míkrokapsznla mosbatö, Jú>~ íihzálbn-é és tovább mo;eg;;ne;ő és szárítható a (?) részbén a vízben történő szárítási eljárásnál ismertetettel. azonos eljárással,

A íem említett sstíkrokapszaláíöi eltérő dözisformatónt a pepiidét vagy annak sóját és egy tejsav-gi ikolsa v polimert vagy annak sóját tartalmaző, a (Is

ÍO mskrokspszula előáll kasára irányuló eljárásban a vízben történő szárítási eljárásban ismertetett szerves oldószerben képzett oídatol a szerves oldószernek és a víznek bepárlásávai száriíjak, minist! a. vákuum mértéket például rotációs bepárló aikalntaxáéával szabályozzuk, a terméket pedig gölyós-onlombari Srdlketjök, Így finom port ke, ρ u r; fc I a őre 1 y re rn i k.ro r é sz e e s k e ként i s a iát η n k}.

IS Továbbá, az Őrölt íinonr per a (1) mlkro'kspszuila előállítására Irányuló vízben öriéoő szárítási eljárásban ismertetettel azonos eljárással mosható, lloillizalhatő és tovább melegíthető és szárítható.

Az igy kapott ruikroícspszula vagy finom por képes elérni egy hatóanyagnak az alkalrnazotl tejsamglikolsav polimer esokkenö arányának otegí'eieiö leadását.

2Ö A találmány szerinti késiettetett leadásé készítmény roíkrogöotb, mikrokagszuia vagy finom por (mikrorészecske t és külíbröseit megfelelő a mikrokapszoia.

A találmány szerinti késleltetett leadásé, mtkrogőmb, tnikrokapsznia és mikrorészecske Ibrnrájd készítmény alkalmazható változtatás nélkül vagy a készítmény ab mint nyersanyag különböző oozislőrmákká szerelhető ki, és beadható Injektálható szerként vagy lorplantálhaíö szerként intravénás, szsbkatán és szervbe történő beadásra, nyálkahártyán .kérésztől ható szerként, orális szerként (például kapszulaként (példáná kemény kagszoiafccni, lágy kapszulaként és basoslökénlij, szilárd készítményekként, Igy például grannlát a inként, porként és hasonlókén;, vagy folyékony hő szőrként, így példán! szirupként, onmisiéként, szuszpenzióként és hasonlóként, nazális, rektális vagy n-él-be történő beadásra.

Például a íaláhnány szerinti késleltetett leadásé, mikfogórstb, mikrofcapszola és mikrorészecske tbrnvájú készitnrény injektálható szerré történő l: iszerelésel-ez azt vizes szuszponzlövá szereljük ki egy diszpergálőszerrel (például íeinietakíiv anya3ö gokkal, igy példán: Tn-oen őő-nal, flCÖl-bő-nak és hasonlóval, és goi;-macisai- dokkal, Igy például nátrium-hialuxosáfia!, karhözj-ntefil-eeiktlözzui, náiriamop'gináisal és hasonlókkal), egy tartósítószerrel (például rneíil-oarsbennel ős pro ρ 11- -p a ra b e η. n el), egy I z o tő n a n y a g g a: (ná t r 1 u m - k 1 o rí dd a 1, mán ni 11 a I, s zo r b i t la 1, gliikózzai és prolínnalj együtt, vagy a készürnényt egy olajos sznszpenziőba

4b diszpergáljnk egy növényi olajjal, így például szezámolajjal vagy kukerloaolajjsl együtt, igy olyan késkiteíett leadásé; k é & ír i t m-ésiy í állítunk elő, amely a konkrét ese tben (elhasználható.

Á találtsány szerinti késleltetett Is-sáásó, mikrogőmb, mikrokapsz«le és mikrorészéeske tonnáié készítmény részecskeáírnéröáe lehet (sznsznenziő Injekciós szerként történő aikabnazásakor) azon tartományban, amely kielégít egy diszperziós Fokot és a tét! való áthatolási tulajdonság követelményeit, keidéül az átlagos réxzenskeátmérő a Ö,l-3l)ü nm, eiőoyöseu a 5,5-150 as, előny ö sebben a l-lt)5 gm ta.rtománylsan van.

A taláíizsány szerinti ké-sÜltetett leadásé, mikrogőmb, mlkrokapszola és miklő roreszeeske formáin készítménynek aszeptikus készítménnyé tőriéuö formnláiására irányuló eljárások körébe tartoznak ~ korlátozás retkei - azon eljárás, amely szettet valetne-nnyl tépés; aszeptikusáé hajtják végre az élőéitatás során, azon eljárás, amely szerinti gamma-sugárral sterilizál nők, szed eljá rás, amely szőri ét férlőlleotlő szert adó ok a készítményhez és hasonlók.

Mivel a találmány szerkót; késlelteteti leadásé, mikrogőmb, mikrokapszula és mjkrorészeoske formájú készítmény· alacsony tosieitáaá, az biztonságos gyógyszerként nikalmazhatö emlösőknek (példán; emberre, szarvasmarhára, sertésre, kutyára, masakéra, egérre, patkányra, nyálra és imsoniökr&l, a találnráey szerinti késlelteteti leadásé, mikrogőmb, mikrokapszula és mikroreszooske formáló készítmény dózisa

20: változhat a pepiid típusától és mennyiségétől, a dőzisftsrraéiőt, a pepiid leadásának

Időtartamától, a ee 1 szétlőtt betegségtől és az alunykéti; szolgáló álla;tői és a pepiid hatásos nteooylségétől függően, A pepiid egységdózisa tehet előnyösen a (kőt-ló mgAestsáiy kg, előnyösebben a 0(05-5 mg/iestsöly kg tartományban egy felnőtt χ , i s < χ ! '0 r ' m χ >. x <. χ ' *' - ' , χ ' ' ¹ egy ö-hőoapos készítményhez,

A késleltetett leadásé, mikrogőmb, mrkrokapszoia és mikrorészeoske formája készítmény egy dózisa lehet előnyösen 5,55-50 mg/iestsüly kg, előnyösen 0,1-55 mgiteslshly kg egy felnőtt szentélyre számítva,

A beadási idő megfelelőéit kiválasztható a pepiid mint bázis tiptísától és 30 mennyfségétőt, a dozlsformáíől, a pepiid felszabadulásénak ldoiarfa;náiől, a eél szerinti betegségtől és sz alanykén; szolgáló állattól ihggöen, néhány betonként egyszer, havonta egyszer, néhány havonta egyszer (példán; 5-havonta, 4-ha vonta, bha vonta) és hason lék.

A találmány szerinti késlelteteti leadásé, mikrogörnb, mikrokapsznla és mik35 rorészéeske formájú készítmény felhasználható szerként különböző betegségek megelőzésére vagy kezelésére a. készítményben lévő péptől tipnsátő: függően, ős példán; fe Ihász sálba-ő hormoníőunö be tegségek, konkrétan szexuális hormon függő rákok , például prosztatarák, méhrák, mellrák, agyalapi mirigy daganat ás hasonlók), szexuális nornron függő betegségek, így példán; prosztata nagyobbodás, endomelríözis, blszieromrőma, korai peteérés, dlszmenorrkea, ameoerrhea, menstruáció előtti színdrómaltíloknlárás petefészek szrodrőrmt $8 hasonlók megelőzésére vagy kezelésére, ezerként mellrák Ismétlődő előfordulásának tnegakadályozására metropauza előlit mellrák operáeioja elét·. szerként Alzhelinet-kőr vagy amoinrn-au betegségek megelőzésére vagy kezelésére, és fogamzásgátló szerként Megy rennéketlenség § megélő zésére vagy kezelésére szolgáld szerként. anziktsr a beadás abbahagyása u-dni visszacsatoló aktivitást használjak fel). Továbbá, a készltntény feihasználbaté szerként jóindulata vagy rosszindulatú daganatok ősege főzésére vagy kezelésére, amelyekről ismerlek, hegy szexuális hormon (Aggét lenek, de a pép Ildié érzékenyek.

Ezért hormonleggö betegségek, konkrétan szezaails hormon függő rákok (például prosztatarák, mébták, mellrák, agyalapi mirigy siagaaat és hasonlók), szereális körmén léggé betegségek, így péhlánl prosztata-angyobbodás, endometriőzis, biszterojasónta, korai peteérés, d iszmenorrhea, arnenorrhea, menstruáció előttr szindróma, mulflloknláris petefészek szindróma és hasonlók ínegeiőzbetök vagy kezelhetők: és a terhesség megelőzhető egy emlősnek a. találmány szerinti szer kezelő léshez vagy rnegeiözóshez hatásos dózisának beadásával, továbbá a mellrák ismételt előfordulása rnesopáuza ölein mellrák operációja után megakadályozható ezáltal.

EBEBÁN

Találmánynakat konkrétabban ismertetjük a. példák, az összehasonlító példák kő és a kísérleti példák diján, áe taláimánynokat nem korlátozzuk azokra.

Mkkélda

g. 9700 iómeg szerinti átlagos moieknkatöíabggel és Sösü szám szerinti átlagon npsíeku la töm éggel rendelkező tejsav-giíkplsav kogoíirperi (amelyet lejsav és glikoisav debidratáeiós polikondenzáeiőla örián szinte·izáitnnk} 100 mi aeetenhan feloldunk és keverés mellett 40 mi tíszlilotí vize: adnak hozzá eseppcnken;, igy kicsapjak a polimert. A kiesapédott gieíenszerő, keatényítószimpszeré polimertől elunó oldatot dekaniálással eltávolítjuk és a keletkező polimert vákuumban szárítjuk, A szárítás utáni polimer á.77 g kitermeléssel, idáOO tömeg szerinti átlagos molekn30 fatömeggei ás ΑΆ szám szerinti átlagos molekolatömeggei rendelkezik, ós.ljrélda

4,g? g Al) pólóéban kapott polimer; k,ö3 g dtkíbt·metánban feloldjuk, Így olajos fázist állítunk elő. Az. olajos fázist olyan vizes: fázissal elegy;·lék, amelyben ö,ő97 g A-peplid aeeséto; 0,ő ml ilszlilnti vízben öitioiiask fel, amelyet elsődlegesen 25000 fordulat/pere forduisiszám mellett Fofytroa-késKüiék alkalmazásával esuolgeálnak, Igy W/O-etaaizlói állítunk elő. Ezen W70-emoíziőí I0Ő0 mi 0,1%-os vizéé poiivihil'alkoliói-óldathoz adjuk IS Ml hőnrérsékieten, amelyet W/Ö/kV'emulzióvá alakítunk 7000 fordalakpsre iofdaiafszám mellett homomrxer aíkairaazü40 savai. A mikrokepszulál ke verő;apátod ke verőnek 1 óráig történő alkalmazásával az oldószer elrá voiításávai -pegszI;árdlt,suk, majd ti 208 Prés» szítáó keresztűleagedett ötíRrokapszulákai klayerjúk és 8,-48 g aws.aít hozzáadás;; utas Hofi;Izáljuk. Liofíhzáiás otáo a keieíkezó mi.krokapi.s-:«»ls bozataa 3.83 p é» az A-p-epkid tsrűűor» 10,18%.

Ai.j.osszeiia.spíí.i;tó.peidö,

Az Az) példával azorsos eljárás szert;;;! előáll!;oű Λ I ; példa szefioü tejsavsiikofssv kopolimer felhaszttáláséva-l kapott stük-mkapszola hozama 3,97 g és Λpepítd tarts! hu 9,5815.

Az Az) példába» és .az A t) összbasoolíró példába;:; kapott taskrokapszulákat

0,3 ml diszpergáló közegbe;; űleszrűhsl· víz. amelybe» 0.25 »sg ka.rbox.í-meűű· cellulózt, 8,5 mg bofiszorbát 80-at és 25 t»g t»a»»ltot oldaek fel; álszpergáljak Apepűós'K szársűroű: 2,25 mg mso.aym-óghea, amelyet htm Öi%paikár;yok (7-hetea· éie;~ korpák) aduxsk be a bátukba szuhkutóo ütem, 22% 1 tsjeke;ós tűvel. A beadás sül», eibír; Idb murva a paikáuyokat feláldozzuk. a beadási helyes maradó tsíikrokapszslákai: eltávolítjuk és az abbats maradt A-peptldet toenayiségüeg meghatározzuk, amelyet vslameusyl kezdei; tartalommal eloszlask, Igy á megmaradási aráayt kapjuk, amist azt az 1. sáblázaíbas bemsűMisk. Továbbá, a táblázafbas; bet»;:;tanuk az Az) példába;; és sz Al) osszehasoulttó példásai; alkalmazó;; polimerek

2Ö MvrMu értékéi.

1. Tahi ázat:;

Az I, táblázatból látható, begy csajkor az Azt példába» alkalroazoű és 1,88 25 vagy k;sel?b Msv/%» drlókksl reodelkezó, aeelost-kezelesber; részesülő poliszseri alkalmazusk otíkrolrapszula előállítására, sz A-pepíid kezdet; felszabadulása a mlktekapszuAéból Yisszasso;»l és bosszú, 4-hetes idő alatt a késleltetett leadás biz.tesiro;;.

A3,l.pél,da

185,7 g 10%% tötsteg szerűt;; áltagos mclekslctösiezgel és bóOO száts szertári átlagos sselekulatötoegge; reudelkezó iejssv-gűkolsav kopolsmer; 308,1 g diklérmeláttbeu feloldalak és a hösoérséklete; lééi ^::C-ra állítjuk, űzet; szerves oitlószerbét; képzőit oldalból 330,2 g-ot k;mórb»k, majd olya» vizes oldallal elegyíűók, sshelye;

15,62 g A-peptid aceiátttak 75,31 g 54,3 %' hőmérsékletre előzetesen tetőre legftétt desztillált vízben történő Te le teásával kaptunk, ás 1 pere lg keverjük, így nyers emulzió· kapnak, amelyet eztitán 10699 fördulat/pere forételstszánr mélletí 2 percig ts o ra o zen 1 z á í o r a I k a lm a z á s á v a I e m η I g e á I ön k, 1 g y kV < 3 - e no: I z 16t á 11I ΐ un k elő. E; z e s

S Wrö-emuizióf 17,8 ^::C neaierséklsíre kötjük, 25 Éter 0,1 tö5nók%'0S vitess polsvs&ilarkoboi t’Eö-4O, gyártó: bíthéogosetkagüku) oldatba öntjük, anreiyet előzetesen 17,0 %3 üöna-rse-kletre· alittunk I pere 16 másodperére, és 7605 íorünlat/pere fordulat·· szám mellett., EíOMOMIC Ι,ΙΝΕ FLÖW (gyártó: Töknsitrtklks} készülék alkalmazásával keverjük, így Vv/0/W-emniziót kapunk. Ezen 3Vrí3/A^?-emnizlőt .3 percre kever10 iák, Így elpárologtatjuk a dikldz-metánt vagy dfffundáltníjuk a diklór-metánt a köíső vizes fázisba, és az olajos fázist megszllárditjük. szűrjük, 75 gm oyEasméreitei rés· delkezo szitán keresztül és a mikrukapszuíát folyamatosan 2066 fordnlaírpere fordátlétszám mellett eentrifaga (K-öOOb, gyártó: kokesánensniükl) alkalmazásával leölepltetí aitkrokapszniái összegyűjtjük. Az összegyűjtött rnikrnkapszufáí ismét kis 'IS menny íségü doszílliált vízben dtszpergálj ?jk, 99 ga? nyiiásméretíel rendelkező szitás keresztül szórjuk, majd 17,2 g mgöíHt hozzáadásával felpldjuk és iioftiizáljok, Így port: kapunk A mlkrolapszula visszanyerés! aránya 76,4% és az A-peptlá Cariatem a m 1 k róka p s z a I á b a n 5,731 %.

A 2). kísértei. i.pejda

Körűikéiül 2ő mg az Ά.1·· példában Ismertetett mikrokapsztEái 0,3 ml dlszpergáló közegben (desztlltelt víz, amelyben 15 mg knrbom-meíll-oettniőzt, 0,3 mg Eekiszerbáí 59-n? és 15 mg manóitól oldettunk feli dlszpergálnnk., amelyet bún pasi a m-'ka sk (7-hetes életkorúnk) hátukba szubkutás? öten adnak 2 2G injekelós távéi. A beadás után, előirt Ide máivá a patkányt feláldozzuk, a beadás helyén maradt mikrokapsznlát eltávolítjuk., az abban lévő A-peptidet raennyiségEeg sreghatárózzak, amelyet elosztónk minden egye:? kezdeti tartalom órai, Így a bennnraradást arányt kapjak. amint azt & 2, táblázatban bemutatjuk.

% Táb%, %

idő	ί I aap	1 hét	2 hát	3 hét	4 hét	5 hét:
Sfiírnrua-'aílás	1 00.29% 1....7.77..(....-......	o5.6ö%	36,6355	12,75%	4,43%	1712%

Amint az a 2. táblázatból ;átitató, még: akkor is, ha a készítményt nagyobb mennyiségben aíiitjuk ele. bár az A3 · példában előáEltott ntlkrokapsznfa nagy koncentruméban tartalmaz EziclógísEag aktív anyagot, a fiziológiailag: aktív anyag bennúíat'aáási aranya a beadás alán 1 nappal jelentősen magas, 9073, Ezért, atnikör a ' ' ' , '? '·............. ·· .....xS' '· X x \ ·. X χ -., ·-. \ ' anyag kezdeti tülzott mértékű felszabadulását jelentősen elnyomó hatás kifejtésre

S. * Xs.

kerül, 'l'ováhbá ezen miktokapszsiia biztosítja a fiziológiailag aktív anyag felszabadulását hosszabb ideig, adandó sebességgel.

Ali Oss tol?

ti síi átlagos mólét di kIé r - m etsóban le 1 alkalma zásá v a I tt y o t jak be, 330,1 g agy I ő ex g A-peptid as l-eg 56,0 °C hőmét óttljtó^éltla

105 tömeg szerinti átlagos molekulatömeggel és 0400 szám szetulatőmeggel rendelkező tejsav-glikolsav kopolimert 320,1 g oldunk, 0.3 gsn porusoréreíü szűrő (EMFI.OW DFA420I FSFj otls alatt szűrjük és a hőmérsékletei körülbelül 00,0 ^:0-ta állít·· agoí kimérünk, és olyan vizes oldattal heverjük össze, amelyet etetnak 1 5,31 a desztillált vizhes történő feloldásával és előzősékietre történő beállításával kaptunk, 1 perese keverjük, így nyers e-nelzlé: kapónk, amelyet 10000 forooiatoperc fordulatszam. nreileii 3 percig emnlgeálunk, Így V,·'/O-etnotziő; kapunk- fontán ezett Wtoltoemulzíél 18,2 9? hőmérsékletre hőitek. 2,5 liter 0,1 törne gbl-os peiivsstil-al kohol totói-4 A gyártó: Nilrongoseikagoknl oldatba öntjük, amelyet előzetesen 18,4 W hőmérsékletre állttonnák be 1 pere 4b másodperein, 200? Ifezdulső'poze főrdolatszánt melleit HOMÖMÍC iólNF IFÖW (gyárié: Tokusliuktka) alkalma zásával ke veti ők, Így A' O/W-emolztot á 1111 a tt k elő. őzen WO W -emulziót 3 éráig kevertük, így elpárologtatják a űiklór - metánt vagy dtffuödá itatják azt a külső vizes fázisba, majd az olajos fázist snegsziíátdiiiok, 75 unt uyiiássrérettel rendelkező szita alkalmazásával szűrjük, s mlkrokapszühilm loiynmatO'rnn zOOő fordulat pere iőrdnialszátn melleit e e í51 r s fu g a (fi -000 5, g y á r t ő: ke k u s a n e a s n í aki). a 1 k a 1 m a zá a á v a 1 1 e a I e p í íj ü k és o s s z: e gyűjt lük. Az ősszegyőjtött mfkrokapszoiát kis tnennylségő desztillált vizhe.n ismét dlszpergáljnk, 90 um sryf|á,sgré rétiéi rendelkező szőré alkaltnazásáva .1 szórják, -napi 17,3 g manóit hozzáadásával feloldjuk es laofilszáipsk, sgy port kapunk. A mikrokapszuia kinyerési aránya 73,47% es az A-pepíld-tazlalom s rntkrokapszstlábast

8.43%.

H.kLá25dAhálílAözŰitÁ,lsAÓtoe|Á.példa

ÁérnlbelöO 2ő,2 súg a Al) ősázehaőehliíő példában ísürerí erest mikrekapszüiát

8,3 ml diszpergálő Isőzegben (desztillált víz, amelyben 0,1 $ mg karhoxi-meíilcellulózt, 0,3 org Aoliszerbái 80-at és 1.5 mg mamiitól etdoiíunk feli dlszpergálomk, amelyet blm őfhpstkásryoknak (7-ltotes életkornak) háinkőa szubkurán álon adunk 22to tnjekeiős tűvel, A beadás: atán, eléírt Idő múlva a patkányt feláldozzak, a he35 adás helyén maradt tnlkrokapszniát eltávolítják, az abban levő A-peptidet mennyiségileg meghatározzuk,: amelyet élesztünk minden egyes kezdeti iartatotntnal, így a bennmaradást arányi kapjuk, amint azt a 3, táblázatban bemutaírük.

3, Táblázats

Idb	1 nap	1 bét	2 hét	3 írét	4 hét	5 hét
Bennmaradás	82,43%	68.35%	47,07%	23.53%	3,03%	2,0831.

A mii:; az a 3, táblázatból látható, a Bl) összehasott tltö példában IssAerteteií mikrokzpszöía képes tárolni egy tizioiógiaíiag aktív anyagot n&gy koneentráetóban még akkor is, ha a készítmény zselatin; nem tartalmaz és a fiziológiailag aktív anyag kezdett leadása telealösen gátolva vsa és ezen mikrekapsznla: a fiziológiailag aktív anyagól kosszá idő alatt adja le.

B2) Ósszebasonlifó kísérleti.pé.id.í;.

kördfbelöí 44,6 mg Bi t összehasonlító példában Ismertetett mikriBíapszalát 1,0 tnl diszpergáló közegben (desztillált víz, amelyben 0,15 nrg karboxi-metiieeHalózt, 0,3 ml Bolíszorbá· 30-at és 15 mg manntínt oldottnnk lel? díszpergáíjok, amelyet vadásxkepéknak <7-12 kg tömege állatok) adnak be a hátakba sznbknlán •lton 23B Injekciós tövei. A beadás után elbírt idővel véri veszaak az első lábi vénából és az A-peptld és a texziosztertro koneendtáesőii és az eredményekéi a 4. táblázatban matattok be.

4, Táblázni;

Idd	1 nap	1 bet	3 bét	3 hét	4 hét	S bét i
A-pepiid	'? . 2 í <· ? Λ	0,30 8	0.5 55	0,433	0,603	0.3 53 i
í esz tesz tarost	2 70	0,57	0,35	0.3 5	0,30	0,30: i

Amint az a 4. táblázatból látható, a Bi t Osszebasooiíró példában ismertetett mikrokapsznla egy (rziolőgiailag aktív anyagot hosszá Idő alatt ad le és a fiz leiéglailag aktív any ag vérbeli koneentráe lej át fenafarria. Továbbá, a vérbe felszabadi·· tott fiziológiailag aktív anyag aktivitása nem vész el és a gyógyszer hatásossága fennmarad.

B,; 'Si 00' ’AVl.O' t’l vA \',;,n s.e;r;t; ,;Η;;0ν m,< knt 'g'n e ' k, ínért tömeg szerinti átlagos meleknlatőroeg-aránnyal rendelkező késlelteteti leadás·;, mikrogöídb, mikrbkbpszála és mikrorészeeske íbzmáfú készítmény egy pepiidet nagy .koaeenfráetéban tartalmaz még akkor is, hogyha a készítmény ttePr tartalmaz zselatint és elnyomja a pepiidnek a kezdeti tolzöíí mértéké íeisxabndaíáxáí, és ezért kórülbeihl 1 hónapon kérésziül stabil leadási sebességet képes biztosítani.

Azaz a találmánynak szerinti, mlkrogdmh, mikroknpsznta és mikrorészeeske formájú készítmény olyan hasznos hatásokkal rendelkezik, amelyeknek követkézzében n gyártási folyamai nehézségei és kébsegcl csökkenthetők, mivel nincs szükség iratóanyagoi tároló anyag - így például zselatin és sérttőszef - alkalmazásáéit, amely n segédanyagok csökken.·. felhasználását eredményezi és. begy a készítmény egy hatóanyagot nsgy koimánií'áetóhan képes tartalmazni báidüayagbi táróié anyag és sári5 lőszer alkalmazása nélkül; elvan, bsikrogérab, mlkrokapmzula és mikrorészecske formájú késlelteteti leadásé készítmény álltfhaté elő, amely a htítőanysaot legalább 2 hét alatt adja le; és olyan készítmény á 11libáié elé, amely nagy stabilitásé az á v e gáta; ea et i hŐméttékIet nö vekedése nek tnegte Iefőén.

Claims (3)

1. t. késiehetetr leadásé készítmény, amely a kővetkezők alkotta csoportból választott: mikrogömb, S rsikrok&pszola és mikrorészecske, amely tartalmaz 1.40-:,99 szíts® szenet; átlagos Ktoletó&ítetegbez viszonyított tömeg szerinti átlagos molekulatömeg aránnyal rendelkező tejsav-glikoisav polimert vagy annak sóját, almi a polimer tömeg szerimi átlagos melekutaiőmege kdisO-15009, és a tej sav gtikoisavboz viszonyított mélátattya 70:39-80:20, és almi a pofonért vagy smát olyan eljárással éllitjak ele, amely magában foglalja víz hozzáadását SöOfo i 5009 tömeg szeried átlagos molekulatömegé tfosav-gilkoisav pofonért tartalmazó szerves zo oldószerhez 100 térfogategység szerves oldószerre számított 24-49 térfogatarattyban, valamint a készítmény tartalmaz egy fiziológiailag afciiv anyagot Is, amely az alábbi kőméi szerinti peptid:

   5 -oxo-Fro -Mis-3 rp-9 er- Tyr-éfoee-4.ou-Asg-krrf-bíH -íhhfo vagy tarnak acéláé a, amely nem tartalmaz zselatint.

   9 9
2. 2. Az í . igénypont szeried késleiíeieb: leadásé készítmény, ahol a ssjsav-ghkolssv polimer 3099 vagy kisebb molekulatömeggel tendeikezdkis moiekphéömegé frakcióiáeais aránya 9% vagy kisebb.

   d. A 2. igénypont szeried késleltetett leadásé késziimény, ahol a rejsav-giikoisav polimer 2999 vagy kisebb molekulatömeggel rendelkező: kis molekulatömegé irakeiőjának aránya 2-9%,

   4, Áz 1. igénypont szerinti késleltetett leadásé készítmény, ahol a peptid vagy annak sója 2-24 tömegéé tnennylségbeu van jeles a késleltetett leadásé készítményben.

   5. Az 1. igénypont szerinti késieitelett leadásé készítmény, amely injekciós beadásra szolgák

   ó. az t. igénvposé szerinti késlelteted leadásé: készltsuéuy:, amely a pepiidet vagy annak sóiái ^'g»lább 2 bét alap adja le,

   7, Eljárás -az ;í. igénypont szétlőtt késleltetett leadásit készítmény előállítására, amely magában foglalja, hogy 30 eltávolítjuk az oldószert sz i igénypont szerinti pepiidet vagy sóját és a tejsav-glikoisav polimert vagy sóját tartalmazó eiégyifol, ahol a polimert az 1, igénypont szerinti eljárással: ádhjirk elő,

   §. A 7. igénypont szeried dijárás, amely magában foglalja, hogy a pepiidet vsg\ síné- egy olyan szerves oldószert tartalmazó okiamat; keverjük és diszpergálink, amely a tejsav-glikoisav polimer; vagy annak sóját
3. 3 S tartalmazza, és eltávolít jak a szerves oldószert,

   9, A fo igénypont szerinti eljárás, fotói s pepiidet vagy ártsák sóját azok vizes oldatském alkalmazzuk.

   19, Az 1, igénypont szeristi késleltetett leadásé: készhményt tartalmazó gyógyszer.

   Π , A ié igenepnas -mernél gyógyszer, amely ágens prosztatarák, prosziataonegsagyttfebodás, end-atmtoozis, biszferonbóma, metrolibróms, keres peteérés és diszmestordtea megelőzésére vagy kezelésére, vagy ibgamzásgái:tó szer, k is A 10, igénypont szerinti gyógyszer, amely ágens mellrák újbóli kíalakrtiásánsk megelőzésére roenopsuza élből mellrák operái lója óiért.

   le, Az 1. igénypont szerinti késlelteteti leadásit készítmény alkslmazáss prosztatarák, prosztata·' megnagyobbodás, eodezaeiriózis, biszteromiésna, meírollisröma, kom; peteérés és diszínenorrhss megelőzésére

   40 vagy imzeiésvm szolgáló gyógyszer vagy éogamzásgáílé szer eiosliitáséra,

   14, Az 1, igénypont szerinti késleltetett leadásé készítmény alkalmazása mellrák ájhólk menopanza előtti mellrák rgrarseiéia utáni kjalnkolósámik megelőzésére szolgáló gyógyszer erőéi olására.