CZ20033493A3 - Přípravek s regulovaným uvolňováním a způsob jeho výroby - Google Patents

Přípravek s regulovaným uvolňováním a způsob jeho výroby Download PDF

Info

Publication number
CZ20033493A3
CZ20033493A3 CZ20033493A CZ20033493A CZ20033493A3 CZ 20033493 A3 CZ20033493 A3 CZ 20033493A3 CZ 20033493 A CZ20033493 A CZ 20033493A CZ 20033493 A CZ20033493 A CZ 20033493A CZ 20033493 A3 CZ20033493 A3 CZ 20033493A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
salt
controlled release
physiologically active
weight
lactic acid
Prior art date
Application number
CZ20033493A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ306327B6 (cs
Inventor
Yamamotoákazumichi
Yamadaáakiko
Hataáyoshio
Original Assignee
Takedaáchemicaláindustriesźáltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26617910&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ20033493(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Takedaáchemicaláindustriesźáltd filed Critical Takedaáchemicaláindustriesźáltd
Publication of CZ20033493A3 publication Critical patent/CZ20033493A3/cs
Publication of CZ306327B6 publication Critical patent/CZ306327B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
    • A61K38/09—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH], i.e. Gonadotropin-releasing hormone [GnRH]; Related peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/24—Follicle-stimulating hormone [FSH]; Chorionic gonadotropins, e.g. HCG; Luteinising hormone [LH]; Thyroid-stimulating hormone [TSH]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)

Description

Přípravek s regulovaným uvolňováním a způsob jeho výroby
Oblast techniky
Předložený vynález se týká přípravku s regulovaným uvolňováním obsahující fysiologicky aktivní látku, způsobu jeho výroby, jeho použití v lékařství a podobně.
Dosavadní stav techniky
Biodegradovatelné polymery, které mají vlastnosti regulovat uvolňování, jsou užitečné například jako základní materiály mikrotobolek a podobných materiálů, které obsahují fysiologicky účinnou látku. Je známo, že jako biodegradovatelné polymery jsou užitečné polymery, které obsahují polymléčnou kyselinu, kopolymer mléčné kyseliny a kyseliny glykolové, a podobné, (japonský patentový spis JA-A číslo 11-269094 a podobné).
Jako tyto samotné biodegradovatelné polymery se používají ty, které jsou vyráběny konvenčním způsobem syntézy. Bylo však zjištěno, že ty, které se vyrábějí samotné, mají špatnou dostupnost jako základní materiál pro regulované uvolňování, protože mají nízký obsah koncových karboxylových skupin. Proto byla studována hydrolýza shora popsaného biodegradovatelného polymeru, který má vyšší molekulovou hmotnost, pro regulaci váženého průměru jeho molekulové hmotnosti na vhodnou úroveň před tím, než se použije jako základní materiál pro přípravek s regulovaným uvolňováním.
Polymery, které se získají hydrolýzou a promytím vodou, však mají tendenci k počátečnímu rychlému nárůstu uvolňování fysiologicky aktivní látky, což způsobuje, že tyto materiály nejsou vhodné jako základní materiál pro regulované uvolňování, i když mají příslušný vážený průměr molekulových hmotností a příslušný obsah koncových karboxylových skupin. Je tedy žádoucí zlepšení současného stavu.
• 4 ·· · 9 9 9 • · · · · · 9 9 • 9 · « 9 • ·«
Japonský patentový spis JP-A č. 7-97334 popisuje přípravek s regulovaným uvolňováním sestavený z fysiologicky aktivního peptidu nebo jeho soli a biologicky degradovatelného polymeru, který má na konci volnou karboxylovou skupinu, a způsob jejich výroby.
Britské patentové spisy GB 2 209 937, GB 2 234 169, GB 2 234 896 a GB 2 257 909 a evropský patentový spis EP 626 170 A2 popisují přípravek, který jako základní materiál obsahuje biologicky degradovatelný polymer obsahující ve vodě nerozpustnou sůl, jako jsou pamoáty peptidu a proteinu připravené odděleně a způsob výroby tohoto přípravku.
Spis WO 95/15767 popisuje embonát (pamoát) cetrorelixu (LH-RH-antagonista) a způsob jeho výroby. Současně popisuje, že dokonce v tom případě, jestliže je pamoát zahrnut v biologicky degradovatelném polymeru, vlastnosti uvolňování tohoto peptidu jsou stejné jako u pamoátu samotného.
Předmět vynálezu
Předmětem předloženého vynálezu je získat nový přípravek, který obsahuje fýsiologicky aktivní látku ve vysokém obsahu a který je schopen dosáhnout stabilní rychlosti uvolňování po dlouhou dobu potlačením počátečního nadměrného uvolňování farmaceuticky aktivní látky, a způsob jeho výroby.
Podstata vynálezu
Autoři předloženého vynálezu, vzhledem ke shora uvedenému stavu, provedli intenzivní výzkum a nakonec uspěli ve výrobě polymeru kyseliny mléčné nebo jeho soli, které nezpůsobují okamžité počáteční nadměrné uvolňování, snížením obsahu polymeru kyseliny mléčné s nižší molekulovou hmotností, zvláště takového, který má vážený průměr molekulové hmotnosti 5000 nebo méně, v biologicky degradovatelném polymeru. Zjistili, že přípravek s regulovaným uvolňováním, který obsahuje tento polymer kyseliny mléčné nebo jeho sůl, může obsa• · · · • · • · · « • · · · φ · φ · φ hovat fysiologicky aktivní látku v neočekávaně vysokém obsahu a že lze dosáhnout stabilní rychlosti uvolňování po dlouhou dobu tím, že se dosáhne potlačení počátečního nadbytečného uvolňování.
Dále pak autoři předloženého vynálezu zjistili, že jestliže je fysiologicky aktivní látka obsažena v přípravku ve vysokém množství tím, že se umožní, aby fysiologicky aktivní látka a hydroxynaftová kyselina koexistovaly při tvorbě přípravku a dále aby byly obě dvě zahrnuty v polymeru kyseliny mléčné nebo jeho soli, potom se fysiologicky aktivní látka uvolňuje v jiných rychlostech než jsou rychlosti uvolňování fysiologicky aktivní látky z přípravku vytvořeného z fysiologicky aktivní látky a hydroxynaftové kyseliny, který se připraví v nepřítomnosti polymeru kyseliny mléčné nebo jeho soli. Rychlost uvolňování může být regulována vlastností biologicky degradovatelného polymeru a přidaným množstvím hydroxynaftové kyseliny. A dokonce při vysokém obsahu může být počáteční vysoké uvolňování efektivně potlačeno. Tím lze dosáhnout trvalého uvolňování po velmi dlouhou dobu.
Autoři předloženého vynálezu na základě těchto znalostí provedli další studie. Výsledkem je dokončení předloženého vynálezu.
Předložený vynález konkrétně poskytuje:
1) přípravek s regulovaným uvolňováním, který obsahuje 1) fysiologicky aktivní látku nebo její sůl v množství asi 14 % hmotnostních až asi 24 % hmotnostních vztaženo na celkovou hmotnost přípravku, 2) hydroxynaftovou kyselinu vybranou ze skupiny sestávající ze 3-hydroxy-2-naftové kyseliny, 1-hydroxy-2-naftové kyseliny nebo jejich soli, a 3) polymer kyseliny mléčné nebo jeho sůl s váženým průměrem molekulové hmotnosti 15 000 až 50 000, v němž obsah polymerů s molekulovými hmotnostmi 5000 nebo menšími je asi 5 nebo méně % hmotnostních, přičemž molární poměr uvedené hydroxynaftové kyseliny nebo její soli k uvedené fýsiologicky účinné látce nebo její soli je od 3:4 do 4:3,
C φ »· • «· ·· • · · * * · * • · · · · • ♦ · 4 · φ « · »· · » ······« ·· ··
2) přípravek s regulovaným uvolňováním podle bodu 1, přičemž polymer kyseliny mléčné má vážený průměr molekulové hmotnosti 15 000 až 30 000,
3) přípravek s regulovaným uvolňováním podle bodu 1, přičemž fysiologicky účinná látka znamená LH-RH derivát,
4) přípravek s regulovaným uvolňováním podle bodu 3, přičemž LH-RH derivát znamená peptid obecného vzorce
5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-Y-Leu-Arg-Pro-Z, v němž Y znamená DLeu, DAla, DTrp, DSer(tBu), D2Nal nebo DHis (ImBzl) a Z znamená NH-C2H5 nebo Gly-NH2, nebo jeho sůl,
5) přípravek s regulovaným uvolňováním podle bodu 1, přičemž fýsiologicky aktivní látka nebo její sůl znamená LH-RH derivát vzorce
5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-DLeu-Leu-Arg-Pro-NH-C2H5 nebo jeho acetátovou sůl a hydroxynaftová kyselina znamená 3-hydroxy-2-naftovou kyselinu nebo 1-hydroxy-2-naftovou kyselinu,
6) léčivo, které obsahuje přípravek s regulovaným uvolňováním podle bodu
1,
7) léčivo pro prevenci nebo léčení rakoviny prostaty, hyperplazie prostaty, endometriózy, myomu dělohy, fibromu dělohy, předčasné puberty, dysmenorey nebo rakoviny prsu nebo jako antikoncepční činidlo, které obsahuje přípravek s regulovaným uvolňováním podle bodu 3, • · · · ·
β*
8) činidlo pro prevenci opětovného výskytu rakoviny prsu po operaci předmenopauzální rakoviny prsu, které obsahuje přípravek s regulovaným uvolňováním podle bodu 3,
9) způsob prevence nebo léčení rakoviny prostaty, hyperplazie prostaty, endometriózy, myomu dělohy, fibromu dělohy, předčasné puberty, dysmenorey nebo rakoviny prsu nebo způsob antikoncepce, podle kterého se savcům podává účinné množství přípravku s regulovaným uvolňováním podle bodu 3,
10) způsob prevence opětovného výskytu rakoviny prsu po operaci předmenopauzální rakoviny prsu, podle kterého se savci podává účinná dávka přípravku s regulovaným uvolňováním podle bodu 3,
11) přípravek s regulovaným uvolňováním, který obsahuje fysiologicky aktivní látku nebo její sůl a polymer kyseliny mléčné nebo jeho sůl s váženým průměrem molekulové hmotnosti 15 000 až 50 000, v němž obsah polymerů s molekulovými hmotnostmi 5000 nebo menšími je asi 5 nebo méně % hmotnostních,
12) přípravek s regulovaným uvolňováním, který obsahuje fysiologicky aktivní látku nebo její sůl, hydroxynaftovou kyselinu nebo její sůl a polymer kyseliny mléčné nebo jeho sůl s váženým průměrem molekulové hmotnosti 15 000 až 50 000, v němž obsah polymerů s molekulovými hmotnostmi 5000 nebo menšími je asi 5 nebo méně % hmotnostních
13) přípravek s regulovaným uvolňováním podle bodu 11, který obsahuje 1) fysiologicky aktivní látku nebo její sůl v množství asi 3 % hmotnostní až asi 24 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost přípravku, a 2) polymer kyseliny mléčné nebo jeho sůl s váženým průměrem molekulové hmotnosti 15 000 až 50 000, v němž obsah polymerů s molekulovými hmotnostmi 5000 nebo menšími je asi 5 nebo méně % hmotnostních, • » · · · 4
14) přípravek s regulovaným uvolňováním podle kteréhokoliv z bod 11 až 13, v němž polymer kyseliny mléčné má obsah polymeru s molekulovými hmotnostmi 3 000 nebo nižšími asi 1,5 nebo méně % hmotnostních,
15) přípravek s regulovaným uvolňováním podle kteréhokoliv z bodů 11 až 13, v němž polymer kyseliny mléčné má obsah polymeru s molekulovými hmotnostmi 1 000 nebo nižšími asi 0,1 nebo méně % hmotnostních,
16) přípravek s regulovaným uvolňováním podle kteréhokoliv z bodů 11 až 15, v němž polymer kyseliny mléčné má vážený průměr molekulové hmotnosti 15 000 až 40 000,
17) přípravek s regulovaným uvolňováním podle kteréhokoliv z bodů 11 až 15, v němž polymer kyseliny mléčné má vážený průměr molekulové hmotnosti 17 000 až 26 000,
18) přípravek s regulovaným uvolňováním podle bodu 12, v němž hydroxynaftová kyselina znamená 3-hydroxy-2-naftovou kyselinu nebo 1-hydroxy-2-naftovou kyselinu,
19) přípravek s regulovaným uvolňováním podle bodu 11 nebo 13, v němž fysiologicky aktivní látka znamená fysiologicky aktivní peptid,
20) přípravek s regulovaným uvolňováním podle bodu 12, v němž fysiologicky aktivní látka znamená fýsiologicky aktivní peptid,
21) přípravek s regulovaným uvolňováním podle bodu 19, v němž fysiologicky aktivní látka znamená LH-RH derivát,
22) přípravek s regulovaným uvolňováním podle bodu 20, v němž fysiologicky aktivní látka znamená LH-RH derivát, •· r * · ··«*«·
23) přípravek s regulovaným uvolňováním podle bodu 21 nebo 22, v němž LH-RH derivát znamená peptid obecného vzorce
5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-Y-Leu-Arg-Pro-Z, v němž Y znamená DLeu, DAla, DTrp, DSer(tBu), D2Nal nebo DHis (ImBzl) a Z znamená NH-C2H5 nebo Gly-NH2, nebo jeho sůl,
24) přípravek s regulovaným uvolňováním podle bodu 21, v němž LH-RH derivát nebo jeho sůl jsou v přípravku s regulovaným uvolňováním obsaženy v množství 3 % hmotnostní až 24 % hmotnostních,
25) přípravek s regulovaným uvolňováním podle bodu 22, v němž molární poměr hydroxynaftové kyseliny nebo její soli k LH-RH derivátu nebo jeho soli je od 3:4 do 4:3,
26) přípravek s regulovaným uvolňováním podle bodu 22, v němž LH-RH derivát nebo jeho sůl jsou v přípravku s regulovaným uvolňováním obsaženy v množství 14 % hmotnostních až 24 % hmotnostních,
27) přípravek s regulovaným uvolňováním podle kteréhokoliv z nároků 11 až 13, který je určen pro použití v injekci,
28) způsob výroby přípravku s regulovaným uvolňováním podle bodu 11, podle kterého se odstraní rozpouštědlo ze směsného roztoku fysiologicky účinné látky nebo její soli a polymeru kyseliny mléčné nebo jeho soli s váženým průměrem molekulové hmotnosti 15 000 až 50 000, v němž obsah polymerů s molekulovými hmotnostmi 5000 nebo menšími je asi 5 nebo méně % hmotnostních,
29) způsob výroby přípravku s regulovaným uvolňováním podle bodu 12, podle kterého se odstraní rozpouštědlo ze směsného roztoku fysiologicky účinné látky nebo její soli, hydroxynaftové kyseliny nebo její soli a polymeru kyseliny • · · » · r» ·· mléčné nebo jeho soli s váženým průměrem molekulové hmotnosti 15 000 až 50 000, v němž obsah polymerů s molekulovými hmotnostmi 5000 nebo menšími je asi 5 nebo méně % hmotnostních,
30) způsob výroby přípravku s regulovaným uvolňováním podle bodu 29, podle kterého se smíchá a disperguje fysiologicky účinná látka nebo její sůl v roztoku organického rozpouštědla obsahujícího hydroxynaftovou kyselinu nebo její sůl a polymeru kyseliny mléčné nebo jeho soli s váženým průměrem molekulové hmotnosti 15 000 až 50 000, v němž obsah polymerů s molekulovými hmotnostmi 5000 nebo menšími je asi 5 nebo méně % hmotnostních, načež se odstraní uvedené organické rozpouštědlo,
31) způsob výroby přípravku s regulovaným uvolňováním podle bodu 30, v němž fysiologicky účinná látka nebo její sůl znamená vodný roztok fysiologicky účinné látky nebo její soli,
32) způsob výroby podle bodu 30, v němž sůl fysiologicky účinné látky znamená sůl s volnou bází nebo sůl s kyselinou.
33) léčivo, které obsahuje přípravek s regulovaným uvolňováním podle kteréhokoliv z nároků 11 až 13,
34) léčivo pro prevenci nebo léčení rakoviny prostaty, hyperplazie prostaty, endometriózy, myomu dělohy, fibromu dělohy, předčasné puberty, dysmenorey nebo rakoviny prsu nebo jako antikoncepční činidlo, které obsahuje přípravek s regulovaným uvolňováním podle bodu 21 nebo 22,
35) činidlo pro prevenci opětovného výskytu rakoviny prsu po operaci předmenopauzální rakoviny prsu, které obsahuje přípravek s regulovaným uvolňováním podle bodu 21 nebo 22, • · · « · · • * · • · »
6· · ·
36) způsob prevence nebo léčení rakoviny prostaty, hyperplazie prostaty, endometriózy, myomu dělohy, fibromu dělohy, předčasné puberty, dysmenorey nebo rakoviny prsu nebo způsob antikoncepce, podle kterého se savcům podává účinné množství přípravku s regulovaným uvolňováním podle bodu 21 nebo 22, a
37) způsob prevence opětovného výskytu rakoviny prsu po operaci předmenopauzální rakoviny prsu, podle kterého se savcům podává účinná dávka přípravku s regulovaným uvolňováním podle bodu 21 nebo 22.
Dále pak předložený vynález poskytuje:
38) přípravek s regulovaným uvolňováním podle bodu 12, v němž množství hydroxynaftové kyseliny nebo její soli, které jsou v něm zahrnuty, je asi 1 až asi 7 molů, s výhodou asi 1 až asi 2 moly, vztaženo na 1 ml fysiologicky aktivního peptidu nebo jeho soli,
39) způsob výroby přípravku s regulovaným uvolňováním podle bodu 29, podle kterého se vyrobí emulze typu voda/olej, v níž kapalina, která obsahuje fysiologicky aktivní látku nebo její sůl, je ve vnitřní vodné fázi a roztok, který obsahuje polymer kyseliny mléčné nebo jeho sůl a hydroxynaftovou kyselinu nebo její sůl, je v olejové fázi, načež se rozpouštědlo odstraní,
40) způsob výroby přípravku s regulovaným uvolňováním podle bodu 29, podle kterého se vyrobí emulze typu voda/olej, v níž kapalina, která obsahuje hydroxynaftovou kyselinu nebo její sůl, je ve vnitřní vodné fázi a roztok, který obsahuje fysiologicky aktivní látku nebo její sůl a polymer kyseliny mléčné nebo jeho sůl, je v olejové fázi, načež se rozpouštědlo odstraní, a
41) způsob výroby přípravku s regulovaným uvolňováním podle bodu 39 nebo 40, v němž způsob odstranění rozpouštědla znamená způsob sušení ve vodě, a podobné.
Podrobný popis vynálezu
Fysiologicky aktivní látka použitá v předloženém vynálezu není nijak zvlášť omezena za předpokladu, že je farmaceuticky užitečná. Může znamenat nepeptidovou sloučeninu nebo peptidovou sloučeninu. Jako nepeptidovou sloučeninu lze uvést agonisty, antagonisty, sloučeniny, které vykazují aktivitu inhibovat enzymy, a podobné. Jako peptidová sloučenina jsou například výhodné fysiologicky aktivní peptidy. Vhodné jsou fysiologicky aktivní peptidy s molekulovými hmotnostmi asi 300 až asi 40 0000, s výhodou asi 400 až asi 30 000, ještě výhodněji asi 500 až asi 20 000, a podobné.
Jako fysiologicky aktivní peptid lze uvést například hormon uvolňující luteinizační hormon (LH-RH), inzulín, somatostatin, růstový hormon, hormon uvolňující růstový hormon (GH-RH), prolaktin, erythropoietin, adrenokortikotropní hormon, hormon stimulující melanocyty, hormon uvolňující thyroidní hormon, hormon stimulující thyroid, luteinizační hormon, hormon stimulující folikuly, vasopresin, oxytocin, kalcitonin, gastrin, sekretin, pankreozymin, cholecystokinin, angiotensin, lidský placentový laktogen, lidský chorionový gonadotropin, enkefalin, endorfin, kyotorfin, tuftsin, thymopoietin, thymosin, thymozymrin, brzlíkový humorální faktor, krevní brzlíkový faktor, nádorový nekrotický faktor, induktor kolonií, motilin, dynorfin, bombesin, neurotensin, cerulein, bradykinin, atriální natriuretický faktor, nervový růstový faktor, buněčný růstový faktor, nervový nutriční faktor, peptidy a podobné látky, které mají endoserinový antagonistický účinek, a jejich deriváty, dále pak jejich fragmenty nebo deriváty fragmentů a podobné.
Fysiologicky aktivní látkou použitou v předloženém vynálezu může být tato látka sama nebo může jít o farmaceuticky přijatelnou sůl.
Jako takovou sůl, jestliže shora uvedená fysiologicky aktivní látka má bazickou skupinu, jako je aminová skupina, lze uvést soli s anorganickými kyselinami (nazývanými také anorganické volné kyseliny) (například kyselinou uhličitou, kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou dusičnou, kyselinou boritou a « 9 « 9
9 9 9 ♦ · 9
9
99
9 9 9
9 9 9
999 9 9 9 99 podobnými) a organickými kyselinami (nazývanými také organické volné kyseliny) (například kyselinou jantarovou, kyselinou octovou, kyselinou propionovou, kyselinou trifluoroctovou a podobnými) a podobně.
Jestliže má fysiologicky aktivní látka kyselinovou skupinu, jako je karboxylová skupina a podobné, pak jde o soli s anorganickými bázemi (nazývanými také anorganické volné báze) (například alkalickými kovy, jako je sodík, draslík a podobnými, soli alkalických zemin, jako je vápník, hořčík a podobnými) a s organickými bázemi (nazývanými také organické volné báze) (například organickými aminy, jako je triethylamin a podobnými, bazickými aminokyselinami, jako je arginin a podobnými) a podobně. Fysiologicky aktivní peptid může tvořit komplexní sloučeninu kovu (například komplexní sloučeninu s mědí, komplexní sloučeninu se zinkem a podobně).
Jako výhodné příklady fysiologicky aktivního peptidu lze uvést LH-RH deriváty nebo jejich soli účinné na onemocnění závislá na hormonech, zvláště rakovinu závislou na pohlavních hormonech (například rakovinu prostaty, rakovinu dělohy, rakovinu prsu, nádor podvěsku mozkového a podobné), onemocnění závislé na pohlavních hormonech, jako je hyperplazie prostaty, endometrióza, myom dělohy, předčasná puberta, dysmenorea, amenorea, premenstruační syndrom, syndrom mnohomístného vaječníků a podobně, antikoncepce (nebo například zpětného vazebného efektu po tom, co se ukončí podávání léčiva, neplodnosti), a opětovného výskytu rakoviny prsu po operaci premenopauzální rakoviny prsu. Patří sem také LH-RH deriváty a jejich soli účinné na benigní nebo maligní nádory, které jsou citlivé na LH-RH, i když jsou nezávislé na pohlavních hormonech.
Mezi specifické příklady LH-RH derivátu a jeho soli patří peptidy popsané v Treatment with GnRH Analogs: Controversies and Perspectives [published by The Parthenon Publishing Group Ltd., 1996], v národním spisu japonské patentové přihlášky (vyložené) č. 3-503 165, a v japonských patentových spisech č. 3-101 695, 7-97 334 a 8-259 460 a podobné.
Jako LH-RH derivát lze uvést LH-RH agonistu a LH-RH antagonistu a jako LH-RH antagonistu se mohou použít například fýsiologicky aktivní peptidy obecného vzorce I
X-D2Nal-D4CIPhe-D3Pal-Ser-A-B-Leu-C-Pro-DALaNH2 (I), v němž X znamená N(4H2-furoyl)Gly nebo NAc, A znamená zbytek vybraný z NMeTyr, Tyr, Aph(Atz) a NMeAph(ATz), B znamená zbytek vybraný z DLys(Nic), DCit, DLys(AzaglyNic), DLys(aAzaglyFur), DArg(Et)2, DAph(Atz) a DhCim, a C znamená Lys(Nisp), Arg nebo hArg(Et2), nebo jejich soli a podobné.
Jako LH-RH agonista se používají například fýsiologicky aktivní peptidy obecného vzorce II
5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-Y-Leu-Arg-Pro-Z (II), v němž Y znamená zbytek vybraný z DLeu, DAla, DTrp, DSer(tBu), D2Nal a DHis(lmBzl) a Z znamená NH-C2H5 nebo Gly-NH2, nebo jejich soli. Zvláště vhodným je peptid, v němž Y znamená DLeu a Z znamená NH-C2H5 (konkrétně peptid A vzorce 5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-DLeu-Leu-Arg-Pro-NH-C2H5, leuprolin) nebo jeho soli (například acetát).
Tyto peptidy se mohou vyrábět způsoby popsanými ve shora uvedené literatuře nebo publikacích nebo podle způsobů, které jsou s nimi ve shodě.
Zkratky, které jsou používány v této přihlášce, mají následující významy:
zkratka název
N(4H2-furoyl)Gly: N-tetra hyd rof u roy Ig lyci n ový zbytek
NAc: N-acetylová skupina
D2Nal: D-3-(2-naftyl)alaninový zbytek
D4CIPhe: D-3-(4-chlor)fenylalaninový zbytek
D3Pal: D-3-(3-pyridyl)alaninový zbytek
NMeTyr: N-methyltyrosinový zbytek
Aph(Atz): N-[5'-(3'-amino-1 Ή-1 '^'^'-triazolyOjfenylalaninový zbytek
NMeAph(Atz): N-methyl-[5'-(3'-amino-1 Ή-1 ',2',4'-triazolyl)]fenylalani- nový zbytek
DLys(Nic): D-(e-N-nikotinoyl)lysinový zbytek
DCit: D-citrullinový zbytek
DLys(AzaglyNic): D-azaglycylnikotinoyl)lysinový zbytek
DLys(AzaglyFur): D-(azaglycylfuranyl)lysinový zbytek
DhArg(Et2): D-(N,N'-diethyl)homoargininový zbytek
DAph(Atz): D-N-[5'-(3'amino-1 Ή-1 '^'^'-triazolyljjfenylalaninový zbytek
DhCi: D-homocitrullinový zbytek
Lys(Nisp): (e-N-isopropyl)lysinový zbytek
hArg(Et2): (N,N'-diethyl)homoargininový zbytek
Jestliže jsou zkratkami representovány jiné aminokyseliny, jsou tyto zkratky
založeny na zkratkách podle IUPAC-IUB komise biochemické nomenklatury (Com-
mission of Biochemical Nomenclature), European Journal of Biochemistry 1984,
138, 9 až 37, a na konvenčních zkratkách z oblasti techniky. Jestliže aminokyseliny
mají optické isomery, jsou ve formě L-aminokyselin, pokud není jinak uvedeno.
Hydroxynaftová kyselina použitá v předloženém vynálezu se připravuje navázáním jedné hydroxylové skupiny a jedné karboxylové skupiny na různé atomy uhlíku v naftalenu. Je tedy přítomno celkem 14 isomerů, v nichž jsou polohy hydroxylové skupiny různé pro karboxylové skupiny nacházející se v poloze 1 a v poloze 2 naftalenového kruhu. Může se z nich použít jakýkoliv isomer a může se také použít jakákoliv jejich směs v jakémkoliv poměru. Jak je popsáno později, výhodnými jsou ty, které mají větší disociační konstanty kyselin nebo ty, které mají malé pKa' (pKa = - log^Ka, kde Ka znamená disociační konstantu kyseliny). Výhodné jsou ty, které mají nepatrnou rozpustnost ve vodě.
Dále jsou výhodné ty, které jsou rozpustné v alkoholech, například v ethanolu, methanolu a podobných. Pojem rozpustný v alkoholech znamená, že rozpustnost v methanolu je 10 nebo více g/l.
Jako pKa shora uvedeného isomeru hydroxynaftové kyseliny je známa hodnota pouze pro 3-hydroxy-2-naftovou kyselinu (pKa = 2,708, Chemical Handbook, Basic II, The Chemical Society of Japan, publikováno 25. září 1969). Užitečné znalosti se však získají srovnáním hodnot pKa tří druhů isomerů hydroxybenzoové kyseliny. Konkrétně - pKa 2-hydroxybenzoové kyseliny a 3-hydroxybenzoové kyseliny jsou 4 nebo více, zatímco pKa 2-hydroxybenzoové kyseliny (kyselina salicylová) je mimořádně nízké (= 2,754). Ze shora uvedených 14 isomerů jsou tedy výhodnými 3-hydroxy-2-naftová kyselina, 1-hydroxy-2-naftová kyselina a 2-hydroxy-1-naftová kyselina, v nichž jsou karboxylové skupina a hydroxylové skupina navázány na přilehlé atomy uhlíku v naftalenovém kruhu. Dále pak je vhodná 3-hydroxy-2-naftová kyselina, v níž je hydroxylové skupina navázána na atom uhlíku v poloze 3 na naftalenu a karboxylové skupina je navázána na atom uhlíku v poloze 2.
Hydroxynaftová kyselina může znamenat sůl. Jako soli lze uvést například soli s anorganickými bázemi (například s alkalickými kovy, jako je sodík, draslík a podobné, a soli s alkalickými zeminami, jako je vápník, hořčík a podobné) a s organickými bázemi (například organickými aminy, jako je triethylamin a podobné,
bazickými aminokyselinami, jako je arginin a podobné) a podobně, nebo soli a komplexní soli s přechodnými kovy (například se zinkem, železem, mědí a podobně) a podobně.
Příklad způsobu výroby hydroxynaftoátu, který je fysiologicky aktivní látkou, je uveden níže.
1) Roztok hydroxynaftové kyseliny v organickém rozpouštědle obsahujícím vodu se nechá projít ionexovou kolonou se slabě bázickým ionexem tak, aby se adsorbovala a nasytila. Potom se nadbytek hydroxynaftové kyseliny odstraní projitím organického rozpouštědla, které obsahuje vodu. Potom se provede iontová výměna roztokem fýsiologicky aktivní látky nebo její soli v organickém rozpouštědle obsahujícím vodu a rozpouštědlo se může z výsledného eluentu s výhodou odstranit. Jako organické rozpouštědlo v tomto organickém rozpouštědle obsahujícím vodu se používají alkoholy (například methanol, ethanol a podobné), acetonitril, tetrahydrofuran, dimethylformamid a podobné. Jako způsob odstranění rozpouštědla pro ukládání soli se používají způsoby známé samy o sobě nebo způsoby, které jsou s nimi ve shodě. Například lze uvést způsob odpařování rozpouštědla, při kterém se reguluje stupeň vakua použitím rotačního odpařováku a podobně, a podobné způsoby.
2) Nejdříve se provede iontová výměna na koloně se silně bázickým ionexem za výměny na hydroxidový ion. Potom se nechá projít touto kolonou ionexu roztok fysiologicky aktivní látky nebo její soli v organickém rozpouštědle obsahujícím vodu, čímž se bazická skupina převede na skupinu hydroxidového typu. K isolovanému eluentu se přidá ne více než ekvivalentní množství hydroxynaftové kyseliny a rozpustí se v něm. Tento roztok se pak zahustí, aby se vysrážela sůl, která se promyje vodou, jestliže je nutné, a vysuší se.
Mezi polymer kyseliny mléčné používaný v předloženém vynálezu (zde v některých případech dále zkracovaný jako polymer kyseliny mléčné podle předloženého vynálezu) patří polymer složený pouze z kyseliny mléčné nebo kopolymery ·· ···« • · 1 • · · ·· ► « ·· • ·· · · kyseliny mléčné a dalších monomerů (například kyseliny glykolové a podobných). Obvykle má obsah polymerů, které mají molekulové hmotnosti 5000 nebo méně, asi 5 nebo méně % hmotnostních, s výhodou má obsah polymerů, které mají molekulové hmotnosti 5000 nebo méně, asi 5 nebo méně % hmotnostních a obsah polymerů, které mají molekulové hmotnosti 3000 nebo méně, asi 1,5 nebo méně % hmotnostních. Dále má s výhodou obsah polymerů, které mají molekulové hmotnosti 5000 nebo méně, asi 5 nebo méně % hmotnostních, obsah polymerů, které mají molekulové hmotnosti 3000 nebo méně, asi 1,5 nebo méně % hmotnostních a obsah polymerů, které mají molekulové hmotnosti 1000 nebo méně, asi 0,1 nebo méně % hmotnostních.
Polymer kyseliny mléčné podle předloženého vynálezu má vážený průměr molekulové hmotnosti obvykle od 15 000 do 50 000, s výhodou od 15 000 do 30 000, výhodněji od 17 000 do 26 000, zvláště výhodně od 17 500 do 25 500.
Dále pak, jestliže hydroxynaftová kyselina není v přípravku s regulovaným uvolňováním podle předloženého vynálezu obsažena, polymer kyseliny mléčné podle předloženého vynálezu má vážený průměr molekulové hmotnosti obvykle od 15 000 do 50 000, s výhodou od 15 000 do 40 000.
Polymer kyseliny mléčné o vyšší molekulové hmotnosti, který je surovinou polymeru kyseliny mléčné podle předloženého vynálezu, může být komerčně dostupným produktem nebo polymerem polymerovaným známým způsobem, a má vážený průměr molekulové hmotnosti obvykle od 15 000 do 500 000, s výhodou od 30 000 do 100 000. Jako známý způsob polymerace lze uvést například způsob, podle kterého se kyselina mléčná, a jestliže je to nutné kyselina glykolová, kondenzačně polymeruje, například způsob, ve kterém laktid je, jestliže je to nutné, společně s glykolidem, polymerován s otevřením kruhu použitím takového katalyzátoru, jako jsou Lewisovy kyseliny nebo soli kovů, jako je například diethylzinek, triethylaluminium, oktylát zinečnatý a podobné, způsob, podle kterého se laktid polymeruje s otevřením kruhu v přítomnosti derivátu hydroxykarboxylové kyseliny, jehož karboxylová skupina je chráněna, podle shora uvedeného způsobu (například • 44 • 4
44
4444 • 4 4 4 4 4
4444444 ·· ·· mezinárodního patentového spisu WO 00/35990 a podobně) a dále způsob, podle kterého se katalyzátor za tepla přidává k laktidu, což způsobí polymeraci s otevřením kruhu (například J. Med. Chem. 1973, 16, 897, a podobné), například způsob kopolymerace laktidu s glykolidem, a další způsoby.
Jako způsob polymerace lze uvést polymeraci ve velkém, při které se laktid a podobné látky roztají a podrobí se polymerační reakci, a polymeraci v roztoku, při které se laktid a podobné látky rozpustí ve vhodném rozpouštědle a podrobí se polymerační reakci. Z hlediska průmyslové výroby je výhodné, mimo jiné, používat jako surovinu polymeru kyseliny mléčné podle předloženého vynálezu polymer získaný polymeraci v roztoku.
Jako rozpouštědlo, které rozpouští laktid v polymeračním roztoku, lze uvést například aromatické uhlovodíky, jako je benzen, toluen, xylen a podobné, dekalin, dimethylformamid a podobná rozpouštědla.
Pro hydrolýzu polymeru kyseliny mléčné s vyšší molekulovou hmotností, získaného jak shora popsáno, se používá způsob hydrolýzy známý sám o sobě. Například je výhodné, aby se polymer kyseliny mléčné s vyšší molekulovou hmotností rozpustil ve vhodném rozpouštědle, potom se přidá voda a jestliže je to nutné, přidá se kyselina, aby došlo k reakci.
Rozpouštědlem pro rozpuštění polymeru kyseliny mléčné o vyšší molekulové hmotnosti může být s výhodou takové rozpouštědlo, které je schopno rozpustit tento polymer v desetinásobném nebo menším množství hmotnosti polymeru kyseliny mléčné. Konkrétně lze uvést halogenované uhlovodíky, jako je například chloroform, dichlormethan a podobné, aromatické uhlovodíky, jako je například toluen, o-xylen, m-xylen, p-xylen a podobné, cyklické ethery, jako je například tetrahydrofuran a podobné, aceton, N,N-dimethylformamid a podobné. Jestliže se to rozpouštědlo, které se používá při hydrolýze polymeru kyseliny mléčné o vyšší molekulové hmotnosti, používá při polymeraci polymeru kyseliny mléčné s vyšší molekulovou • ·· ♦ 99 99 9999
9 9 9 9 9 9 9 9 9
99 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 • 99 9 9 9 9 9 9 • 99 99 999 9999 99 99 hmotností, polymerace a hydrolýza se mohou provádět postupně po sobě bez isolace zpolymerovaného polymeru kyseliny mléčné s vyšší molekulovou hmotností.
Použité množství rozpouštědla pro rozpuštění polymeru kyseliny mléčné o vyšší molekulové hmotnosti je obvykle od 0,1-násobku do 100-násobku, s výhodu od 1-násobku do 10-násobku, vztaženo na polymer kyseliny mléčné, který se má rozpustit.
Množství vody, které se přidává, je obvykle od 0,001-násobku do 1-násobku hmotnosti, s výhodou od 0,01-násobku do 0,1-násobku hmotnosti, vztaženo na polymer kyseliny mléčné o vyšší molekulové hmotnosti.
Jako kyselina, jestliže je to nutné, se přidávají například anorganické kyseliny, jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná a podobné kyseliny, organické kyseliny, jako je například kyselina mléčná, kyselina octová, kyselina trifluoroctová a podobné kyseliny. Výhodnou je kyselina mléčná.
Množství kyseliny, které se přidává, je obvykle od 0-násobku do 10-násobku hmotnosti, s výhodou od 0,1-násobku do 1-násobku hmotnosti, vztaženo na polymer kyseliny mléčné o vyšší molekulové hmotnosti.
Reakční teplota u hydrolýzy je obvykle od 0 do 150 °C, s výhodou od 20 do °C.
Reakční teplota hydrolýzy se liší také podle váženého průměru molekulové hmotnosti polymeru kyseliny mléčné o vyšší molekulové hmotnosti a podle reakční teploty. Obvykle je od 10 minut do 100 hodin, s výhodou od 1 do 20 hodin.
Doba ukončení hydrolýzy se posuzuje na základě váženého průměru molekulové hmotnosti hydrolyzovaného produktu. Konkrétně - během hydrolyzačního zpracování se provádí odebírání vzorků. Vážený průměr molekulové hmotnosti hydrolyzovaného produktu ve vzorku se stanovuje změřením gelovou chromá-
tografií (GPC). Hydrolyzační zpracování se zastaví, jestliže potvrzená molekulová hmotnost je asi 15 000 až 50 000, s výhodou asi 15 000 až 30 000, výhodněji asi 17 000 až 26 000, zvláště výhodně 17 500 až 25 500.
Mezi způsoby srážení uvažovaného polymeru kyseliny mléčné obsaženého v roztoku, který obsahuje hydrolyzovaný produkt získaný podrobením polymeru kyseliny mléčné o vyšší molekulové hmotnosti hydrolýze jak shora popsáno, způsob, při kterém se tento roztok obsahující hydrolyzovaný produkt uvede do kontaktu s takovým rozpouštědlem, které je schopno vysrážet uvažovaný polymer kyseliny mléčné, který je v něm obsažen, a další způsoby.
Jako výhodné provedení roztoku obsahujícího hydrolyzovaný produkt lze uvést ta provedení, která se získají rozpuštěním asi 10 až 50 % hmotnostních polymeru kyseliny mléčné s váženým průměrem molekulové hmotnosti 15 000 až 50 000, s výhodou 15 000 až 30 000, výhodněji 17 000 až 26 000, zvláště výhodně 17 500 až 25 500, v takovém rozpouštědle, které je schopno rozpustit polymer kyseliny mléčné o vyšší molekulové hmotnosti, jako je skupina halogenovaných uhlovodíků, jako je například chloroform, dichlormethan a podobné, skupina aromatických uhlovodíků, jako je například toluen, o-xylen, m-xylen, p-xylen a podobné, cyklický ether, jako je například tetahydrofuran a podobné, aceton, N,N-dimethylformamid, dichlormethan, xylen a podobné. Jestliže hydroxynaftová kyselina není v přípravku s regulovaným uvolňováním podle předloženého vynálezu obsažena, potom existují přípravky obsahující asi 10 až 50 % hmotnostních rozpuštěných polymerů kyseliny mléčné s váženým průměrem molekulových hmotností 15 000 až 50 000, s výhodou 15 000 až 40 000.
Jako rozpouštědlo, ve kterém se může ukládat uvažovaný polymer kyseliny mléčné obsažený v roztoku obsahujícím hydrolyzovaný produkt, lze uvést alkoholy, jako je například methanol, ethanol a podobné, ethery s řetězcem, jako je například isopropylether a podobné, alifatické uhlovodíky, jako je například hexan a podobné, vodu a podobná rozpouštědla.
·· ··«·
Množství rozpouštědla, ve kterém se může ukládat uvažovaný polymer kyseliny mléčné, je obvykle od 0,1-násobku do 100-násobku hmotnosti, s výhodou od
1- násobku do 10-násobku hmotnosti, vztaženo na rozpouštědlo roztoku obsahujícího hydrolyzovaný produkt.
Jako výhodný specifický příklad kombinací tohoto druhu takových rozpouštědel a používaného množství, lze uvést například provedení, ve kterém se v roztoku obsahujícím hydrolyzovaný produkt používající jako rozpouštědlo dichlormethan v množství 1-násobku až 5-násobku hmotnostního, vztaženo na rozpuštěnou látku, použije isopropylether jako rozpouštědlo pro snížení rozpustnosti v množství
2- násobku až 10-násobku hmotnostního, vztaženo na tento dichlormethan, a jiná provedení.
Teplota rozpouštědla, jestliže rozpouštědlo, ve kterém se má rozpustit zamýšlený rozpouštěný polymer kyseliny mléčné, se uvede do kontaktu s roztokem obsahujícím hydrolyzovaný produkt, je obvykle od -20 do 60 °C, s výhodou od 0 do 40 °C, a teplota roztoku obsahujícího hydrolyzovaný produkt je obvykle od 0 do 40 °C, s výhodou od 10 do 30 °C.
Jako způsob uvedení rozpouštědla do kontaktu s roztokem obsahujícím hydrolyzovaný produkt lze uvést způsob, podle kterého se veškerý roztok obsahující hydrolyzovaný produkt přidá najednou do rozpouštědla, způsob, podle kterého se roztok obsahující hydrolyzovaný produkt nakape do rozpouštědla, způsob, podle kterého se všechno rozpouštědlo přidá najednou do roztoku obsahujícího hydrolyzovaný produkt, způsob, podle kterého se rozpouštědlo přikape do roztoku obsahujícího hydrolyzovaný produkt, a podobné způsoby.
Polymer kyseliny mléčné podle předloženého vynálezu, získaný jak shora uvedeno, je vhodný jako základní materiál pro přípravek s regulovaným uvolňováním, jelikož množství koncových karboxylových skupin je v rozsahu vhodném pro základní materiál pro přípravek s regulovaným uvolňováním.
•4 «4*4 • ·· · 44 ···· 44 4 4 · 4 · »4 · · 9 4 · · · · · ···· · • 4 · · 4 ···· ··· 44 999 9999 99 99
Hmotnostní poměr fysiologicky aktivní látky v přípravku podle předloženého vynálezu je různý a závisí na druhu fysiologicky aktivní látky, na žádaném farmaceutickém účinku, na době trvání účinku a podobně. V případě fysiologicky aktivního peptidu nebo jeho soli je od asi 0,001 do asi 50 % hmotnostních, s výhodou od asi 0,02 do 40 % hmotnostních, výhodněji od asi 0,1 do asi 30 % hmotnostních, dále výhodněji od asi 0,1 do asi 24 % hmotnostních, nejvýhodněji od asi 3 do asi 24 % hmotnostních, a v případě nepeptidové fysiologicky aktivní látky nebo její soli od asi 0,01 do asi 80 % hmotnostních, s výhodou od asi 0,1 do asi 50 % hmotnostních, vztaženo na celý přípravek.
Hmotnostní poměr fysiologicky aktivní látky v přípravku podle předloženého vynálezu obsahujícím hydroxynaftovou kyselinu nebo její sůl je různý a závisí na druhu fysiologicky aktivní látky, na žádaném farmaceutickém účinku, na době trvání účinku a podobně. V případě přípravku s regulovaným uvolňováním obsahujícím fysiologicky aktivní látku nebo její sůl, hydroxynaftovou kyselinu nebo její sůl a polymer kyseliny mléčné nebo její sůl, je hmotnostní poměr v případě fysiologicky aktivního peptidu nebo jeho soli od asi 0,001 do asi 50 % hmotnostních, s výhodou od asi 0,02 do asi 40 % hmotnostních, výhodněji od asi 0,1 do asi 30 % hmotnostních, nejvýhodněji od asi 14 do asi 24 % hmotnostních, a v případě nepeptidové fysiologicky aktivní látky nebo její soli od asi 0,01 do asi 80 % hmotnostních, s výhodou od asi 0,1 do asi 50 % hmotnostních, vztaženo na součet všech tří složek.
I když je obsažen hydroxynaftoát, který je fysiologicky aktivní látkou, používá se stejný hmotnostní poměr. V případě přípravku s regulovaným uvolňováním obsahujícím sůl fysiologicky aktivního peptidu (dočasně nazývaná A) a hydroxynaftovou kyselinu (dočasně nazývaná B), hmotnostní poměr A je obvykle od asi 5 do asi 90 % hmotnostních, s výhodou od asi 10 do asi 85 % hmotnostních, výhodněji od asi 15 do asi 80 % hmotnostních, zvláště výhodně od asi 30 do asi 80 % hmotnostních, vztaženo na sůl A a B.
V případě přípravku s regulovaným uvolňováním obsahujícím fýsiologicky aktivní látku nebo její sůl, hydroxynaftovou kyselinu nebo její sůl a polymer kyseliny mléčné nebo její sůl, množství hydroxynaftové kyseliny nebo její soli představuje množství od asi 1/2 do asi 2 molů, asi 3/4 až asi 4/3 molu, zvláště výhodně od asi 4/5 do asi 6/5 molu, vztaženo na mol fysiologicky aktivní látky nebo její soli.
Návrh přípravku podle předloženého vynálezu bude popsán níže na přípravku s regulovaným uvolňováním obsahujícím fysiologicky aktivní látku, hydroxynaftovou kyselinu a polymer kyseliny mléčné, přičemž fysiologicky aktivní látka je bazická. V tomto případě v přípravku koexistují fysiologicky aktivní látka jako báze a hydroxynaftová kyselina jako kyselina. V každém případě, ať jsou přípravky sestaveny jako volné látky nebo v případě, že jsou v přípravku obsaženy jako soli, disociační rovnováha je v obou případech uspokojena ve vodných podmínkách nebo v přítomnosti malého množství vody v jistém bodě při výrobě přípravku. Pokud jde o sůl tvořenou hydroxynaftovou kyselinou, která je ve vodě nepatrně rozpustná, a protože se předpokládá, že fysiologicky aktivní látka je nepatrně rozpustná ve vodě, i když její rozpustnost se mění podle vlastností fysiologicky aktivní látky, disociační rovnováha se posunuje směrem na stranu vytvoření takové soli nepatrně rozpustné ve vodě.
Při výrobě přípravku obsahujícího bazickou fysiologicky aktivní látku ve vysokém obsahu je žádoucí, aby většina fýsiologicky aktivních látek byla protonována a poskytla shora uvedenou sůl nepatrně rozpustnou ve vodě, z hlediska shora uvedené disociační rovnováhy. Pro tento účel je žádoucí, aby se přípravek sestavoval z alespoň fýsiologicky aktivní látky nebo její soli a přibližně ekvivalentního množství hydroxynaftové kyseliny nebo její soli.
Dále bude popsán mechanismus regulovaného uvolňování fysiologicky aktivní látky obsažené v přípravku. Ve shora uvedeném sestavování přípravku je většina fysiologicky aktivních látek protonována a existuje v přítomnosti protiontů. Většina z těchto protiiontů znamená hydroxynaftovou kyselinu (s výhodou hydroxynaftovou kyselinu). Po tom, co je přípravek podán do organismu, vytvoří se
díky rozkladu polymeru kyseliny mléčné oligomery a monomery. Jestliže však je polymerem polymer kyseliny mléčné s kyselinou glykolovou, vyrobený oligomer (oligomer kyseliny mléčné s kyselinou glykolovou) a monomer (kyselina mléčná nebo kyselina glykolová) nutně má jednu karboxylovou skupinu, která také může být protiontem fysiologicky aktivní látky. Uvolnění fysiologicky aktivní látky není doprovázeno pohybem elektrického náboje, konkrétně - uvolňuje se ve formě soli uchovávající si protiion a jako pohybující se protiontové částice lze uvést hydroxynaftovou kyselinu, oligomer kyselina mléčná - kyselina glykolová (takové molekulové hmotnosti, aby to umožnilo pohyb) a monomer (kyselina mléčná nebo kyselina glykolová), jak je shora popsáno.
Jestliže existuje současně více kyselin, vytvoří se obecně a převážně sůl silné kyseliny, i když to závisí také na poměru složení. Pokud jde o pKa hydroxynaftové kyseliny, například 3-hydroxy-2-naftová kyselina má pKa 2,708 (Chemical Handbook, Basic Book II, The Chemical Society of Japan, publikováno 25. září 1969). Naopak, i když pKa karboxylové skupiny oligomeru kyselina mléčná kyselina glykolová není známo, lze ho vypočítat na základě pKa kyseliny mléčné nebo kyseliny glykolové (= 3,86 nebo 3,83) podle zásady změna volné energie zavedením substituentu může být přibližně stanovena podle aditivního zákona. Příspěvek substituentu k disociační konstantě byl nalezen a může být použit (Tabulka 4.1 v pKa Prediction for Organic Acid and Bases”, D. D. Perrin, B. Dempsey a E. P. Serjeant, 1981). Jelikož pKa hydroxylové skupiny a esterové vazby jsou
Δ pKa (OH) = -0,90 a
Δ pKa (esterová vazba) = -1,7, vypočte se pKa karboxylové skupiny oligomeru kyselina mléčná - kyselina glykolová na základě příspěvku esterové vazby nejbližší disociační skupině následujícím způsobem: pKa + pKa (kyseliny mléčné nebo kyseliny glykolové) - Δ pKa (OH) + Δ pKa (esterové vazby) = 3,06 nebo 3,03. Jelikož hydroxynaftová kyselina je silnější kyselinou než kyselina mléčná (pKa = 3,86), kyselina glykolová (pKa = 3,83) a dále oligomer kyselina mléčná - kyselina glykolová, výsledkem je, že se předpokládá, že ve shora uvedeném přípravku se převážně vytvoří sůl hydroxynaftové kyseliny s • · · · ·«·· ···» · ··«· • · · · · · · » fysiologicky aktivní látkou a že vlastnosti této soli jsou ty hlavní, které určují vlastnosti regulovat uvolňování fysiologicky aktivní látky v přípravku. Jako shora uvedenou fysiologicky aktivní látku lze uvést shora uvedené fysiologicky aktivní látky a podobné sloučeniny.
Vytvořená sůl hydroxynaftové kyseliny s fysiologicky aktivní látkou, která je nepatrně rozpustná ve vodě, ale není ve vodě rozpustná, s výhodou vykazuje vliv na mechanismus regulování uvolňování. To znamená, jak je objasněno v úvahách o shora uvedených disociačních konstantách kyselin, že sůl hydroxynafýtové kyseliny, která je silnější kyselinou než shora uvedený oligomer kyselina mléčná - kyselina glykolová a monomer, existuje převážně na počátku období uvolňování jako hydrolyzovatelná sůl fysiologicky aktivní látky. Výsledkem je, že vlastnosti rozpustnosti a distribuce této soli v tělesných tkáních se stávají určujícími faktory rychlosti uvolňování fysiologicky aktivní látky. Může být tedy počáteční způsob uvolňování léčiva regulován tím, jaké množství hydroxynaftové kyseliny je v přípravku obsaženo. Potom tedy se snížením obsahu hydroxynaftové kyseliny a zvýšením obsahu oliogomerů a monomerů generovaných hydrolýzou polymeru kyseliny mléčné, se mechanismus uvolňování fysiologicky aktivní látky, která má jako protiionty oligomer a monomer, stává postupně dominantním. A i když v podstatě z přípravku hydroxynaftové kyselina zmizí, zachová se uvolňování stabilní fysiologicky aktivní látky. Dále pak lze také vysvětlit zvýšení účinnosti inkorporace fýsiologicky aktivní látky při výrobě přípravku s regulovaným uvolňováním a schopnosti potlačovat počáteční nadměrné uvolňování po podání fysiologicky aktivní látky obsažené v přípravku.
Shora uvedeným mechanismem může být vysvětlena také úloha hydroxynaftové kyseliny v přípravku s regulovaným uvolňováním obsahujícím hydroxynaftoát fysiologicky aktivního peptidu.
Pojem nerozpustnost ve vodě v tomto spisu znamená takový případ, v němž hmotnost látky rozpuštěné v 1 litru roztoku je 25 nebo méně miligramů, • · · · · · jestliže se shora uvedená látka míchá za teploty 40 nebo méně °C v destilované vodě po dobu 4 hodin.
Pojem nepatrná rozpustnost ve vodě v tomto spisu znamená takový případ, v němž shora uvedená hmotnost je nad 25 mg a 5 nebo méně gramů. Jestliže shora uvedená látka znamená sůl fysiologicky aktivní látky, pro aplikaci shora uvedené definice se používá hmotnost fysiologicky aktivní látky rozpuštěné při shora uvedené operaci.
I když forma přípravku s regulovaným uvolňováním v tomto spisu není nijak zvlášť omezena, výhodnou je forma jemných částic, zvláště výhodná je forma mikrokuliček (nazývaných také mikrotobolky v případě přípravku s regulovaným uvolňováním obsahujícím polymer kyseliny mléčné). Pojem mikrokulička znamená injektovatelnou jemnou částici ve tvaru kuličky, která může být v roztoku dispergována. Ověření formy se může provádět například pozorováním elektronovým mikroskopem skanovacího typu.
Příklady způsobu výroby přípravku s regulovaným uvolňováním (například mikrotobolek) obsahujícího fysiologicky aktivní látku nebo její sůl podle předloženého vynálezu a polymer kyseliny mléčné nebo jeho sůl podle předloženého vynálezu jsou uvedeny níže.
V následujícím způsobu výroby se mohou přidat činidla (například želetina, kyselina salicylová a podobná činidla) obsahující léčivo, jestliže je to nutné, způsoby známými per se.
I) Způsob sušení ve vodě
i) Způsob oleje ve vodě (O/V)
Podle tohoto způsobu se nejdříve vyrobí roztok polymeru kyseliny mléčné podle předloženého vynálezu (zde dále v některých případech popsaný jako
biologicky degradovatelný polymer podle předloženého vynálezu) v organickém rozpouštědle. Organické rozpouštědlo použité pro výrobu přípravku s regulovaným uvolňováním podle předloženého vynálezu má s výhodou teplotu varu 120 nebo méně °C.
Jako takové organické rozpouštědlo se mohou používat například halogenované uhlovodíky (například dichlormethan, chloroform, díchlorethan, trichlorethan, tetrachlormethan a podobné), ethery (například ethylether, isopropylether a podobné), estery mastných kyselin (například ethylacetát, butylacetát a podobné), aromatické uhlovodíky (například benzen, toluen, xylen a podobné), alkoholy (například ethanol, methanol a podobné), acetonitril a podobná rozpouštědla. Z nich jsou výhodnými halogenované uhlovodíky, zvláště vhodný je dichlormethan. Tato rozpouštědla se mohou používat ve směsi v příslušných poměrech. V tomto případě jsou výhodnými směsné roztoky halogenovaných uhlovodíků a alkoholů, zvláště vhodným je směsný roztok dichlormethanu a ethanolu.
Koncentrace biologicky degradovatelného polymeru podle předloženého vynálezu v roztoku organického rozpouštědla se mění v závislosti na molekulové hmotnosti biologicky degradovatelného polymeru podle předloženého vynálezu a podle druhu organického rozpouštědla. Jestliže se jako organické rozpouštědlo používá například dichlormethan, je jeho koncentrace obvykle od asi 0,5 do asi 70 % hmotnostních, výhodněji od asi 1 do asi 60 % hmotnostních, zvláště výhodně od asi 2 do asi 50 % hmotnostních.
Jestliže se jako organické rozpouštědlo použije ethanol smíchaný s dichlormethanem, poměr těchto dvou rozpouštědel je obecně od asi 0,01 do asi 50 % (objemových), výhodněji od asi 0,05 do asi 40 % (objemových), zvláště výhodně od asi 0,1 do asi 30 % (objemových).
Do takto získaného roztoku biologicky degradovatelného polymeru podle předloženého vynálezu v organickém rozpouštědle se přidá fysiologicky aktivní látka a rozpustí se nebo se disperguje. V tomto postupu se přidané množství fysiologicky
aktivní látky reguluje tak, aby horní mez hmotnostního poměru fysiologicky aktivní látky k biologicky degradovatelnému polymeru podle předloženého vynálezu byla až asi 1:1, s výhodou až asi 1:2.
Potom se výsledný roztok organického rozpouštědla obsahující přípravek složený z fysiologicky aktivní látky nebo její soli a biologicky degradovatelného polymeru podle předloženého vynálezu přidá do vodné fáze. Vytvoří se tak emulze olejové fáze (O) ve vodné fázi (V) (O/V). Potom se rozpouštědlo v olejové fázi odpaří. Vyrobí se tak mikrotobolka. Objem vodné fáze v tomto případě je obvykle od asi 1-násobku do asi 10 000-násobku, výhodněji od asi 5-násobku do asi 5000-násobku, zvláště výhodně od asi 10-násobku do asi 2000-násobku objemu olejové fáze.
Ke shora uvedené vnější vodné fázi se může přidat emulgační činidlo. Tímto emulgačním činidlem může být jakákoliv sloučenina za předpokladu, že může vytvořit obecně stabilní emulzi O/V. Konkrétně se mohou používat aniontová povrchově aktivní činidla (oleát sodný, stearát sodný, laurylsulfát sodný a podobná), neiontová povrchově aktivní činidla (estery mastných kyselin a polyoxyethylen-sorbitanu [Tween 80, Tween 60, dostupné od firmy Atlas Powder] a podobné), deriváty polyoxyethylenového ricinového oleje [HCO-60, HCO-50, dostupné od firmy NIKKO Chemicals K.K.], polyvinylpyrrolidon, polyvinylalkohol, karboxymethylcelulosa, lecithin, želatina, kyselina hyaluronová a podobné. Jakékoliv ze shora uvedených činidel se může používat samotné nebo ve vzájemné kombinaci s jinými. Koncentrace při používání je s výhodou v rozmezí od asi 0,01 do asi 10 % hmotnostních, výhodněji v rozmezí od asi 0,05 do asi 5 % hmotnostních.
Ke shora uvedené vnější vodné fázi se může přidat činidlo pro regulaci osmotického tlaku (činidlo regulující osmotický tlak, osmotický tlak regulující činidlo, osmotické činidlo; což jsou pojmy vzájemně identické). Toto osmotický tlak regulující činidlo s výhodou znamená takové činidlo, které po uvedení do vodného roztoku dodává tomuto vodnému roztoku osmotický tlak.
Takové osmotický tlak regulující činidlo může například znamenat polyalkoholy, monoalkoholy, monosacharidy, disacharidy, oligosacharidy, aminokyseliny stejně jako jejich deriváty a podobné látky.
Jako shora uvedené polyalkoholy se mohou používat například trihydroxyalkoholy, jako je glycerin a podobné, pentahydroxyalkoholy, jako je arabitol, xylitol, adonitol a podobné, hexahydroxyalkoholy, jako je mannitol, sorbitol, dulcitol a podobné, a další alkoholy. Ze shora uvedených jsou výhodné hexahydroxyalkoholy s tím, že zvláště výhodný je mannitol.
Shora uvedené monohydroxyalkoholy mohou znamenat například methanol, ethanol, isopropylalkohol a podobné, při čemž výhodným je ethanol.
Shora uvedené monosacharidy mohou znamenat například pentosy, jako je arabinosa, xylosa, ribosa, 2-deoxyribosa a podobné, hexosy, jako je glukosa, fruktosa, galaktosa, mannosa, sorbosa, rhamnosa, fukosa a podobné, při čemž s výhodou se používají hexosy.
Jako shora uvedené oligosacharidy se mohou používat například trisacharidy, jako je maltotriosa, rafinosa a podobné, tetrasacharidy, jako je stachyosa a podobné, při čemž výhodnými z nich jsou trisacharidy.
Jako deriváty shora popsaných monosacharidů, disacharidů a oligosacharidů se mohou používat například glukosamin, galaktosamin, kyselina glukuronová, kyselina galakturonová a podobné deriváty sacharidů.
Jako shora uvedené aminokyseliny se mohou používat jakékoliv L-aminokyseliny, jako je například glycin, leucin, arginin a podobné aminokyseliny. Z nich je výhodný L-arginin.
Mohou se používat jakákoliv z těchto osmotický tlak regulujících činidel, a to samotná nebo ve vzájemné kombinaci.
• · · ·
Jakékoliv z těchto osmotický tlak regulujících činidel se používá v takových koncentracích, aby poskytlo takový osmotický tlak vnější vodné fáze, aby byl od asi 1/50-násobku do asi 5-násobku, s výhodou od asi 1/25-násobku do asi 3-násobku osmotického tlaku fýsiologického solného roztoku. Jestliže se jako činidlo regulující osmotický tlak používá mannitol, potom je jeho výhodná koncentrace 0,5 % až 1,5 %.
Způsob odstranění organického rozpouštědla může znamenat jakýkoliv způsob, který je znám sám o sobě, nebo způsob, který je s ním souladu. Například se podle jednoho způsobu organické rozpouštědlo může odpařit za atmosférického tlaku nebo za postupně snižovaného tlaku za míchaní použitím příslušného míchadla, magnetického míchadla nebo podobného zařízení, nebo se podle jiného způsobu odpaří organické rozpouštědlo regulováním stupně vakua pomocí vakuového rotačního odpařováku a podobného zařízení nebo se použijí jiné způsoby.
Takto získané mikrotobolky se isolují odstřeďováním nebo filtrací a potom se volné formy fysiologicky aktivní látky, emulgačního činidla a podobných uložených na povrchu mikrotobolky několikrát opakovaně opláchnou destilovanou vodou a opět se dispergují v destilované vodě a podobně a vysuší se vymražením.
Během způsobu výroby se může přidat protikoagulační činidlo, aby se zabránilo koagulaci částic. Jako takové činidlo zabraňující koagulaci se mohou použít například polysacharidy rozpustné ve vodě, jako je mannitol, laktosa, glukosa, škroby (například kukuřičný škrob a podobné) a podobné látky, aminokyseliny, jako je glycin a podobné, a proteiny, jako je fibrin, kolagen a podobné. Z nich se výhodně používá mannitol.
Množství přidávaného činidla zabraňujícího koagulaci, jako je mannitol a podobná činidla, je obvykle od 0 do asi 24 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost mikrotobolky.
Po vysušení vymražováním se voda a organické rozpouštědlo obsažené v mikrotobolce mohou odstranit, jestliže je to nutné, zahříváním za takových podmínek, které nezpůsobují vzájemné napojení mikrotobolek za sníženého tlaku. S výhodou se zahřátí mikrotobolky provádí kolem teploty nebo při teplotě, která je nepatrně vyšší než přechodný bod skelného přechodu biologicky degradovatelného polymeru, změřeného diferenčním skanovacím kalorimetrem za podmínek zvyšující se teploty o 10 až 20 °C za minutu. Výhodněji se zahřívání provádí za teplot v rozmezí teploty přechodného bodu skelného přechodu biologicky degradovatelného polymeru nebo v rozmezí od teploty jeho přechodného bodu skelného přechodu do teploty vyšší než je přechodná teplota skelného přechodu o asi 30 °C. Zvláště tehdy, jestliže se jako biologicky degradovatelný polymer používá polymer kyselina mléčná - kyselina glykolové, se zahřívání s výhodou provádí při teplotách ležících v rozmezí od teploty přechodného bodu skelného přechodu do teploty, která je vyšší než teplota přechodného bodu skelného přechodu o 10 °C, dále pak s výhodou při teplotách ležících v rozmezí od asi teploty přechodného bodu skelného přechodu do teploty, která je vyšší než teplota přechodného bodu skelného přechodu o 5 °C.
I když doba zahřívání může být různá, podle množství mikrotobolek a podobně, je asi 12 hodin až asi 168 hodin, s výhodou asi 24 hodin až asi 120 hodin, zvláště výhodně od asi 48 hodin do asi 96 hodin po tom, co teplota samotné mikrotobolky dosáhne dané teploty.
Způsob zahřívání není nijak zvlášť omezen, pokud umožňuje stejnoměrné zahřívání celé sady mikrotobolek.
Jako způsob sušení zahříváním se používá například způsob sušení za zahřívání v termostatové komoře za konstantní teploty, ve fluidní komoře, v mobilní komoře nebo v peci, způsob sušení zahříváním v mikrovlnné troubě a podobné způsoby. Z těchto způsobů je výhodným způsobem sušení zahříváním v termostatové komoře za konstantní teploty.
• · · · · ··♦··· • · · · · · · · <
·« « · · · · ii) Způsob V/O/V
Nejdříve se připraví roztok biologicky degradovatelného polymeru podle předloženého vynálezu v organickém rozpouštědle.
Jako takové organické rozpouštědlo se mohou používat například halogenované uhlovodíky (například dichlormethan, chloroform, dichlorethan, trichlorethan, tetrachlormethan a podobné), ethery (například ethylether, isopropylether a podobné), estery mastných kyselin (například ethylacetát, butylacetát a podobné), aromatické uhlovodíky (například benzen, toluen, xylen a podobné), alkoholy (například ethanol, methanol a podobné), acetonitril a podobná rozpouštědla. Z nich jsou výhodnými halogenované uhlovodíky, zvláště vhodný je dichlormethan. Tato rozpouštědla se mohou používat ve směsi v příslušných poměrech. V tomto případě jsou výhodnými směsné roztoky halogenovaných uhlovodíků a alkoholů, zvláště vhodným je směsný roztok dichlormethanu a ethanolu.
Koncentrace biologicky degradovatelného polymeru podle předloženého vynálezu v roztoku organického rozpouštědla se mění v závislosti na molekulové hmotnosti biologicky degradovatelného polymeru podle předloženého vynálezu a podle druhu organického rozpouštědla. Jestliže se jako organické rozpouštědlo používá například dichlormethan, je jeho koncentrace obvykle od asi 0,5 do asi 70 % hmotnostních, výhodněji od asi 1 do asi 60 % hmotnostních, zvláště výhodně od asi 2 do asi 50 % hmotnostních.
Do takto získaného roztoku biologicky degradovatelného polymeru podle předloženého vynálezu v organickém rozpouštědle (olejová fáze) se přidá roztok fysiologicky aktivní látky nebo její soli [jako rozpouštědlo se používá voda, směsný roztok vody a alkoholů (například methanolu, ethanolu a podobného)]. Tato směs se emulguje známým způsobem homogenizátorem nebo ultrazvukem a podobně. Vytvoří se tak emulze V/O.
Objem olejové fáze, která se má smíchat, je obvykle asi 1-násobný až asi 1000-násobný, s výhodou 2-násobný až 100-násobný, výhodněji asi 3-násobný až 10-násobný vzhledem k objemu vnitřní vodné fáze.
Výsledná emulze V/O má viskozitu obvykle v rozsahu asi 0,01 až 10 Pa.s, s výhodou asi 0,1 až 5 Pa.s, zvláště výhodně asi 0,5 až 2 Pa.s při asi 12 až 25 °C.
Potom se výsledná emulze V/O sestávající z fýsiologicky aktivní látky a biologicky degradovatelného polymeru podle předloženého vynálezu přidá k vodné fázi. Vytvoří se emulze V (vnitřní vodná fáze)/O (olejová fáze)/V (vnější vodná fáze), načež se z olejové fáze odpaří rozpouštědlo. Připraví se tak mikrotobolka. Při tomto postupu je objem vnější vodné fáze obvykle od asi 1-násobku do asi 10 000-násobku, výhodněji od asi 5-násobku do asi 5 000-násobku, zvláště výhodně od asi 10-násobku do asi 2000-násobku objemu olejové fáze.
Shora uvedené emulgační činidlo a osmotický tlak regulující činidlo, která se mohou přidat k vnější vodné fázi, a následující způsob přípravy jsou stejné jako ty, které byly shora popsány pod ad I) i).
II) Způsob dělení fází
Když se podle tohoto způsobu vyrobí mikrotobolka, po částech se za míchání postupně přidá koacervační činidlo k roztoku organického rozpouštědla obsahujícího přípravek obsahující fysiologicky aktivní látku, popsanou u shora uvedeného způsobu sušení ve vodě ad I), a biologicky degradovatelný polymer podle předloženého vynálezu, takže se vysráží mikrotobolka, která ztuhne. Množství koacervačního činidlo představuje množství od asi 0,01-násobku do 1000-násobku, s výhodou od asi 0,05-násobku do 500-násobku, zvláště výhodně od asi 0,1-násobku do 200-násobku objemu olejové fáze.
Koacervační činidlo není zvlášť omezeno za předpokladu, že je vybráno ze sloučenin na bázi polymeru, na bázi minerálního oleje nebo na bázi rostlinného
9999
9
9 oleje, které jsou mísitelné s organickým rozpouštědlem, a pokud nerozpouští biologicky degradovatelný polymer podle předloženého vynálezu. Konkrétně se používají například silikonový olej, sezamový olej, sojový olej, kukuřičný olej, bavlníkový olej, kokosový olej, lněný olej, minerální olej, hexan, heptan a podobné látky. Jakákoliv z těchto látek se může používat samotná nebo ve vzájemné kombinaci.
Takto získaná mikrotobolka se isoluje, potom se opakovaně promyje heptanem, aby se odstranilo koacervační činidlo a podobná činidla jiná než přípravek sestávající z fysiologicky aktivní látky a biologicky degradovatelného polymeru podle předloženého vynálezu. Potom se zbytek za sníženého tlaku vysuší. Promytí se alternativně provede stejným způsobem, jako je způsob shora popsaný u způsobu sušení ve vodě ve shora uvedeném odstavci ad I) i). Potom následuje vysušení vymražením s následujícím sušením za zahřívání.
III) Způsob sušení rozprašováním
Jestliže se tímto způsobem vyrábí mikrotobolka, roztok nebo disperze organického rozpouštědla obsahující přípravek sestávající z biologicky degradovatelného polymeru podle předloženého vynálezu a fysiologicky aktivní látky popsané ve shora uvedeném způsobu sušení ve vodě v části ad I), se rozprašuje tryskou do sušící komory rozprašující sušárny (zařízení pro sušení rozprašováním), přičemž se v mimořádně krátké době odpaří organické rozpouštědlo v mikrokapičkách. Vyrobí se tak mikrotobolka. Taková tryska může znamenat například duální fluidní trysku, tlakovou trysku, trysku s rotujícím diskem a podobné. Potom následuje promytí, jestliže je to nutné, podobným způsobem, jako je způsob popsaný u způsobu sušení ve vodě shora popsaný v části ad I). Potom následuje sušení vymražením a následně se provede sušení za zahřívání.
Pokud jde o jinou formu činidla než je shora uvedená mikrotobolka, může se roztok nebo disperze organického rozpouštědla, který obsahuje přípravek sestávající z fysiologicky aktivní látky, popsané ve způsobu sušení ve vodě shora uvede-
ného způsobu výroby mikrotobolky ad I), a biologicky degradovatelný polymer podle předloženého vynálezu, vysušit na pevnou látku například na rotačním odpařováku, kde se organické rozpouštědlo nebo voda odpaří za regulace vakua, následuje rozemletí použitím tryskového mlýnu a podobně, takže se získají jemné částice (mikročástice).
Potom se jemně rozemleté částice mohou promýt stejným způsobem, jako je způsob popsaný u způsobu sušení ve vodě shora uvedeného způsobu výroby mikrotobolky ad I). Potom následuje sušení vymrazováním a následně sušení za zahřívání.
Způsob výroby přípravku s regulovaným uvolňováním (například mikrotobolky), který obsahuje fysiologicky aktivní látku nebo její sůl podle předloženého vynálezu, hydroxynaftovou kyselinu nebo její sůl a polymer kyseliny mléčné nebo jeho sůl podle předloženého vynálezu, je popsán níže. V případě bez zahrnutí hydroxynaftové kyseliny nebo její soli se však výroba může provádět stejným způsobem.
I) Způsob sušení ve vodě
i) Způsob oleje ve vodě (O/V)
Podle tohoto způsobu se nejdříve připraví roztok hydroxynaftové kyseliny nebo její soli a polymeru kyseliny mléčné nebo jeho soli v organickém rozpouštědle. Organické rozpouštědlo použité pro výrobu přípravku s regulovaným uvolňováním podle předloženého vynálezu má s výhodou teplotu varu 120 nebo méně °C.
Jako takové organické rozpouštědlo se mohou používat například halogenované uhlovodíky (například dichlormethan, chloroform, dichlorethan, trichlorethan, tetrachlormethan a podobné), ethery (například ethylether, isopropylether a podobné), estery mastných kyselin (například ethylacetát, butylacetát a podobné), aromatické uhlovodíky (například benzen, toluen, xylen a podobné), alkoholy (například ethanol, methanol a podobné), acetonitril a podobná rozpouštědla. Jako organické
»· ···· «
rozpouštědlo pro polymer kyseliny mléčné nebo jeho sůl je zvláště výhodný dichlormethan.
Jako organické rozpouštědlo pro hydroxynaftovou kyselinu nebo její sůl jsou výhodné alkoholy. Ty se mohou odděleně rozpustit před smícháním nebo se tyto dva materiály mohou rozpustit v organickém rozpouštědle namíchaném ve vhodném poměru. Z těchto směsí roztoků jsou výhodné směsi halogenovaných uhlovodíků a alkoholů, zvláště vhodný je směsný roztok dichlormethanu a ethanolu.
Obsah ethanolu ve směsi organických rozpouštědel dichlormethanu a ethanolu, jestliže se jako organické rozpouštědlo používá ethanol smíchaný s dichlormethanem, je obvykle od asi 0,01 do asi 50 % objemových, výhodněji od asi 0,05 do asi 40 % objemových, zvláště výhodně od asi 0,1 do asi 30 % objemových.
I když koncentrace polymeru kyseliny mléčné v roztoku organického rozpouštědla se může měnit podle molekulové hmotnosti polymeru kyseliny mléčné a podle typu organického rozpouštědla, jeho koncentrace je obvykle od asi 0,5 do asi 70 % hmotnostních, výhodněji od asi 1 do asi 60 % hmotnostních, zvláště výhodně od asi 2 do asi 50 % hmotnostních, jestliže se jako organické rozpouštědlo používá například dichlormethan.
Koncentrace hydroxynaftové kyseliny nebo její soli v organickém rozpouštědle, jestliže se jako organické rozpouštědlo používá směs dichlormethanu a ethanolu, je obvykle asi 0,01 až asi 10 % hmotnostních, výhodněji asi 0,1 až asi 5 % hmotnostních, zvláště výhodně asi 0,5 až asi 3 % hmotnostní.
K roztoku hydroxynaftové kyseliny nebo její soli a takto získaného polymeru kyseliny mléčné v organickém rozpouštědle se přidá a rozpustí se v něm nebo se v něm disperguje fysiologicky aktivní látka nebo její sůl. Potom se k vodné fázi přidá výsledný roztok organického rozpouštědla obsahující přípravek sestávající z fýsiologicky aktivní látky nebo její soli, hydroxynaftové kyseliny nebo její soli a polymeru kyseliny mléčné nebo její soli. Vytvoří se tak emulze O (olejová fáze)/V (vodná
9999
9 9
9 9
fáze). Potom se rozpouštědlo v olejové fázi odpaří nebo se disperguje ve vodné fázi, přičemž se připraví mikrotobolky. Objem této vodné fáze v tomto případě je obvykle od asi 1-násobku do asi 10 000-násobku, výhodněji od asi 5-násobku do asi 5000-násobku, zvláště výhodně od asi 10-násobku do asi 2000-násobku objemu olejové fáze.
Ke shora uvedené vnější vodné fázi se může přidat emulgační činidlo. Takové emulgační činidlo může obvykle znamenat jakoukoliv sloučeninu, která je schopna vytvořit stabilní emulzi O/V. Konkrétně se používají například aniontová povrchově aktivní činidla (oleát sodný, stearát sodný, laurylsulfát sodný a podobná činidla), neiontová povrchově aktivní činidla (ester mastné kyseliny a polyoxyethylen-sorbitanu [Tween 80, Tween 60, vyráběné firmou Atlas Powder, deriváty polyoxyethylenovaného ricinového oleje [HCO-60, HCO-50, dostupné od firmy Nikko Chemicals] a podobná činidla), polyvinylpyrrolidon, polyvinylalkohol, karboxymethylcelulosa, lecithin, želatina, kyselina hyaluronová a podobné látky. Jakékoliv ze shora uvedených činidel se může používat samotné nebo se mohou používat ve vzájemné kombinaci. Koncentrace při použití je s výhodou v rozmezí od asi 0,01 do 10 % hmotnostních, výhodněji v rozmezí od asi 0,05 do 5 % hmotnostních.
Ke shora uvedené vnější vodné fázi se může přidat osmotický tlak regulující činidlo. Toto osmotický tlak regulující činidlo může být výhodné, protože dodává vodnému roztoku osmotický tlak, jestliže se uvede do tohoto vodného roztoku.
Takové osmotický tlak regulující činidlo může například znamenat polyalkoholy, monoalkoholy, monosacharidy, disacharidy, oligosacharidy a aminokyseliny stejně jako jejich deriváty a podobné látky.
Jako shora uvedené polyalkoholy se mohou používat například trihydroxyalkoholy, jako je glycerin a podobné, pentahydroxyalkoholy, jako je arabitol, xylitol, adonitol a podobné, hexahydroxyalkoholy, jako je mannitol, sorbitol, dulcitol a podobné, a další alkoholy. Ze shora uvedených jsou výhodnými hexahydroxyalkoholy, zvláště výhodný je mannitol.
φ φ φφφφ
Shora uvedené monohydroxyalkoholy mohou znamenat například methanol, ethanol, isopropylalkohol a podobné, při čemž výhodným z nich je ethanol.
Jako shora uvedené monosacharidy se mohou používat například pentosy, jako je arabinosa, xylosa, ribosa, 2-deoxyribosa a podobné, hexosy, jako je glukosa, fruktosa, galaktosa, mannosa, sorbosa, rhamnosa, fukosa a podobné, přičemž výhodnými z nich jsou hexosy.
Jako shora uvedené oligosacharidy se mohou používat například trisacharidy, jako je maltotriosa, rafinosa a podobné, tetrasacharidy, jako je stachyosa a podobné, přičemž výhodnými z nich jsou trisacharidy.
Jako deriváty shora popsaných monosacharidů, disacharidů a oligosacharidů se mohou používat například glukosamin, galaktosamin, kyselina glukuronová, kyselina galakturonová a podobné.
Jakákoliv shora uvedená aminokyselina se může používat za předpokladu, že znamená L-aminokyseliny, a například glycin, leucin, arginin a podobné. Výhodnou je z nich L-arginin.
Tato osmotický tlak regulující činidla se mohou používat samotná nebo ve vzájemné kombinaci.
Tato osmotický tlak regulující činidla se používají v takových koncentracích, aby poskytla takový osmotický tlak vnější vodné fáze, aby znamenal asi 1/50-násobek až asi 5-násobek, s výhodou asi 1/25-násobek až asi 3-násobek osmotického tlaku fysiologického solného roztoku. Jestliže se jako činidlo regulující osmotický tlak používá mannitol, jeho koncentrace je s výhodou 0,5 % až 1,5 %.
Způsob odstranění organického rozpouštědla může znamenat jakýkoliv způsob, který je znám sám o sobě, nebo způsob, který je s ním souladu. Například způsob, podle kterého se organické rozpouštědlo může odpařit za atmosférického tlaku • 44 · ·· 44 ···« • 4 · · ···· · · « «44 4 4 · · · « · 4 · · · · · « ··· ·· ··« <··· ·· ·· nebo za postupně snižovaného tlaku za míchaní použitím příslušného míchadla, magnetického míchadla nebo ultrazvukového zařízení, nebo způsob, podle kterého se organické rozpouštědlo odpaří regulováním stupně vakua pomocí rotačního vakuového odpařováku a podobně, nebo způsob, podle kterého se organické rozpouštědlo odpaří postupně použitím dialyzačního filmu, a další způsoby.
Takto získané mikrotobolky se isolují odstřeďováním nebo filtrací. Jakékoliv volné formy fysiologicky aktivní látky nebo její soli, hydroxy naftové kyseliny nebo její soli, léčiv nesoucích látky, emulgačního činidla a podobných uložených na povrchu mikrotobolky se několikrát opakovaně opláchnou destilovanou vodou a potom se opět dispergují v destilované vodě a podobně a vysuší se vymražením.
Během způsobu výroby se může přidat činidlo zabraňující koagulaci, aby se zabránilo vzájemné koagulaci částic. Jako takové činidlo zabraňující koagulaci se používají například polysacharidy rozpustné ve vodě, jako je mannitol, laktosa, glukosa, škroby (například kukuřičný škrob a podobné), aminokyseliny, jako je glycin a podobné, proteiny, jako je fibrin, kolagen a podobné. Z nich se s výhodou používá mannitol.
Množství přidávaného činidla zabraňujícího koagulaci, jako je mannitol a podobné, je obvykle od 0 do asi 24 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost mikrotobolky.
Po vysušení vymražením se voda a organické rozpouštědlo obsažené v mikrotobolkách mohou odstranit, jestliže je to nutné, zahřátím za sníženého tlaku za takových podmínek, při kterých nedochází ke vzájemnému spojení mezi mikrotobolkami. S výhodou se mikrotobolky zahřívají na teplotu, která je kolem teploty přechodného bodu skelného přechodu nebo nepatrně vyšší než teplota přechodného bodu skelného přechodu polymeru kyseliny mléčné stanoveného diferenčním skanovacím kalorimetrem za podmínek zvyšující se teploty o 10 až 20 °C za minutu. Zahřívání se provádí výhodněji za teploty kolem teploty přechodného bodu skelného přechodu polymeru kyseliny mléčné nebo v rozmezí od teploty ·· •ft ···· • · · • ftft ft ftft ft · · • · · • •ft ftft •ftft ·«·« • ftft * • ft ·· přechodného bodu skelného přechodu polymeru kyseliny mléčné do teploty vyšší asi o 30 °C než je teplota přechodného bodu skelného přechodu polymeru kyseliny mléčné. Konkrétně - jestliže se jako polymer kyseliny mléčné používá polymer kyselina mléčná - kyselina glykolová, zahřívání se s výhodou provádí za teplot ležících v rozmezí od teploty přechodného bodu skelného přechodu do teploty o 10 °C vyšší než je teplota přechodného bodu skelného přechodu, dále s výhodou při teplotách ležících v rozmezí od teploty kolem přechodného bodu skelného přechodu do teploty o 5 °C vyšší než je teplota přechodného bodu skelného přechodu.
I když doba zahřívání může být různá, podle množství mikrotobolky a podobně, obvykle je od asi 12 hodin do asi 168 hodin, s výhodou od asi 24 hodin do asi 120 hodin, zvláště výhodně od asi 48 hodin do asi 96 hodin po tom, co teplota samotné mikrotobolky dosáhne dané teploty.
Způsob zahřívání není nijak zvlášť omezen, pokud umožňuje stejnoměrné zahřívání celé sady mikrotobolek.
Takovým způsobem zahřívání může být například způsob sušení zahříváním v termostatové komoře, tj. komoře se stabilní teplotou, ve fluidní komoře, v mobilní komoře nebo v peci nebo způsob sušení zahříváním v mikrovlnné troubě a podobné způsoby. Z těchto způsobů je výhodný způsob sušení zahříváním v termostatové komoře, tj. komoře se stabilní teplotou.
ii) Způsob V/O/V (1)
Nejdříve se vyrobí roztok polymeru kyseliny mléčné nebo jeho soli v organickém rozpouštědle.
Organické rozpouštědlo a koncentrace polymeru kyseliny mléčné nebo jeho soli v roztoku organického rozpouštědla jsou stejné jak bylo shora popsáno pod ad
I) i). Jestliže se používá směsné organické rozpouštědlo, poměr dvou materiálů je stejný s těmi, které byly shora popsány pod ad I) i).
4444 ·· • 4 · ·
44
4 4 4
4 4
444 44 • 4
4
4444
4 4
4 4
4 4 4
4 4 4
44
K takto získanému roztoku polymeru kyseliny mléčné nebo jeho soli v organickém rozpouštědle se přidá fysiologicky aktivní látka nebo její sůl a ta se v něm rozpustí nebo se v něm disperguje. Potom se roztok organického rozpouštědla (olejová fáze) obsahující přípravek sestávající z fysiologicky aktivní látky nebo její soli a polymeru kyseliny mléčné nebo jeho soli přidá k roztoku hydroxynaftové kyseliny nebo její soli [v takovém rozpouštědle, jako je voda, vodný roztok alkoholů (například methanolu, ethanolu a podobném), vodný roztok pyridinu, vodný roztok dimethylacetamidu a podobné]. Tato směs se emulguje známým způsobem homogenizátorem nebo ultrazvukem a podobně. Vytvoří se tak emulze V/O.
Potom se výsledná emulze V/O, sestávající z fysiologicky aktivní látky nebo její soli, hydroxynaftové kyseliny nebo její soli a polymeru kyseliny mléčné nebo jeho soli, přidá k vodné fázi, takže se vytvoří emulze V (vnitřní vodná fáze)/O (olejová fáze)/V (vnější vodná fáze), načež se z olejové fáze odpaří rozpouštědlo. Připraví se tak mikrotobolka. Při této operaci je objem této vnější vodné fáze obvykle od asi 1-násobku do asi 10 000-násobku, výhodněji od asi 5-násobku do asi 5000-násobku, zvláště od asi 10-násobku do asi 2000-násobku objemu olejové fáze.
Shora uvedené emulgační činidlo a osmotický tlak regulující činidlo, která se mohou přidat k vnější vodné fázi, a následující způsob přípravy jsou stejné jako ty, které byly shora popsány pod ad I) i).
iii) Způsob V/O/V (2)
Nejdříve se připraví roztok hydroxynaftové kyseliny nebo její soli a polymeru kyseliny mléčné nebo jeho soli v organickém rozpouštědle. Takto získaný roztok organického rozpouštědla se nazývá olejová fáze. Tento způsob výroby je stejný jako shora popsaný způsob v části ad I) i). Nebo se také může hydroxynaftové kyselina nebo její sůl a polymer kyseliny mléčné připravit odděleně v roztocích organického rozpouštědla před tím, než se oba roztoky smíchají. I když koncentrace polymeru kyseliny mléčné v roztoku organického rozpouštědla může být různá, podle molekulové hmotnosti polymeru kyseliny mléčné a podle typu organického • · • I rozpouštědla, a jestliže se jako organické rozpouštědlo používá například dichlormethan, koncentrace je obvykle od asi 0,5 do asi 70 % hmotnostních, výhodněji od asi 1 do asi 60 % hmotnostních, zvláště výhodně od asi 2 do asi 50 % hmotnostních.
Potom se připraví roztok nebo disperze fysiologicky aktivní látky nebo její soli [v takovém rozpouštědle, jako je voda, směs vody s alkoholy (například s methanolem, ethanolem a podobnými) a podobných].
Koncentrace, na kterou se přidá fysiologicky aktivní látka nebo její sůl, je obvykle od 0,001 mg/ml do 10 mg/ml, výhodněji od 0,1 mg/ml do 5 mg/ml, zvláště výhodně od 10 mg/ml do 3 mg/ml.
Jestliže shora popsaná fysiologicky aktivní látka má bazickou skupinu, jako je aminová skupina, mezi soli této fysiologicky aktivní látky patří soli s anorganickými kyselinami (nazývanými také volné anorganické kyseliny) (jako je například kyselina uhličitá, kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina boritá atd.), s organickými kyselinami (nazývanými také volné organické kyseliny) (jako je například kyselina jantarová, kyselina octová, kyselina propionová, kyselina trifluoroctová atd.).
Jestliže fysiologicky aktivní látka má kyselou skupinu, jako je karboxylová skupina, mezi soli fysiologicky aktivní látky patří soli s anorganickými bázemi (nazývanými také anorganické volné báze) (například alkalickými kovy, jako je sodík a draslík, soli alkalických zemin, jako je vápník, hořčík atd.) a s organickými bázemi (nazývanými také organické volné báze) (například organickými aminy, jako je triethylamin, bazickými aminokyselinami, jako je arginin atd.). Fysiologicky aktivní peptidy mohou tvořit komplexní sloučeninu kovu (například komplexní sloučeninu s mědí, komplexní sloučeninu se zinkem atd.). Jestliže fysiologicky aktivní látka znamená LHRH derivát, zvláště výhodně se přidává kyselina octová.
• · · * 1 • · · · ·
Jako pomocné činidlo napomáhající rozpouštění a jako stabilizační činidlo se mohou použít známé materiály. Pro rozpuštění a dispergování fysiologicky aktivní látky a přísad, se mohou provádět zahřívání, třepání, míchání a podobné operace, ale v takovém rozsahu, aby se nezhoršila aktivita. Takto získaný vodný roztok je označován jako vnitřní vodná fáze.
Tato vnitřní vodná fáze a olejová fáze, které byly získány tak, jak bylo shora popsáno, se emulgují známým způsobem, například použitím homogenizátoru nebo ultrazvukem a podobně. Vznikne tak emulze V/O.
Objem olejové fáze, která se má smíchat, je od asi 1-násobku do asi 1000-násobku, výhodněji od 2-násobku do 100-násobku, výhodněji od asi 3-násobku do 10-násobku objemu vnitřní vodné fáze.
Výsledná emulze V/O má viskozitu obvykle od asi 0,01 do 10 Pa.s, s výhodou od asi 0,1 do 5 Pa.s, výhodněji od asi 0,5 do 2 Pa.s při asi 12 až 25 °C.
Potom se výsledná emulze V/O sestávající z fysiologicky aktivní látky nebo její soli, hydroxynaftové kyseliny nebo její soli a polymeru kyseliny mléčné nebo jeho soli přidá k vodné fázi. Vytvoří se emulze V (vnitřní vodná fáze)/O (olejová fáze)/V (vnější vodná fáze), načež se z olejové fáze odpaří nebo odežene rozpouštědlo do vnější vodné fáze. Připraví se tak mikrotobolka. Při této operaci je objem této vnější vodné fáze obvykle od asi 1-násobku do asi 10 000-násobku, výhodněji od asi 5-násobku do asi 5 000-násobku, zvláště výhodně od asi 10-násobku do asi 2000-násobku objemu olejové fáze.
Shora uvedené emulgační činidlo a osmotický tlak regulující činidlo, která se mohou přidat ke shora uvedené vnější vodné fázi, a následující způsob přípravy jsou stejné jako ty, které byly shora popsána v části ad I) i).
• · 1 • · · ·
II) Způsob dělení fází
Když se tímto způsobem vyrobí mikrotobolka, po částech se koacervační činidlo za míchání přidá k roztoku organického rozpouštědla obsahujícího přípravek, který obsahuje fysiologicky aktivní látku nebo její sůl, popsané u shora uvedeného způsobu sušení ve vodě ad I), hydroxynaftovou kyselinu nebo její sůl a polymer kyseliny mléčné nebo jeho sůl, takže se vysráží mikrotobolka, která ztuhne. Množství tohoto koacervačního činidla představuje asi 0,01-násobek až 1000-násobek, s výhodou asi 0,05-násobek až 500-násobek, zvláště výhodně asi 0,1-násobek až 200-násobek objemu olejové fáze.
Koacervační činidlo není nijak zvlášť omezeno, pokud je vybráno ze sloučeniny na bázi polymeru, sloučeniny na bázi minerálního oleje nebo sloučeniny na bázi rostlinného oleje, které jsou mísitelné s organickým rozpouštědlem, ale nerozpouští fysiologicky aktivní látku nebo její sůl, hydroxynaftovou kyselinu nebo její sůl a polymer kyseliny mléčné nebo jeho sůl. Jejich konkrétními příklady jsou silikonový olej, sezamový olej, sojový olej, kukuřičný olej, bavlníkový olej, kokosový olej, lněný olej, minerální olej, hexan, heptan a podobné. Jakákoliv z těchto látek se může používat ve vzájemné kombinaci dvou nebo více těchto činidel.
Takto získaná mikrotobolka se isoluje, promyje se opakovaně heptanem, aby se odstranilo koacervační činidlo a podobné látky jiné než přípravek sestávající z fysiologicky aktivní látky nebo její soli, hydroxynaftové kyseliny nebo její soli a polymeru kyseliny mléčné nebo jeho soli. Zbytek se vysuší za sníženého tlaku. Promytí se alternativně provede také stejným způsobem, jako je shora uvedený způsob sušení ve vodě v odstavci ad I) i). Potom následuje sušení vymrazováním s následujícím sušením za zahřívání.
III) Způsob sušení rozprašováním
Pro výrobu mikrotobolky podle tohoto způsobu se roztok obsahující fysiologicky aktivní látku nebo její sůl, hydroxynaftovou kyselinu nebo její sůl a polymer kyseliny mléčné nebo jeho sůl v organickém rozpouštědle, popsaný ve shora uvedeném způsobu sušení ve vodě ad I), rozprašuje tryskou do sušící komory rozprašující sušárny (zařízením pro sušení rozprašováním), při čemž se v mimořádně krátké době odpaří organické rozpouštědlo v mikronizovaných kapičkách. Vyrobí se tak mikrotobolka. Taková tryska může znamenat například duální fluidní trysku, tlakovou trysku, trysku s rotujícím diskem a podobné. Potom následuje promytí, jestliže je to nutné, stejným způsobem, jako je shora uvedený způsob popsaný u způsobu sušení ve vodě v ad I). Potom následuje sušení vymrazováním a následně se provede sušení za zahřívání.
Pokud jde o jinou formu než je shora popsaná mikrotobolka, může se připravit roztok, který obsahuje fysiologicky aktivní látku nebo její sůl, hydroxynaftovou kyselinu nebo její sůl a polymer kyseliny mléčné nebo jeho sůl v organickém rozpouštědle, popsaný ve způsobu sušení ve vodě shora uvedeného způsobu výroby mikrotobolky ad I). Tento roztok se vysuší na pevnou látku odpařením organického rozpouštědla nebo vody za regulování stupně vakua na rotačním odpařováku a podobně, následuje rozpráškování použitím tryskového mlýnu a podobně, přičemž se získají jemné částice (také označované jako mikročástice).
Potom se tyto jemně rozpráškované částice mohou promýt stejným způsobem, jako je způsob popsaný u způsobu sušení ve vodě shora uvedeného způsobu výroby mikrotobolky ad I). Potom následuje sušení vymražením a dále pak se provede sušení za zahřívání.
Mikrotobolka nebo takto získaný jemný prášek umožňuje takové uvolňování léčiva, které odpovídá rychlosti rozkladu použitého polymeru kyseliny mléčné nebo polymeru kyselina mléčná - kyselina glykolová.
Budou uvedeny příklady způsobu výroby přípravku s regulovaným uvolňováním, který obsahuje hydroxynaftoát, který je fysiologicky aktivní látka podle předlo-
ženého vynálezu. Při tomto způsobu výroby se jako fysiologicky aktivní látka s výhodou používá fýsiologicky aktivní peptid.
IV) Dvoustupňový způsob
Fysiologicky aktivní látka nebo její sůl se přidá k roztoku hydroxynaftové kyseliny nebo její soli v organickém rozpouštědle tak, aby byly vyhověno hmotnostnímu poměru uvedenému ve shora zmíněné definici množství fysiologicky aktivní látky, ze které se přípravek sestavuje. Vyrobí se tak roztok hydroxynaftoátu fysiologicky aktivní látky v organickém rozpouštědle.
Toto organické rozpouštědlo je stejné, jako rozpouštědlo popsané v části ad I) i). Jestliže se používá směsné organické rozpouštědlo, poměr těchto dvou rozpouštědel je stejný, jako je popsáno ve shora uvedené části ad I) i).
Jako způsob odstranění organického rozpouštědla pro vysrážení přípravku obsahujícího hydroxynaftoát, kterým je fysiologicky aktivní látka, se může použít jakýkoliv způsob, který je znám sám o sobě, nebo způsob, který je s ním souladu. Například způsob, podle kterého se organické rozpouštědlo odpaří za regulovaného vakua použitím rotačního vakuového odpařováku a podobně, a další způsoby.
Opět se tedy získá roztok přípravku obsahujícího hydroxynaftoát, který znamená fysiologicky aktivní látku, v organickém rozpouštědle. Může se tak vyrobit přípravek s regulovaným uvolňováním (mikrokulička jemné částice).
Jako organické rozpouštědlo se používají například halogenované uhlovodíky (například dichlormethan, chloroform, dichlorethan, trichlorethan, tetrachlormethan a podobné), ethery (například ethylether, isopropylether a podobné), estery mastných kyselin (například ethylacetát, butylacetát a podobné), aromatické uhlovodíky (například benzen, toluen, xylen a podobné) a podobné. Tato rozpouštědla se mohou používat jako směs v příslušných poměrech. Výhodnými z nich jsou halogenované uhlovodíky, zvláště vhodným je pak dichlormethan.
Výsledný roztok obsahující přípravek obsahující hydroxynaftoát fysiologicky aktivní látky v organickém rozpouštědle se přidá do vodné fáze. Vytvoří se emulze O (olejová fáze)/V (vodná fáze). Potom se rozpouštědlo v olejové fázi odpaří. Vyrobí se tak mikrotobolka. Objem vodné fáze v tomto případě je obecně od asi 1-násobku do asi 10 000-násobku, výhodněji od asi 5-násobku do asi 5000-násobku, zvláště výhodně od asi 10-násobku do asi 2000-násobku objemu olejové fáze.
Shora uvedené emulgační činidlo a osmotický tlak regulující činidlo, která se mohou přidat k vnější vodné fázi, a následující způsob přípravy jsou stejné jako ty, které byly shora popsány pod ad I) i).
Jako způsob odstranění organického rozpouštědla se používá jakýkoliv způsob, který je znám sám o sobě, nebo způsob, který je s ním souladu. Například způsob, podle kterého se organické rozpouštědlo může odpařit za atmosférického tlaku nebo za postupně snižovaného tlaku za míchaní použitím příslušného míchadla, magnetického míchadla nebo utrazvukového zařízení, nebo způsob, podle kterého se organické rozpouštědlo odpaří regulováním stupně vakua pomocí rotačního vakuového odpařováku a podobně, a další způsoby.
Takto získané mikrotobolky se oddělí odstřeďováním nebo filtrací. Potom se volné fysiologicky aktivní látky, hydroxynaftová kyselina, emulgační činidlo a podobné látky uložené na povrchu mikrotobolky několikrát opakovaně opláchnou destilovanou vodou, načež se mikrotobolky opět dispergují v destilované vodě a podobně a vysuší se vymražením.
Během tohoto způsobu výroby se může přidat činidlo zabraňující koagulaci, aby se zabránilo vzájemné koagulaci částic. Jako činidlo zabraňující koagulaci se používají například polysacharidy rozpustné ve vodě, jako je mannitol, laktosa, glukosa, škroby (například kukuřičný škrob a podobné) a podobné, aminokyseliny, jako je glycin a podobné, a proteiny, jako je fibrin, kolagen a podobné. Z nich se s výhodou používá mannitol.
Po vysušení vymražením, jestliže je to nutné, se voda a organická rozpouštědla v mikrotobolkách mohou odstranit zahříváním za takových podmínek, které nezpůsobují vzájemné spojení mikrokuliček za sníženého tlaku.
I když doba zahřívání může být různá, podle množství mikrotobolek a podobně, obvykle je od asi 12 hodin do asi 168 hodin, s výhodou od asi 24 hodin do asi 120 hodin, zvláště výhodně od asi 48 hodin do asi 96 hodin po tom, co teplota samotné mikrotobolky dosáhne dané teploty.
Způsob zahřívání není nijak zvlášť omezen, pokud umožňuje stejnoměrné zahřívání celé sady mikrotobolek.
Jako takový způsob zahřívání se může používat například způsob sušení zahříváním v termostatové komoře za stálé teploty, ve fluidní komoře, v mobilní komoře nebo v peci, způsob sušení zahříváním v mikrovlnné troubě a podobné. Z těchto způsobů je výhodný způsob sušení zahříváním v termostatové komoře za stálé teploty. Výsledné mikrokuličky jsou ve formě relativně stejnoměrných kuliček, způsobují malou rezistenci při injekčním podávání a nezpůsobují snadné ucpávání jehly. Vzhledem k tomu, že lze používat tenkou injekční jehlu, injekce je pro pacienta méně bolestivá.
V) Jednostupňový způsob
Fysiologicky aktivní látka nebo její sůl se přidá k roztoku hydroxynaftové kyseliny nebo její soli v organickém rozpouštědle tak, aby byly vyhověno hmotnostnímu poměru uvedenému ve shora zmíněné definici množství fysiologicky aktivní látky, která je v přípravku obsažena. Vyrobí se tak roztok obsahující hydroxynaftoát fysiologicky aktivní látky v organickém rozpouštědle. Vyrobí se přípravek (mikrokulička jemné částice) s regulovaným uvolňováním.
• · · 0 • · · · • · « · ·
• 00 0 0 ·0
Toto organické rozpouštědlo je stejné, jako rozpouštědlo popsané v části ad I) i). Jestliže se používá směsné organické rozpouštědlo, poměr těchto dvou rozpouštědel je stejný, jako je popsáno ve shora uvedené části ad I) i).
Roztok obsahující hydroxynaftoát fysiologicky aktivní látky v organickém rozpouštědle se potom přidá do vodné fáze. Vytvoří se emulze O (olejová fáze)/V (vodná fáze). Potom se rozpouštědlo v olejové fázi odpaří. Vyrobí se tak mikrotobolky. Objem vodné fáze v tomto případě je obecně od asi 1-násobku do asi 10 000-násobku, výhodněji od asi 5-násobku do asi 5000-násobku, zvláště výhodně od asi 10-násobku do asi 2000-násobku objemu olejové fáze.
Shora uvedené emulgační činidlo a osmotický tlak regulující činidlo, která se mohou přidat ke shora uvedené vnější vodné fázi, a následující způsob přípravy jsou stejné jako ty, které byly popsány v části ad IV).
Přípravek s regulovaným uvolňováním podle předloženého vynálezu může znamenat jakoukoliv formu, jako je mikrokulička, mikrotobolka, jemné částice (mikročástice) a podobně. Výhodnými jsou mikrotobolky.
Přípravek s regulovaným uvolňováním podle předloženého vynálezu se může podávat samostatně nebo se může používat jako výchozí materiál pro výrobu rozmanitých dávkových forem před podáváním, jako je injekční nebo implantovatelné činidlo do svalu, subkutánní injekce do orgánů a podobné, permukózní činidla do nosu, rekta, dělohy a podobě, orální činidla (například tobolky (tvrdé tobolky, měkké tobolky a podobné), pevná léčiva, jako jsou granule, prášek a podobné, kapalná léčiva, jako je sirup, emulze, suspenze a podobné) a podobně.
Například, pro použití přípravků s regulovaným uvolňováním podle předloženého vynálezu jako injekce, se vyrobí vodná suspenze společně s dispergačním činidlem (například povrchově aktivním činidlem, jako je Tween 80, HCO-60 a podobné, polysacharidy, jako je hyaluronát sodný, karboxymethylcelulosou, alginátem sodným a podobnými), ochranným činidlem (například methylparabenem, • φ • « propylparabenem a podobným), isotonickým činidlem (například chloridem sodným, mannitolem, sorbitolem, glukosou, prolinem a podobným), nebo se disperguje společně s rostlinným olejem, jako je sezamový olej, kukuřičný olej a podobný. Připraví se tak olejová suspenze, která se může použít jako injekce s regulovaným uvolňováním.
Velikost částice přípravku s regulovaným uvolňováním podle předloženého vynálezu, jestliže se používá jako suspenzní injekční přípravek, je s výhodou taková, aby umožňovala uspokojivý stupeň dispergování a uspokojivé projití jehlou injekční stříkačky. Střední velikost částic může být například od asi 0,1 do 300 μιτι, s výhodou od asi 0,5 do 150 μιτι, výhodněji od asi 1 do 100 μιτι.
Pro sterilizaci přípravku s regulovaným uvolňováním podle předloženého vynálezu se může použít například způsob sterilizace celého výrobního způsobu, způsob používající sterilizaci gama-paprsky, způsob, podle kterého se přidá ochranné činidlo, a podobné způsoby, ale způsob sterilizace není na ně omezen.
Jelikož přípravek s regulovaným uvolňováním podle předloženého vynálezu má nízkou toxicitu, může se používat jako bezpečné léčivo a podobně u savců (například u člověka, dobytka, prasat, psů, koček, myší, krys, králíků a podobných).
I když se dávka přípravku s regulovaným uvolňováním podle předloženého vynálezu může měnit podle druhu a obsahu fysiologicky aktivní látky, která je hlavním léčivem, podle dávkové formy, podle doby trvání uvolňování fýsiologicky účinné látky, podle onemocnění, podle savce a podobně, může být výhodné efektivní množství fysiologicky aktivní látky. Dávka při podávání fysiologicky aktivní látky, kterou je hlavní léčivo, jestliže přípravek s regulovaným uvolňováním znamená šestiměsíční přípravek, je s výhodou vybrána v rozmezí od asi 0,01 mg do 10 mg/kg, výhodněji v rozmezí od asi 0,05 mg do 5 mg/kg u dospělé osoby.
··
Dávka přípravku s regulovaným uvolňováním při podávání je s výhodou vybrána z rozmezí od asi 0,05 mg do 50 mg/kg, výhodněji od asi 0,1 mg do 30 mg/kg jedné dospělé osoby.
Frekvence podávání dávky může být vhodně vybrána podle druhu a podle obsahu fysiologicky aktivní látky jako hlavní složky, podle dávkové formy, podle doby trvání zpoždění fysiologicky aktivní látky, podle typu onemocnění, podle typu živočicha a podobně, jako je například jednou za několik týdnů, jednou za měsíc, jednou za několik měsíců (například 3, 4 nebo 6 měsíců a podobně) a podobně.
Přípravek s regulovaným uvolňováním podle předloženého vynálezu se může používat jako preventivní nebo terapeutické činidlo proti různým onemocněním v závislosti na druhu fysiologicky aktivní látky, která je v něm obsažena. Jestliže například obsahuje LH-RH derivát jako fysiologicky aktivní látku, může se používat jako profylaktické nebo terapeutické činidlo proti onemocněním závislým na hormonech, zvláště onemocněním závislým na pohlavních hormonech, jako jsou rakoviny závislé na pohlavních hormonech (např. rakovině prostaty, rakovině dělohy, rakovině prsu, rakovině podvěsku mozkového a podobným), hyperplazii prostaty, endometrióze, myomu dělohy, předčasné pubertě, dysmenoree, amenoree, premenstruačnímu syndromu, syndromu vícemístného vaječníku a podobným, jako preventivní léčivo při opětovném výskytu rakoviny prsu po operaci premenopauzální rakoviny prsu, jako preventivní nebo terapeutické činidlo u Alzheimerovy choroby a imunitní nedostatečnosti a podobných, jako antikoncepční činidlo (nebo u prevence a léčení neplodnosti, jestliže se využije zpětnovazebný efekt po přerušení antikoncepce) a podobně. Dále pak se přípravek s regulovaným uvolňováním podle předloženého vynálezu může používat také jako preventivní nebo terapeutické činidlo u benigního nebo maligního nádoru, který není závislý na pohlavních hormonech, ale je citlivý na LH-RH.
To znamená, že lze předcházet nebo léčit onemocnění závislá na hormonech, zvláště rakovinu závislou na pohlavních hormonech (například rakovinu prostaty, rakovinu dělohy, rakovinu prsu, nádor podvěsku mozkového a podobné), • · · · * · ♦ onemocnění závislé na pohlavních hormonech, jako je zvětšení předstojné žlázy, endometrióza, hysteromyom, předčasná puberta, dysmenorea, amenorea, premenstruační syndrom, syndrom mnohomístného vaječníků a podobné, podáváním účinné dávky pro léčení nebo předcházení činidla podle tohoto vynálezu savci lze zabránit těhotenství a lze zabránit také opětovnému výskytu rakoviny prsu po operaci premenopauzální rakoviny prsu.
Následující příklady a příklady odkazů budou předložený vynález ilustrovat podrobně, ale neomezují rozsah tohoto vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Vážený průměr molekulové hmotnosti a obsah každého polymeru v následujících příkladech a referenčních příkladech znamená vážený průměr molekulové hmotnosti v pojmech polystyrenu, měřeno gelovou chromatografií (GPC) použitím monodispergovaného polystyrenu jako standardní látky a obsahu každého polymeru z něho vypočteného. Všechna měření byla prováděna na zařízení pro vysokoúčinnou GPC (vyrobeno firmou Tosoh Corp.; HLC-8120 GPC). Jako kolony byly použity Super H 4000x2 a Super H 2000 (obě vyrobeny firmou Tosoh Corp.). Jako mobilní fáze byl použit tetrahydrofuran při průtoku 0,6 ml/minutu. Způsob detekce je založen na diferenčním indexu lomu.
Referenční příklad A1
Syntéza polymeru kyseliny mléčné o vyšší molekulové hmotnosti
Ke 230 ml dehydratovaného xylenu se přidá 4,1 ml roztoku dethylzinku v hexanu (1,0 molu/l), 1,35 g řerc-butylesteru kyseliny mléčné a 230 g DL-laktidu. Tato směs byla polymerována po dobu asi 2 hodin při teplotě 120 až 130 °C. Po ukončení reakce se do reakčního roztoku nalije 120 ml dichlormethanu a k tomuto roztoku se přidá 230 ml kyseliny trifluoroctové, aby se zastavila deprotekční reakce. Po ukončení reakce se k reakčnímu roztoku přidá 300 ml dichlormethanu. Potom se • · · ·· reakční roztok nalije do 2800 ml isopropyletheru. Vysráží se žádaná látka. Potom se zopakuje přesrážení s dichlormethanem a isopropyletherem. Získá se tak polymer kyseliny mléčné, který má vážený průměr molekulové hmotnosti asi 40 000.
Referenční příklad B1
Polymer získaný v referenčním příkladu A1 se rozpustí v 600 ml dichlormethanu a promývá se vodou tak dlouho, dokud roztok není neutrální. Potom se přidá 70 g 90% vodného roztoku kyseliny mléčné a směs se nechá reagovat při 40 °C. Když vážený průměr molekulové hmotnosti polymeru rozpuštěného v reakčním roztoku dosáhl asi 20 000, roztok se ochladí na teplotu místnosti a nalije se do něj 600 ml dichlormethanu, aby se reakce zastavila. Tento roztok se promývá vodou tak dlouho, dokud reakční roztok není neutrální. Po promytí vodou se reakční roztok zahustí a vysuší. Získá se tak polymer kyseliny mléčné. Množství koncových karboxylových skupin výsledného polymeru kyseliny mléčné bylo asi 80 pmolů na 1 g polymeru a obsah polymerů s molekulovými hmotnostmi 5000 nebo menšími byl 7,29 % hmotnostních.
Referenční příklad C1
Polymer získaný v referenčním příkladu A1 se rozpustí v 600 ml dichlormethanu a promývá se vodou tak dlouho, dokud roztok není neutrální. Potom se přidá 70 g 90% vodného roztoku kyseliny mléčné a směs se nechá reagovat při 40 °C. Když vážený průměr molekulové hmotnosti polymeru rozpuštěného v reakčním roztoku dosáhl asi 20 000, roztok se ochladí na teplotu místnosti a nalije se do něj 600 ml dichlormethanu, aby se reakce zastavila. Tento roztok se promývá vodou tak dlouho, dokud reakční roztok není neutrální. Reakční roztok se pak nakape do 2800 ml isopropyletheru, což způsobí vysrážení požadovaného polymeru kyseliny mléčné. Sraženina získaná dekantací se rozpustí v 600 ml dichlormethanu. Potom se roztok zahustí a vysuší se. Získá se tak 160 g polymeru kyseliny mléčné. Množství koncových karboxylových skupin výsledného polymeru kyseliny mléčné bylo asi 70 pmolů na 1 g polymeru. V tabulce jsou uvedeny vážený průměr molekulové «· ··· ·
hmotnosti použitého polymeru kyseliny mléčné o vyšší molekulové hmotnosti, vážený průměr molekulové hmotnosti polymeru kyseliny mléčné po hydrolytickém zpracování, vážený průměr molekulové hmotnosti výsledného žádaného polymeru kyseliny mléčné a molekulární frakce.
Referenční příklady C2 až 6
Polymery kyseliny mléčné podle předloženého vynálezu byly získány stejným způsobem jako v referenčním příkladu C1. V tabulce jsou uvedeny vážený průměr molekulové hmotnosti použitého polymeru kyseliny mléčné o vyšší molekulové hmotnosti, vážený průměr molekulové hmotnosti polymeru kyseliny mléčné po hydrolytickém zpracování, vážený průměr molekulové hmotnosti výsledného žádaného polymeru kyseliny mléčné a molekulární frakce.
·· ···« φ
φ • ···· • φ
φ· φ
φφ
Tabulka 1
referenční příklad C
1 2 3 4 5 6
molekulová hmotnost polymeru kyseliny mléčné o vyšší molekulové hmotnosti 40500 43600 40400 43300 38600 55000
molekulová hmotnost po hydrolýze 22200 22200 22700 22200 18600 27200
molekulová hmotnost výsledného polymeru kyseliny mléčné 22900 22200 21900 22300 19400 28200
molekulová hmotnost frakcí (%):
1 až 1000 0,03 0,07 0,00 0,01 0,08 0,04
1 až 3000 0,95 1,12 0,87 0,09 1,45 0,62
1 až 5000 3,86 4,17 3,89 3,92 4,89 2,50
Jak je zřejmé z tabulky 1, je známo, že polymer kyseliny mléčné podle předloženého vynálezu získaný způsobem podle předloženého vynálezu obsahuje frakci polymeru s molekulovými hmotnostmi 5000 nebo menšími v množství asi 5 nebo méně % hmotnostních, frakci polymeru s molekulovými hmotnostmi 3000 nebo menšími asi 1,5 nebo méně % hmotnostních a frakci polymeru s molekulovými hmotnostmi 1000 nebo menšími asi 0,1 nebo méně % hmotnostních.
·· ····
··
Příklad A
Přípravek obsahující hydroxynaftovou kyselinu
Roztok připravený rozpuštěním 144,4 g polymeru DL-mléčné kyseliny (vážený průměr molekulové hmotnosti: 22 500; množství koncových karboxylových skupin stanovené způsobem značení: 66,7 μίτιο^) ve 111,7 g dichlormethanu a 147,2 g roztoku připraveného rozpuštěním 7,5 g 3-hydroxy-2-naftové kyseliny ve 175,1 g dichlormethanu a 13,5 g ethanolu se smíchají a teplota se udržuje na 28,7 °C. 274,4 g tohoto roztoku v organických rozpouštědlech se odváží a smíchá se s vodným roztokem získaným rozpuštěním 24,89 acetátu peptidu A ve 23,47 g destilované vody a zahřátím na teplotu 54,5 °C. Tato směs se míchá 5 minut, aby se zhruba emulgovala, potom se emulguje použitím homogenizátoru při 10 046 otáčkách za minutu po dobu 5 minut za vzniku emulze V/O. Potom se tato emulze V/O ochladí na 15,0 °C, načež se během 3 minut a 26 vteřin nalije do 25 litrů 0,1% (hmotnostního) vodného roztoku polyvinylalkoholu (EG-40, vyrobeného firmou Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.), jehož teplota se předtím upraví na 15,0 °C, a míchá se pomocí zařízení Homomic Line Flow (vyrobeného firmou Tokushu Kika K.K.) rychlostí 7000 otáček za minutu. Vytvoří se tak emulze V/O/V. Tato emulze V/O/V se na dobu 30 minut upraví tak, aby teplota byla po tuto dobu udržována na 15 °C a potom se míchá 2 hodiny a 30 minut bez upravování teploty, takže se dichlormethan a ethanol nechaly odpařit nebo se odehnaly do vnější vodné fáze. Olejová fáze tímto postupem ztuhne, potom se prošije sítem o velikosti otvorů 75 μιη, mikrotobolky se kontinuálně vysrážejí při 2000 otáčkách za minutu pomocí odstředivého separátoru (H-600S, vyrobený firmou Kokusanenshinki). Vysrážené mikrotobolky se isolují. Isolované mikrotobolky se opět dispergují v malém množství destilované vody, prošijí se sítem o velikosti otvorů 90 μιη, a k této směsi se potom přidá 15,4 g mannitolu, který se v ní rozpustí. Roztok se vysuší vymražením. Získá se tak prášek. Výtěžek jako hmotnost isolovaného prášku mikrotobolek byl 101,6 g, což odpovídá isolovaným 72,7 %. Obsah peptidu A byl 15,88 %, obsah 3-hydroxy-2-naftové kyseliny byl 2,82 %.
·♦ ····
Pokusný příklad A1
Kolem 45 mg mikrotobolek popsaných v příkladu A1 se disperguje v 0,3 ml disperzního media (destilovaná voda, která obsahuje rozpuštěných 0,15 mg karboxymethylcelulosy, 0,3 mg polysorbátu 80 a 15 mg mannitolu) a tato disperze se subkutánně podá injekční jehlou 22G do zad SD krysího samce starého 7 týdnů. Po předem dané době se krysa usmrtí, zbývající mikrotobolky zůstávající v místě podání se odeberou a kvantitativně se vyhodnotí obsah v nich obsaženého peptidu A, který se podělí počátečním obsahem. Získá se tak zbývající poměr, jak je uvedeno v tabulce 2.
Tabulka 2
doba po podání zbývající poměr: peptid A
1 den 92,1 %
1 týden 87,4 %
2 týdny 78,1 %
4 týdny 64,8 %
8 týdnů 51,5%
12 týdnů 38,7 %
16 týdnů 25,6 %
20 týdnů 11,8%
26 týdnů 2,0 %
Jak je zřejmé z tabulky 2, je známo, že mikrotobolky z příkladu A1 vyrobené přidáním 3-hydroxy-2-naftové kyseliny mohou obsahovat fysiologicky aktivní látku s vysokým obsahem, i když byly vyrobeny v množství asi 125 g, a současně vykazují mimořádně vysoký účinek na potlačování počátečního nadměrného uvolňování fysiologicky aktivní látky. Dále pak tyto mikrotobolky umožňovaly uvolňování fysiologicky aktivní látky po velmi dlouhou dobu konstantní rychlostí.
9999 ·
9 ·
9 ·
99
Příklad Β
Přípravek neobsahující žádnou hydroxynaftovou kyselinu
Příklad B1
Připraví se roztok rozpuštěním 4,00 g polymeru DL-mléčné kyseliny (vážený průměr molekulové hmotnosti: 18 300; množství karboxylových skupin stanovené způsobem značení: 86 gmolů/g) v 6,77 g dichlormethanu. Celé toto množství roztoku v organických rozpouštědlech se odváží a smíchá se s vodným roztokem získaným rozpuštěním 1,04 acetátu peptidu A v 0,92 g destilované vody a zahřeje se na teplotu 60 °C. Tato směs se emulguje pomocí homogenizátoru při 25 000 otáčkách za minutu 20 vteřin za vzniku emulze V/O. Potom se tato emulze V/O nalije během 20 vteřin do 1 litru 0,1% (hmotnostního) vodného roztoku polyvinylalkoholu (EG-40, vyrobeného firmou Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.), jehož teplota se předtím upraví na 18,0 °C, a míchá se homomixérem rychlostí 7000 otáček za minutu. Vytvoří se tak emulze V/O/V. Tato emulze V/O/V se míchá 3 hodiny za teploty místnosti, takže se dichlormethan a ethanol odpaří nebo se odeženou do vnější vodné fáze. Olejová fáze tímto odpařením ztuhne, potom se prošije sítem o velikosti otvorů 75 gm, promyje se vyčištěnou vodou, mikrotobolky se vysrážejí při 2500 otáčkách za minutu během 5 minut pomocí odstředivkového separátoru (05PR-22, vyrobený firmou Hitachi). Vysrážené mikrotobolky se isolují. Isolované mikrotobolky se opět dispergují v malém množství destilované vody, k této disperzi se potom přidá 0,50 g mannitolu, což způsobí rozpuštění. Roztok se vysuší vymražením. Získá se tak prášek. Isolovaná hmotnost prášku mikrotobolek byla 2,12 g, což odpovídá isolovaným 38,2 %. Obsah peptidu A byl 12,98 %.
•9 9999
Pokusný příklad B2
Připraví se roztok rozpuštěním 4,40 g polymeru DL-mléčné kyseliny (vážený průměr molekulové hmotnosti: 18 300; množství karboxylových skupin stanovené způsobem značení: 86 pmolů/g) v 7,40 g dichlormethanu. Celé toto množství roztoku v organických rozpouštědlech se odváží a smíchá se s vodným roztokem získaným rozpuštěním 0,60 acetátu peptidu A v 0,552 g destilované vody a zahřátím na teplotu 60 °C. Tato směs se emulguje pomocí homogenizátoru při 25 000 otáčkách za minutu 20 vteřin za vzniku emulze V/O. Potom se tato emulze V/O nalije během 20 vteřin do 1 litru 0,1% (hmotnostního) vodného roztoku polyvinylalkoholu (EG-40, vyrobeného firmou Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.), jehož teplota se předtím upraví na 18,0 °C, a míchá se homomixérem rychlostí 7000 otáček za minutu. Vytvoří se tak emulze V/O/V. Tato emulze V/O/V se míchá 3 hodiny za teploty místnosti, takže se dichlormethan a ethanol odpaří nebo se odeženou do vnější vodné fáze. Olejová fáze tímto odpařením ztuhne, potom se prošije sítem o velikosti otvorů 75 μηι, promyje se vyčištěnou vodou, mikrotobolky se vysrážejí při 2500 otáčkách za minutu během 5 minut pomocí odstředivkového separátoru (05PR-22, vyrobený firmou Hitachi). Vysrážené mikrotobolky se isolují. Isolované mikrotobolky se opět dispergují v malém množství destilované vody, k této disperzi se potom přidá 0,50 g mannitolu, což způsobí rozpuštění. Roztok se vysuší vymražením. Potom se suší 40 hodin ve vakuu při 50 °C. Získá se tak prášek. Isolovaná hmotnost prášku mikrotobolek byla 3,04 g, což odpovídá isolovaným 55,3 %. Obsah peptidu A byl 9,21 %.
Pokusný příklad B3
Připraví se roztok rozpuštěním 8,10 g polymeru DL-mléčné kyseliny (vážený průměr molekulové hmotnosti: 21 900; množství karboxylových skupin stanovené způsobem značení: 75,8 pmolu/g) ve 14,15 g dichlormethanu. Celé toto množství roztoku v organických rozpouštědlech se odváží a smíchá se s vodným roztokem získaným rozpuštěním 0,93 acetátu peptidu A v 0,95 g destilované vody a zahřátím na teplotu 60 °C. Tato směs se 20 vteřin emulguje pomocí homogenizátoru při »· ···«
000 otáčkách za minutu za vzniku emulze V/O. Potom se tato emulze V/O nalije během 20 vteřin do 1 litru 0,1% (hmotnostního) vodného roztoku polyvinylalkoholu (EG-40, vyrobeného firmou Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.), jehož teplota se předtím upraví na 18,0 °C, a míchá se homomixérem rychlostí 7000 otáček za minutu. Vytvoří se tak emulze V/O/V. Tato emulze V/O/V se míchá 3 hodiny za teploty místnosti, takže se dichlormethan a ethanol odpaří nebo se odeženou do vnější vodné fáze. Olejová fáze tímto odpařením ztuhne, potom se prošije sítem o velikosti otvorů 75 μητι, promyje se vyčištěnou vodou, mikrotobolky se vysrážejí při 2500 otáčkách za minutu během 5 minut pomocí odstředivkového separátoru (05PR-22, vyrobený firmou Hitachi). Vysrážené mikrotobolky se isolují. Isolované mikrotobolky se opět dispergují v malém množství destilované vody, k této disperzi se potom přidá 1,00 g mannitolu, což způsobí rozpuštění. Roztok se vysuší vymražením. Potom se suší 30 hodin ve vakuu při 50 °C. Získá se tak prášek. Isolovaná hmotnost prášku mikrotobolek byla 5,44 g, což odpovídá isolovaným 54,17 %. Obsah peptidu A byl 8,03 %.
Pokusný příklad B4
Připraví se roztok rozpuštěním 205,5 g polymeru DL-mléčné kyseliny (vážený průměr molekulové hmotnosti: 21 400; množství karboxylových skupin stanovené způsobem značení: 76,1 μίτιοίυ^) ve 354,3 g dichlormethanu. Získá se tak roztok, který se zfiltruje za tlaku 0,2μιη filtrem (Emflow, DFA4201FRP). Teplota se upraví na 28,8 °C. Odváží se 380,4 g tohoto roztoku v organických rozpouštědlech a smíchá se s vodným roztokem získaným rozpuštěním 16,11 g acetátu peptidu A v 16,22 g destilované vody a zahřátím na teplotu 55,4 °C. Tato směs se nahrubo zemulguje mícháním 1 minutu, potom se emulguje pomocí minimixeru při 10 150 otáčkách za minutu 2 minuty za vzniku emulze V/O. Potom se tato emulze V/O ochladí na 18 °C, nalije se během 3 minut a 10 vteřin do 25 litrů 0,1% (hmotnostního) vodného roztoku polyvinylalkoholu (EG-40, vyrobeného firmou Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.), jehož teplota se předtím upraví na 18,7 °C, a míchá se rychlostí 7001 otáčka za minutu zařízením Homomic Line Flow (vyráběné firmou Tokushu Kika K.K.). Vytvoří se tak emulze V/O/V. Tato emulze ·· ···» <·
I • · ► · 1 » · · « ·· ··
V/O/V se udržuje 30 minut při asi 18,5 °C, potom se míchá 2 hodiny a 30 minut bez regulování teploty, takže se dichlormethan a ethanol odpaří nebo se dichlormethan a ethanol odeženou do vnější vodné fáze. Olejová fáze tím ztuhne, potom se prošije sítem o velikosti otvorů 75 pm, mikrotobolky se kontinuálně vysrážejí při 2000 otáčkách za minutu pomocí odstředivkového separátoru (H600S, domácí odstředivkový separátor). Vysrážené mikrotobolky se isolují. Isolované mikrotobolky se opět dispergují v malém množství destilované vody, prošijí se sítem o velikosti otvorů 90 pm, k této disperzi se potom přidá 18,85 g mannitolu, což způsobí rozpuštění. Roztok se vysuší vymražením. Získá se tak prášek. Isolovaná hmotnost prášku mikrotobolek byla 117,6 g, což odpovídá isolovaným 68,54 %. Obsah peptidu A byl 7,76 %.
Pokusný příklad B5
Připraví se roztok rozpuštěním 4,80 g polymeru DL-mléčné kyseliny (vážený průměr molekulové hmotnosti: 28 800; množství karboxylových skupin stanovené způsobem značení: 78,1 pmolu/g) v 7,8 g dichlormethanu. Celé toto množství roztoku v organickém rozpouštědle se odváží a smíchá se s vodným roztokem získaným rozpuštěním 1,20 g acetátu peptidu A v 1,2 g destilované vody. Tato směs se emulguje pomocí homogenizátoru při 25 000 otáčkách za minutu 20 vteřin za vzniku emulze V/O. Potom se tato emulze V/O nalije během 20 vteřin do 1,2 litru 0,1% (hmotnostního) vodného roztoku polyvinylalkoholu (EG-40, vyrobeného firmou Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.), jehož teplota se předtím upraví na 15,0 °C, a míchá se homomixérem rychlostí 7000 otáček za minutu. Vytvoří se tak emulze V/O/V. Tato emulze V/O/V se míchá 3 hodiny za teploty místnosti, takže se dichlormethan a ethanol odpaří nebo se dichlormethan a ethanol odeženou do vnější vodné fáze. Olejová fáze tímto ztuhne, potom se prošije sítem o velikosti otvorů 75 pm, promyje se vyčištěnou vodou, mikrotobolky se vysrážejí při 2200 otáčkách za minutu během 5 minut pomocí odstředivkového separátoru (05PR-22, vyrobený firmou Hitachi). Vysrážené mikrotobolky se isolují. Isolované mikrotobolky se opět dispergují v malém množství destilované vody, k této disperzi se potom přidá 0,30 g mannitolu, což způsobí rozpuštění. Roztok se vysuší Vymražením..
·· ···*
Získá se tak prášek. Isolovaná hmotnost prášku mikrotobolek byla 3,42 g, což odpovídá isolovaným 53,56 %. Obsah peptidu A byl 11,08 %.
Pokusný příklad B1
Asi 69 mg mikrotobolek popsaných v příkladu B1 se disperguje v 0,3 ml disperzního media (destilovaná voda obsahující rozpuštěných 0,15 mg karboxymethylcelulosy, 0,3 mg polysorbátu 80 a 15 mg mannitolu) a tato disperze se subkutánně podá injekční jehlou 22G do zad SD krysího samce starého 7 týdnů. Po dané době po podání se krysa usmrtí, zbývající mikrotobolky zůstávající v místě podání se odeberou a kvantitativně se vyhodnotí obsah v nich obsaženého peptidu A, který se podělí počátečním obsahem. Získá se tak zbývající poměr, jak je uvedeno v
tabulce 3.
Tabulka 3
doba po podání zbývající poměr: peptid A
1 den 89,7 %
Jak je zřejmé z tabulky 3, mikrotobolky z příkladu B1 vyrobené s přebytkem peptidu A mohou obsahovat fysiologicky aktivní látku ve vysokém obsahu a současně vykazují účinek na efektivní potlačování počátečního nadměrného uvolňování fysiologicky aktivní látky. Dále pak z jiné dávky stejného přípravku plyne, že tyto mikrotobolky umožňovaly uvolňování fysiologicky aktivní látky po velmi dlouhou dobu konstantní rychlostí.
Pokusný příklad B2
Asi 73 mg mikrotobolek popsaných v příkladu B2 se disperguje v 0,3 ml disperzního media (destilovaná voda obsahující rozpuštěných 0,15 mg karboxyme• · · ·
thylcelulosy, 0,3 mg polysorbátu 80 a 15 mg mannitolu) a tato disperze se subkutánně podá injekční jehlou 22G do zad SD krysího samce starého 7 týdnů. Po dané době po podání se krysa usmrtí, zbývající mikrotobolky zůstávající v místě podání se odeberou a kvantitativně se vyhodnotí obsah v nich obsaženého peptidu A, který se podělí počátečním obsahem. Získá se tak zbývající poměr, jak je uvedeno v
tabulce 4.
Tabulka 4
doba po podání zbývající poměr: peptid A
1 den 95,2 %
2 týdny 86,2 %
Jak je zřejmé z tabulky 4, mikrotobolky z příkladu B2 vyrobené pouze s peptidem A mohou obsahovat fysiologicky aktivní látku, dostatečně potlačují počáteční uvolňování fysiologicky aktivní látky a uvolňují léčivo dlouhou dobu přibližně konstantní rychlostí.
Pokusný příklad B3
Asi 112 mg mikrotobolek popsaných v příkladu B3 se disperguje v 0,3 ml disperzního media (destilovaná voda obsahující rozpuštěných 0,15 mg karboxymethylcelulosy, 0,3 mg polysorbátu 80 a 15 mg mannitolu) a tato disperze se subkutánně podá injekční jehlou 22G do zad SD krysího samce starého 7 týdnů. Po dané době po podání se krysa usmrtí, zbývající mikrotobolky zůstávající v místě podání se odeberou a kvantitativně se vyhodnotí obsah v nich obsaženého peptidu A, který se podělí počátečním obsahem. Získá se tak zbývající poměr, jak je uvedeno v tabulce 5.
Tabulka 5
doba po podání zbývající poměr: peptid A
1 den 87,7 %
Jak je zřejmé z tabulky 5, mikrotobolky z příkladu B3 vyrobené pouze s peptidem A mohou obsahovat fysiologicky aktivní látku, dostatečně potlačují počáteční uvolňování fysiologicky aktivní látky a uvolňují léčivo dlouhou dobu přibližně konstantní rychlostí.
Pokusný příklad B4
Asi 116 mg mikrotobolek popsaných v příkladu B4 se disperguje v 0,3 ml disperzního media (destilovaná voda obsahující rozpuštěných 0,15 mg karboxymethylcelulosy, 0,3 mg polysorbátu 80 a 15 mg mannitolu) a tato disperze se subkutánně podá injekční jehlou 22G do zad SD krysího samce starého 7 týdnů. Po dané době po podání se krysa usmrtí, zbývající mikrotobolky zůstávající v místě podání se odeberou a kvantitativně se vyhodnotí obsah v nich obsaženého peptidu A, který se podělí počátečním obsahem. Získá se tak zbývající poměr, jak je uvedeno v
tabulce 6.
Tabulka 6
doba po podání zbývající poměr: peptid A
den 84,7 %
Jak je zřejmé z tabulky 6, mikrotobolky z příkladu B4 vyrobené pouze s peptidem A mohou obsahovat fysiologicky aktivní látku, dostatečně potlačují počá-
teční uvolňování fysiologicky aktivní látky a uvolňují léčivo dlouhou dobu přibližně konstantní rychlostí.
Pokusný příklad B5
Asi 48,7 mg mikrotobolek popsaných v příkladu B5 se disperguje v 0,3 ml disperzního media (destilovaná voda obsahující rozpuštěných 0,15 mg karboxymethylcelulosy, 0,3 mg polysorbátu 80 a 15 mg mannitolu) a tato disperze se subkutánně podá injekční jehlou 22G do zad SD krysího samce starého 7 týdnů. Po dané době po podání se krysa usmrtí, zbývající mikrotobolky zůstávající v místě podání se odeberou a kvantitativně se vyhodnotí obsah v nich obsaženého peptidu A, který se podělí počátečním obsahem. Získá se tak zbývající poměr, jak je uvedeno v tabulce 7.
Tabulka 7
doba po podání zbývající poměr: peptid A
1 den 83,1 %
2 týdny 73,0 %
4 týdny 65,3 %
8 týdnů 49,1 %
12 týdnů 37,5 %
16 týdnů 25,7 %
20 týdnů 13,6%
26 týdnů 2,4 %
28 týdnů 1,4%
Jak je zřejmé z tabulky 7, mikrotobolky z příkladu B5 vyrobené pouze s peptidem A mohou obsahovat fysiologicky aktivní látku a vhodně potlačují počáteční
nadměrné uvolňování fysiologicky aktivní látky. Dále pak tyto mikrotobolky poskytují uvolňování fysiologicky aktivní látky velmi dlouhou dobu konstantní rychlostí.
Referenční příklad C1
Připraví se roztok rozpuštěním 206,6 g polymeru DL-mléčné kyseliny (vážený průměr molekulové hmotnosti: 21 900) ve 354,8 g dichlormethanu. Tento roztok se zahřeje a udržuje se na přibližně 30 °C. 381,5 g tohoto roztoku se odváží a smíchá se s vodným roztokem získaným rozpuštěním 15,8 acetátu leuprorelinu v 16,6 g roztoku vodné ledové kyseliny octové (0,6 g ledové kyseliny octové se rozpustí v 31,75 g destilované vody) a zahřátím na teplotu asi 55 °C. Potom se tato směs emulguje pomocí minimixeru (vyrobený firmou Tokushu Kika K.K.) za vzniku emulze V/O (rychlost otáčení: přibližně 10 000 otáček za minutu). Potom se tato emulze V/O ochladí na 18 °C a nalije se do 25 litrů 0,1% (hmotnostního) vodného roztoku polyvinylalkoholu (EG-40, vyrobeného firmou Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.) a 1% mannitolu, jehož teplota se předtím upraví na 18,0 °C, a dál se emulguje zařízením Homomic Line Flow (vyráběné firmou Tokushu Kika K.K.) za vzniku emulze V/O/V (rychlost rotace turbiny: asi 7000 otáček za minutu, rychlost rotace cirkulačního čerpadla: asi 2000 otáček za minutu). Tato emulze V/O/V se suší ve vodě asi 3 hodiny, prošije se standardním sítem o velikosti otvorů 75 μιτι, a potom se mikrotobolky kontinuálně vysrážejí pomocí odstředivkového separátoru (H-600S, domácí odstředivkový separátor) (rychlost rotace: asi 2000 otáček za minutu; průtok: 600 ml/minut). Vysrážené mikrotobolky se isolují. Isolované mikrotobolky se opět dispergují v malém množství destilované vody, prošijí se standardním sítem o velikosti otvorů 90 μιτι, k této disperzi se potom přidá 18,9 g mannitolu a směs se lyofilizuje použitím lyofilizátoru (Triomaster, vyráběný firmou Kyouwa Sinkuu K.K.). Získá se tak prášek (prášek mikrokuliček). Obsah acetátu leuprorelinu v mikrokuličkách byl 8,2 %, isolováno bylo asi 75 %. V/O emulze se může s úspěchem získat přidáním kyseliny octové a dispergovatelnost získaných mikrotobolek lze zlepšit přidáním manitolu do vnější vodné fáze.
• 9
Pokusný příklad C1
Asi 110 mg mikrotobolek popsaných v příkladu C7 se disperguje v 0,3 ml disperzního media (destilovaná voda obsahující rozpuštěných 0,15 mg karboxymethylcelulosy, 0,3 mg polysorbátu 80 a 15 mg mannitolu) a tato disperze se subkutánně podá injekční jehlou 22G do zad SD krysího samce starého 7 týdnů. Po dané době po podání se krysa usmrtí, zbývající mikrotobolky zůstávající v místě podání se odeberou a kvantitativně se vyhodnotí obsah v nich obsaženého peptidu A, který se podělí počátečním obsahem. Získá se tak zbývající poměr, jak je uvedeno v tabulce 8.
Tabulka 8
doba po podání zbývající poměr: peptid A
1 den 96,6 %
2 týdny 89,8 %
4 týdny 84,1 %
Jak je zřejmé z tabulky 8, mikrotobolky z referenčního příkladu C7 vyrobené přidáním pouze peptidu A mohou obsahovat fysiologicky aktivní látku s vysokou účinností zachycování, mají dobrou dispergovatelnost a také potlačují počáteční nadměrné uvolňování fysiologicky aktivní látky. Dále pak tyto mikrotobolky uvolňují fysiologicky aktivní látku velmi dlouhou dobu konstantní rychlostí.
Průmyslová aplikovatelnost
Přípravek s trvalým uvolňováním podle předloženého vynálezu může obsahovat fysiologicky aktivní látku s vysokým obsahem, potlačuje nadměrné počáteční uvolňování a udržuje si stabilní rychlost uvolňování po dlouhou dobu.
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (37)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Přípravek s regulovaným uvolňováním, vyznačující se tím, že obsahuje 1) fysiologicky aktivní látku nebo její sůl v množství asi 14 % hmotnostních až asi 24 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost přípravku, 2) hydroxynaftovou kyselinu vybranou ze skupiny sestávající ze 3-hydroxy-2-naftové kyseliny<a1-hydroxy-2-naftové kyseliny nebo jejich soli, a 3) polymer kyseliny mléčné nebo jeho sůl s váženým průměrem molekulové hmotnosti 15 000 až 50 000, v němž obsah polymerů s molekulovými hmotnostmi 5000 nebo menšími je asi 5 nebo méně % hmotnostních, přičemž molární poměr uvedené hydroxynaftové kyseliny nebo její soli k uvedené fysiologicky účinné látce nebo její soli je od 3:4 do 4:3.
  2. 2. Přípravek s regulovaným uvolňováním podle nároku 1, vyznačující s e t i m, že polymer kyseliny mléčné má vážený průměr molekulové hmotnosti 15 000 až 30 000.
  3. 3. Přípravek s regulovaným uvolňováním podle nároku 1, vyznačující s e t i m, že fysiologicky účinná látka znamená LH-RH derivát.
  4. 4. Přípravek s regulovaným uvolňováním podle nároku 3, vyznačující s e t i m, že LH-RH derivát znamená peptid obecného vzorce
  5. 5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-Y-Leu-Arg-Pro-Z, v němž Y znamená DLeu, DAla, DTrp, DSer(tBu), D2Nal nebo DHis (ImBzl) a Z znamená NH-C2H5 nebo Gly-NH2, nebo jeho sůl.
    5. Přípravek s regulovaným uvolňováním podle nároku 1, vyznačující s e t i m, že fysiologicky aktivní látka nebo její sůl znamená LH-RH derivát vzorce
    5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-DLeu-Leu-Arg-Pro-NH-C2H5 nebo jeho acetátovou sůl a hydroxynaftová kyselina znamená 3-hydroxy-2-naftovou kyselinu nebo 1-hydroxy-2-naftovou kyselinu.
  6. 6. Léčivo, vyznačující se tím, že obsahuje přípravek s regulovaným uvolňováním podle nároku 1.
  7. 7. Léčivo pro prevenci nebo léčení rakoviny prostaty, hyperplazie prostaty, endometriózy, myomu dělohy, fibromu dělohy, předčasné puberty, dysmenorey nebo rakoviny prsu nebo jako antikoncepční činidlo, vyznačující se t í m, že obsahuje přípravek s regulovaným uvolňováním podle nároku 3.
  8. 8. Činidlo pro prevenci opětovného výskytu rakoviny prsu po operaci předmenopauzální rakoviny prsu, vyznačující se tím, že obsahuje přípravek s regulovaným uvolňováním podle nároku 3.
  9. 9. Způsob prevence nebo léčení rakoviny prostaty, hyperplazie prostaty, endometriózy, myomu dělohy, fibromu dělohy, předčasné puberty, dysmenorey nebo rakoviny prsu nebo způsob antikoncepce, vyznačující se tím, že se savci podává účinné množství přípravku s regulovaným uvolňováním podle nároku 3.
  10. 10. Způsob prevence opětovného výskytu rakoviny prsu po operaci předmenopauzální rakoviny prsu, vyznačující se tím, že se savci podává účinná dávka přípravku s regulovaným uvolňováním podle nároku 3.
  11. 11. Přípravek s regulovaným uvolňováním, vyznačující se t í m, že obsahuje fysiologicky aktivní látku nebo její sůl a polymer kyseliny mléčné nebo jeho sůl s váženým průměrem molekulové hmotnosti 15 000 až 50 000, v němž obsah polymerů s molekulovými hmotnostmi 5000 nebo menšími je asi 5 nebo méně % hmotnostních.
    .
  12. 12. Přípravek s regulovaným uvolňováním, vyznačující se tím, že obsahuje fysiologicky aktivní látku nebo její sůl, hydroxynaftovou kyselinu nebo její sůl a polymer kyseliny mléčné nebo jeho sůl s váženým průměrem molekulové hmotnosti 15 000 až 50 000, v němž obsah polymerů s molekulovými hmotnostmi 5000 nebo menšími je asi 5 nebo méně % hmotnostních.
  13. 13. Přípravek s regulovaným uvolňováním podle nároku 11, vyznačujícís e t í m, že obsahuje 1) fysiologicky aktivní látku nebo její sůl v množství asi 3 % hmotnostní až asi 24 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost přípravku, a 2) polymer kyseliny mléčné nebo jeho sůl s váženým průměrem molekulové hmotnosti 15 000 až 50 000, v němž obsah polymerů s molekulovými hmotnostmi 5000 nebo menšími je asi 5 nebo méně % hmotnostních.
  14. 14. Přípravek s regulovaným uvolňováním podle kteréhokoliv z nároků 11 až 13, vyznačující se tím, že obsah polymeru kyseliny mléčné s molekulovými hmotnostmi 3 000 nebo nižšími je asi 1,5 nebo méně % hmotnostních.
  15. 15. Přípravek s regulovaným uvolňováním podle kteréhokoliv z nároků 11 až 13, vyznačující se tím, že obsah polymeru kyseliny mléčné s molekulovými hmotnostmi 1 000 nebo méně je asi nebo méně %
    Λ / hmotnostních '
  16. 16. Přípravek s regulovaným uvolňováním podle kteréhokoliv z nároků 11 až 15, vyznačující se tím, že polymer kyseliny mléčné má vážený průměr molekulové hmotnosti 15 000 až 40 000.
  17. 17. Přípravek s regulovaným uvolňováním podle kteréhokoliv z nároků 11 až 15, vyznačující se tím, že polymer kyseliny mléčné má vážený průměr molekulové hmotnosti 17 000 až 26 000.
  18. 18. Přípravek s regulovaným uvolňováním podle nároku 12, vyznačujícís e t í m, že hydroxynaftová kyselina znamená 3-hydroxy-2-naftovou kyselinu nebo 1-hydroxy-2-naftovou kyselinu.
  19. 19. Přípravek s regulovaným uvolňováním podle nároku 11 nebo 13, vyznačující se t í m, že fysiologicky aktivní látka znamená fýsiologicky aktivní peptid.
  20. 20. Přípravek s regulovaným uvolňováním podle nároku 12, vyznačujícís e t í m, že fysiologicky aktivní látka znamená fýsiologicky aktivní peptid.
  21. 21. Přípravek s regulovaným uvolňováním podle nároku 19, vyznačujícís e t í m, že fysiologicky aktivní látka znamená LH-RH derivát.
  22. 22. Přípravek s regulovaným uvolňováním podle nároku 20, vyznačujícís e t í m, že fysiologicky aktivní látka znamená LH-RH derivát.
  23. 23. Přípravek s regulovaným uvolňováním podle nároku 21 nebo 22, vyznačující se t í m, že LH-RH derivát znamená peptid obecného vzorce
    5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-Y-Leu-Arg-Pro-Z, v němž Y znamená DLeu, DAla, DTrp, DSer(tBu), D2Nal nebo DHis (ImBzl) a Z znamená NH-C2H5 nebo Gly-NH2, nebo jeho sůl.
  24. 24. Přípravek s regulovaným uvolňováním podle nároku 21, vyznačujícís e t í m, že LH-RH derivát nebo jeho sůl je v přípravku s regulovaným uvolňováním obsažen v množství 3 % hmotnostní až 24 % hmotnostních.
  25. 25. Přípravek s regulovaným uvolňováním podle nároku 22, vyznačujícís e t í m, že molární poměr hydroxynaftové kyseliny nebo její soli k LH-RH derivátu nebo jeho soli je od 3:4 do 4:3.
    • φ · · · · • · · φφφ
  26. 26. Přípravek s regulovaným uvolňováním podle nároku 22, vyznačujícís e t I m, že LH-RH derivát nebo jeho sůl je v přípravku s regulovaným uvolňováním obsažen v množství 14 % hmotnostních až 24 % hmotnostních.
  27. 27. Přípravek s regulovaným uvolňováním podle kteréhokoliv z nároků 11 až 13, vyznačující se 11 m, že je určen pro použití v injekci.
  28. 28. Způsob výroby přípravku s regulovaným uvolňováním podle nároku 11, v y značující se tím, že se odstraní rozpouštědlo ze směsného roztoku fysiologicky účinné látky nebo její soli a polymeru kyseliny mléčné nebo jeho soli s váženým průměrem molekulové hmotnosti 15 000 až 50 000, v němž obsah polymerů s molekulovými hmotnostmi 5000 nebo menšími je asi 5 nebo méně % hmotnostních.
  29. 29. Způsob výroby přípravku s regulovaným uvolňováním podle nároku 12, v y značující se 11 m, že se odstraní rozpouštědlo ze směsného roztoku fysiologicky účinné látky nebo její soli, hydroxynaftové kyseliny nebo její soli a polymeru kyseliny mléčné nebo jeho soli s váženým průměrem molekulové hmotnosti 15 000 až 50 000, v němž obsah polymerů s molekulovými hmotnostmi 5000 nebo menšími je asi 5 nebo méně % hmotnostních.
  30. 30. Způsob výroby přípravku s regulovaným uvolňováním podle nároku 29, v y značující se 11 m, že se fýsiologicky aktivní látka nebo její sůl smíchá a disperguje v roztoku organického rozpouštědla obsahujícího hydroxynaftovou kyselinu nebo její sůl a polymeru kyseliny mléčné nebo jeho soli s váženým průměrem molekulové hmotnosti 15 000 až 50 000, v němž obsah polymerů s molekulovými hmotnostmi 5000 nebo menšími je asi 5 nebo méně % hmotnostních, načež se odstraní uvedené organické rozpouštědlo.
  31. 31. Způsob výroby přípravku s regulovaným uvolňováním podle nároku 30, v y značující se tím, že fysiologicky účinná látka nebo její sůl znamená vodný roztok fysiologicky účinné látky nebo její soli.
    • ·
    I 4 ··
  32. 32. Způsob výroby podle nároku 30, vyznačující se t í m, že sůl fysiologicky účinné látky znamená sůl s volnou bází nebo sůl s kyselinou.
  33. 33. Léčivo, vyznačující se tím, že obsahuje přípravek s regulovaným uvolňováním podle kteréhokoliv z nároků 11 až 13.
  34. 34. Léčivo pro prevenci nebo léčení rakoviny prostaty, hyperplazie prostaty, endometriózy, myomu dělohy, fibromu dělohy, předčasné puberty, dysmenorey nebo rakoviny prsu nebo jako antikoncepční činidlo, vyznačující se t i m, že obsahuje přípravek s regulovaným uvolňováním podle nároku 21 nebo 22.
  35. 35. Činidlo pro prevenci opětovného výskytu rakoviny prsu po operaci předmenopauzální rakoviny prsu, vyznačující se tím, že obsahuje přípravek s regulovaným uvolňováním podle nároku 21 nebo 22.
  36. 36. Způsob prevence nebo léčení rakoviny prostaty, hyperplazie prostaty, endometriózy, myomu dělohy, fibromu dělohy, předčasné puberty, dysmenorey nebo rakoviny prsu nebo způsob antikoncepce, vyznačující se tím, že se savcům podává účinné množství přípravku s regulovaným uvolňováním podle nároku 21 nebo 22.
  37. 37. Způsob prevence opětovného výskytu rakoviny prsu po operaci předmenopauzální rakoviny prsu, vyznačující se tím, že se savcům podává účinná dávka přípravku s regulovaným uvolňováním podle nároku 21 nebo 22.
CZ2003-3493A 2001-06-29 2002-06-28 Kompozice s regulovaným uvolňováním a způsob její výroby CZ306327B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2001199484 2001-06-29
JP2001340993 2001-11-06

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20033493A3 true CZ20033493A3 (cs) 2004-08-18
CZ306327B6 CZ306327B6 (cs) 2016-12-07

Family

ID=26617910

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2003-3493A CZ306327B6 (cs) 2001-06-29 2002-06-28 Kompozice s regulovaným uvolňováním a způsob její výroby

Country Status (34)

Country Link
US (4) US7429559B2 (cs)
EP (3) EP1330293B2 (cs)
JP (5) JP2003206240A (cs)
KR (2) KR100916173B1 (cs)
CN (3) CN100577206C (cs)
AR (2) AR034641A1 (cs)
AT (3) ATE509668T1 (cs)
AU (2) AU2002311631B2 (cs)
BR (1) BRPI0210561B8 (cs)
CA (1) CA2455392C (cs)
CO (1) CO5540367A2 (cs)
CR (1) CR11283A (cs)
CY (2) CY1105071T1 (cs)
CZ (1) CZ306327B6 (cs)
DE (2) DE60211464T3 (cs)
DK (2) DK1330293T4 (cs)
ES (2) ES2263788T5 (cs)
HK (1) HK1056332A1 (cs)
HU (1) HU230351B1 (cs)
IL (3) IL159059A0 (cs)
MX (1) MXPA03011456A (cs)
MY (1) MY142066A (cs)
NO (1) NO331883B1 (cs)
NZ (2) NZ541884A (cs)
PE (1) PE20030066A1 (cs)
PL (1) PL204903B1 (cs)
PT (2) PT1949936E (cs)
RU (1) RU2301661C2 (cs)
SG (1) SG180015A1 (cs)
SI (1) SI1949936T1 (cs)
SK (1) SK287577B6 (cs)
TW (2) TWI332407B (cs)
WO (1) WO2003002092A2 (cs)
ZA (1) ZA200309152B (cs)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2230550C2 (ru) 1998-01-16 2004-06-20 Такеда Кемикал Индастриз, Лтд. Композиции длительного высвобождения, способ их получения и применение
TWI225416B (en) * 2001-06-29 2004-12-21 Takeda Chemical Industries Ltd Sustained-release composition and process for producing the same
AR034641A1 (es) * 2001-06-29 2004-03-03 Takeda Pharmaceutical Composicion de liberacion controlada y metodo para producirla
DK1532985T3 (en) * 2002-06-25 2016-12-05 Takeda Pharmaceuticals Co PROCEDURE FOR PREPARING A COMPOSITION WITH LONG-TERM RELEASE
JP2007515392A (ja) 2003-04-10 2007-06-14 ピーアール ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド エマルジョンベースの微粒子の製造のための方法
US20070207211A1 (en) * 2003-04-10 2007-09-06 Pr Pharmaceuticals, Inc. Emulsion-based microparticles and methods for the production thereof
JP5165239B2 (ja) * 2003-07-15 2013-03-21 ピーアール ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 制御放出処方物の調製のための方法
ES2741576T3 (es) 2003-07-23 2020-02-11 Evonik Corp Composiciones de liberación controlada
TW200529890A (en) * 2004-02-10 2005-09-16 Takeda Pharmaceutical Sustained-release preparations
TW200613012A (en) * 2004-07-02 2006-05-01 Takeda Pharmaceuticals Co Sustained-release composition, process for producing the same and use of the same
US20060251581A1 (en) * 2005-05-09 2006-11-09 Mcintyre Jon T Method for treatment of uterine fibroid tumors
WO2007070563A2 (en) * 2005-12-13 2007-06-21 Harkness Pharmaceuticals, Inc. Stable solid forms of enterostatin
WO2007084460A2 (en) 2006-01-18 2007-07-26 Qps, Llc Pharmaceutical compositions with enhanced stability
US7858663B1 (en) * 2007-10-31 2010-12-28 Pisgah Laboratories, Inc. Physical and chemical properties of thyroid hormone organic acid addition salts
GEP20125597B (en) 2006-12-18 2012-08-10 Takeda Pharmaceutical Sustained-release composition and production method thereof
US20110319987A1 (en) * 2009-05-20 2011-12-29 Arsenal Medical Medical implant
KR101811797B1 (ko) * 2013-04-03 2017-12-22 동국제약 주식회사 도네페질을 포함하는 비경구투여용 약제학적 조성물
US20160303242A1 (en) 2013-12-09 2016-10-20 Durect Corporation Pharmaceutically Active Agent Complexes, Polymer Complexes, and Compositions and Methods Involving the Same
CN103751851A (zh) * 2014-01-17 2014-04-30 东华大学 一种无机/有机多药物控释复合纳米纤维支架的制备方法
KR101558083B1 (ko) * 2014-04-07 2015-10-07 에스케이케미칼주식회사 약물함유 고분자미립구 제조방법
EA201692083A1 (ru) 2014-04-16 2017-03-31 Вейкс-Фарма Гмбх Фармацевтическая композиция для ветеринарии и ее применение
US10787920B2 (en) 2016-10-12 2020-09-29 General Electric Company Turbine engine inducer assembly
KR102089737B1 (ko) * 2017-11-01 2020-03-16 한국화학연구원 에씨탈로프람을 함유한 미립구형 서방출 주사제 및 그의 제조방법
WO2024095158A1 (en) 2022-10-31 2024-05-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dosing of orexin type 2 receptor agonists

Family Cites Families (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3297033A (en) * 1963-10-31 1967-01-10 American Cyanamid Co Surgical sutures
US3565869A (en) * 1968-12-23 1971-02-23 American Cyanamid Co Extrudable and stretchable polyglycolic acid and process for preparing same
US3773919A (en) * 1969-10-23 1973-11-20 Du Pont Polylactide-drug mixtures
US3755558A (en) * 1971-02-23 1973-08-28 Du Pont Polylactide drug mixtures for topical application atelet aggregation
US3839297A (en) * 1971-11-22 1974-10-01 Ethicon Inc Use of stannous octoate catalyst in the manufacture of l(-)lactide-glycolide copolymer sutures
US3912692A (en) * 1973-05-03 1975-10-14 American Cyanamid Co Process for polymerizing a substantially pure glycolide composition
US3890283A (en) * 1973-06-04 1975-06-17 American Cyanamid Co Process for post-polymerizing polyglycolic acid
US4258063A (en) 1978-06-23 1981-03-24 Henkel Corporation Self-emulsifying cosmetic base
US4249531A (en) * 1979-07-05 1981-02-10 Alza Corporation Bioerodible system for delivering drug manufactured from poly(carboxylic acid)
US4273920A (en) * 1979-09-12 1981-06-16 Eli Lilly And Company Polymerization process and product
PH19942A (en) 1980-11-18 1986-08-14 Sintex Inc Microencapsulation of water soluble polypeptides
IE52535B1 (en) * 1981-02-16 1987-12-09 Ici Plc Continuous release pharmaceutical compositions
US4479911A (en) * 1982-01-28 1984-10-30 Sandoz, Inc. Process for preparation of microspheres and modification of release rate of core material
US4605730A (en) * 1982-10-01 1986-08-12 Ethicon, Inc. Surgical articles of copolymers of glycolide and ε-caprolactone and methods of producing the same
US4539981A (en) * 1982-11-08 1985-09-10 Johnson & Johnson Products, Inc. Absorbable bone fixation device
FR2537980B1 (fr) * 1982-12-17 1986-12-19 Sandoz Sa Derives d'acides hydroxycarboxyliques oligomeres, leur preparation et leur utilisation
CH656884A5 (de) 1983-08-26 1986-07-31 Sandoz Ag Polyolester, deren herstellung und verwendung.
JPS60100516A (ja) * 1983-11-04 1985-06-04 Takeda Chem Ind Ltd 徐放型マイクロカプセルの製造法
CA1256638A (en) * 1984-07-06 1989-06-27 Motoaki Tanaka Polymer and its production
JPH0678425B2 (ja) 1984-07-06 1994-10-05 和光純薬工業株式会社 重合体の新規製造法
DE3678308D1 (de) 1985-02-07 1991-05-02 Takeda Chemical Industries Ltd Verfahren zur herstellung von mikrokapseln.
JP2551756B2 (ja) * 1985-05-07 1996-11-06 武田薬品工業株式会社 ポリオキシカルボン酸エステルおよびその製造法
EP0452111B1 (en) * 1990-04-13 1998-07-15 Takeda Chemical Industries, Ltd. Biodegradable high-molecular polymers, production and use thereof
JP3277342B2 (ja) 1992-09-02 2002-04-22 武田薬品工業株式会社 徐放性マイクロカプセルの製造法
US5353086A (en) * 1993-05-03 1994-10-04 Eastman Kodak Company Textured surface with canted channels for an automatic tray processor
DE4342092B4 (de) * 1993-12-09 2007-01-11 Zentaris Gmbh Langwirkende Injektionssuspension und Verfahren zur Herstellung
JP3490171B2 (ja) 1994-02-21 2004-01-26 武田薬品工業株式会社 生体内分解性ポリマーの末端カルボキシル基におけるエステル
CA2143044C (en) * 1994-02-21 2005-04-12 Yasutaka Igari Matrix for sustained-release preparation
US5763513A (en) * 1994-05-19 1998-06-09 Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. L-lactic acid polymer composition, molded product and film
JPH08259460A (ja) * 1995-01-23 1996-10-08 Takeda Chem Ind Ltd 徐放性製剤の製造法
JP3902272B2 (ja) * 1995-09-04 2007-04-04 武田薬品工業株式会社 徐放性製剤の製造法
US5922662A (en) * 1996-08-07 1999-07-13 Colgate Palmolive Company High foaming nonionic surfactant based liquid detergent
ATE272394T1 (de) * 1996-10-31 2004-08-15 Takeda Chemical Industries Ltd Zubereitung mit verzögerter freisetzung
JPH10273447A (ja) * 1997-01-29 1998-10-13 Takeda Chem Ind Ltd 徐放性マイクロスフィア、その製造法および用途
AU5678398A (en) 1997-01-29 1998-08-18 Takeda Chemical Industries Ltd. Sustained-release microspheres, their production and use
JPH11269094A (ja) 1998-01-16 1999-10-05 Takeda Chem Ind Ltd 徐放性組成物、その製造法および用途
RU2230550C2 (ru) * 1998-01-16 2004-06-20 Такеда Кемикал Индастриз, Лтд. Композиции длительного высвобождения, способ их получения и применение
US6114495A (en) * 1998-04-01 2000-09-05 Cargill Incorporated Lactic acid residue containing polymer composition and product having improved stability, and method for preparation and use thereof
US6565874B1 (en) * 1998-10-28 2003-05-20 Atrix Laboratories Polymeric delivery formulations of leuprolide with improved efficacy
KR100584634B1 (ko) † 1998-12-15 2006-05-30 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 폴리머의 제조방법
JP2000238051A (ja) † 1999-02-23 2000-09-05 Kansei Corp 表皮シートの発泡成形型へのセッティング方法
SK342002A3 (en) 1999-07-15 2002-05-09 Takeda Chemical Industries Ltd Sustained release compositions, process for producing the same and use thereof
JP2001081043A (ja) * 1999-07-15 2001-03-27 Takeda Chem Ind Ltd 徐放性組成物、その製造法および用途
JP3837607B2 (ja) † 2000-05-29 2006-10-25 Ｔｃｍ株式会社 マスト用溶接位置決め治具
JP5046447B2 (ja) 2000-08-07 2012-10-10 和光純薬工業株式会社 乳酸重合体及びその製造方法
WO2002043766A1 (fr) * 2000-11-29 2002-06-06 Takeda Chemical Industries, Ltd. Compositions medicinales et leur procede de preparation
AU2002221139A1 (en) * 2000-12-15 2002-06-24 Takeda Chemical Industries Ltd. Medicinal compositions of nonpeptidyl gonadotropin-releasing hormone agonist or antagonist, process for producing the same and use thereof
AR034641A1 (es) * 2001-06-29 2004-03-03 Takeda Pharmaceutical Composicion de liberacion controlada y metodo para producirla

Also Published As

Publication number Publication date
KR20090020708A (ko) 2009-02-26
CY1105071T1 (el) 2010-03-03
DE60225481T2 (de) 2009-02-26
PT1949936E (pt) 2011-07-12
EP1491236B1 (en) 2008-03-05
TWI332407B (en) 2010-11-01
US20120283187A1 (en) 2012-11-08
SI1949936T1 (sl) 2011-08-31
NO20035738L (no) 2004-02-27
DE60211464T2 (de) 2006-09-07
NZ529969A (en) 2005-10-28
CN100348265C (zh) 2007-11-14
CY1111708T1 (el) 2015-10-07
DE60211464D1 (de) 2006-06-22
DE60211464T3 (de) 2011-03-17
US20110166084A1 (en) 2011-07-07
BRPI0210561B1 (pt) 2018-08-14
CN100577206C (zh) 2010-01-06
NO331883B1 (no) 2012-04-23
NZ541884A (en) 2007-01-26
WO2003002092A2 (en) 2003-01-09
NO20035738D0 (no) 2003-12-19
SG180015A1 (en) 2012-05-30
BRPI0210561B8 (pt) 2021-05-25
WO2003002092A3 (en) 2003-04-10
EP1330293B1 (en) 2006-05-17
MXPA03011456A (es) 2004-07-01
AR098261A2 (es) 2016-05-18
US8815801B2 (en) 2014-08-26
EP1330293B2 (en) 2010-10-27
DE60225481D1 (de) 2008-04-17
KR20040018402A (ko) 2004-03-03
HU230351B1 (hu) 2016-02-29
ES2366677T3 (es) 2011-10-24
SK287577B6 (sk) 2011-03-04
CN1292796C (zh) 2007-01-03
CN1868458A (zh) 2006-11-29
AU2006246508B2 (en) 2008-09-04
EP1949936A3 (en) 2008-10-08
CR11283A (es) 2010-05-31
CA2455392C (en) 2011-11-22
ES2263788T3 (es) 2006-12-16
IL159059A0 (en) 2004-05-12
IL159059A (en) 2011-06-30
BR0210561A (pt) 2004-06-22
DK1330293T4 (da) 2011-01-10
JP4819173B2 (ja) 2011-11-24
PE20030066A1 (es) 2003-03-20
RU2301661C2 (ru) 2007-06-27
ES2263788T5 (es) 2011-02-22
EP1491236A1 (en) 2004-12-29
US8067030B2 (en) 2011-11-29
AU2006246508A1 (en) 2006-12-21
JP2004238400A (ja) 2004-08-26
AU2002311631B2 (en) 2007-02-08
DK1330293T3 (da) 2006-09-11
AR034641A1 (es) 2004-03-03
ATE387937T1 (de) 2008-03-15
RU2004102507A (ru) 2005-03-10
JP2003206240A (ja) 2003-07-22
JP4819172B2 (ja) 2011-11-24
EP1949936B1 (en) 2011-05-18
US7429559B2 (en) 2008-09-30
HUP0400378A2 (hu) 2004-12-28
CA2455392A1 (en) 2003-01-09
US8246987B2 (en) 2012-08-21
EP1949936A2 (en) 2008-07-30
JP2010189427A (ja) 2010-09-02
US20030134800A1 (en) 2003-07-17
JP2009167203A (ja) 2009-07-30
PL367518A1 (en) 2005-02-21
JP2010189428A (ja) 2010-09-02
IL186782A0 (en) 2008-02-09
KR100916173B1 (ko) 2009-09-08
HK1056332A1 (en) 2004-02-13
PT1330293E (pt) 2006-08-31
ATE326264T1 (de) 2006-06-15
CN1535168A (zh) 2004-10-06
HUP0400378A3 (en) 2010-01-28
EP1330293A2 (en) 2003-07-30
ATE509668T1 (de) 2011-06-15
CZ306327B6 (cs) 2016-12-07
CN1724066A (zh) 2006-01-25
KR100961413B1 (ko) 2010-06-09
TW200526267A (en) 2005-08-16
SK15602003A3 (sk) 2004-06-08
CO5540367A2 (es) 2005-07-29
PL204903B1 (pl) 2010-02-26
US20090005318A1 (en) 2009-01-01
ZA200309152B (en) 2005-01-26
MY142066A (en) 2010-08-30
DK1949936T3 (da) 2011-08-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5931147B2 (ja) 徐放性組成物およびその製造法
JP4819172B2 (ja) 徐放性組成物およびその製造法
AU2002311631A1 (en) Controlled release composition comprising lactic acid polymer and hydroxynaphthoic acid, and method of producing the same
JP3902518B2 (ja) 徐放性組成物用乳酸−グリコール酸重合体の製造法
JP5188670B2 (ja) 徐放性組成物およびその製造法

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Effective date: 20220628