ES2263788T3 - Composicion de liberacion controlada que comprende polimero de acido lactico, y metodo para su produccion. - Google Patents

Composicion de liberacion controlada que comprende polimero de acido lactico, y metodo para su produccion.

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ES2263788T3 ES02738838T ES02738838T ES2263788T3 ES 2263788 T3 ES2263788 T3 ES 2263788T3 ES 02738838 T ES02738838 T ES 02738838T ES 02738838 T ES02738838 T ES 02738838T ES 2263788 T3 ES2263788 T3 ES 2263788T3
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Abstract

Una composición de liberación controlada que comprende (1) un derivado de LH-RH o una sal del mismo en una cantidad de 3% (p/p) a 24% (p/p) basada en el peso total de la composición y (2) un polímero de ácido láctico o una sal del mismo que tiene un peso molecular medio ponderal de 15.000 a 50.000, en el que el contenido de los polímeros que tienen pesos moleculares medios ponderales de 5.000 o menos, es de 5 % en peso o menos.

Description

Composición de liberación controlada que comprende polímero de ácido láctico, y método para su producción.
Campo técnico
La presente invención se refiere a una composición de liberación controlada de una sustancia fisiológicamente activa, a un método para producirla y a un uso como medicina y similares.
Técnica anterior
Los polímeros biodegradables que tienen la propiedad de liberación controlada son útiles, por ejemplo, como materiales base de microcápsulas y similares para contener una sustancia fisiológicamente activa. Se sabe que, como tales polímeros biodegradables, son útiles los polímeros que contienen poli(ácido láctico), un copolímero de ácido láctico y ácido glicólico, y similares (JP-A Nº 11-269094 y similares).
Como tales polímeros biodegradables, se han usado tal cuales los producidos por un método de síntesis convencional, sin embargo, se ha hallado que los así producidos tienen baja disponibilidad como material base de liberación controlada, ya que tienen un bajo contenido de grupos carboxilo finales. En consecuencia, se ha estudiado hidrolizar un polímero biodegradable como el descrito más arriba, que tiene alto peso molecular, para controlar el peso molecular medio ponderal del mismo a un nivel apropiado, antes de usarlo como un material de base para una preparación de liberación controlada.
Sin embargo, los polímeros que se obtienen por hidrólisis y lavado con agua tienden a causar una emisión inicial brusca de la sustancia biológicamente activa, que los convierte en inapropiados como material base de liberación controlada, aún si tienen un peso molecular medio ponderal y un contenido de grupos carboxilo terminales apropiados. En consecuencia, se desea una mejora de las condiciones presentes.
El documento JP-A Nº 7-97334 describe una preparación de liberación controlada compuesta por un péptido fisiológicamente activo o una sal del mismo y un polímero biodegradable que tiene un grupo carboxilo libre final, y un método para producirlos.
Los documentos GB2209937, GB2234169, GB2234896, 6B2257909 y la EP62617OA2 describen una composición que contiene como material base un polímero biodegradable que contiene una sal insoluble en agua tal como pamoatos de péptido y proteína preparados por separado, y un método para producir esta composición.
El documento WO95/15767 describe un embonato (pamoato) de cetrorelix (antagonista de la LH-RH) y un método para producirlo y describe simultáneamente que incluso si este pamoato está incluido en un polímero biodegradable, su propiedad de liberación del péptido es la misma que para el pamoato a solas.
El documento EP 1 158 014 describe un procedimiento para producir un nuevo polímero biodegradable en el que se consigue un control sobre el peso molecular y sobre el contenido de carboxilo libre. El polímero producido tiene alta pureza y contiene poca contaminación catalítica y se puede utilizar en una preparación de liberación controlada en la que el contenido de polímeros con un Mw igual a 5.000 o menos es mayor del 5%.
El documento EP 1 048 301 describe composiciones de liberación controlada adecuadas para derivados de LH-RH, que comprenden polímero de ácido DL-láctico con pesos moleculares medios ponderales dentro del intervalo de 15.000 a 50.000. No hay descripción alguna de polímeros de ácido láctico en los que el contenido de polímeros con pesos moleculares de 5.000 o menos sea 5% en peso o menos.
Objetos la invención
Un objeto de la presente invención es proporcionar una nueva composición que contiene una sustancia fisiológicamente activa en alto contenido y capaz de lograr una velocidad de liberación estable durante un largo período, ya que suprimen la liberación inicial excesiva de la sustancia farmacéuticamente activa, y un método para producirla.
Compendio de la invención
Los autores de la presente invención han estudiado de forma intensa a la vista de las condiciones anteriormente mencionadas, y como resultado han logrado producir un polímero de ácido láctico o una sal del mismo que no causa fácilmente una liberación inicial excesiva, en base a reducir el contenido de polímero de ácido láctico de bajo peso molecular, en particular, de peso molecular medio ponderal de 5.000 o menos, en un polímero biodegradable, y han encontrado que una preparación de liberación controlada que contiene este polímero de ácido láctico o una sal del mismo puede incorporar una sustancia fisiológicamente activa en un contenido inesperadamente alto y que se puede lograr una velocidad de liberación estable durante un largo período al suprimir la liberación inicial en exceso.
Los presentes inventores han realizado estudios adicionales en base a estos conocimientos, y como resultado han completado la presente invención.
Es decir, la presente invención proporciona
1. Una composición de liberación controlada que comprende (1) un derivado de LH-RH o una sal del mismo en una cantidad de aproximadamente 3% (p/p) a aproximadamente 24% (p/p) con respecto al peso total de la composición y (2) un polímero de ácido láctico o una sal del mismo que tiene un peso molecular medio ponderal de 15.000 a 50.000, en el que el contenido de los polímeros que tienen pesos moleculares medios ponderales de 5.000 o menos es de aproximadamente 5% en peso o menos.
2. La composición de liberación controlada según 1, en la que el polímero de ácido láctico tiene un contenido de polímeros que tienen pesos moleculares de 3.000 o menos que es aproximadamente el 1,5% en peso o menos.
3. La composición de liberación controlada según 1 o 2, en la que el polímero de ácido láctico tiene un contenido de polímeros que tienen pesos moleculares de 1.000 o menos que es de aproximadamente el 0,1 en peso o menos,
4. La composición de liberación controlada según cualquiera de 1 a 3, en la que el polímero de ácido láctico tiene un peso molecular medio ponderal de 15.000 a 40.000,
5. La composición de liberación controlada según cualquiera de 1 a 3, en la que el polímero de ácido láctico tiene un peso molecular medio ponderal de 17.000 a 26.000,
6. La composición de liberación controlada según 1, en la que el derivado de la LH-RH es un péptido de la fórmula:
5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-Y-Leu-Arg-Pro-Z
[en la que, Y representa DLeu, DAla, DTrp, DSer(tBu), D2Nal o DHis(ImBzl), y Z representa NH-C_{2}H_{5} o Gly-NH_{2}], o una sal del mismo.
7. La composición de liberación controlada según 1, que se usa para inyección.
8. Un método para producir la composición de liberación controlada según 1, que comprende separar un disolvente de una solución mixta de un derivado de LH-RH o una sal del mismo, y un polímero de ácido láctico o sal del mismo que tiene un peso molecular medio ponderal de 15.000 a 50.000, en la que el contenido de los polímeros que tienen pesos moleculares medios ponderales de 5.000 o menos es aproximadamente el 5% en peso o menos.
9. Una medicina que comprende la composición de liberación controlada según 1.
10. La composición de liberación controlada según 1 para uso como medicamento preventivo o curativo en el tratamiento de cáncer de próstata, hiperplasia de próstata, endometriosis, mioma uterino, fibroma uterino, pubertad precoz, dismenorrea o cáncer de mama, o como agente anticonceptivo, que comprende la composición de liberación controlada según 1.
11. La composición de liberación controlada según 1 para uso como medicamento para prevenir la recurrencia de cáncer de mama después de la operación de un cáncer de mama premenopáusico, que comprende la composición de liberación controlada según 1.
12. La composición de liberación controlada según 1 para uso como un medicamento preventivo o curativo en el tratamiento de cáncer de próstata, hiperplasia de próstata, endometriosis, mioma uterino, fibroma uterino, pubertad precoz, dismenorrea o cáncer de mama o como agente anticonceptivo.
13. La composición de liberación controlada según 1 para uso en la prevención de la recurrencia de cáncer de mama después de la operación de un cáncer de mama premenopáusico.
Descripción detallada de la invención
La sustancia fisiológicamente activa usada en la presente invención es un compuesto peptídico. Como compuesto peptídico, son preferibles, por ejemplo, los péptidos fisiológicamente activos, y son adecuados los péptidos fisiológicamente activos que tienen pesos moleculares de aproximadamente 300 a aproximadamente 40.000, preferiblemente de aproximadamente de 400 a aproximadamente 30.000, más preferiblemente aproximadamente 500 a aproximadamente 20.000, y similares.
Como péptido fisiológicamente activo, se menciona la hormona liberadora de la hormona luteinizante (LH-RH).
La sustancia fisiológicamente activa usada en la presente invención puede ser ella misma o puede ser una sal de la misma farmacéuticamente aceptable.
Como sal de esta clase, cuando la sustancia fisiológicamente activa anteriormente mencionada tiene un grupo básico, tal como un grupo amino, se citan sales con ácidos inorgánicos (también denominados ácidos inorgánicos libres) (por ejemplo, ácido carbónico, ácido bicarbónico, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido bórico y similares) y ácidos orgánicos (también denominados ácidos orgánicos libres) (por ejemplo, ácido succínico, ácido acético, ácido propiónico, ácido trifluoroacético y similares) y similares.
Cuando la sustancia fisiológicamente activa tiene un grupo ácido como un grupo carboxilo y similares, se citan sales con bases inorgánicas (también denominadas bases libres) (por ejemplo, metales alcalinos tales como sodio, potasio y similares, metales alcalinotérreos como calcio, magnesio y similares) y bases orgánicas (también denominadas bases orgánicas libres) (por ejemplo, aminas orgánicas como trietilamina y similares, aminoácidos básicos como arginina y similares) y similares. El péptido fisiológicamente activo puede formar un compuesto de complejo metálico (por ejemplo, complejo de cobre, complejo de cinc y similares).
Como ejemplos preferibles del péptido fisiológicamente activo, se mencionan los derivados de la LH-RH o sus sales eficaces en las enfermedades dependientes de las hormonas, en particular, cánceres dependientes de las hormonas sexuales (por ejemplo, cáncer de próstata, cáncer de útero, cáncer de mama, tumor de la glándula pituitaria y similares), enfermedades dependientes de las hormonas sexuales como hiperplasia de próstata, endometriosis, mioma uterino, pubertad precoz, dismenorrea, amenorrea, síndrome premenstrual, síndrome ovárico multilocular y similares, y anticoncepción (o infertilidad, cuando se produce efecto rebote posterior al cese de la administración). Además, se mencionan los derivados de la LH-RH o sus sales que son eficaces sobre los tumores benignos o malignos sensibles a la LH-RH, a pesar de ser independientes de las hormonas sexuales.
Los ejemplos específicos de los derivados de la LH-RH o sus sales incluyen péptidos descritos en Treatment with GnRH analogs: Controversies and perspectives [publicado por The Partenon Publishing Group Ltd., 1996], Publicación Nacional de Solicitud de Patente Japonesa (expuesta al público) Nº 3-503165, y JP-A, números, 3-101695, 7-97334 y B-259460, y similares.
Como derivado de la LH-RH, se mencionan un agonista de la LH-RH y un antagonista de la LH-RH, y como antagonista de la LH-RH se usan, por ejemplo, péptidos fisiológicamente activos de la fórmula general [I]
X-D2Nal-D4C1Phe-D3Pal-Ser-A-B-Leu-C-Pro-DAlaNH_{2}
[en la que, X representa N(4H_{2}-furoil)Gly o NAc, A representa un resto seleccionado de NMeTyr, Tyr, Aph(Atz) y NMeAph(Atz), B representa un resto seleccionado de DLys(Nic), DCit, DLys(AzaglyNic), DLys(AzaglyFur), DhArg(Et_{2}), DAph(Atz) y DhCi, y C representa Lys(Nisp), Arg o hArg(Et_{2}), respectivamente.]
o sus sales y similares.
Como agonista de la LH-RH se usan, por ejemplo, péptidos fisiológicamente activos de La fórmula general [II]
5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-Y-Leu-Arg-Pro-Z
[en la que, Y representa un resto seleccionado de DLeu, DAla, DTrp, DSer(tBu), D2Nal y DHis(ImBzl), y Z representa NH-C_{2}H_{5} o Gly-NH_{2}, respectivamente.]
o sus sales y similares. En particular, es apropiado un péptido en el que Y representa DLeu y Z representa NH-C_{2}H_{5} (es decir, el péptido A representado por 5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-DLeu-Leu-Arg-Pro-NH-C_{2}H_{5}; leuprolina) o sus sales (por ejemplo, acetato).
Estos péptidos pueden producirse por métodos descritos en la bibliografía o las publicaciones antes mencionadas, o métodos relacionados con ellos.
Las abreviaturas usadas en esta memoria descriptiva tienen los siguientes significados.
Abreviatura
Nombre
\vskip1.000000\baselineskip
N(4H_{2}-furoil)Gly:
resto de N-tetrahidrofuroilglicina
NAc:
grupo N-acetilo
D2Nal:
resto de D-3-(2-naftil)alanina
D4ClPhe:
resto de D-3-(4-cloro)fenilalanina
D3Pal:
resto de D-3-(3-piridil)alanina
NmeTyr:
resto de N-metiltirosina
Aph(Atz):
resto de N-[5'-(3'-amino-1'H-1',2',4'-triazolil)]fenilalanina
NMeAph(Atz):
resto de N-metil-[5'-(3'-amino-1'H-1',2',4'-triazolil)]fenilalanina
DLys(Nic):
resto de D-(e-N-nicotinoil)lisina
Dcit:
resto de D-citrulina
DLys(AzaglyNic):
resto de D-(azaglicilnicotinoil)lisina
DLys(AzaglyFur):
resto de D-(azaglicilfuranil)lisina
DhArg(Et_{2}):
resto de D-(N,N'-dietil)homoarginina
DAph(Atz):
resto de D-N-[5'-(3'-amino-1'H-1',2',4'-triazolil)]fenilalanina
DhCi:
resto de D-homocitrulina
Lys(Nisp)
resto de (e-N-isopropil)lisina
hArg(Et_{2})
resto de (N,N'-dietil)homoarginina
\vskip1.000000\baselineskip
Cuando otros aminoácidos están representados por abreviaturas, se basan en las abreviaturas de la IUPAC-IUB Commission of Biochemical Nomenclature (European Journal of Biochemistry), vol. 138, págs. 9 a 37 (1984) y las abreviaturas convencionales en la técnica, y cuando los aminoácidos tienen isómeros ópticos, están en forma de
L-aminoácidos, salvo que se especifique otra cosa.
El polímero de ácido láctico usado en la presente invención (de aquí en adelante, abreviado como polímero de ácido láctico de la presente invención, en algunos casos) incluye un polímero compuesto solamente por ácido láctico o copolímeros de ácido láctico y otros monómeros (por ejemplo, ácido glicólico y similares), y tiene normalmente un contenido de polímeros que tienen pesos moleculares medios ponderales de 5.000 o menos de aproximadamente el 5% en peso o menos, y un contenido de polímeros que tienen pesos moleculares medios ponderales de 3.000 o menos de aproximadamente el 1,5% en peso o menos, más preferiblemente, tiene un contenido de polímeros que tienen pesos moleculares medios ponderales de 5.000 o menos de aproximadamente el 5% en peso o menos, un contenido de polímeros que tienen pesos moleculares medios ponderales de 3.000 o menos de aproximadamente el 1,5 en peso o menos y un contenido de polímeros que tienen pesos moleculares medios ponderales de 1.000 o menos de aproximadamente el 0,1 en peso o menos.
El polímero de ácido láctico de la presente invención tiene un peso molecular medio ponderal, normalmente, de 15.000 a 50.000, preferiblemente de 15.000 a 30.000, más preferiblemente de 17.000 a 26.000, en particular preferiblemente de 17.500 a 25.500.
Además, el polímero de ácido láctico de la presente invención tiene un peso molecular medio ponderal, normalmente, de 15.000 a 50.000, preferiblemente de 15.000 a 40.000.
El polímero de ácido láctico de alto peso molecular, que es un material de partida del polímero de ácido láctico de la presente invención puede ser un producto que se puede conseguir comercialmente o un polímero polimerizado por un método conocido, y tiene un peso molecular medio ponderal, normalmente, de 15.000 a 500.000, preferiblemente de 30.000 a 100.000. Como método de polimerización conocido, se mencionan, por ejemplo, los métodos en los que el ácido láctico y, si es necesario, el ácido glicólico se polimerizan por condensación, por ejemplo, un método en el que el láctido se polimeriza por apertura de anillo, si es necesario, junto con el glicólido usando un catalizador como ácidos de Lewis o sales metálicas como, por ejemplo, dietilcinc, trietil-aluminio, octilato de estaño y similares, un método en el que el láctido se polimeriza por apertura de anillo en presencia de un derivado de ácido hidroxicarboxílico cuyo grupo carboxilo está protegido, en el método anteriormente mencionado (por ejemplo, Publicación de Patente Internacional WO 00/35990 y similares), adicionalmente, un método en donde se agrega un catalizador bajo calentamiento al láctido para provocar la polimerización por apertura de anillo (por ejemplo, J. Med. Chem., 16, 897 (1973) y similares), por ejemplo, un método de copolimerización de láctido con glicólido, y otros métodos.
Como modo de polimerización, se mencionan la polimerización a granel en la cual el láctido y similares se funden y se someten a una reacción de polimerización, y la polimerización en solución en donde el láctido y similares se disuelven en un disolvente apropiado y se someten a una reacción de polimerización, y entre otros, desde un punto de vista de la producción industrial, es preferible utilizar un polímero obtenido por polimerización en solución como material de partida de un polímero de ácido láctico de la presente invención.
Como disolvente que disuelve el láctido en la polimerización en solución, por ejemplo, se mencionan hidrocarburos aromáticos como benceno, tolueno, xileno y similares, decalina, dimetilformamida y similares.
Para la hidrólisis del polímero de ácido láctico de alto peso molecular obtenido tal como se describió con anterioridad, se usa un método de hidrólisis conocido per se, por ejemplo, resulta ventajoso que el polímero de ácido láctico de alto peso molecular se disuelva en un disolvente apropiado, luego se agregue agua y, si es necesario, un ácido para provocar una reacción.
El disolvente para disolver el polímero de ácido láctico de alto peso molecular puede ser ventajosamente aquél capaz de disolver este polímero en una cantidad de 10 veces en peso o menos, del polímero de ácido láctico y, específicamente, se mencionan hidrocarburos halogenados como, por ejemplo, cloroformo, diclorometano y similares, hidrocarburos aromáticos como, por ejemplo, tolueno, o-xileno, m-xileno, p-xileno y similares, éteres cíclicos como, por ejemplo, tetrahidrofurano y similares, acetona, N,N-dimetilformamida y similares. Cuando un disolvente que puede usarse en la hidrólisis de un polímero de ácido láctico de alto peso molecular se usa en la polimerización de un polímero de ácido láctico de alto peso molecular, pueden realizarse operaciones de polimerización e hidrólisis en forma sucesiva sin aislar el polímero de ácido láctico polimerizado de alto peso molecular.
La cantidad de uso del disolvente que disuelve un polímero de ácido láctico de alto peso molecular es, normalmente, de 0,1 a 100 veces, preferiblemente de 1 a 10 veces basado en un polímero de ácido láctico que es un soluto.
La cantidad de agua a añadir es, normalmente, de 0,001 a 1 vez en peso, preferiblemente de 0,01 a 0,1 vez en peso basado en un polímero de ácido láctico de alto peso molecular.
Como ácido añadido, si es necesario, se mencionan, por ejemplo, ácidos inorgánicos como, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y similares, ácidos orgánicos como, por ejemplo, ácido láctico, ácido acético, ácido trifluoroacético y similares, y se menciona preferiblemente el ácido láctico.
La cantidad de ácido que se va a añadir es, normalmente de 0 a 10 veces en peso, preferiblemente de 0,1 a 1 vez en peso, basado en un polímero de ácido láctico de alto peso molecular.
La temperatura de reacción para la hidrólisis es, normalmente de 0 a 150ºC, preferiblemente de 20 a 80ºC.
El tiempo de reacción de hidrólisis difiere dependiendo también del peso molecular medio ponderal del polímero de ácido láctico de alto peso molecular y la temperatura reacción, y es normalmente de 10 minutos a 100 horas, preferiblemente de 1 a 20 horas.
El período de terminación del tratamiento por hidrólisis se juzga en base al peso molecular medio ponderal de un producto hidrolizado. Es decir, se efectúa apropiadamente un muestreo en el tratamiento por hidrólisis, se mide el peso molecular medio ponderal del producto hidrolizado en la muestra por cromatografía de permeabilidad del gel (GPC), y se detiene el tratamiento por hidrólisis si se confirma que el peso molecular es de aproximadamente 15.000 a 50.000, preferiblemente, de aproximadamente 15.000 a 30.000, más preferiblemente, de aproximadamente 17.000 a 26.000, en particular preferiblemente de 17.500 a 25.500.
Como método para precipitar el polímero de ácido láctico pretendido contenido, a partir de una solución que contiene un producto hidrolizado obtenido al someter un polímero de ácido láctico de alto peso molecular a una operación de hidrólisis tal como se describió con anterioridad, se menciona un método en el que la solución que contiene este producto hidrolizado se pone en contacto con un disolvente capaz de precipitar el polímero de ácido láctico pretendido allí contenido, y otros métodos más.
Como realización preferible de la solución que contiene el producto hidrolizado, se mencionan aquellas que se obtienen disolviendo aproximadamente 10 a 50% en peso de un polímero de ácido láctico que tiene un peso molecular medio ponderal de 15.000 a 50.000, preferiblemente de 15.000 a 30.000, más preferiblemente de 17.000 a 26.000, en particular preferiblemente, de 17.500 a 25.500 en un disolvente capaz de disolver un polímero de ácido láctico de alto peso molecular, como un grupo hidrocarburo halogenado como, por ejemplo, cloroformo, diclorometano y similares, un grupo hidrocarburo aromático como, por ejemplo, tolueno, o-xileno, m-xileno, p-xileno y similares, un éter cíclico como, por ejemplo, tetrahidrofurano y similares, acetona, N,N-dimetilformamida, diclorometano, xileno y similares.
Como disolvente que puede depositar el polímero de ácido láctico pretendido contenido en una solución que contiene el producto hidrolizado, se mencionan alcoholes como, por ejemplo, metanol, etanol y similares, éteres de cadena como, por ejemplo, éter isopropílico y similares, hidrocarburos alifáticos como, por ejemplo, hexano y similares, agua, y similares.
La cantidad de uso del disolvente que puede depositar el polímero de ácido láctico pretendido es, normalmente de 0,1 a 100 veces en peso, preferiblemente de 1 a 10 veces en peso basado en el disolvente de una solución que contiene el producto hidrolizado.
Como ejemplo específico preferible de las combinaciones de este tipo de disolventes y la cantidad de uso de los mismos, se mencionan, por ejemplo, una realización en la que a una solución que contiene el producto hidrolizado usando como disolvente diclorometano en una cantidad de 1 a 5 veces en peso, basado en el soluto, se usa éter isopropílico como disolvente para reducir la solubilidad en una cantidad de 2 a 10 veces en peso basado en este diclorometano, y otras realizaciones.
La temperatura del disolvente cuando el disolvente que puede depositar el soluto de polímero de ácido láctico pretendido se pone en contacto con una solución que contiene el producto hidrolizado es, normalmente, de -20 a 60ºC, preferiblemente, de 0 a 40ºC, y la temperatura de la solución que contiene el producto hidrolizado es, normalmente de 0 a 40ºC, preferiblemente de 10 a 30ºC.
Como método para poner en contacto un disolvente con una solución que contiene el producto hidrolizado, se mencionan un método en el que una solución que contiene el producto hidrolizado se añade de golpe en un disolvente, un método en el que una solución que contiene el producto hidrolizado se vierte por goteo en un disolvente, un método en el que un disolvente se añade de golpe en una solución que contiene el producto hidrolizado, un método en el que un disolvente se vierte por goteo en una solución que contiene el producto hidrolizado, y similares.
El polímero de ácido láctico de la presente invención obtenido como se describió con anterioridad es apropiado como material de base para una composición de liberación controlada, ya que la cantidad de grupos carboxilo finales está dentro del intervalo adecuado para un material de base para una composición de liberación controlada.
La relación de peso de una sustancia fisiológicamente activa en la composición de la presente invención difiere dependiendo del tipo de sustancia fisiológicamente activa, el efecto farmacéutico deseado y el período de duración del efecto y similares, y en el caso de un péptido fisiológicamente activo o de una sal del mismo, es de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 50% en peso, preferiblemente, aproximadamente 0,02 a aproximadamente 40% en peso, más preferiblemente, aproximadamente 0,1 a aproximadamente 30% en peso, aún más preferiblemente, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 24% en peso, muy preferiblemente, de aproximadamente 3 a aproximadamente 24% en peso.
El término "insolubilidad en agua", en esta memoria descriptiva, significa un caso en el que, cuando la sustancia anteriormente mencionada se agita a una temperatura de 40ºC, o menos, en agua destilada durante 4 horas, el peso de una sustancia disuelta en 1 litro de esta solución es de 25 mg o menos.
El término "ligera solubilidad en agua" en esta memoria descriptiva significa un caso en el que el peso antes mencionado es superior a 25 mg y 5 g, o menos. Cuando la sustancia antes mencionada es una sal de una sustancia fisiológicamente activa, el peso de una sustancia fisiológicamente activa disuelta en la operación anteriormente mencionada se usa para la aplicación de la definición anteriormente mencionada.
A pesar de que la forma de una composición de liberación controlada en esta memoria descriptiva no está restringida en particular, es preferible la forma de una partícula fina, y es particularmente preferible la forma de una microesfera (también llamada microcápsula en el caso de una composición de liberación controlada que contiene un polímero de ácido láctico). El término microesfera significa una partícula fina inyectable en forma de esfera que puede dispersarse en una solución. La verificación de la forma puede llevarse a cabo, por ejemplo, observando con un microscopio electrónico de tipo barrido.
El método para producir una composición de liberación controlada (por ejemplo, una microcápsula) que contiene la sustancia fisiológicamente activa o una sal de la misma, de la presente invención, y el polímero de ácido láctico o una sal del mismo, de la presente invención, se pone como ejemplo a continuación.
En el siguiente proceso de producción, pueden añadirse agentes que retienen el fármaco (por ejemplo, gelatina, ácido salicílico y similares), de ser necesario, mediante un método conocido per se.
(I) Método de secado en agua ("in-water") (i) Método O/W
En este método, se produce en primer lugar una solución en disolvente orgánico del polímero de ácido láctico de la presente invención (de aquí en adelante, descrito como polímero biodegradable de la presente invención en algunos casos). El disolvente orgánico usado para producir la composición de liberación controlada de la presente invención tiene un punto de ebullición preferiblemente de 120ºC o menos.
Como disolvente orgánico se usan, por ejemplo, hidrocarburos halogenados (por ejemplo, diclorometano, cloroformo, dicloroetano, tricloroetano, tetracloruro de carbono y similares) éteres (por ejemplo, éter etílico, éter isopropílico y similares), ésteres grasos (por ejemplo, acetato de etilo, acetato de butilo y similares), hidrocarburos aromáticos (por ejemplo, benceno, tolueno, xileno, y similares), alcoholes (por ejemplo, etanol, metanol y similares), acetonitrilo y similares. De ellos, son preferibles los hidrocarburos halogenados, y en particular, es apropiado el diclorometano. Pueden usarse en mezcla de proporciones apropiadas. En este caso son preferibles las soluciones mixtas de hidrocarburos halogenados y alcoholes, y en particular, es apropiada una solución mixta de diclorometano y etanol.
La concentración del polímero biodegradable in vivo de la presente invención en una solución en disolvente orgánico varía dependiendo del peso molecular del polímero biodegradable de la presente invención y del tipo de disolvente orgánico, y cuando se usa diclorometano como disolvente orgánico, por ejemplo, la concentración es, en general, de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 70% en peso, mas preferiblemente, de aproximadamente 1 a aproximadamente 60% en peso, en particular preferiblemente, de aproximadamente 2 a aproximadamente 50% en peso.
Cuando se usa etanol como disolvente orgánico mezclado con diclorometano, la relación de los dos disolventes es, en general, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 50% (v/v), más preferiblemente, de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 40% (v/v), en particular preferiblemente, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 30% (v/v).
En la solución en disolvente orgánico del polímero biodegradable de la presente invención obtenido de esta manera, se añade y se disuelve o dispersa una sustancia fisiológicamente activa. En este procedimiento, la cantidad de adición de una sustancia fisiológicamente activa está controlada de modo que el límite superior de la relación de peso de sustancia fisiológicamente activa respecto del polímero biodegradablede la presente invención es de hasta aproximadamente 1:1, preferiblemente, de hasta aproximadamente 1:2.
A continuación, la solución en disolvente orgánico resultante que contiene una composición compuesta por una sustancia fisiológicamente activa o una sal de la misma y el polímero biodegradable de la presente invención se añaden a una fase acuosa, para formar una emulsión O(fase oleosa)/W(fase acuosa), luego se evapora el disolvente en la fase oleosa para preparar una microcápsula. El volumen de la fase acuosa en este caso es, en general, de aproximadamente 1 vez a aproximadamente 10.000 veces, más preferiblemente, de aproximadamente 5 veces a aproximadamente 50.000 veces, en particular preferiblemente, de aproximadamente 10 veces a aproximadamente 2.000 veces el volumen de la fase oleosa.
Se puede añadir un emulsionante a la fase acuosa exterior antes mencionada. Este emulsionante puede ser cualquier compuesto con tal que forme una emulsión O/W generalmente estable. Específicamente se usan, por ejemplo, agentes tensioactivos aniónicos (oleato de sodio, estearato de sodio, laurilsulfato de sodio y similares), agentes tensioactivos no iónicos (ésteres grasos de polioxietilensorbitán [Tween 80, Tween 60, fabricados por Atlas Powder] y similares), derivados de aceite de ricino hidrogenado-polioxietileno [HCO-60, HCO-50, fabricados por NIKKO
Chemicals K.K], polivinilpirrolidona, poli(alcohol vinílico), carboximetilcelulosa, lecitina, gelatina, ácido hialurónico y similares. Pueden usarse uno de ellos o varios en combinación. La concentración de uso está, preferiblemente, en el intervalo de aproximadamente 0,01 a 10% en peso, más preferiblemente, en el intervalo de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 5% en peso.
Puede añadirse un agente controlador de la presión osmótica en la fase acuosa exterior anteriormente mencionada. El agente controlador de la presión osmótica puede resultar ventajoso siempre que se presente presión osmótica cuando se convierte en una solución acuosa.
Como agente controlador de la presión osmótica se mencionan, por ejemplo, alcoholes polihidroxilados, alcoholes monohidroxilados, monosacáridos, disacáridos, oligosacáridos y aminoácidos y sus derivados y similares.
Como alcoholes polihidroxilados anteriormente mencionados se usan, por ejemplo, alcoholes trihidroxilados como la glicerina y similares, alcoholes pentahidroxilados como arabitol, xilitol, adonitol y similares, alcoholes hexahidroxilados como manitol, sorbitol, dulcitol y similares, y otros alcoholes. De ellos, son preferibles los alcoholes hexahidroxilados, y en particular resulta adecuado el manitol.
Como alcoholes monohídroxilados anteriormente mencionados se indican, por ejemplo, metanol, etanol, alcohol isopropílico y similares, y de ellos es preferible el etanol.
Como monosacáridos anteriormente mencionados se usan, por ejemplo, pentosas tales como arabinosa, xilosa, ribosa, 2-desoxirribosa y similares, y hexosas como glucosa, fructosa, galactosa, manosa, sorbosa, ramnosa, fucosa y similares, y de ellos son preferibles las hexosas.
Como oligosacáridos anteriormente mencionados se usan, por ejemplo, triosas tales como maltotriosa, rafinosa y similares, tetrosas tales como estaquiosa y similares, y de ellas son preferibles las triosas.
Como derivados de los monosacáridos, disacáridos y oligosacáridos anteriormente mencionados se usan, por ejemplo, glucosamina, galactosamina, ácido glucurónico, ácido galacturánico y similares.
Puede usarse cualquiera de los aminoácidos anteriormente mencionados con tal que sean L-aminoácidos, y por ejemplo, glicina, leucina, arginina y similares. De ellos, es preferible la L-arginina.
Estos agentes controladores de la presión osmótica pueden usarse solos o en mezcla.
Estos agentes de control de la presión osmótica se usan en concentraciones tales que la presión osmótica de la fase acuosa exterior sea de aproximadamente 1/50 a aproximadamente 5 veces, preferiblemente, de aproximadamente 1/25 a aproximadamente 3 veces la presión osmótica d la solución salina fisiológica. Cuando se usa manitol como agente de control de la presión osmótica, su concentración es, preferiblemente, de 0,5% a 1,5%.
Como método para separar un disolvente orgánico, se utiliza un método conocido per se o un método relacionado con él. Por ejemplo, se menciona un método en el que se evapora un disolvente orgánico mientras se agita con un agitador de tipo hélice o un agitador magnético y similares, a presión normal o reduciendo gradualmente la presión reducida, un método en el que un disolvente orgánico se evapora mientras se controla el grado de vacío usando un evaporador rotativo y similares, y otros métodos.
La microcápsula obtenida de esta manera se separa por centrifugación o filtración, luego las sustancias libres fisiológicamente activas, el amulsionante y similares adheridos a la superficie de una microcápsula se lavan varias veces, en forma repetida, con agua destilada, se dispersan nuevamente en agua destilada y similares, y se liofilizan.
En el proceso de producción, puede agregarse un agente de prevención de la coagulación para prevenir la coagulación mutua de partículas. Como agente de prevención de la coagulación se usan, por ejemplo, polisacáridos hidrosolubles tales como manitol, lactosa, glucosa, almidones (por ejemplo, almidón de maíz y similares) y similares, aminoácidos tales como glicina y similares, proteínas tales como fibrina, colágeno y similares. De ellos, es apropiado el manitol.
La cantidad de adición del agente de prevención de la coagulación, tal como el manitol y similares es, normalmente, de 0 a aproximadamente 24% en peso, basado en el peso total de la microcápsula.
Después de la liofilización, de ser necesario, pueden separarse el agua y un disolvente orgánico en las microcápsulas calentando bajo las condiciones de no causar una fusión mutua de las microcápsulas bajo presión reducida. Preferiblemente, las microcápsulas se calientan a una temperatura ligeramente superior a la temperatura de transición vítrea en el punto intermedio, de un polímero biodegradable medida con un calorímetro diferencial de barrido bajo las condiciones de una velocidad de aumento de temperatura de 10 a 20ºC por minuto. Más preferiblemente, el calentamiento se lleva a cabo a temperaturas que están dentro del intervalo de la temperatura de transición vítrea, en el punto intermedio, de un polímero biodegradable a una temperatura superior a ésta en aproximadamente 30ºC. En particular, cuando un polímero de ácido láctico-ácido glicólico se usa como polímero biodegradable, el calentamiento se lleva a cabo, preferiblemente, a temperaturas que están dentro del intervalo de la temperatura de transición vítrea, en el punto intermedio, de un polímero biodegradable a una temperatura superior a ésta en aproximadamente 10ºC, más preferiblemente a temperaturas que están dentro del intervalo de la temperatura de transición vítrea, en el punto intermedio, de un polímero biodegradable a una temperatura superior a ésta en aproximadamente 5ºC.
Aunque el tiempo de calentamiento varía dependiendo de la cantidad de microcápsulas y similares, es de aproximadamente 12 horas hasta aproximadamente 168 horas, preferiblemente, de aproximadamente 24 horas a aproximadamente 120 horas, en particular preferiblemente, de aproximadamente 48 horas a aproximadamente 96 horas, después de que la microcápsula misma alcance una temperatura dada.
El método de calentamiento no está restringido en particular, con tal que pueda calentarse un grupo de microcápsulas de una manera uniforme.
Como método de secado por calor se usa, por ejemplo, un método de secado por calor en una cámara termostática, una cámara de lecho fluido, una cámara de lecho móvil o un horno, y un método de secado por calor mediante microondas, y similares. Entre ellos, se prefiere un método de secado por calor en una cámara termostática.
(ii) Método W/O/W (agua/aceite/agua, por sus siglas en inglés)
En primer lugar, se produce una solución en disolvente orgánico del polímero biodegradable de la presente invención.
Como disolventes orgánicos se usan, por ejemplo, hidrocarburos halogenados (por ejemplo, diclorometano, cloroformo, dicloroetano, tricloroetano, tetracloruro de carbono y similares), éteres (por ejemplo, éter etílico, éter isopropílico y similares), ésteres grasos (por ejemplo, acetato de etilo, acetato de butilo y similares), hidrocarburos aromáticos (por ejemplo, benceno, tolueno, xileno, y similares), alcoholes (por ejemplo, etanol, metanol y similares), acetonitrilo y similares. De ellos son preferibles los hidrocarburos halogenados, y en particular, es apropiado el diclorometano. Pueden usarse en mezclas con las proporciones apropiadas. En este caso, son preferibles las soluciones mixtas de hidrocarburos halogenados y alcoholes, y en particular, es adecuada una solución mixta de diclorometano y
etanol.
La concentración del polímero biodegradable de la presente invención en una solución en disolvente orgánico varía dependiendo de su peso molecular y del tipo de disolvente orgánico, y cuando se usa diclorometano como disolvente orgánico por ejemplo, la concentración es, en general, de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 70% en peso, más preferiblemente, de aproximadamente 1 a aproximadamente 60% en peso, en particular preferiblemente, de aproximadamente 2 a aproximadamente 50% en peso.
A continuación, se añade una solución de una sustancia fisiológicamente activa o una sal de la misma [como el disolvente, agua, una solución mixta de agua y alcoholes (por ejemplo, metanol, etanol y similares)] a una solución en disolvente orgánico (fase oleosa) del polímero biodegradable de la presente invención. Esta mezcla se emulsiona con un método conocido por medio un homogeneizador o ultrasonido y similares, para formar una emulsión W/O (agua/aceite, por sus siglas en inglés).
Un volumen de fase oleosa a ser mezclada es de aproximadamente 1 a aproximadamente 1.000 veces, preferiblemente de 2 a 100 veces, más preferiblemente de aproximadamente 3 a 10 veces por cada volumen de fase acuosa interna.
Un intervalo de viscosidad de la emulsión W/O resultante es, en general, de aproximadamente 10 a 10.000 cp, preferiblemente de aproximadamente 100 a 5.000 cp, y de modo particularmente preferido de aproximadamente 500 a 2.000 cp a una temperatura de aproximadamente 12 a 25ºC.
Luego, la emulsión W/O resultante, compuesta de una sustancia fisiológicamente activa y el polímero biodegradable de la presente invención se añade a una fase acuosa, para formar una W (fase acuosa interior)/O (fase oleosa)/W (fase acuosa exterior), luego se evapora un disolvente en la fase oleosa para preparar una microcápsula. En esta operación, el volumen de la fase exterior es, en general, de aproximadamente 1 vez a aproximadamente 10.000 veces, más preferiblemente, de aproximadamente 5 veces a aproximadamente 50.000 veces, en particular preferiblemente, de aproximadamente 10 veces a aproximadamente 2.000 veces el volumen de la fase oleosa.
El emulsionante anteriormente mencionado, el agente controlador de la presión osmótica que pueden añadirse a la fase acuosa exterior y el método de preparación posterior son los mismos que en la sección (I)(i).
(II) Método de separación de fases
Cuando se produce una microcápsula mediante este método, se añade gradualmente un agente coacervante mientras que se agita en una solución en disolvente orgánico que contiene una composición compuesta por la sustancia fisiológicamente activa descrita en el método de secado en agua de la sección (I) y el polímero biodegradable de la presente invención, para precipitar y solidificar la microcápsula. La cantidad de agente coacervante es de aproximadamente 0,01 a 1.000 veces, preferiblemente, de aproximadamente 0,05 a 500 veces, en particular, preferiblemente, de aproximadamente 0,1 a 200 veces el volumen de la fase oleosa.
El agente coacervante no está restringido en particular, con tal que se seleccione de compuestos basados en polímeros, basados en aceite mineral o basados en aceite vegetal que son miscibles con un disolvente orgánico y que no disuelven el polímero biodegradable de la presente invención. Específicamente se usan, por ejemplo, aceite de silicona, aceite de sésamo, aceite de soja, aceite de maíz, aceite de semillas de algodón, aceite de coco, aceite de lino, aceite mineral, n-hexano, n-heptano y similares. Pueden usarse en mezcla de dos o más agentes.
La microcápsula obtenida de esta manera se separa, luego se lava con heptano repetidamente para retirar el agente coacervante y similares distintos de la composición compuesta de la sustancia fisiológicamente activa y el polímero biodegradable de la presente invención, y el resto se seca a presión reducida. Alternativamente, el lavado se efectúa de la misma manera que en el método de secado en agua antes mencionado de la sección (I)(i), luego se liofiliza, posteriormente se seca con calor.
(III) Método de secado de rocío
Para producir una microcápsula por este método, una solución o dispersión en disolvente orgánico que contiene una composición compuesta por el polímero biodegradable de la presente invención y la sustancia fisiológicamente activa descrita en el método de secado en agua de (I) anteriormente mencionado, se rocía en una cámara de secado de una secadora de rocío (máquina de secado de rocío) utilizando una boquilla y un disolvente orgánico en gotas de líquido micronizadas se evapora en un período de tiempo extremadamente corto, para preparar una microcápsula. Como boquilla, se mencionan, por ejemplo, el tipo de boquilla de dos fluidos, tipo de boquilla a presión, tipo de disco rotativo y similares. Después de esto, de ser necesario, se puede realizar un lavado de la misma manera que en el método de secado en agua antes mencionado de la sección (I), luego se liofiliza, posteriormente se seca con
calor.
Con respecto a la forma de agente distinta de la microcápsula antes mencionada, se puede secar una solución en disolvente orgánico o dispersión que contiene una composición compuesta por la sustancia fisiológicamente activa descrita en el método de secado en agua en el método de producción de la microcápsula (I) y el polímero biodegradable de la presente invención puede secarse hasta el estado sólido evaporando un disolvente orgánico o agua mientras se controla el grado de vacío usando un evaporador rotativo, después se tritura con un molino a chorro y similares para obtener partículas finas (micropartículas).
Además, las partículas finamente trituradas pueden lavarse de la misma manera que en el método de secado en agua del método de producción de la microcápsula (I), luego se liofilizan, posteriormente se secan con calor.
La composición de liberación controlada de la presente invención puede ser de cualquier forma, tal como microesfera, microcápsula, partícula fina (micropartículas) y similares, y es adecuada una microcápsula.
La composición de liberación controlada de la presente invención puede administrarse tal cual o puede usarse como material de partida y transformarse en varias formas de fármaco antes de la administración, como una inyección, un agente de implante en el músculo, subcutáneo, órganos y similares, agentes permucosales en la nariz, recto, útero y similares, agentes orales (por ejemplo, cápsulas (cápsula dura, cápsula blanda y similares), fármacos sólidos tales como gránulos, polvo y similares, fármacos líquidos como jarabe, emulsión, suspensión y similares.
Por ejemplo, para el uso de las composiciones de liberación controlada de la presente invención como inyección, puede hacerse una suspensión acuosa junto con un agente dispersante (por ejemplo, agentes tensioactivos como Tween 80, HCO-60 y similares, polisacáridos como hialuronato de sodio, carboximetilcelulosa, alginato de sodio y similares), conservantes (por ejemplo, metilparabeno, propilparabeno y similares), agente isotónico (por ejemplo, cloruro de sodio, manitol, sorbitol, glucosa, prolina y similares), o dispersarse junto con aceite vegetal como aceite de sésamo, aceite de maíz y similares para obtener una suspensión oleosa que puede usarse realmente como una inyección de liberación controlada.
El tamaño de partícula de la composición de liberación controlada de la presente invención, cuando se usa como una inyección de una suspensión, puede estar ventajosamente dentro del intervalo que satisface el grado de dispersión y la propiedad de pasar por de la aguja, y por ejemplo, de aproximadamente 0,1 a 300 \mum, preferiblemente, de aproximadamente 0,5 a 150 \mum, más preferiblemente, de aproximadamente 1 a 100 \mum como tamaño de partícula medio.
Para esterilizar la composición de liberación controlada de la presente invención, se menciona un método de esterilización de todo el proceso de producción, un método de esterilización por rayos \gamma, un método de adición de un conservante, y similares, pero el método de esterilización no se limita a ellos.
La composición de liberación controlada de la presente invención puede usarse como medicamento seguro y similares para mamíferos (por ejemplo, seres humanos, vacas, cerdos, perros, gatos, ratones, ratas, conejos y similares), ya que tiene una baja toxicidad.
La dosificación de la composición de liberación controlada de la presente invención difiere dependiendo del tipo y el contenido de una sustancia fisiológicamente activa que es el fármaco principal, la forma del fármaco, la duración de la liberación de una sustancia fisiológicamente activa, las enfermedades objeto, los animales objeto y similares, y puede ser ventajosamente la cantidad eficaz de una sustancia fisiológicamente activa. La dosis por administración de una sustancia fisiológicamente activa que es un fármaco principal está, cuando la composición de liberación controlada es una preparación para 6 meses, dentro del intervalo de aproximadamente 0,01 mg a 10 mg/kg, más preferiblemente, dentro del intervalo de aproximadamente 0,05 mg a 5 mg/kg por persona adulta.
La dosis de la composición de liberación controlada por administración, se selecciona, preferiblemente, en el intervalo de, aproximadamente, 0,05 mg a 50 mg/kg, más preferiblemente, de aproximadamente 0,1 mg a 30 mg/kg por adulto.
La frecuencia de la dosis puede seleccionarse apropiadamente dependiendo del tipo y el contenido de una sustancia fisiológicamente activa que es el fármaco principal, la forma del fármaco, el tiempo de duración de la liberación de una sustancia fisiológicamente activa, las enfermedades objeto, los animales objeto y similares, tal como una vez en varias semanas, una vez por mes, una vez en varios meses (por ejemplo, 3, 4 ó 6 meses, y similares) y otros.
La composición de liberación controlada de la presente invención puede usarse como agente preventivo o de curación para varias enfermedades dependiendo del tipo de sustancia fisiológicamente activa contenida, y cuando la sustancia fisiológicamente activa es un derivado de la LH-RH por ejemplo, puede usarse como fármaco preventivo o curativo para las enfermedades dependientes de las hormonas, en particular, enfermedades dependientes de las hormonas sexuales como los cánceres dependientes de las hormonas sexuales (por ejemplo, cáncer de próstata, cáncer de útero, cáncer de mama, tumor pituitario y similares), hiperplasia de próstata, endometriosis, mioma uterino, pubertad precoz, dismenorrea, amenorrea, síndrome premenstrual, síndrome de ovario multilocular y similares, como fármaco preventivo o curativo para la enfermedad de Alzheimer y la deficiencia inmune y similares, y como agente anticonceptivo (o, utiliza cuando hay efecto rebote después de la retirada de un fármaco, prevención y curado de la infertilidad), y similares. Además, la composición de liberación controlada de la presente invención se puede usar también como fármaco preventivo o curativo para un tumor benigno o maligno que es dependiente de la LH-RH a pesar de no depender de las hormonas sexuales.
Por lo tanto, se pueden prevenir o tratar enfermedades dependientes de hormonas, en particular, cánceres dependientes de hormonas sexuales (por ejemplo, cáncer de próstata, cáncer de útero, cáncer de mama, tumor de la glándula pituitaria y similares), enfermedades dependientes de hormonas sexuales tales como prostatomegalia, endometriosis, histeromioma, pubertad precoz, dismenorrea, amenorrea, síndrome premenstrual, síndrome de ovario multilocular y similares; y se puede prevenir el embarazo administrando a un mamífero una dosis eficaz del agente de tratamiento o prevención de acuerdo con esta invención, y también se puede prevenir de este modo la recurrencia del cáncer de mama después de la operación de un cáncer de mama premenopáusico.
Los siguientes Ejemplos ilustrarán la presente invención detalladamente, pero sin limitar, en modo alguno, el alcance de la invención.
Ejemplos
El peso molecular medio ponderal y el contenido de cada polímero en los siguientes Ejemplos y Ejemplos de Referencia son el peso molecular medio ponderal en términos de poliestireno medido mediante cromatografía de permeabilidad en gel (GPC), usando poliestireno monodisperso como sustancia patrón y el contenido de cada polímero calculado a partir de ella. La totalidad de las mediciones fueron realizadas mediante un equipo GPC de alto rendimiento (fabricado por Tosoh Corp.; HLC-8120 GPC); se utilizaron Super H 4.000 \times 2 y Super H 2.000 (todas fabricadas por Toso Corp.) como columna, y tetrahidrofurano, con un caudal de 0,6 ml/min como fase móvil. El método de detección se basa en el índice de refracción diferencial.
\global\parskip0.930000\baselineskip
Ejemplo de Referencia 1
Síntesis de polímero de ácido láctico de alto peso molecular
A 230 ml de xileno deshidratado se añadieron 4,1 ml de solución en hexano de 1,0 mol/l de dietil-cinc, 1,35 g de lactato de tercbutilo y 230 g de DL-láctido, y se sometió a una reacción de polimerización a una temperatura de 120 a 130ºC durante alrededor de 2 horas. Una vez finalizada la reacción, se vertieron 120 ml de diclorometano a la solución de reacción, a lo cual se añadieron 230 ml de ácido trifluoroacético para provocar una reacción de desprotección. Al finalizar la reacción, se añadieron 300 ml de diclorometano a la solución de reacción, luego se vertió la solución de reacción en 2.800 ml de éter isopropílico para provocar la precipitación de la sustancia que se deseaba, luego, se repitió una operación de reprecipitación con diclorometano/éter isopropílico, para obtener un polímero de ácido láctico que tiene un peso molecular medio ponderal de alrededor de 40.000.
Ejemplo de Referencia 2
El polímero obtenido en el Ejemplo de Referencia 1 se disolvió en 600 ml de diclorometano, y se lavó con agua hasta que la solución se hizo neutra, luego se añadieron 70 g de una solución acuosa de ácido láctico al 90%, y se sometió a una reacción a 40ºC. Una vez que el peso molecular medio ponderal del polímero disuelto en la solución de reacción alcanzó aproximadamente 20.000, se dejó enfriar la solución a temperatura ambiente, luego se vertieron 600 ml de diclorometano con el fin de detener la reacción, y se lavó la solución con agua hasta que la solución de reacción se hizo neutra. Después de lavar con agua, la solución de reacción se concentró y secó para obtener un polímero de ácido láctico. La cantidad de los grupos carboxilo finales del polímero de ácido láctico resultante era aproximadamente 80 \mumol por 1 g del polímero, y el contenido de los polímeros que tienen pesos moleculares de 5.000 o menos, era del 7,29%.
Ejemplo de Referencia 3
El polímero obtenido en el Ejemplo de Referencia 1 se disolvió en 600 ml de diclorometano, y se lavó con agua hasta que la solución se hizo neutra, luego se añadieron 70 g de una solución acuosa de ácido láctico al 90% y se sometió a reacción a 40ºC. Una vez que el peso molecular medio ponderal del polímero disuelto en la solución de reacción alcanzó un valor de aproximadamente 20.000, se dejó enfriar la solución a temperatura ambiente y se vertieron 600 ml de diclorometano con el fin de detener la reacción, y se lavó la solución con agua hasta que la solución de reacción se hizo neutra, luego la solución de reacción se vertió por goteo en 2.800 ml de éter isopropílico, para provocar la precipitación del polímero de ácido láctico que se deseaba obtener. El precipitado obtenido por decantación se disolvió en 600 ml de diclorometano, luego se concentró y se secó la solución para obtener 160 g de un polímero de ácido láctico. La cantidad de los grupos carboxilo terminales del polímero de ácido láctico resultante eran de aproximadamente 70 \mumol por 1 g de peso de polímero. El peso molecular medio ponderal del polímero de ácido láctico de alto peso molecular utilizado, el peso molecular medio ponderal del polímero de ácido láctico después del tratamiento de hidrólisis, el peso molecular medio ponderal del polímero de ácido láctico resultante pretendido, y las fracciones moleculares se muestran en la Tabla 1.
Ejemplos de Referencia 4 a 8
Los polímeros de ácido láctico de esta invención se obtuvieron del mismo modo que en el Ejemplo de Referencia 3. El peso molecular medio ponderal del polímero de ácido láctico de alto peso molecular utilizado, el peso molecular medio ponderal del polímero de ácido láctico después del tratamiento de hidrólisis, el peso molecular medio ponderal del polímero de ácido láctico resultante pretendido, y las fracciones moleculares se muestran en la Tabla 1.
TABLA 1
Ejemplo de Referencia
3 4 5 6 7 8
Pm del polímero de ácido láctico de alto peso molecular 40.500 43.600 40.400 43.300 38.600 55.000
Pm después de la hidrólisis 22.200 22.200 22.700 22.200 18.600 27.200
Pm del polímero de ácido láctico resultante 22.900 22.200 21.900 22.300 19.400 28.200
1\sim1.000 0,03 0,07 0,00 0,01 0,08 0,04
Fracciones de peso molecular (%) 1\sim3.000 0,95 1,12 0,87 0,09 1,45 0,62
1\sim5.000 3,86 4,17 3,89 3,92 4,89 2,50 
\global\parskip0.990000\baselineskip
Como demuestra la Tabla 1, es sabido que el polímero de ácido láctico de la presente invención obtenido según el método de la presente invención tiene un contenido de polímeros que tienen pesos moleculares de 5.000 o menos, de aproximadamente 5% en peso o menos, un contenido de polímeros que tienen pesos moleculares de 3.000 o menos, de aproximadamente 1,5% en peso o menos, y un contenido de polímero que tiene pesos moleculares de 1.000 o menos, de aproximadamente 0,1% en peso o menos.
Ejemplo 1
Se disolvieron 8,10 g de un polímero de ácido DL-láctico (peso molecular medio ponderal: 21900, cantidad de grupo carboxilo por un método de cuantificación de marcación: 75,8 \mumol/g) en 14,15 g de diclorometano para obtener una solución. La totalidad de esta solución en disolvente orgánico se pesó, y se mezcló con una solución acuosa obtenida disolviendo 0,93 g de un acetato de péptido A en 0,95 g de agua destilada y se calentó a 60ºC, y la mezcla se emulsionó usando un homogeneizador en condiciones de 25.000 rpm y 20 segundos, para formar una emulsión W/O. Luego, esta emulsión W/O se vertió en 1 L de una solución acuosa de poli(alcohol vinílico) al 0,1% (p/p) (EG-40, fabricado por Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.) controlada previamente a 18,0ºC durante 20 segundos, y se agitó a 7.000 rpm usando un homomezclador para dar una emulsión W/O/W. Esta emulsión W/O/W se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas para evaporar el diclorometano y el etanol o dispersar el diclorometano y el etanol en la fase acuosa exterior, originando la solidificación de la fase oleosa, luego se pasó por un tamiz que tenía una abertura 75 \mum, después se lavó con agua purificada y las microcápsulas se precipitaron usando un separador centrífugo (05PR-22: HITACHI) a 2.500 rpm durante 5 minutos y se recogieron las microcápsulas precipitadas. Las microcápsulas recolectadas se volvieron a dispersar en una pequeña cantidad de agua destilada, y a esto se le añadió 1,00 g de manitol originando la disolución, luego la solución se liofilizó, después se secó al vacío a aproximadamente 50ºC durante 30 horas para dar un polvo. El polvo de la microcápsula recuperado era de 5,44 g, lo que significaba una recuperación del 54,17%, y el contenido del péptido A fue del 8,03%.
Ejemplo 2
Se disolvieron 205,5 g de un polímero de ácido DL-láctico (peso molecular medio ponderal: 21400, cantidad de grupos carboxilo por un método de cuantificación de marcación: 76,1 \mumol/g) en 354,3 g d díclorometano para dar una solución que se filtró a presión a través de un filtro de 0,2 \mum (EMFLOW, DFA4201FRP), y la temperatura se controló a 28,8ºC. Se pesaron 380,4 g de esta solución en disolvente orgánico, y se mezclaron con una solución acuosa obtenida disolviendo 16,11 g de un acetato de péptido A en 16,22 g de agua destilada y se calentó a 55,4ºC, y la mezcla se emulsionó no a fondo agitando durante 1 minuto, luego se emulsionó usando un minimezclador en condiciones de 10150 rpm y 2 minutos, para formar una emulsión W/O. Luego, esta emulsión W/O se enfrió a 18ºC, después se vertió en 25 litros de una solución acuosa de poli(alcohol vinílico) al 0,1% (p/p) (EG-40, fabricado por Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.) controlada previamente a 18,7ºC durante 3 minutos y 10 segundos, y se agitó a 7.001 rpm usando HOMOMIC LINE FLOW (fabricado por Tokushu Kika K.K.) para dar una emulsión W/O/W. Se controló la temperatura de esta emulsión W/O/W durante 30 minutos a aproximadamente 18,5ºC, luego se agitó durante 2 horas y 30 minutos sin control de temperatura para evaporar el diclorometano y el etanol o dispersar el diclorometano y el etanol en la fase acuosa exterior, originando la solidificación de la fase oleosa, luego se pasó por un tamiz que tenía una abertura de 75 \mum, luego se precipitaron continuamente microcápsulas a 2.000 rpm usando un separador centrífugo (H 600S, separador centrífugo doméstico) y se recogieron las microcápsulas precipitadas. Las microcápsulas recolectadas se volvieron a dispersar en una pequeña cantidad de agua destilada, y se pasaron por un tamiz que tenía una abertura 90 \mum, después se añadieron a esto 18,85 g de manitol originando la disolución, después la solución se liofilizó para dar un polvo. El peso recuperado de polvo de microcápsula fue de 117,6 g, lo que significa una recuperación del 68,54%, y el contenido del péptido A fue del 7,76%.
Ejemplo Experimental 1
Aproximadamente 112 mg de las microcápsulas descritas en el Ejemplo 1 se dispersaron en 0,3 ml de un medio de dispersión (agua destilada que contiene 0,15 mg de carboximetilcelulosa, 0,3 mg de Polysorbate 80 y 15 mg de manitol, disueltos), y la dispersión se administró por medio de una aguja de inyección 22G a una rata SD macho de 7 semanas de vida por vía subcutánea en su lomo. En un momento dado posterior a la administración, la rata fue sacrificada y se retiraron las microcápsulas restantes en el punto de administración, y se cuantificó el péptido A contenido en ellas y se dividió por el contenido inicial para obtener la relación restante mostrada en la Tabla 2.
TABLA 2
Relación restante: Péptido A
Un día después 87,7%
Como resulta evidente en la Tabla 2, la microcápsula del Ejemplo 1 producida por la sola composición del péptido A puede contener una sustancia fisiológicamente activa, suprime suficientemente la liberación inicial de una sustancia fisiológicamente activa, y libera el fármaco a aproximadamente una velocidad constante durante un largo período de tiempo.
Ejemplo Experimental 2
Aproximadamente 116 mg de las microcápsulas descritas en el Ejemplo 2 se dispersaron en 0,3 ml de un medio de dispersión (agua destilada que contiene 0,15 mg de carboximetilcelulosa, 0,3 mg de Polysorbate 80 y 15 mg de manitol, disueltos), y la dispersión se administró por medio de una aguja de inyección 22G a una rata SD macho de 7 semanas de vida por vía subcutánea en su lomo. En un momento dado posterior a la administración, la rata fue sacrificada y se retiraron las microcápsulas restantes en la parte de la administración, y se cuantificó el péptido A contenido en ellas y se dividió por el contenido inicial para obtener la relación restante mostrada en la Tabla 3.
TABLA 3
Relación restante: Péptido A
Un día después 84,7%
Como resulta evidente a partir de la Tabla 3, la microcápsula del Ejemplo 2 producida por la sola composición del péptido A puede contener una sustancia fisiológicamente activa, suprime suficientemente la liberación inicial de una sustancia fisiológicamente activa, y libera el fármaco a aproximadamente una velocidad constante durante un largo período de tiempo.
Ejemplo de Referencia 3
Una solución preparada disolviendo 206,6 g de un polímero de ácido DL-láctico (peso molecular medio ponderal: 21.900) en 354,8 g de diclorometano se calentó y mantuvo a aproximadamente 30ºC. Se apartaron 381,5 g de una porción de esta solución y se mezclaron con una solución acuosa obtenida disolviendo 15,8 g de acetato de leuprorrelina en 16,6 g de solución acuosa de ácido acético glacial (preparada disolviendo 0,6 g de ácido acético glacial en 31,75 g de agua destilada) y calentando a aproximadamente 55ºC y, después, se emulsionó utilizando un minimezclador (fabricado por Tokushu Kika K.K.) para formar una emulsión W/O (velocidad de rotación: aproximadamente 10.000 rpm). Después, esta emulsión W/O se enfrió a 18,0ºC, se vertió en 25 L de solución acuosa que contenía 0,1% en p/p de poli(alcohol vinílico) (EG-540, fabricado por Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd) y 1% de manitol, que se había controlado previamente a unos 18,0ºC, y después se emulsionó secundariamente utilizando un aparato HOMOMIC LINE FLOW (fabricado por Tokushu Kika K.K.) para formar una emulsión W/O/W (velocidad de rotación e turbina: aproximadamente 7.000 rpm; velocidad de rotación de bomba de circulación: aproximadamente 2.000 rpm). Esta emulsión W/O/W se secó en agua durante aproximadamente 3 horas, se tamizó a través de un tamiz estándar con una apertura de 75 \mum, y después se hicieron precipitar microesferas de manera continuada utilizando un separador centrífugo (H-600S, separador centrífugo doméstico) (velocidad de rotación: aproximadamente 2.000 rpm; caudal: aproximadamente 60 ml/min) y se recogieron las microesferas precipitadas. Las microesferas recogidas se redispersaron en una pequeña cantidad de agua destilada, se tamizaron a través de un tamiz estándar con una apertura de 90 \mum, a lo que se añadieron 18,9 g de manitol, y se liofilizó utilizando un liofilizador (TRIOMASTER, fabricado por Kyouwa Sinkuu K.K.) para obtener un polvo (polvo de microesferas). El contenido de acetato de leuprorrelina en las microesferas obtenidas era 8,2% y la recuperación era aproximadamente 75%. Se puede obtener una emulsión W/O satisfactoriamente añadiendo ácido acético, y la dispersabilidad de las microcápsulas obtenidas se puede mejorar añadiendo manitol a la fase acuosa externa.
Ejemplo Experimental 3
Ejemplo de Referencia C8
Se dispersaron aproximadamente 110 mg de las microcápsulas obtenidas en el Ejemplo de Referencia 3 en 0,3 ml de medio de dispersión (agua destilada conteniendo 0,15 mg de carboximetilcelulosa, 0,3 mg de Polysorbate 80 y 15 mg de manitol, disuelto) y la dispersión se administró utilizando una aguja de inyección 22G a machos de rata SD de 7 semanas de vida, por vía subcutánea, en su lomo. Al cabo de un tiempo después de la administración, la rata se sacrificó y las microcápsulas que quedaban en el punto de administración se separaron, y el péptido A contenido en ellas se cuantificó y dividió por el contenido inicial para dar la relación restante, que se muestra en la Tabla 4.
TABLA 4
Relación restante: Péptido A
Un día después 96,6%
Dos semanas después 89,9%
Cuatro semanas después 84,1%
Como es evidente a partir de la Tabla 4, las microcápsulas del Ejemplo 3 producidas añadiendo sólo el péptido A pueden contener una sustancia fisiológicamente activa con alta eficacia de atrapamiento, y tiene buena dispersabilidad y también suprimió la liberación inicial excesiva de una sustancia fisiológicamente activa. Además, estas microcápsulas liberan la sustancia fisiológicamente activa a velocidad constante durante un período muy largo de tiempo.
Aplicabilidad industrial
La composición de liberación controlada de la presente invención puede contener una sustancia fisiológicamente activa en un alto contenido, suprime la liberación inicial en exceso, y logra una velocidad de liberación estables durante un largo periodo de tiempo.

Claims (13)

1. Una composición de liberación controlada que comprende (1) un derivado de LH-RH o una sal del mismo en una cantidad de 3% (p/p) a 24% (p/p) basada en el peso total de la composición y (2) un polímero de ácido láctico o una sal del mismo que tiene un peso molecular medio ponderal de 15.000 a 50.000, en el que el contenido de los polímeros que tienen pesos moleculares medios ponderales de 5.000 o menos, es de 5% en peso o menos.
2. La composición de liberación controlada según la reivindicación 1, en la que el polímero de ácido láctico tiene un contenido de 1,5% en peso o menos en polímeros con pesos moleculares de 15.000 a 30.000.
3. La composición de liberación controlada según la reivindicación 1 ó 2, en la que el polímero de ácido láctico tiene un contenido de 0,1% en peso o menos en polímeros con pesos moleculares de 1.000 o menos.
4. La composición de liberación controlada según la reivindicación 1 a 3, en la que el polímero de ácido láctico tiene un peso molecular medio ponderal de 15.000 a 40.000.
5. La composición de liberación controlada según la reivindicación 1 ó 3, en la que el polímero de ácido láctico tiene un peso molecular medio ponderal de 17.000 a 26.000.
6. La composición de liberación controlada según la reivindicación 1, en la que el derivado de la LH-RH es un péptido de la fórmula:
5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-Y-Leu-Arg-Pro-Z
[en la que, Y representa DLeu, DAla, DTrp, DSer(tBu), D2Nal o DHis(ImBzl), y Z representa NH-C_{2}H_{5}, o Gly-NH_{2}], o una sal del mismo.
7. La composición de liberación controlada según la reivindicación 1, que se utiliza para inyección.
8. Un método para producir la composición de liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende separar un disolvente de una solución mixta de un derivado de LH-RH o una sal del mismo, y un polímero de ácido láctico o una sal del mismo con un peso molecular medio ponderal de 15.000 a 50.000 en la que el contenido de polímeros con pesos moleculares de 5.000 o menos es de 5% en peso o menos.
9. Una medicina que comprende la composición de liberación controlada según la reivindicación 1.
10. La composición de liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 1 para uso como medicamento preventivo o curativo en el tratamiento de cáncer de próstata, hiperplasia de próstata, endometriosis, mioma uterino, fibroma uterino, pubertad precoz, dismenorrea o cáncer de mama, o como agente anticonceptivo, que comprende la composición de liberación controlada según la reivindicación 1.
11. La composición de liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 1 para uso como medicamento para prevenir la recurrencia de cáncer de mama después de la operación de un cáncer de mama premenopáusico.
12. La composición de liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 1 para uso como medicamento preventivo o curativo en el tratamiento de cáncer de próstata, hiperplasia de próstata, endometriosis, mioma uterino, fibroma uterino, pubertad precoz, dismenorrea o cáncer de mama, o como agente anticonceptivo.
13. La composición de liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 1 para uso en la prevención de la recurrencia de cáncer de mama después de la operación de un cáncer de mama premenopáusico.
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