KR100961413B1

KR100961413B1 - 제어 방출 조성물 및 이의 제조 방법

Info

Publication number: KR100961413B1
Application number: KR1020097001485A
Authority: KR
Inventors: 가즈미찌 야마모또; 아끼꼬 야마다; 요시오 하따
Original assignee: 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤
Priority date: 2001-06-29
Filing date: 2002-06-28
Publication date: 2010-06-09
Also published as: US7429559B2; HUP0400378A2; IL159059A0; US8246987B2; CO5540367A2; JP2010189428A; EP1949936A3; EP1491236B1; DE60211464D1; HUP0400378A3; HU230351B1; NO20035738L; ES2263788T3; WO2003002092A2; IL186782A0; DK1330293T4; EP1491236A1; PL204903B1; EP1949936B1; PT1949936E

Abstract

생리활성물질을 고함량으로 포함하고, 초기의 과도한 방출을 억제하며, 장기간 안정한 방출 속도를 달성할 수 있는 제어 방출 조성물을 제공한다. 제어 방출 조성물은 (1) 총 조성물 중량에 대해 약 14% (w/w) 내지 약 24% (w/w)의 양으로 생리활성물질 또는 이의 염, (2) 3-히드록시-2-나프토산 및 1-히드록시-2-나프토산 또는 이의 염으로 이루어진 군에서 선택된 히드록시나프토산, 및 (3) 분자량이 5000 이하인 중합체의 함량이 약 5 중량% 이하인 15000 내지 50000 의 중량 평균 분자량을 갖는 락트산 중합체 또는 이의 염을 포함하며, 히드록시나프토산 또는 이의 염 대 생리활성물질 또는 이의 염의 몰비는 3:4 내지 4:3 이다.

Description

제어 방출 조성물 및 이의 제조 방법 {CONTROLLED RELEASE COMPOSITION AND METHOD OF PRODUCING THE SAME}

본 발명은 생리활성물질의 제어 방출 조성물, 이의 제조방법 및 의약 등으로서의 용도에 관한 것이다.

제어 방출성을 갖는 생분해성 중합체는, 예컨대, 생리활성물질을 함유시키기 위한 마이크로캡슐 등의 기재로서 유용하다. 이러한 생분해성 중합체로는 폴리락트산을 포함하는 중합체, 락트산 및 글리콜산의 공중합체 등이 유용함이 공지되어 있다 (JP-A No. 11-269094 등).

이러한 생분해성 중합체로는, 통상의 합성 방법으로 제조된 중합체 자체를 사용하여 왔으나, 그 자체로 제조된 중합체는 말단 카르복실기의 저함량으로 인해 제어 방출 기재로서의 이용성이 불량함이 밝혀졌다.

따라서, 제어 방출 제제용 기재로서 사용하기 전, 중량 평균 분자량을 제어하기 위하여 고 분자량을 갖는 전술한 바와 같은 생분해성 중합체를 적절한 수준으로 가수분해시키는 것이 연구되었다.

그러나, 가수분해 및 수세척으로 수득되는 중합체는 생리활성물질의 초기 파 열을 유발하기 쉬워, 비록 적당한 중량 평균 분자량 및 말단 카르복실기 함량을 갖더라도 제어 방출 기재로서는 부적합하다. 따라서, 현 상태에선 개선이 필요하다.

JP-A No.7-97334 에는 생리활성 펩티드 또는 이의 염, 및 말단에 자유 카르복실기를 갖는 생분해성 중합체로 이루어진 제어 방출 제제 및 이의 제조방법이 개시되어 있다.

GB2209937, GB22341691, GB2234896, GB2257909 및 EP62617OA2 에는 기재로서 별개로 제조된 펩티드 및 단백질의 파모에이트와 같은 수불용성 염을 포함하는 생분해성 중합체를 포함하는 조성물 및 이러한 조성물의 제조 방법이 개시되어 있다.

W095/15767 에는 세트로렐릭스의 엠보네이트(파모에이트) (LH-RH-길항제) 및 이의 제조방법이 개시되어 있고, 동시에 비록 상기 파모에이트가 생분해성 중합체내에 포함되더라도, 이의 펩티드 방출성은 파모에이트 단독의 경우와 동일함이 기재되어 있다.

본 발명의 목적

본 발명의 목적은 생리활성물질을 고함량으로 포함하고, 약학적 활성물질의 초기의 과도한 방출을 억제하여 장기간동안 안정한 방출 속도를 달성할 수 있는 신규한 조성물 및 이의 제조방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 개요

본 발명자는 전술한 상황을 고려하여 예의 조사한 결과, 생분해성 중합체중 의 저분자량, 특히, 5000 이하의 중량 평균 분자량을 갖는 락트산 중합체의 함량을 감소시켜, 초기의 과도한 방출을 쉽게 유발하지 않는 락트산 중합체 또는 이의 염을 제조하는데 성공하였고, 이러한 락트산 중합체 또는 이의 염을 포함하는 제어 방출 제제는 생리활성물질을 예상 외로 고 함량으로 포함할 수 있고, 장기간 안정한 방출 속도는 초기의 과도한 방출을 억제함으로써 달성할 수 있음을 발견하였다.

또한, 본 발명자는 조성물의 형성시 생리활성물질 및 히드록시나프토산을 공존케함으로써 생리활성물질을 조성물내 고함량으로 혼입시키고, 추가로 상기 두 물질을 락트산 중합체 또는 이의 염내 포함시키면, 생리활성물질은 락트산 중합체 또는 이의 염의 부재하 제조된 생리활성물질 및 히드록시나프토산으로 형성된 조성물로부터의 생리활성물질의 방출 속도와 다른 속도로 방출되며, 방출 속도는 생분해성 중합체의 특성 및 히드록시나프토산의 첨가량에 의해서 제어되며, 고함량에서조차, 초기의 과도한 방출은 효과적으로 억제될 수 있으며, 매우 장기간동안 제어 방출이 달성될 수 있음을 발견하였다.

본 발명자는 상기의 지식을 기초로 보다 연구하여, 본 발명을 완성하게 되었다.

즉, 본 발명은 하기 등을 제공한다 :

(1). (1) 총 조성물 중량에 대해 약 14% (w/w) 내지 약 24% (w/w)의 양으로 생리활성물질 또는 이의 염, (2) 3-히드록시-2-나프토산 및 1-히드록시-2-나프토산 또는 이의 염으로 이루어진 군에서 선택된 히드록시나프토산, 및 (3) 분자량이 5000 이하인 중합체의 함량이 약 5 중량% 이하인 15000 내지 50000 의 중량 평균 분자량을 갖는 락트산 중합체 또는 이의 염을 포함하는 제어 방출 조성물 (히드록시나프토산 또는 이의 염 대 생리활성물질 또는 이의 염의 몰비는 3:4 내지 4:3 이다),

(2). 락트산 중합체는 15000 내지 30000 의 중량 평균 분자량을 갖는 (1) 항에 따른 제어 방출 조성물,

(3). 생리활성물질은 LH-RH 유도체인 (1) 항에 따른 제어 방출 조성물,

(4). LH-RH 유도체는 하기식의 펩티드 또는 이의 염인 (3) 항에 따른 제어 방출 조성물 :

5-옥소-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-Y-Leu-Arg-Pro-Z

[식중, Y 는 DLeu, DAla, DTrp, DSer(tBu), D2Nal 또는 DHis(ImBzl)를 나타내고, Z 는 NH-C₂H₅ 또는 Gly-NH₂를 나타낸다],

(5). 생리활성물질 또는 이의 염은 하기식의 LH-RH 유도체 또는 이의 아세테이트 염이고, 히드록시나프토산은 3-히드록시-2-나프토산 또는 1-히드록시-2-나프토산인 (1) 항에 따른 제어 방출 조성물 :

5-옥소-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-DLeu-Leu-Arg-Pro-NH-C₂H₅.

(6). (1) 항에 따른 제어 방출 조성물을 포함하는 의약,

(7). (3) 항에 따른 제어 방출 조성물을 포함하는, 전립선 암, 전립선 비대증, 자궁내막증, 자궁근종, 자궁섬유종, 성조숙증, 월경통 또는 유방암용 예방 또 는 치료 약물 또는 피임제,

(8). (3) 항에 따른 제어 방출 조성물을 포함하는, 폐경전 유방암의 수술후 유방암의 재발 방지제,

(9). 전립선 암, 전립선 비대증, 자궁내막증, 자궁근종, 자궁섬유종, 성조숙증, 월경통 또는 유방암의 예방 또는 치료방법 또는 (3) 항에 따른 제어 방출 조성물을 유효량으로 포유류에 투여하는 것을 포함하는 피임방법,

(10). (3) 항에 따른 제어 방출 조성물을 유효량으로 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 폐경기전 유방암의 수술후 유방암의 재발 방지법,

(11). 생리활성물질 또는 이의 염, 및 분자량이 5000 이하인 중합체의 함량이 약 5중량% 이하인 15000 내지 50000 의 중량 평균 분자량을 갖는 락트산 중합체 또는 이의 염을 포함하는 제어 방출 조성물,

(12). 생리활성물질 또는 이의 염, 히드록시나프토산 또는 이의 염, 및 분자량이 5000 이하인 중합체의 함량이 약 5 중량% 이하인 15000 내지 50000 의 중량 평균 분자량을 갖는 락트산 중합체 또는 이의 염을 포함하는 제어 방출 조성물,

(13). (1) 총 조성물 중량에 대해 약 3% (w/w) 내지 약 24% (w/w) 의 양으로 생리활성물질 또는 이의 염, 및 (2) 분자량이 5000 이하인 중합체의 함량이 약 5중량% 이하인 15000 내지 50000 의 중량 평균 분자량을 갖는 락트산 중합체 또는 이의 염을 포함하는 (11) 항에 따른 제어 방출 조성물,

(14). 락트산 중합체는 3000 이하의 분자량을 갖는 중합체의 함량이 약 1.5중량% 이하인 (11) 내지 (13) 항중 어느 한 항에 따른 제어 방출 조성물,

(15). 락트산 중합체는 1000 이하의 분자량을 갖는 중합체의 함량이 약 0.1중량% 이하인 (11) 내지 (13) 항중 어느 한 항에 따른 제어 방출 조성물,

(16). 락트산 중합체는 15000 내지 40000 의 중량 평균 분자량을 갖는 (11) 내지 (15) 항중 어느 한 항에 따른 제어 방출 조성물,

(17). 락트산 중합체는 17000 내지 26000 의 중량 평균 분자량을 갖는 (11) 내지 (15) 항중 어느 한 항에 따른 제어 방출 조성물,

(18). 히드록시나프토산은 3-히드록시-2-나프토산 또는 1-히드록시-2-나프토산인 (12) 항에 따른 제어 방출 조성물,

(19). 생리활성물질은 생리활성 펩티드인 (11) 또는 (13) 항에 따른 제어 방출 조성물,

(20). 생리활성물질이 생리활성 펩티드인 (12)항에 따른 제어 방출 조성물,

(21). 생리활성물질이 LH-RH 유도체인 (19)항에 따른 제어 방출 조성물,

(22). 생리활성물질이 LH-RH 유도체인 (20)항에 따른 제어 방출 조성물,

(23). LH-RH 유도체는 하기식의 펩티드 또는 이의 염인 (21) 또는 (22) 항에 따른 제어 방출 조성물 :

5-옥소-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-Y-Leu-Arg-Pro-Z

[식중, Y 는 DLeu, DAla, DTrp, DSer(tBu), D2Nal 또는 DHis(ImBzl)를 나타내고, Z 는 NH-C₂H₅ 또는 Gly-NH₂ 를 나타낸다],

(24). LH-RH 유도체 또는 이의 염은 제어 방출 조성물내에 3% (w/w) 내지 24% (w/w)의 양으로 포함되는 (21)항에 따른 제어 방출 조성물,

(25). 히드록시나프토산 또는 이의 염 대 LH-RH 유도체 또는 이의 염의 몰비는 3:4 내지 4:3 인 (22)항에 따른 제어 방출 조성물,

(26). LH-RH 유도체 또는 이의 염은 제어 방출 조성물내에 14% (w/w) 내지 24% (w/w)의 양으로 포함되는 (22)항에 따른 제어 방출 조성물,

(27). 주사용으로 사용되는 (11) 내지 (13) 항중 어느 한 항에 따른 제어 방출 조성물,

(28). 생리활성물질 또는 이의 염, 및 분자량이 5000 이하인 중합체의 함량이 약 5중량% 이하인 15000 내지 50000 의 중량 평균 분자량을 갖는 락트산 중합체 또는 이의 염의 혼합용액에서 용매를 제거시키는 것을 포함하는 (11) 항에 따른 제어 방출 조성물의 제조 방법,

(29). 생리활성물질 또는 이의 염, 히드록시나프토산 또는 이의 염 및 분자량이 5000 이하인 중합체의 함량이 약 5중량% 이하인 15000 내지 50000 의 중량 평균 분자량을 갖는 락트산 중합체 또는 이의 염의 혼합용액에서 용매를 제거시키는 것을 포함하는 (12) 항에 따른 제어 방출 조성물의 제조 방법,

(30). 히드록시나프토산 또는 이의 염 및 분자량이 5000 이하인 중합체의 함량이 약 5중량% 이하인 15000 내지 50000 의 중량 평균 분자량을 갖는 락트산 중합체 또는 이의 염을 포함하는 유기용매에 생리활성물질 또는 이의 염을 혼합 및 분산시킨 후, 상기 유기 용매를 제거하는 것을 포함하는 (29) 항에 따른 제어 방출 조성물의 제조 방법,

(31). 생리활성물질 또는 이의 염은 생리활성물질 또는 이의 염을 포함하는 수용액인 (30) 항에 따른 제어 방출 조성물의 제조 방법,

(32). 생리활성물질의 염은 유리 염기 또는 산과의 염인 (30) 항에 따른 제조 방법,

(33). (11) 내지 (13)항중 어느 한 항에 따른 제어 방출 조성물을 포함하는 의약,

(34). (21) 또는 (22)항에 따른 제어 방출 조성물을 포함하는, 전립선 암, 전립선 비대증, 자궁내막증, 자궁근종, 자궁섬유종, 성조숙증, 월경통 또는 유방암의 예방 또는 치료 약물, 또는 피임제,

(35) (21) 또는 (22)항에 따른 제어 방출 조성물을 포함하는 폐경기전 유방암의 수술후 유방암의 재발 방지제,

(36). 유효량의 (21) 또는 (22)항에 따른 제어 방출 조성물을 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 전립선 암, 전립선 비대증, 자궁내막증, 자궁근종, 자궁섬유종, 성조숙증, 월경통 또는 유방암의 예방 또는 치료 방법 또는 피임 방법,

(37). 유효량의 (21) 또는 (22)항에 따른 포유류용 제어 방출 조성물을 포유류에 투여하는 것을 포함하는 폐경기전 유방암의 수술후 유방암의 재발 방지법.

또한, 본 발명은 하기 등을 제공한다 :

(38). 배합된 히드록시나프토산 또는 이의 염의 양이 생리활성 펩티드 또는 이의 염의 1 몰에 대해 약 1 내지 약 7 몰, 바람직하게는 약 1 내지 약 2 몰인 (12)항에 따른 제어 방출 조성물,

(39). 생리활성물질 또는 이의 염을 포함하는 액체는 내부 수상이고, 락트산 중합체 또는 이의 염 및 히드록시나프토산 또는 이의 염을 포함하는 용액은 유상인 W/O 형 에멀젼을 제조한 후, 용매를 제거하는 것을 포함하는 (29) 항에 따른 제어 방출 조성물의 제조 방법,

(40) 히드록시나프토산 또는 이의 염을 포함하는 액체는 내부 수상이고, 생리활성물질 또는 이의 염 및 락트산 중합체 또는 이의 염을 포함하는 용액은 유상인 W/O 형 에멀젼을 제조한 후, 용매는 제거하는 것을 포함하는 (29) 항에 따른 제어 방출 조성물의 제조 방법, 및

(41) 용매의 제거 방법이 수중 건조 방법인 (39) 또는 (40)항에 따른 제어 방출 조성물의 제조 방법.

본 발명의 제어 방출 조성물은 고함량으로 생리활성물질을 포함할 수 있고, 초기의 과도한 방출을 억제하며, 장기간 안정한 방출 속도를 달성할 수 있다.

본 발명에서 사용하는 생리활성물질은 약학적으로 유용하는 한 특별히 제한되지 않으며, 비펩티드 화합물 또는 펩티드 화합물일 수 있다. 비펩티드 화합물로는, 효현제, 길항제, 효소 억제 작용을 갖는 화합물 등을 들 수 있다. 펩티드 화합물로는, 예컨대, 생리활성 펩티드가 바람직할 수 있고, 분자량이 약 300 내지 약 40000, 바람직하게는 약 400 내지 약 30000, 더욱 바람직하게는 약 500 내지 약 20000 인 생리활성물질 등이 적합하다.

생리활성 펩티드로는, 예컨대, 황체화 호르몬 방출 호르몬 (LH-RH), 인슐린, 소마토스타틴, 성장 호르몬, 성장 호르몬 방출 호르몬 (GH-RH), 프로락틴, 에리트로포이에틴, 아데노코르티코트로픽 호르몬, 멜라닌세포 자극 호르몬, 티로이드 호르몬 방출 호르몬, 티로이드 자극 호르몬, 황체화 호르몬, 난포 자극 호르몬, 바소프레신, 옥시톡신, 칼시토닌, 가스트린, 세크레틴, 팬크레오지민, 콜레시스톡키닌, 안지오텐신, 인간 태반 락토겐, 인간 태반자극 호르몬, 엔케팔린, 엔도르핀, 교토르핀, 터프신, 티모포이에틴, 티모신 티모짐린, 흉선체액성 인자, 혈중 흉선인자, 종양 신생 인자, 콜로니 유도제, 모틸린, 다이노르핀, 봄베신, 뉴로텐신, 세루레인, 브라디키닌, 심방 나트륨배설 인자, 신경 성장 인자, 세포 성장 인자, 신경 영양 인자, 엔도세린 길항작용을 갖는 펩티드 등, 및 이의 유도체, 또한, 이의 단편 또는 단편의 유도체 등을 들 수 있다.

본 발명에서 사용하는 생리활성물질은 그자체 또는 약학적으로 허용가능한 염일 수 있다.

이러한 염으로는, 전술한 생리활성물질이 아미노기와 같은 염기성기를 갖는 경우, 무기산 (또한 무기 유리산으로 지칭) (예컨대, 탄산, 중탄산, 염산, 황산, 질산, 붕산 등) 및 유기산 (또한 유기 유리산으로 지칭) (예컨대, 숙신산, 아세트산, 프로피온산, 트리플루오로아세트산 등)과의 염 등을 들 수 있다.

생리활성물질이 카르복실기 등과 같은 산성기를 갖는 경우에는, 무기 염기 (또한 무기 유리 염기로 지칭) (예컨대, 나트륨, 칼륨 등의 알칼리 금속, 칼슘, 마그네슘 등의 알칼리 토금속) 및 유기 염기 (또한 유기 유리 염기로 지칭) (예컨대, 트리에틸암민 등의 유기 아민, 아르기닌 등의 염기성 아미노산)과의 염등을 들 수 있다. 생리활성 펩티드는 금속 착물 화합물 (예컨대, 구리 착물, 아연 착물 등)을 형성시킬 수 있다.

생리활성 펩티드의 바람직한 예로는, 호르몬-의존성 질환, 특히, 성 호르몬-의존성 암 (예컨대, 전립선 암, 자궁 암, 유방암, 뇌하수체 종양 등), 성 호르몬-의존성 질환, 예컨대, 전립선 비대증, 자궁내막증, 자궁근종, 성조숙증, 월경통, 무월경증, 월경전 증후군, 다방성 난소증후군 등 및 피임 (또는, 약물 투여중지후 리바운드 효과를 이용하는 경우, 불임증), 폐경기전 유방암의 수술후 유방암의 재발에 효과적인 LH-RH 유도체 또는 이의 염을 들 수 있다.

또한 성 호르몬-독립적이나 LH-RH 에 민감한 양성 또는 악성 종양에 효과적인 LH-RH 유도체 및 이의 염을 들 수 있다.

LH-RH 유도체 및 이의 염의 구체적인 예에는 문헌 Treatment with GnRH analogs: Controversies and perspectives [The Parthenon Publishing Group Ltd., 1996 간행], 일본 특허 출원 국내 공보 (공개) No. 3-503165, 및 JP-A Nos. 3-101695, 7-97334 및 8-259460 등에 기재된 펩티드가 포함된다.

LH-RH 유도체로는, LH-RH 효현제 및 LH-RH 길항제를 들 수 있고, LH-RH 길항제로는, 예컨대, 하기 화학식 [I] 또는 이의 염의 생리활성물질 등을 사용한다:

[화학식 I]

X-D2Nal-D4ClPhe-D3Pal-Ser-A-B-Leu-C-Pro-DAlaNH₂

[식중, X 는 N (4H₂-퍼로일) Gly 또는 NAc 를 나타내고, A 는 NMeTyr, Tyr, Aph(Atz) 및 NMeAph(Atz) 에서 선택한 잔기를 나타내며, B 는 DLys(Nic), DCit, DLys(AzaglyNic), DLys(AzaglyFur), DhArg(Et₂), DAph(Atz) 및 DhCi를 나타내며, C 는 Lys(Nisp), Arg 또는 hArg(Et₂) 를 나타낸다].

LH-RH 효현제로는, 예컨대, 하기 화학식 [II] 또는 이의 염의 생리활성물질 등을 사용한다 ;

[화학식 II]

5-옥소-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-Y-Leu-Arg-Pro-Z

[식중, Y 는 DLeu, DAla, DTrp, DSer(tBu), D2Nal 및 DHis(ImBzl)에서 선택한 잔기를 나타내고, Z 는 NH-C₂H₅ 또는 Gly-NH₂ 를 각각 나타낸다]. 특히, Y 는 DLeu 를 나타내고, Z 는 NH-C₂H₅ 를 나타내는 펩티드 (즉, 5-옥소-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-DLeu-Leu-Arg-Pro-NH-C₂H₅로 나타낸 펩티드; 류프롤린) 또는 이의 염 (예컨대, 아세테이트)인 펩티드가 적합하다.

상기 펩티드는 전술한 문헌 또는 공보에 기재된 방법 또는 이에 따른 방법으로 제조할 수 있다.

본 명세서에서 사용하는 약어는 하기의 의미를 갖는다.

약어	명칭
N(4H₂-퍼로일)Gly	N-테트라히드로퍼로일글리신 잔기
NAc	N-아세틸기
D2Nal	D-3-(2-나프틸)알라닌 잔기
D4ClPhe	D-3-(4-클로로)페닐알라닌 잔기
D3Pal	D-3-(3-피리딜)알라닌 잔기
NMeTyr	N-메틸티로신 잔기
Aph(Atz)	N-[5'-(3'-아미노-1'H-1',2',4'-트리아졸릴)]페닐알라닌 잔기
NMeAph(Atz)	N-메틸-[5'-(3'-아미노-1'H-1',2',4'-트리아졸릴)]페닐알라닌 잔기
DLys(Nic)	D-(e-N-니코티노일)리신 잔기
Dcit	D-시트룰린 잔기
DLys(AzaglyNic)	D-(아자글리실니코티노일)리신 잔기
DLys(AzaglyFur)	D-(아자글리실퍼라닐)리신 잔기
DhArg(Et₂)	D-(N,N'-디에틸)호모아르기닌 잔기
DAph(Atz)	D-N-[5'-(3'-아미노-1'H-1',2',4'-트리아졸릴)]페닐알라닌 잔기
DhCi	D-호모시트룰린 잔기
Lys(Nisp)	(e-N-이소프로필)리신 잔기
hArg (Et₂)	(N,N'-디에틸)호모아르기닌 잔기

기타 아미노산을 약어로 나타내는 경우, 이는 [IUPAC-IUB Commission of Biochemical Nomenclature (European Journal of Biochemistry), vol. 138, pp. 9 - 37 (1984)]에 따른 약어 및 당해기술의 통상의 약어로 나타내며, 아미노산이 광학 이성질체를 갖는 경우, 이는 다른 언급이 없는 한 L-아미노산의 형태이다.

본 발명에서 사용하는 히드록시나프토산은 하나의 히드록실기 및 하나의 카르복실기를 나프탈렌중의 상이한 탄소에 결합시켜 제조한다. 따라서, 나프탈렌 고리의 1-위치 및 2-위치에 위치한 카르복실기에 대해 히드록실기의 위치가 변하는 총 14 개의 이성질체가 존재한다.

이들중 임의의 이성질체를 사용하고, 또한 임의 비율의 이들의 혼합물을 사용할 수 있다. 후술되는 바와 같이, 큰 산해리상수를 갖는 것이 바람직할 수 있거나, 또는 작은 pKa's (pKa = -log₁₀Ka, Ka 는 산해리상수를 나타낸다)을 갖는 것이 바람직할 수 있다. 난수용성(slight water-solubility)을 갖는 것이 바람직할 수 있다.

또한, 알코올 (예컨대, 에탄올, 메탄올 등)중에 용해되는 것이 바람직할 수 있다. 용어 "알코올중에 용해" 는 메탄올중의 용해도가 10 g/L 이상임을 의미한다.

전술한 히드록시나프토산 이성질체의 pKa 로는, 3-히드록시-2-나프토산의 값 (pKa = 2.708, Chemical Handbook, Basic II, The Chemical Society of Japan, 1969.9.25 간행)만이 공지되어 있으나, 유용한 지식은 히드록시벤조산의 3 종류의 이성질체의 pKa 을 비교하여 얻는다. 즉, m-히드록시벤조산 및 p-히드록시벤조산의 pKa 는 4 이상인 반면, o-히드록시벤조산 (살리실산)의 pKa 는 극히 작다 (= 2.754). 따라서, 전술한 14 개의 이성질체들중, 카르복실기 및 히드록실기가 나프탈렌 고리의 인접 탄소에 결합한 3-히드록시-2-나프토산, 1-히드록시-2-나프토산 및 2-히드록시-1-나프토산이 바람직할 수 있다. 또한, 히드록실기가 나프탈렌의 3-위치의 탄소원자에 결합되고, 카르복실기는 2-위치의 탄소에 결합된 3-히드록시-2-나프토산이 적합하다.

히드록시나프토산은 염일 수 있다. 염으로는, 예컨대, 무기 염기 (예컨대, 나트륨, 칼륨 등의 알칼리 금속, 칼슘, 마그네슘 등의 알칼리 토금속) 및 유기 염 기 (예컨대, 트리에틸아민 등의 유기 아민, 아르기닌 등의 염기성 아미노산) 등과의 염, 또는 전이 금속 (예컨대, 아연, 철, 구리 등) 등과의 염 및 착염을 들 수 있다.

생리활성물질인 히드록시나프토에이트의 제조 방법이 하기에 예시된다.

(1) 히드록시나프토산의 함수 유기 용매 용액을 흡착시킬 약염기성 이온 교환 컬럼을 통과 및 포화시킨다. 이어서, 과량의 히드록시나프토산을 함수 유기 용매를 통해 통과시켜 제거시킨 후, 생리활성물질 또는 이의 염의 함수 유기 용매를 통해 이온 교환을 수행하고, 용매는 유리하게는 생성된 용출물로부터 제거할 수 있다. 상기 함수 유기 용매중의 유기 용매로서, 알코올 (예컨대, 메탄올, 에탄올, 등), 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드 등을 사용한다.

염의 침전용 용매를 제거하는 방법으로는, 그 자체로 공지된 방법 또는 이에 따른 방법을 사용한다. 예컨대, 회전 증발기 등을 이용하여 진공도를 제어하면서 용매를 증발시키는 방법 및 기타 방법을 들 수 있다.

(2) 강염기성 이온 교환 컬럼에서 이온 교환은 미리 히드록시드 이온으로 교환시키고, 생리활성물질 또는 이의 염의 함수 유기 용매 용액을 상기를 통과시켜 염기성 기를 히드록시드형의 기로 전환시킨다. 동량 이하의 히드록시나프토산을 회수한 용출물에 첨가 및 용해시킨 후, 상기 용액을 농축하여 염을 침전시키고, 필요에 따라 물로 세정 및 건조시킨다.

본 발명에서 사용하는 락트산 중합체 (이하, 일부의 경우, 본 발명의 락트산 중합체로 약칭)에는 단지 락트산만으로 이루어진 중합체 또는 락트산 및 다른 단량 체 (예컨대, 글리콜산 등)의 공중합체가 포함되며, 통상적으로 약 5중량% 이하의 분자량이 5000 이하인 중합체의 함량, 바람직하게는 약 5중량% 이하의 분자량이 5000 이하인 중합체의 함량 및 약 1.5중량% 이하의 분자량이 3000 이하인 중합체의 함량, 더욱 바람직하게는 약 5중량% 이하의 분자량이 5000 이하인 중합체의 함량, 약 1.5중량% 이하의 분자량이 3000 이하인 중합체의 함량 및 약 0.1중량% 이하의 분자량이 1000 이하인 중합체의 함량을 갖는다.

본 발명의 락트산 중합체는 통상적으로 15000 내지 50000, 바람직하게는 15000 내지 30000, 좀더 바람직하게는 17000 내지 26000, 특히 바람직하게는 17500 내지 25500 의 중량 평균 분자량을 갖는다.

또한, 히드록시나프토산이 본 발명의 제어 방출 제제에 포함되지 않으면, 본 발명의 락트산 중합체는 통상적으로 15000 내지 50000, 바람직하게는 15000 내지 40000 의 중량 평균 분자량을 갖는다.

본 발명의 락트산 중합체의 원료인 고분자량의 락트산 중합체는 시판품이거나, 공지의 방법으로 중합된 중합체일 수 있으며, 통상적으로 15000 내지 500000, 바람직하게는 30000 내지 100000 의 중량 평균 분자량을 갖는다. 공지된 중합 방법으로는, 전술한 방법(예컨대, 국제 특허 공보 WO00/35990 등)중에서, 예컨대, 락트산 및, 필요에 따라, 글리콜산을 축중합시키는 방법, 예컨대, 락티드를, 필요에 따라, 글리콜리드와 함께, 루이스 산 또는 예컨대 디에틸아연, 트리에틸알루미늄, 주석 옥틸레이트 등의 금속염과 같은 촉매를 이용하여 개환 중합시키는 방법, 락티드를 카르복실기가 보호된 히드록시카르복실산 유도체의 추가 존재하 개환 중합시 키는 방법, 추가로, 촉매를 가열하 락티드에 첨가하여 개환 중합을 유발하는 방법 (예컨대, J. Med. Chem., 16, 897 (1973) 등), 예컨대, 락티드를 글리콜리드와 공중합시키는 방법, 및 기타 방법을 들 수 있다.

중합 방식으로는, 락티드 등을 용융시켜, 중합 반응시키는 벌크 중합, 및 락티드 등을 적당한 용매에 용해시켜, 중합 반응시키는 용액 중합을 들 수 있으며, 다른 것들중, 산업적 생산 관점에서 본 발명의 락트산 중합체의 원료로는 용액 중합으로 수득한 중합체를 사용하는 것이 바람직하다.

용액 중합에서 락티드를 용해시키는 용매로는, 예컨대, 방향족 탄화수소, 예컨대, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등, 데칼린, 디메틸포름아미드 등을 들 수 있다.

전술한 바와 같이 수득한 고분자량의 락트산 중합체의 가수분해를 위해서는, 그 자체로 공지된 가수분해 방법을 사용하며, 예컨대, 고분자량의 락트산 중합체를 적절한 용매에 용해시킨 후, 물 및, 필요에 따라, 산을 첨가하여 반응을 유발하는 것이 유리하다.

고분자량의 락트산 중합체를 용해시키기 위한 용매는 유리하게는 락트산 중합체의 10 중량배 이하의 양으로 상기 중합체를 용해시킬 수 있는 용매일 수 있으며, 구체적으로는, 할로겐화 탄화수소, 예컨대, 클로로포름, 디클로로메탄 등, 방향족 탄화수소, 예컨대, 톨루엔, o-자일렌, m-자일렌, p-자일렌 등, 시클릭 에테르 ,예컨대, 테트라히드로푸란 등, 아세톤, N,N-디메틸포름아미드 등을 들 수 있다. 고분자량의 락트산 중합체의 가수분해에서 사용할 수 있는 용매를 고분자량의 락트산 중합체의 중합에 사용하면, 중합 및 가수분해의 작업은 중합된 고분자량의 락트 산 중합체의 단리없이 순차적으로 수행할 수 있다.

고분자량의 락트산 중합체를 용해시키기 위한 용매의 사용량은 통상적으로 용질인 락트산 중합체에 대해 0.1 내지 100 배, 바람직하게는 1 내지 10 배이다.

첨가하는 물의 양은 통상적으로 고분자량의 락트산 중합체에 대해 0.001 내지 1 중량배, 바람직하게는 0.01 내지 0.1 중량배이다.

필요에 따라 첨가하는 산으로는, 예컨대, 무기산, 예컨대, 염산, 황산, 질산 등, 유기산, 예컨대, 락트산, 아세트산, 트리플루오로아세트산 등을 들 수 있으며, 바람직하게는 락트산을 들 수 있다.

첨가하는 산의 양은 통상적으로 고분자량의 락트산 중합체에 대해 0 내지 10 중량배, 바람직하게는 0.1 내지 1 중량배이다.

가수분해를 위한 반응 온도는 통상적으로 0 내지 150℃, 바람직하게는 20 내지 80℃ 이다.

가수분해의 반응시간은 고분자량의 락트산 중합체의 중량 평균 분자량 및 반응 온도에 따라 다르며, 통상적으로 10 분 내지 100 시간, 바람직하게는 1 내지 20 시간이다.

가수분해 처리의 종결시간은 가수분해물의 중량 평균 분자량에 따라 판단한다. 즉, 가수분해처리시 샘플링을 적절히 수행하여, 샘플중 생성된 가수분해물의 중량 평균 분자량을 겔 투과 크로마토그래피 (GPC)로 측정하고, 만일 분자량이 약 15000 내지 50000, 바람직하게는 약 15000 내지 30000, 좀더 바람직하게는 약 17000 내지 26000, 특히 바람직하게는 17500 내지 25500 인 것으로 확인되면 가수 분해 처리를 종결한다.

전술한 바와 같이 고분자량의 락트산 중합체를 가수분해시켜 수득한 가수분해물을 포함하는 용액으로부터 함유된 목적 락트산 중합체를 침전시키는 방법으로는, 상기 가수분해물 함유 용액을 용액내 함유된 목적 락트산 중합체를 침전시킬 수 있는 용매와 접촉시키는 방법, 및 기타 방법을 들 수 있다.

가수분해물 함유 용액의 바람직하는 구현예로서, 약 10 내지 50 wt% 의 15000 내지 50000, 바람직하게는 15000 내지 30000, 좀더 바람직하게는 17000 내지 26000, 특히 바람직하게는 17500 내지 25500 의 중량 평균분자량을 갖는 락트산 중합체를 고분자량의 락트산 중합체를 용해시킬 수 있는 용매, 예컨대, 할로겐화 탄화수소군, 예컨대, 클로로포름, 디클로로메탄 등, 방향족 탄화수소군, 예컨대, 톨루엔, o-자일렌, m-자일렌, p-자일렌 등, 시클릭 에테르, 예컨대, 테트라히드로푸란 등, 아세톤, N,N-디메틸포름아미드, 디클로로메탄, 자일렌 등에 용해시켜 수득하는 방법을 들 수 있다. 히드록시나프토산이 본 발명의 제어 방출 조성물에 포함되어 있지 않은 경우에는, 약 10 내지 50 wt% 의 15000 내지 50000, 바람직하게는 15000 내지 40000 의 중량 평균 분자량을 갖는 용해된 락트산 중합체를 포함하는 용액을 들 수 있다.

가수분해물 함유 용액에 함유된 목적 락트산 중합체를 침전시킬 수 있는 용매로는, 예컨대, 메탄올, 에탄올 등의 알코올, 이소프로필 에테르 등의 사슬 에테르, 헥산 등의 지방족 탄화수소, 물 등을 들 수 있다.

목적 락트산 중합체를 침전시킬 수 있는 용매의 사용량은, 통상적으로, 가수 분해물 함유 용액의 용매에 대해 0.1 내지 100 중량배, 바람직하게는 1 내지 10 중량배이다.

이러한 용매의 종류 및 이의 사용량의 조합의 바람직한 구체적 예로는, 예컨대, 가수분해물 함유용액에 용매로 디클로로메탄을 용질에 대해 1 내지 5 중량배의 양으로 사용하고, 용해도를 감소시키기 위한 용매로 이소프로필 에테르를 상기 디클로로메탄에 대해 2 내지 10 중량배의 양으로 사용하는 구현예, 및 기타 구현예를 들 수 있다.

목적 락트산 중합체 용질을 침전시킬 수 있는 용매를 가수분해물 함유 용액과 접촉시킬시의 용매의 온도는 통상적으로 -20 내지 60℃, 바람직하게는 0 내지 40℃ 이고, 가수분해물 함유 용액의 온도는 통상적으로 0 내지 40℃, 바람직하게는 10 내지 30℃ 이다.

용매를 가수분해물 함유 용액과 접촉시키는 방법으로는, 가수분해물 함유 용액을 모두 한꺼번에 용매에 첨가하는 방법, 가수분해물 함유 용액을 용매에 적가하는 방법, 용매를 모두 한꺼번에 가수분해물 함유 용액에 첨가하는 방법, 용매를 가수분해물 함유 용액에 적가하는 방법 등을 들 수 있다.

전술한 바와 같이 수득한 본 발명의 락트산 중합체는 말단 카르복실기의 양이 제어 방출 조성물의 기재에 적합한 범위내이기 때문에 제어 방출 조성물의 기재로서 적합하다.

본 발명의 조성물내 생리활성물질의 중량비는 생리활성물질의 종류, 목적하는 약학적 효과 및 효과의 기간 등에 따라 다르며, 생리활성 펩티드 또는 이의 염 의 경우에는, 전체 조성물에 대해 약 0.001 내지 약 50중량%, 바람직하게는 약 0.02 내지 약 40중량%, 좀더 바람직하게는 약 0.1 내지 약 30중량%, 더욱 바람직하게는 약 0.1 내지 약 24중량%, 가장 바람직하게는 약 3 내지 약 24중량% 이며, 비펩티드 생리활성물질 또는 이의 염의 경우에는, 약 0.01 내지 약 80중량%, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 50중량% 이다.

히드록시나프토산 또는 이의 염을 함유하는 본 발명의 조성물내 생리활성물질의 중량비는 생리활성물질의 종류, 목적하는 약학적 효과 및 효과의 기간 등에 따라 다르며, 생리활성물질 또는 이의 염, 히드록시나프토산 또는 이의 염 및 락트산 중합체 또는 이의 염을 포함하는 제어 방출 조성물의 경우에는, 중량비는, 생리활성 펩티드 또는 이의 염의 경우, 세 성분의 총합에 대해, 약 0.001 내지 약 50중량%, 바람직하게는 약 0.02 내지 약 40중량%, 좀더 바람직하게는 약 0.1 내지 약 30중량%, 가장 바람직하게는 약 14 내지 약 24중량% 이고, 비펩티드 생리활성물질 또는 이의 염의 경우는, 약 0.01 내지 약 80중량%, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 50중량% 이다.

비록 생리활성물질인 히드록시나프토에이트가 포함된다 하더라도, 동일한 중량비가 적용된다. 생리활성 펩티드 (임시적으로 (A)로 칭함) 및 히드록시나프토산 (임시적으로 (B)로 칭함)의 염을 포함하는 제어 방출 조성물의 경우에는, (A)의 중량비는 통상적으로 (A) 및 (B) 의 염에 대해 약 5 내지 약 90중량%, 바람직하게는 약 10 내지 약 85중량%, 좀더 바람직하게는 약 15 내지 약 80중량%, 특히 바람직하게는 약 30 내지 약 80중량% 이다.

생리활성물질 또는 이의 염, 히드록시나프토산 또는 이의 염 및 락트산 중합체 또는 이의 염을 포함하는 제어 방출 조성물의 경우에서, 히드록시나프토산 또는 이의 염의 배합량은 생리활성물질 또는 이의 염의 1 몰에 대해, 약 1/2 내지 약 2 몰, 약 3/4 내지 약 4/3 몰, 특히 바람직하게는 약 4/5 내지 약 6/5 몰이다.

본 발명의 조성물의 고안은 생리활성물질은 염기성인 생리활성물질, 히드록시나프토산 및 락트산 중합체를 포함하는 제어 방출 조성물에 대해 후술될 것이다. 이 경우, 염기로서 생리활성물질 및 산으로서 히드록시나프토산이 조성물내에 공존하고, 이들을 조성물에서 유리체(free body)로 배합하거나 또는 이들을 조성물내에서 염으로 배합하는 경우, 해리 평형은 수성 조건하 또는 조성물의 제조시 특정 시점에서 미량의 물의 존재에서의 각각의 경우에서 만족된다. 난수용성인 히드록시나프토산 및 생리활성물질로 형성된 염은 생리활성물질의 특성에 따라 변하더라도 난수용성인 것으로 여겨지기 때문에, 해리 평형은 난수용성 염의 형성측으로 이동한다.

염기성 생리활성물질을 고함량으로 포함하는 조성물을 제조하기 위해서는, 전술한 해리 평형의 관점에서, 생리활성물질의 대부분을 양자화하여 전술한 난수용성 염을 생성시키는 것이 바람직하다. 이를 위해서는, 적어도 생리활성물질 또는 이의 염 및 근사하게 동등한 양의 히드록시나프토산 또는 이의 염을 배합하는 것이 바람직하다.

다음, 조성물내 포함된 생리활성물질의 제어 방출 메카니즘이 후술될 것이다. 전술한 배합 조성물에서, 생리활성물질의 대부분은 양자화되며, 반대 이온의 존재하 존재한다. 반대 이온의 대부분은 히드록시나프토산 (바람직하게는, 히드록시나프토산)이다. 조성물을 유기체에 투여한 후, 올리고머 및 단량체가 락트산 중합체의 분해로 인해 형성되나, 중합체가 락트산-글리콜산 중합체인 경우, 생성되는 올리고머 (락트산-글리콜산 올리고머) 및 단량체 (락트산 또는 글리콜산) 는 하나의 카르복실기를 갖는 것이 필요하고, 이는 또한 생리활성물질의 반대 이온일 수 있다. 생리활성물질의 방출은 전기전하의 이동에 의해 수반되지 않으며, 즉, 이는 반대 이온을 보유한 염의 형태로 방출되며, 이동성 반대 이온 종으로는, 히드록시나프토산, 락트산-글리콜산 올리고머 (이동을 가능하게 하는 정도의 분자량) 및 단량체 (락트산 또는 글리콜산)을 전술한 바와 같이 들 수 있다.

복수의 산이 공존하면, 통상적으로 조성비에 따라 다르지만 강산염이 주로 형성된다. 히드록시나프토산의 pKa 와 관련하여서는, 예컨대, 3-히드록시-2-나프토산은 2.708 의 pKa 를 갖는다 (CHEMICAL HANDBOOK, BASIC BOOK II, The Chemical Society of Japan, 1969.9.25 간행). 한편, 락트산-글리콜산 올리고머의 카르복실기의 pKa 는 공지되어 있지 않지만, 이는 " 치환기의 도입에 의한 자유 에너지의 변화는 부가 법칙(additive law) 에 의해서 비슷해질 수 있다" 는 원리에 따라, 락트산 또는 글리콜산의 pKa(= 3.86 또는 3.83)에 기초하여 산출할 수 있다. 치환기에 의한 해리 상수에의 기여가 밝혀졌으며, 이용할 수 있다 ("pKa Prediction for Organic Acid and Bases"중의 표4. D.D.Perrin, B.Dempsey and E.P.Serjeant, 1981). 히드록실기 및 에스테르 결합에 대한 pKa 는 각각 하기와 같기 때문에,

△pKa (OH) = -0.90, 및

△pKa (에스테르 결합) = -1.7

락트산-글리콜산 올리고머의 카르복실기의 pKa 는 해리기에 가장 근접한 에스테르 결합에 의한 기여 관점에서, 하기와 같이 산출한다: pKa = pKa (락트산 또는 글리콜산) - △pKa (OH) + △pKa (에스테르결합) = 3.06 또는 3.03. 그 결과, 히드록시나프토산이 락트산 (pKa = 3.86), 글리콜산 (pKa = 3.83), 및, 또한, 락트산-글리콜산 올리고머보다 강산이기 때문에, 전술한 조성물에서, 히드록시나프토산의 염 및 생리활성물질이 주로 형성되고, 상기 염의 특성이 주로 조성물내 생리활성물질의 제어 방출성을 결정하는 것으로 생각된다. 전술한 생리활성물질로는, 전술한 생리활성물질 등을 들 수 있다.

여기에서, 염은 난수용성이나 수용성이 아닌, 바람직하게는 제어 방출 메카니즘에 영향을 미치는 생리활성물질과 히드록시나프토산으로 형성된다. 즉, 전술한 산해리상수의 고려시 명확해는 것과 같이, 전술한 락트산-글리콜계 올리고머 및 단량체보다 강산인 히드록시나프토산의 염이 생리활성물질의 가수분해성 염으로 방출의 초기 기간에 주로 존재하며, 이에 따라, 신체 조직으로의 염의 용해 및 분포 특성은 생리활성물질의 방출 속도의 주요 인자가 되어, 약물의 초기 방출 패턴은 히드록시나프토산의 배합량으로 제어될 수 있다. 따라서, 락트산 중합체의 가수분해로 발생되는 올리고머 및 단량체의 증가 및 히드록시나프토산의 감소에 따라, 반대 이온으로서 올리고머 및 단량체를 갖는 생리활성물질의 방출 메카니즘이 서서히 주도적이되며, 비록 히드록시나프토산이 "조성물" 로부터 실질적으로 사라진다 하더라도, 안정한 생리활성물질의 방출은 유지된다. 또한, 제어 방출 조성물의 제 조시 생리활성물질의 혼입 효율의 개선, 및 혼입된 생리활성물질의 투여후 초기의 과도한 방출의 억제 능력 또한 설명될 수 있다.

생리활성 펩티드의 히드록시나프토에이트를 포함하는 제어 방출 조성물에서의 히드록시나프토산의 역활은 또한 전술한 메카니즘에 의해서 설명될 수 있다.

본 명세서에서의 용어 "수불용성" 은 전술한 물질을 40 ℃ 이하의 온도의 증류수에서 4 시간동안 교반하였을때, 상기 용액의 1 L 에 용해된 물질의 중량이 25 mg 이하인 경우를 의미한다.

본 명세서에서의 용어 "난수용성" 은 전술한 중량이 25 mg 초과 및 5 g 이하인 경우를 의미한다. 전술한 물질이 생리활성물질의 염인 경우, 전술한 작업동안 용해된 생리활성물질의 중량을 전술한 정의의 적용에 이용한다.

본 명세서에서 제어 방출 조성물의 형태는 특별히 제한되지 않지만, 미립자의 형태가 바람직할 수 있고, 마이크로스피어의 형태 (또한 락트산 중합체를 포함하는 제어 방출 조성물의 경우에서 마이크로캡슐로 지칭함)가 특히 바람직할 수 있다. 용어 마이크로스피어는 용액에 분산될 수 있는 스피어 형태의 주입가능한 미립자를 의미한다. 형태의 다양화는, 예컨대, 주사형 전자 현미경으로 관찰에 의해 수행될 수 있다.

본 발명의 생리활성물질 또는 이의 염 및 본 발명의 락트산 중합체 또는 이의 염을 포함하는 제어 방출 조성물 (예컨대, 마이크로캡슐) 를 하기에 예시한다.

하기의 제조 공정에서, 약물 보유제 (예컨대, 젤라틴, 살리실산 등)를 자체로 공지된 방법으로, 필요에 따라, 첨가한다.

(I) 수중 건조 방법

(i) O/W 방법

본 방법에서, 본 발명의 락트산 중합체(이하, 일부의 경우 본 발명의 생분해성 중합체로 지칭)의 유기 용매 용액을 처음에 제조한다. 본 발명의 제어 방출 조성물의 제조시 사용하는 유기 용매는 바람직하게는 120℃ 이하의 융점을 갖는다.

유기 용매로는, 예컨대, 할로겐화 탄화수소 (예컨대, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, 트리클로로에탄, 사염화탄소 등), 에테르 (예컨대, 에틸 에테르, 이소프로필 에테르 등), 지방 에스테르 (예컨대, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등), 방향족 탄화수소 (예컨대, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 등), 알코올 (예컨대, 에탄올, 메탄올 등), 아세토니트릴 등이 사용된다. 이들중, 할로겐화 탄화수소가 바람직할 수 있고, 특히, 디클로로메탄이 적합하다. 이것들은 적당한 비율로 혼합하여 사용할 수 있다. 이러한 경우에서, 할로겐화 탄화수소 및 알코올의 혼합용액이 바람직할 수 있고, 특히, 디클로로메탄 및 에탄올의 혼합 용액이 적합하다.

유기 용매 용액중의 본 발명의 생분해성 중합체의 농도는 본 발명의 생분해성 중합체의 분자량 및 유기 용매의 종류에 따라 변하며, 디클로로메탄을 유기 용매로 사용하는 경우, 예컨대, 농도는 통상적으로 약 0.5 내지 약 70중량%, 좀더 바람직하게는 약 1 내지 약 60중량%, 특히 바람직하게는 약 2 내지 약 50중량% 이다.

에탄올을 디클로로메탄과 혼합된 유기 용매로 사용하는 경우, 두 용매의 비율은 통상적으로 약 0.01 내지 약 50% (v/v), 좀더 바람직하게는 약 0.05 내지 약 40% (v/v), 특히 바람직하게는 약 0.1 내지 약 30% (v/v)이다.

이렇게 수득한 본 발명의 생분해성 중합체의 유기 용매 용액에, 생리활성물질을 첨가 및 용해 또는 분산시킨다. 이 과정에서, 생리활성물질의 첨가량은 생리활성물질 대 본 발명의 생분해성 중합체의 중량비의 상한선이 약 1:1 이하, 바람직하게는 약 1:2 이하가 되도록 제어한다.

이어서, 생리활성물질 또는 이의 염 및 본 발명의 생분해성 중합체로 이루어진 조성물을 포함하는 생성된 유기 용매 용액을 수상에 첨가하여, 0 (유상)/W (수상) 에멀젼을 형성시킨 후, 유상중의 용매를 증발시켜, 마이크로캡슐을 제조한다. 이러한 경우에서 수상의 부피는 통상적으로 유상 부피의 약 1 배 내지 약 10000 배, 좀더 바람직하게는 약 5 배 내지 약 50000 배, 특히 바람직하게는 약 10 배 내지 약 2000 배이다.

유화제를 전술한 외부 수상에 첨가할 수 있다. 이 유화제는 통상의 안정한 O/W 에멀젼을 형성시킬 수 있는 한 임의의 화합물일 수 있다.

구체적으로는, 예컨대, 음이온성 계면활성제 (나트륨 올레에이트, 나트륨 스테아레이트, 나트륨 라우릴술페이트 등), 비이온성 계면활성제 (폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방 에스테르 [Tween 80, Tween 60, Atlas Powder 사제] 등), 폴리옥시에틸렌 캐스터 오일 유도체 [HCO-60, HCO-50, NIKKO Chemicals K.K 사제], 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알코올, 카르복시메틸셀룰로오스, 렉시틴, 젤라틴, 히알루론산 등을 사용한다. 이들중 하나 또는 이들중 여럿을 조합하여 사용할 수 있다. 사용시의 농도는 바람직하게는 약 0.01 내지 10중량%, 더욱 바람직하게는 약 0.05 내지 약 5중량% 의 범위이다.

삼투압 제어제를 전술한 외부 수상에 첨가할 수 있다. 삼투압 제어제는 수용액으로 제조하는 경우 삼투압을 보이는 한 유리할 수 있다.

삼투압 제어제로는, 예컨대, 다가 알코올, 일가 알코올, 모노사카라이드, 디사카라이드, 올리고사카라이드 및 아미노산 및 이의 유도체 등을 들 수 있다.

전술한 다가 알코올로는, 예컨대, 글리세린 등의 삼가알코올, 아라비톨, 자일리톨, 아도니톨 등의 오가알코올, 만니톨, 소르비톨, 둘시톨 등의 육가알코올, 및 기타 알코올을 사용한다. 이들중, 육가알코올이 바람직할 수 있고, 특히, 만니톨이 적합하다.

전술한 일가 알코올로는, 예컨대, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올 등을 들 수 있고, 이들중, 에탄올이 바람직할 수 있다.

전술한 모노사카라이드로는, 예컨대, 아라비노오스, 자일로오스, 리보오스, 2-데옥시리보오스 등의 펜토오스, 및 글루코오스, 프룩토오스, 갈락토오스, 만노오스, 소르보오스, 람노오스, 푸코오스 등의 헥소오스를 사용하며, 이들중, 헥소오스가 바람직하다.

전술한 올리고사카라이드로는, 예컨대, 말토트리오스, 라피노오스 등의 트리오스, 스타키오스 등의 테트로오스가 사용되며, 이들중, 트리오스가 바람직하다.

전술한 모노사카라이드, 디사카라이드 및 올리고사카라이드의 유도체로는, 예컨대, 글루코사민, 갈락토사민, 글루쿠론산, 갈락투론산 등이 사용된다.

전술한 아미노산이 L-아미노산이면 임의의 아미노산을 사용할 수 있고, 예컨 대, 글리신, 류신, 아르기닌 등을 들 수 있다. 이들중, L-아르기닌이 바람직하다.

상기 삼투압 제어제는 단독으로 또는 혼합하여 사용할 수 있다.

상기 삼투압 제어제는 외부 수상의 삼투압이 식염수의 삼투압의 약 1/50 내지 약 5 배, 바람직하게는 약 1/25 내지 약 3 배가 되는 농도로 사용한다. 만니톨을 삼투압 제어제로 사용하면, 이의 농도는 바람직하게는 0.5% 내지 1.5% 이다.

유기 용매를 제거하는 방법으로는, 그 자체로 공지된 방법 또는 이에 따른 방법을 사용한다. 예컨대, 프로펠러형 교반기 또는 자석 교반기 등으로 정상압 또는 서서히 감소되는 감압에서 교반하면서 유기 용매를 증발시키는 방법, 회전 증발기 등을 이용하여 진공도를 제어하면서 유기 용매를 증발시키는 방법 및 기타 방법을 들 수 있다.

이렇게 수득한 마이크로캡슐을 원심분리 또는 여과로 분리시킨 후, 마이크로캡슐의 표면에 부착된 유리 생리활성물질, 유화제 등을 증류수로 반복하여 수회 세정하고, 다시 증류수 등에 분산시켜 동결건조시킨다.

제조 공정에서, 응집방지제를 입자들의 상호간 응집을 방지하기 위해서 첨가할 수 있다. 응집방지제로는, 예컨대, 만니톨, 락토오스, 글루코오스, 전분 (예컨대, 옥수수 전분 등) 등의 수용성 폴리사카라이드, 글리신 등의 아미노산, 피브린, 콜라겐 등의 단백질을 사용한다. 이들중, 만니톨이 적합하다.

만니톨 등의 응집방지제의 첨가량은 통상적으로 마이크로캡슐의 총중량에 대해 0 내지 약 24중량% 이다.

동결 건조후, 필요에 따라, 마이크로캡슐중의 물 및 유기 용매는 감압하 마 이크로캡슐의 상호 융합의 유발이 없는 조건하에서 가열하여 제거할 수 있다. 바람직하게는, 마이크로캡슐은 분당 10 내지 20℃ 의 승온속도의 조건하에서 시차 주사열량계로 측정된 생분해성 중합체의 중간점 유리 전이온도 근사치 또는 이보다 약간 높은 온도에서 가열한다. 좀더 바람직하게는, 가열은 생분해성 중합체의 중간점 유리 전이 온도의 근사치 온도 또는 이의 중간점 유리전이온도 내지 중간점 유리 전이온도보다 약 30 ℃ 높은 온도의 범위내에서 수행한다. 특히, 락트산-글리콜산 중합체를 생분해성 중합체로 사용하는 경우, 가열은 바람직하게는 중간점 유리 전이 온도의 근사치 내지 중간점 유리 전이 온도보다 10℃ 높은 온도 범위내의 온도, 더욱 바람직하게는 중간점 유리 전이 온도의 근사치 내지 중간점 유리 전이 온도보다 5℃ 높은 온도 범위내의 온도에서 수행한다.

비록 가열시간은 마이크로캡슐 등의 양에 따라 변하지만, 이는 약 12 시간 내지 약 168 시간, 바람직하게는 약 24 시간 내지 약 120 시간, 특히 바람직하게는 약 48 시간 내지 약 96 시간이며, 이후 마이크로캡슐 자체는 소정의 온도에 도달한다.

가열 방법은 일련의 마이크로캡슐이 균일하게 가열될 수 있으면 특별히 제한되지 않는다.

가열 건조 방법으로, 예컨대, 상온 챔버, 유동화 챔버, 무빙 챔버 또는 킬른에서 가열건조하는 방법, 마이크로웨이브에 의한 가열건조 방법, 등을 사용한다. 이들중, 상온 챔버에서 가열 건조하는 방법이 바람직하다.

(ii) W/O/W 방법

처음에, 본 발명의 생분해성 중합체의 유기 용매 용액을 제조한다.

유기 용매로는, 예컨대, 할로겐화 탄화수소 (예컨대, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, 트리클로로에탄, 사염화탄소 등), 에테르 (예컨대, 에틸 에테르, 이소프로필 에테르 등), 지방 에스테르 (예컨대, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등), 방향족 탄화수소 (예컨대, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 등), 알코올 (예컨대, 에탄올, 메탄올 등), 아세토니트릴 등을 사용한다. 이들중, 할로겐화 탄화수소 바람직할 수 있고, 특히, 디클로로메탄이 적합하다. 이것들은 적당한 비율로 혼합하여 사용할 수 있다. 이러한 경우, 할로겐화 탄화수소 및 알코올의 혼합용액이 바람직할 수 있고, 특히, 디클로로메탄 및 에탄올의 혼합용액이 적합하다.

*유기 용매 용액중의 본 발명의 생분해성 중합체의 농도는 이의 분자량 및 유기 용매의 종류에 따라 변하며, 디클로로메탄을 유기 용매로 사용하는 경우, 예컨대, 농도는 통상적으로 약 0.5 내지 약 70 중량%, 좀더 바람직하게는 약 1 내지 약 60 중량%, 특히 바람직하게는 약 2 내지 약 50 중량% 이다.

이어서, 생리활성물질 또는 이의 염의 용액 [용매로는, 물, 물 및 알코올(예컨대, 메탄올, 에탄올 등)의 혼합용액]을 본 발명의 생분해성 중합체의 유기 용매 용액 (유상)에 첨가한다. 상기 혼합물을 균질화기 또는 초음파 등의 공지의 방법으로 유화시켜 W/O 에멀젼을 형성시킨다.

혼합시킬 유상의 부피는 내부 수상의 부피에 대해 약 1 내지 약 1000 배, 바람직하게는 2 내지 100 배, 좀더 바람직하게는 약 3 내지 10 배이다.

생성된 W/O 에멀젼의 점도의 범위는 약 12 내지 25℃ 에서 통상적으로 약 10 내지 10,000cp, 바람직하게는 약 100 내지 5,000cp, 특히 바람직하게는 약 500 내지 2,000cp 이다.

이어서, 생리활성물질 및 본 발명의 생분해성 중합체로 이루어진 생성된 W/O 에멀젼을 수상에 첨가하여, W(내부 수상)/O(유상)/W(외부 수상)를 형성시킨 후, 유상중의 용매를 증발시켜 마이크로캡슐을 제조한다. 이러한 작업에서, 외부 수상의 부피는 통상적으로 유상 부피의 약 1 배 내지 약 10000 배, 좀더 바람직하게는 약 5 배 내지 약 50000 배, 특히 바람직하게는 약 10 배 내지 약 2000 배이다.

전술한 유화제, 외부 수상에 첨가할 수 있는 삼투압 제어제 및 후속 제조 방법은 섹션 (I)(i)와 동일하다.

(II) 상 분리 방법

마이크로캡슐을 상기 방법으로 제조하고, 섹션 (I) 의 수중 건조 방법에 기재된 생리활성물질 및 본 발명의 생분해성 중합체로 이루어진 조성물을 포함하는 유기 용매 용액으로 교반한면서 코아세르베이션제(coacervation agent)를 서서히 첨가하여, 마이크로캡슐을 침전 및 고형화시킨다. 코아세르베이션제의 양은 유상 부피의 약 0.01 내지 1000 배, 바람직하게는 약 0.05 내지 500 배, 특히 바람직하게는 약 0.1 내지 200 배이다.

코아세르베이션제는 유기 용매와 혼화할 수 있고, 본 발명의 생분해성 중합체를 용해시키지 않는 중합체기재, 광물유기재 또는 식물성유기재 화합물로부터 선택하는 한 특별히 제한되지 않는다.

구체적으로는, 예컨대, 실리콘유, 참깨유, 대두유, 옥수수유, 면실유, 코코넛유, 평지씨유, 광물유, n-헥산, n-헵탄 등을 사용한다.

이것들은 둘 이상의 제제를 혼합하여 사용할 수 있다.

이렇게 수득한 마이크로캡슐을 분리한 후, 헵탄으로 반복적으로 세정하여 생리활성물질 및 본 발명의 생분해성 중합체으로 이루어진 조성물외의 코아세르베이션제 등을 제거하고, 잔기를 감압하 건조시킨다. 대안적으로는, 세정은 섹션 (I)(i) 의 수중 건조 방법에서와 동일한 방식으로 수행한 후, 동결건조시키고, 추가로, 가열하 건조시킨다.

(III) 분무 건조 방법

상기 방법으로 마이크로캡슐을 제조하기 위해서는, 전술한 섹션 (I) 의 수중 건조 방법에 기재된 생리활성물질 및 본 발명의 생분해성 중합체로 이루어진 조성물을 포함하는 분산액 또는 유기 용매 용액을 노즐을 이용하여 분무건조기 (분무 건조 기계)의 건조실로 분무하고, 미세한 액적중의 유기 용매를 극히 짧은 시간동안 증발시켜 마이크로캡슐을 제조한다. 상기 노즐로는, 예컨대, 이중 유체(bi-fluid) 노즐형, 압력 노즐형, 회전 디스크형 등을 들 수 있다. 이후, 필요에 따라, 전술한 (I)의 수중 건조 방법과 동일한 방식으로 세정을 실시한 후, 동결건조시키고, 추가로, 가열하 건조시킬 수 있다.

전술한 마이크로캡슐외의 제제의 형태와 관련하여서는, 마이크로캡슐 제조 방법 (I)의 수중 건조 방법에 기재된 생리활성물질 및 본 발명의 생분해성 중합체로 이루어진 조성물을 포함하는 분산액 또는 유기 용매 용액은 회전 증발기를 이용 하여 진공도를 제어하면서 유기 용매 또는 물을 증발시켜 고형물로 건조시킨 후, 제트 밀 등으로 분쇄하여 미립자 (마이크로 입자)를 생성시킨다.

또한, 미분쇄 입자를 마이크로캡슐 제조 방법 (I)의 수중 건조방법과 동일한 방식으로 세정한 후, 동결건조시키고, 추가로, 가열하 건조시킨다.

*본 발명의 생리활성물질 또는 이의 염, 히드록시나프토산 또는 이의 염 및 본 발명의 락트산 중합체 또는 이의 염을 포함하는 제어 방출 조성물 (예컨대, 마이크로캡슐)의 제조 방법을 하기에 예시하였으나, 또한 히드록시나프토산 또는 이의 염을 포함하지 않는 경우에도, 제조는 동일하게 수행할 수 있다.

(I) 수중 건조 방법

(i) O/W 방법

본 방법에서, 히드록시나프토산 또는 이의 염 및 락트산 중합체 또는 이의 염의 유기 용매 용액을 처음에 제조한다. 본 발명의 제어 방출 조성물의 제조시 사용하는 유기 용매는 바람직하게는 120℃ 이하의 비등점을 갖는다.

유기 용매로는, 예컨대, 할로겐화 탄화수소 (예컨대, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, 트리클로로에탄, 사염화탄소 등), 에테르 (예컨대, 에틸 에테르, 이소프로필 에테르 등), 지방 에스테르 (예컨대, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등), 방향족 탄화수소 (예컨대, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 등), 알코올 (예컨대, 에탄올, 메탄올 등), 아세토니트릴 등을 사용한다. 락트산 중합체 또는 이의 염에 대한 유기 용매로는, 디클로로메탄이 특히 적합하다.

히드록시나프토산 또는 이의 염에 대한 유기 용매로는, 알코올이 바람직하다. 이는 혼합전에 별도로 용해시키거나, 또는 두 물질을 적당한 비율로 혼합한 유기 용매에 용해시킬 수 있다. 이들중, 할로겐화 탄화수소 및 알코올의 혼합 용액이 바람직할 수 있고, 특히, 디클로로메탄 및 에탄올의 혼합용액이 적합하다.

에탄올을 디클로로메탄과 혼합된 유기 용매로 사용하는 경우, 디클로로메탄 및 에탄올의 혼합 유기 용매중의 에탄올의 함량은 통상적으로 약 0.01 내지 약 50% (v/v), 좀더 바람직하게는 약 0.05 내지 약 40% (v/v), 특히 바람직하게는 약 0.1 내지 약 30% (v/v)이다.

유기 용매 용액중의 락트산 중합체의 농도는 락트산 중합체의 분자량 및 유기 용매의 종류에 따라 변하며, 디클로로메탄을 유기 용매로 사용하는 경우, 예컨대, 농도는 통상적으로 약 0.5 내지 약 70중량%, 좀더 바람직하게는 약 1 내지 약 60중량%, 특히 바람직하게는 약 2 내지 약 50중량% 이다.

유기 용매중의 히드록시나프토산 또는 이의 염의 농도는, 디클로로메탄 및 에탄올의 혼합물을 유기 용매로 사용하는 경우, 통상적으로 약 0.01 내지 약 10중량%, 좀더 바람직하게는 약 0.1 내지 약 5중량%, 특히 바람직하게는 약 0.5 내지 약 3중량% 이다.

이렇게 수득한 히드록시나프토산 또는 이의 염 및 락트산 중합체의 유기 용매 용액에, 생리활성물질 또는 이의 염을 첨가 및 용해 또는 분산시킨다. 이어서, 생리활성물질 또는 이의 염, 히드록시나프토산 또는 이의 염, 및 락트산 중합체 또는 이의 염으로 이루어진 조성물을 포함하는 생성된 유기 용매 용액을 수상에 첨가 하여, 0(유상)/W(수상)에멀젼을 형성시킨 후, 유상중의 용매를 증발시키거나 또는 수상중에 분산시켜, 마이크로캡슐을 제조한다. 이러한 경우에서 수상의 부피는 통상적으로 유상 부피의 약 1 배 내지 약 10000 배, 좀더 바람직하게는 약 5 배 내지 약 50000 배, 특히 바람직하게는 약 10배 내지 약 2000 배이다.

유화제를 전술한 외부 수상에 첨가할 수 있다. 이 유화제는 통상의 안정한 O/W 에멀젼을 형성시킬 수 있는 한 임의의 화합물일 수 있다. 구체적으로는, 예컨대, 음이온성 계면활성제 (나트륨 올레에이트, 나트륨 스테아레이트, 나트륨 라우릴술페이트 등), 비이온성 계면활성제 (폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방 에스테르 [Tween 80, Tween 60, Atlas Powder 사제], 폴리옥시에틸렌 캐스터 오일 유도체 [HCO-60, HCO-50, Nikko Chemicals 사제] 등), 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알코올, 카르복시메틸셀룰로오스, 렉시틴, 젤라틴, 히알루론 산 등을 사용한다. 이들중 하나 또는 이들중 여럿을 조합하여 사용할 수 있다. 사용시 농도는 바람직하게는 약 0.01 내지 10중량%, 더욱 바람직하게는 약 0.05 내지 약 5중량% 범위이다.

삼투압 제어제를 전술한 외부 수상에 첨가할 수 있다. 삼투압 제어제는 수용액으로 제조하는 경우 삼투압을 보이는한 유리할 수 있다.

삼투압 제어제로는, 예컨대, 다가 알코올, 일가 알코올, 모노사카라이드, 디사카라이드, 올리고사카라이드 및 아미노산 및 이의 유도체를 들 수 있다.

전술한 다가 알코올로는, 예컨대, 글리세린 등의 삼가 알코올, 아라비톨, 자일리톨, 아도니톨 등의 오가 알코올, 만니톨, 소르비톨, 둘시톨 등의 육가 알코올, 및 기타 알코올을 사용한다. 이들중, 육가 알코올이 바람직할 수 있고, 특히, 만니 톨이 적합하다.

전술한 일가 알코올로는, 예컨대, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올 등을 들 수 있으며, 이들중, 에탄올이 바람직하다.

전술한 올리고사카라이드로는, 예컨대, 말토트리오스, 라피노오스 등의 트리오스, 스타키오스 등의 테트로오스를 사용하며, 및 이들중, 트리오스가 바람직하다.

전술한 모노사카라이드의 유도체로는, 디사카라이드 및 올리고사카라이드, 예컨대, 글루코사민, 갈락토사민, 글루쿠론산, 갈락투론산 등을 사용할 수 있다.

전술한 아미노산이 L-아미노산인 한 임의의 아미노산을 사용하며, 예컨대, 글리신, 류신, 아르기닌 등을 들 수 있다. 이들중, L-아르기닌이 바람직하다.

상기 삼투압 제어제는 외부 수상의 삼투압이 식염수의 삼투압의 약 1/50 내지 약 5 배, 바람직하게는 약 1/25 내지 약 3 배이다. 만니톨을 삼투압 제어제로 사용하는 경우, 이의 농도는 바람직하게는 0.5% 내지 1.5% 이다.

유기 용매의 제거 방법으로는, 그 자체로 공지된 방법 또는 이에 따른 방법을 사용한다. 예컨대, 프로펠러형 교반기 또는 자석 교반기, 초음파 생성 장치 등 으로 정상압 또는 서서히 감소되는 감압에서 교반하면서 유기 용매를 증발시키는 방법, 회전 증발기 등을 이용하여 진공도를 제어하면서 유기 용매를 증발시키는 방법 및 투석막을 이용하여 유기 용매를 서서히 제거하는 방법, 및 기타 방법을 들 수 있다.

이렇게 수득한 마이크로캡슐을 원심분리 또는 여과로 분리시킨 후, 마이크로캡슐의 표면에 부착된 유리 생리활성물질, 히드록시나프토산 또는 이의 염, 약물 유지 물질, 유화제 등을 증류수로 반복하여 수회 세정하고, 다시 증류수 등에 분산시켜, 동결 건조시킨다.

동결 건조후, 필요에 따라, 마이크로캡슐중의 물 및 유기 용매는 감압하 마이크로캡슐의 상호 융합의 유발이 없는 조건하에서 가열하여 제거할 수 있다. 바람직하게는, 마이크로캡슐은 분당 10 내지 20℃ 의 승온속도의 조건하에서 위상차 주사열량계로 측정된 락트산 중합체의 중간점 유리 전이온도 근사치 또는 이보다 약간 높은 온도에서 가열한다. 좀더 바람직하게는, 가열은 락트산 중합체의 중간점 유리 전이 온도의 근사치 온도 또는 락트산 중합체의 중간점 유리 전이온도 내지 중간점 유리 전이온도보다 약 30 ℃ 높은 온도의 범위내에서 수행한다. 특히, 락트산-글리콜산 중합체를 락트산 중합체로 사용하는 경우, 가열은 바람직하게는 중간점 유리 전이 온도의 근사치 내지 중간점 유리 전이 온도보다 10℃ 높은 온도의 범위내의 온도, 더욱 바람직하게는 중간점 유리 전이 온도의 근사치 내지 중간점 유리 전이 온도보다 5℃ 높은 온도 범위내의 온도에서 수행한다.

가열 건조 방법으로는, 예컨대, 상온 챔버, 유동화 챔버, 무빙 챔버 또는 킬른에서 가열건조하는 방법, 마이크로웨이브에 의한 가열건조 방법, 등을 사용한다. 이들중, 상온 챔버에서 가열 건조하는 방법이 바람직하다.

(ii) W/O/W 방법 (1)

우선, 락트산 중합체 또는 이의 염의 유기 용매 용액을 제조한다.

유기 용매 용액중의 락트산 중합체 또는 이의 염의 농도 및 유기 용매는 전술한 섹션 (I)(i) 와 동일하다. 혼합 유기 용매를 사용하는 경우, 두 물질의 비율은 전술한 섹션 (I)(i)와 동일하다.

상기에서 수득한 락트산 중합체 또는 이의 염의 유기 용매 용액에 생리활성 물질 또는 이의 염을 용해 또는 분산시킨다. 따라서, 생리활성물질 또는 이의 염 및 락트산 중합체 또는 이의 염으로 이루어진 조성물을 포함하는 유기 용매 용액 (유기상)에, 히드록시나프토산 또는 이의 염의 용액 [용매로서, 물, 알코올(예컨대, 메탄올, 에탄올 등)의 수용액, 피리딘 수용액, 디메틸아세트아미드 수용액 등] 을 첨가한다.

상기 혼합물을 균질화기 또는 초음파등을 이용하여 공지의 방법으로 유화시켜 W/O 에멀젼을 형성시킨다.

이어서, 생리활성물질 또는 이의 염, 히드록시나프토산 또는 이의 염 및 락트산 중합체 또는 이의 염으로 이루어진 생성된 W/O 에멀젼을 수상에 첨가하여, W (내부 수상)/O (유상)/W (외부 수상)을 형성시킨 후, 유상중의 용매를 증발시켜 마이크로캡슐을 제조한다. 이 작업에서, 외부 수상의 부피는 통상적으로 유상 부피의 약 1 배 내지 약 10000 배, 좀더 바람직하게는 약 5 배 내지 약 5000 배, 특히 바람직하게는 약 10 배 내지 약 2000 배이다.

전술한 유화제, 외부 수상에 첨가할 수 있는 삼투압 제어제 및 후속 제조 방법은 섹션 (I)(i)에서와 동일하다.

(iii) W/O/W 방법 (2)

처음에, 히드록시나프토산 또는 이의 염 및 락트산 중합체 또는 이의 염의 유기 용매 용액을 제조하고, 이렇게 수득한 유기 용매 용액을 유상으로 지칭한다. 상기 제조 방법은 전술한 섹션 (I)(i)와 동일하다.

대안적으로, 히드록시나프토산 또는 이의 염 및 락트산 중합체는 이들을 혼 합하기 전에 유기 용매 용액으로 별도로 제조할 수 있다. 유기 용매 용액중의 락트산 중합체의 농도는 락트산 중합체의 분자량 및 유기 용매의 종류에 따라 변하며, 디클로로메탄을 유기 용매로 사용하는 경우, 예컨대, 농도는 통상적으로 약 0.5 내지 약 70중량%, 좀더 바람직하게는 약 1 내지 약 60중량%, 특히 바람직하게는 약 2 내지 약 50중량% 이다.

다음, 생리활성물질 또는 이의 염의 분산액 또는 용액 [용매로서, 물, 물 및 알코올 (예컨대, 메탄올, 에탄올 등)의 혼합물 등] 을 제조한다.

생리활성물질 또는 이의 염의 첨가 농도는 통상적으로 0.001 mg/ml 내지 10 g/ml, 좀더 바람직하게는 0.1 mg/ml 내지 5 g/ml, 더욱 바람직하게는 10 mg/ml 내지 3 g/ml 이다.

전술한 생리활성물질이 아미노기와 같은 염기성기인 경우, 생리활성물질의 염에는 무기산 (또한 무기 유리산으로 지칭) (예컨대, 탄산, 산 카르보네이트, 염산, 황산, 질산, 붕산 등), 유기산 (또한 유기 유리산으로 지칭) (예컨대, 숙신산, 아세트산, 프로피온산, 트리플루오로아세트산 등)과의 염을 들 수 있다.

생리활성물질이 카르복실기 등과 같은 산성기를 가지면, 생리활성물질의 염에는 무기 염기 (또한 무기 유리 염기로 지칭) (예컨대, 나트륨, 칼륨 등의 알칼리 금속, 칼슘, 마그네슘 등의 알칼리 토금속), 유기 염기 (또한 유기 유리 염기로 지칭) (예컨대, 트리에틸아민 등의 유기 아민, 아르기닌 등의 염기성 아미노산) 등과의 염을 들 수 있다. 또한, 생리활성 펩티드는 금속 착물 화합물 (예컨대, 구리 착물, 아연 착물 등)을 형성시킬 수 있다. 생리활성물질이 LH-RH 유도체인 경우, 아세트산이 특히 바람직하게는 첨가된다.

용액 보조제 및 안정화제로는, 공지된 물질을 사용할 수 있다. 가열, 진탕, 교반 등을 활성을 저하시키지 않는 정도로 생리활성물질 및 첨가제의 용해 및 분산을 위하여 수행할 수 있으며, 이렇게 수득한 수용액은 내부 수상으로 부른다.

전술한 바와 같이 수득한 내부 수상 및 유상은 균질화기 또는 초음파 등의 공지의 방법으로 유화시켜 W/O 에멀젼을 형성시킨다.

혼합된 유상의 부피는 내부 수상의 부피의 약 1 내지 약 1000 배, 바람직하게는 2 내지 100 배, 좀더 바람직하게는 약 3 내지 10 배이다.

생성된 W/O 에멀젼의 점도는 약 12 내지 25℃ 에서 통상적으로 약 10 내지 10000cp, 바람직하게는 약 100 내지 5000cp, 더욱 바람직하게는 약 500 내지 2000 cp 이다.

이어서, 생리활성물질 또는 이의 염, 히드록시나프토산 또는 이의 염 및 락트산 중합체 또는 이의 염으로 이루어진 생성된 W/O 에멀젼을 수상에 첨가하여, W(내부 수상)/O(유상)/W(외부 수상)을 형성시킨 후, 유상중의 용매를 증발시키거나, 또는 외부 수상으로 산란시켜, 마이크로캡슐을 제조한다. 이 작업에서, 외부 수상의 부피는 통상적으로 유상 부피의 약 1 배 내지 약 10000배, 좀더 바람직하게는 약 5 배 내지 약 5000 배, 특히 바람직하게는 약 10 배 내지 약 2000배이다.

(II) 상 분리 방법

마이크로캡슐을 상기 방법으로 제조하는 경우, 섹션 (I) 의 수중 건조 방법에 기재된 생리활성물질 또는 이의 염, 히드록시나프토산 또는 이의 염 및 락트산 중합체 또는 이의 염을 포함하는 유기 용매 용액으로 교반한면서 코아세르베이션제를 서서히 첨가하여, 마이크로캡슐을 침전 및 고형화시킨다. 코아세르베이션제의 양은 유상 부피의 약 0.01 내지 1000 배, 바람직하게는 약 0.05 내지 500 배, 특히 바람직하게는 약 0.1 내지 200 배이다.

코아세르베이션제는 유기 용매와 혼화할 수 있으나, 본 발명의 생리활성물질 또는 이의 염, 히드록시나프토산 또는 이의 염 및 락트산 중합체 또는 이의 염을 용해시키지 않는 중합체기재, 광물유기재 또는 식물성유기재 화합물로부터 선택하는 한 특별히 제한되지 않는다. 구체적으로는, 예컨대, 실리콘유, 참깨유, 대두유, 옥수수유, 면실유, 코코넛유, 평지씨유, 광물유, n-헥산, n-헵탄 등을 사용한다. 이것들은 둘 이상의 제제를 혼합하여 사용할 수 있다.

이렇게 수득한 마이크로캡슐을 분리한 후, 헵탄으로 반복적으로 세정하여 생리활성물질 또는 이의 염, 히드록시나프토산 또는 이의 염 및 락트산 중합체 또는 이의 염으로 이루어진 조성물외의 코아세르베이션제 등을 제거하고, 잔기를 감압하 건조시킨다. 대안적으로는, 세정은 섹션 (I)(i)의 수중 건조 방법에서와 동일한 방식으로 수행한 후, 동결 건조시키고, 추가로, 가열하 건조시킨다.

(III) 분무 건조 방법

상기 방법으로 마이크로캡슐을 제조하기 위해서는, 전술한 섹션 (I) 의 수중 건조 방법에 기재된 생리활성물질 또는 이의 염, 히드록시나프토산 또는 이의 염 및 락트산 중합체 또는 이의 염을 포함하는 유기 용매 용액을 노즐을 이용하여 분무건조기 (분무 건조 기계)의 건조실로 분무하고, 미세한 액적중의 유기 용매를 극히 짧은 시간동안 증발시켜 마이크로캡슐을 제조한다. 상기 노즐로는, 예컨대, 이중 유체 노즐형, 압력 노즐형, 회전 디스크형 등을 들 수 있다. 이후, 필요에 따라, 전술한 (I)의 수중 건조 방법에서와 동일한 방식으로 세정을 실시한 후, 동결 건조시키고, 추가로, 가열하 건조시킬 수 있다.

전술한 마이크로캡슐외의 형태와 관련하여서는, 마이크로캡슐 제조 방법 (I)의 수중 건조 방법에 기재된 생리활성물질 또는 이의 염, 히드록시나프토산 또는 이의 염 및 락트산 중합체 또는 이의 염을 포함하는 유기 용매 용액은 회전 증발기를 이용하여 진공도를 제어하면서 유기 용매 또는 물을 증발시켜 고형물로 건조시킨 후, 제트 밀등으로 분쇄하여 미립자 (마이크로 입자)를 생성시킨다.

추가로, 미분쇄 입자를 마이크로캡슐 제조 방법 (I)의 수중 건조방법과 동일한 방식으로 세정한 후, 동결건조시키고, 추가로, 가열하 건조시킬 수 있다.

이렇게 수득한 미세분말 또는 마이크로캡슐은 사용하는 락트산 중합체 또는 락트산-글리콜산 중합체의 분해 속도에 상응하는 약물 방출을 제공할 수 있다.

이어서, 본 발명의 생리활성물질인 히드록시나프토에이트를 포함하는 제어 방출 조성물의 제조 방법은 하기에 예시될 것이다. 이 제조 방법에서, 생리활성 펩티드는 바람직하게는 생리활성물질로 사용된다.

(IV) 2 단계 방법

생리활성물질의 배합량의 상기 정의에 나타낸 중량비가 만족되도록 생리활성 물질 또는 이의 염을 히드록시나프토산 또는 이의 염의 유기 용매 용액에 첨가하여, 생리활성물질인 히드록시나프토에이트를 포함하는 유기 용매 용액을 제조한다.

상기 유기 용매는 섹션 (I)(i)에 기재된 것과 동일하다. 혼합 유기 용매를 사용하는 경우, 두 용매의 비는 전술한 섹션 (I)(i)에 기재된 것과 동일하다.

생리활성물질인 히드록시나프토에이트를 포함하는 조성물을 침전시키기 위한 유기 용매의 제거 방법으로는, 그 자체로 공지된 방법 또는 이에 따른 방법을 사용한다. 예컨대, 회전 증발기 등을 이용하여 진공도를 제어하면서 유기 용매를 증발시키는 방법 및 기타 방법을 들 수 있다.

이렇게 수득한 생리활성물질인 히드록시나프토에이트를 포함하는 조성물의 유기 용매 용액을 다시 제조하여, 제어 방출 조성물 (미립자의 마이크로스피어) 을 제조할 수 있다.

유기 용매로는, 예컨대, 할로겐화 탄화수소 (예컨대, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, 트리클로로에탄, 사염화탄소 등), 에테르 (예컨대, 에틸 에테르, 이소프로필 에테르 등), 지방 에스테르 (예컨대, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등), 방향족 탄화수소 (예컨대, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 등) 등을 사용한다. 이는 적절한 비율로 혼합하여 사용할 수 있다. 이들중, 할로겐화 탄화수소가 바람직할 수 있고, 특히, 디클로로메탄이 적합하다.

다음, 생리활성물질의 히드록시나프토에이트를 포함하는 조성물을 포함하는 생성된 유기 용매 용액을 수상에 첨가하여, 0(유상)/W(수상)에멀젼을 형성시킨 후, 유상중의 용매는 증발시켜, 마이크로캡슐을 제조한다. 이러한 경우에서 수상의 부 피는 통상적으로 유상 부피의 약 1 배 내지 약 10000 배, 좀더 바람직하게는 약 5 배 내지 약 5000 배, 특히 바람직하게는 약 10 배 내지 약 2000배이다.

유기 용매의 제거 방법으로는, 그 자체로 공지된 방법 또는 이에 따른 방법을 사용한다. 예컨대, 프로펠러형 교반기 또는 자석 교반기 등을 정상압 또는 서서히 감소되는 감압에서 교반하면서 유기 용매를 증발시키는 방법, 회전 증발기 등을 이용하여 진공도를 제어하면서 유기 용매를 증발시키는 방법, 및 기타 방법을 들 수 있다.

이렇게 수득한 마이크로스피어를 원심분리 또는 여과로 분리시킨 후, 마이크로스피어의 표면에 부착된 유리 생리활성물질, 히드록시나프토산, 유화제 등을 증류수로 반복하여 수회 세정하고, 다시 증류수 등에 분산시켜 동결 건조시킨다.

또한, 동결 건조후, 필요에 따라, 마이크로스피어중의 물 및 유기 용매는 감압하 마이크로스피어의 상호 융합의 유발이 없는 조건하에서 가열하여 제거할 수 있다.

비록 가열시간은 마이크로스피어 등의 양에 따라 변하지만, 이는 약 12 시 간 내지 약 168 시간, 바람직하게는 약 24 시간 내지 약 120 시간, 특히 바람직하게는 약 48 시간 내지 약 96 시간이며, 이후 마이크로스피어 자체는 소정의 온도에 도달한다.

가열 건조 방법으로, 예컨대, 상온 챔버, 유동화 챔버, 무빙 챔버 또는 킬른에서 가열건조하는 방법, 마이크로웨이브에 의한 가열건조 방법, 등을 사용한다. 이들중, 상온 챔버에서 가열 건조하는 방법이 바람직하다. 생성된 마이크로스피어는 상대적으로 균일한 스피어의 형태이며, 주입 투여시 저항성이 거의 없으며, 쉽게 주사바늘의 막힘을 유발하지 않는다. 가는 주사 바늘을 사용할 수 있기 때문에, 환자에게 주입시 고통이 덜하다.

(V) 1 단계 방법

생리활성물질의 배합량의 상기 정의에 나타낸 중량비가 만족되도록 생리활성물질 또는 이의 염을 히드록시나프토산 또는 이의 염의 유기 용매 용액에 첨가하여, 생리활성물질인 히드록시나프토에이트를 포함하는 유기 용매 용액을 제조하고, 제어 방출 조성물 (미립자 또는 마이크로스피어)을 제조한다.

다음, 생리화성물질의 히드록시나프토에이트를 포함하는 유기 용매 용액을 수상에 첨가하여, 0(유상)/W(수상)에멀젼을 형성시킨 후, 유상중의 용매는 증발시 켜, 마이크로스피어를 제조한다. 이러한 경우에서 수상의 부피는 통상적으로 유상 부피의 약 1 배 내지 약 10000 배, 좀더 바람직하게는 약 5 배 내지 약 5000 배, 특히 바람직하게는 약 10 배 내지 약 2000배이다.

전술한 유화제, 외부 수상에 첨가할 수 있는 삼투압 제어제 및 후속 제조 방법은 섹션 (IV)에서와 동일하다.

본 발명의 제어 방출 조성물은 마이크로스피어, 마이크로캡슐, 미립자 (마이크로 입자) 등의 임의의 형태일 수 있으며, 마이크로캡슐이 적합하다.

본 발명의 제어 방출 조성물은 그자체로 투여되거나 또는 원료 물질로서 사용될 수 있고, 근육, 피하, 기관 등으로의 주사제 또는 이식성제제, 비강, 직장, 자궁 등으로의 퍼뮤코잘(permucosal)제, 경구제 (예컨대, 캡슐 (경질 캡슐, 연질 캡슐 등), 과립, 분말 등의 고체 약물, 시럽, 에멀젼, 현탁액 등의 액체 약물) 등과 같은 투여전 다양한 약물로 제조할 수 있다.

예컨대, 본 발명의 제어 방출 조성물을 주사제로 사용하기 위해서는, 이는 분산제 (예컨대, Tween 80, HCO-60 등의 계면활성제, 나트륨 히알루로네이트, 카르복시메틸셀룰로오스, 나트륨 알지네이트 등의 폴리사카라이드), 방부제 (예컨대, 메틸파라벤, 프로필파라벤 등), 등장화제 (예컨대, 염화나트륨, 만니톨, 소르비톨, 글루코오스, 프롤린 등)와 함께 수성 현탁액으로 제조하거나, 또는 참깨유, 옥수수유 등의 식물성유와 함께 분산시켜 유성 현탁액을 수득할 수 있으며, 이것이 제어 방출 주사액으로 실질적으로 사용될 수 있다.

현탁된 주사액으로 사용하는 경우, 본 발명의 제어 방출 조성물의 입자 크기 는 유리하게는 분산도 및 주사바늘 통과 특성을 만족시키는 범위일 수 있으며, 예컨대, 평균 입자 크기로서, 약 0.1 내지 300 ㎛, 바람직하게는 약 0.5 내지 150 ㎛, 더욱 바람직하게는 약 1 내지 100 ㎛일 수 있다.

본 발명의 제어 방출 조성물을 살균시키기 위해서는, 제조 전 공정을 살균하는 방법, 감마선에 의한 살균방법, 방부제 첨가의 방법 등을 들 수 있으나, 살균 방법은 이들에만 국한되지 않는다.

본 발명의 제어 방출 조성물은 독성이 낮아 포유류 (예컨대, 인간, 소, 돼지, 개, 고양이, 마우스, 래트, 토끼 등)에 대한 안전한 의약 등으로 사용할 수 있다.

본 발명의 제어 방출 조성물의 투여량은 주약물인 생리활성물질의 종류 및 함량, 약물 형태, 생리활성물질의 방출 시간, 대상 질병, 대상 동물 등에 따라 다르며, 유리하게는, 유효량의 생리활성물질일 수 있다. 주약물인 생리활성물질의 투여량은, 제어 방출 조성물이 6 개월 제제인 경우에는, 바람직하게는 성인 1 인당약 0.01 mg 내지 10 mg/kg, 더욱 바람직하게는 약 0.05 mg 내지 5 mg/kg 범위내에서 선택한다.

제어 방출 조성물의 투여량은 성인 1 당 바람직하게는 약 0.05 mg 내지 50 mg/kg, 더욱 바람직하게는 약 0.1 mg 내지 30 mg/kg 의 범위에서 선택한다.

투여 빈도는, 수 주당 1 회, 1 개월당 1 회, 수개월당 1 회 (예컨대, 3, 4 또는 6 개월 등) 등과 같이, 주약물인 생리활성물질의 종류 및 함량, 약물 형태, 생리활성물질의 방출 시간, 대상 질병, 대상 동물 등에 따라 적절히 선택할 수 있 다.

본 발명의 제어 방출 조성물은 함유된 생리활성물질의 종류에 따른 다양한 질병에 대한 방부제 또는 치료제로 사용될 수 있고, 생리활성물질이 LH-RH 유도체인경우, 예컨대, 호르몬-의존성 질환, 특히, 성 호르몬-의존성 암 (예컨대, 전립선 암, 자궁 암, 유방암, 뇌하수체 종양 등), 전립선 비대증, 자궁내막증, 자궁근종, 성조숙증, 월경통, 무월경증, 월경전 증후군, 다방성 난소증후군 등의 성 호르몬-의존성 질환의 예방제 또는 치료제, 폐경기전 유방암의 수술후 유방암의 재발 방지 약물, 알츠하이머병 및 면역결핍 등의 예방제 또는 치료제, 및 피임제 (또는, 약물투여중지후 리바운드 효과를 이용하는 경우, 불임증의 예방 및 치료), 등으로 사용할 수 있다. 또한, 본 발명의 제어 방출 조성물은 성호르몬 비의존성이나 LH-RH 의존성인 양성 또는 악성 종양에 대한 예방 또는 치료 약물로서 사용할 수 있다.

따라서, 호르몬 의존성 질환, 특히, 성 호르몬 의존성 암 (예컨대, 전립선 암, 자궁 암, 유방암, 뇌하수체 종양 등), 전립선비대증, 자궁내막증, 자궁근종, 성조숙증, 월경통, 무월경증, 월경전 증후군, 다방성 난소증후군 등의 성 호르몬 의존성 질환을 예방 또는 치료할 수 있고; 본 발명에 따른 치료제 또는 예방제를 유효량으로 포유류에 투여하여 임신을 방지할 수 있으며, 또한 폐경기전 유방암의 수술후 유방암의 재발을 방지할 수 있다.

하기의 실시예 및 참조예는 본 발명을 좀더 상세히 설명할 것이나, 본 발명의 범위를 결코 한정하는 것은 아니다.

[실시예]

하기 실시예 및 참조예의 각 중합체의 중량 평균 분자량 및 함량은 표준 물질로서 모노-분산 폴리스티렌을 이용한 겔투과 크로마토그래피 (GPC)으로 측정한 폴리스트렌으로 환산된 중량 평균 분자량 및 이로부터 산출된 각 중합체의 함량이다. 측정은 고성능 GPC 장치 (Tosoh Corp.사제; HLC-8120 GPC)로 모두 수행했으며, Super H 400O X 2 및 Super H 2000 (모두 Tosoh Corp.사제) 을 컬럼으로 사용하고, 테트라히드로푸란을 유동상으로 0.6 mL/분의 유동 속도로 사용하였다. 검출 방법은 시차 굴절률에 기초한다.

참조예 A1: 고분자량의 락트산 중합체의 합성

230 mL 의 탈수 자일렌에 4.1 mL 의 1.0 몰/L 디에틸아연 헥산 용액, 1.35 g 의 tert-부틸 락테이트 및 230 g 의 DL-락티드를 첨가하고, 이것을 120 내지 130 ℃ 에서 약 2 시간동안 중합 반응시켰다. 상기 반응의 종결후, 120 mL 의 디클로로메탄을 반응 용액에 붓고, 여기에 230 mL 의 트리플루오로아세트산을 첨가하여 탈보호 반응시켰다. 상기 반응의 종결후, 300 mL 의 디클로로메탄을 반응 용액에 첨가한 후, 반응 용액을 2800 mL 의 이소프로필 에테르에 첨가하여 목적하는 물질을 침전시키고, 이어서, 재침전 작업을 디클로로메탄/이소프로필 에테르으로 반복하여, 약 40000 의 중량 평균 분자량을 갖는 락트산 중합체를 수득하였다.

참조예 B1

참조예 A1 에서 수득한 중합체를 600 mL 의 디클로로메탄에 용해시키고, 물로 세정하여 용액을 중성화시킨 후, 70 g 의 90% 락트산 수용액을 첨가하고, 이것을 40℃ 에서 반응시켰다. 반응 용액중에 용해된 중합체의 중량 평균 분자량이 약 20000 에 달하면, 이 용액을 실온으로 냉각시키고, 600 mL 의 디클로로메탄을 부어 반응을 종결시키고, 이 용액을 물로 세정하여 반응 용액이 중성이 되도록하였다. 물로 세정후, 반응 용액을 농축 및 건조시켜 락트산 중합체를 수득하였다. 생성된 락트산 중합체의 말단 카르복실기의 양은 중합체의 1g 당 약 80 μ몰이었고, 분자량이 5000 이하인 중합체의 함량은 7.29 wt% 이었다.

참조예 C1

참조예 A1 에서 수득한 중합체를 600 mL 의 디클로로메탄에 용해시키고, 물로 세정하여 용액을 중성화시킨 후, 70 g 의 90% 락트산 수용액을 첨가하고, 이것을 40℃에서 반응시켰다. 반응 용액중에 용해된 중합체의 중량 평균 분자량이 약 20000 에 달하면, 이 용액을 실온으로 냉각시키고, 600 mL 의 디클로로메탄을 부어 반응을 종결시키고, 이 용액을 물로 세정하여 반응 용액이 중성이 되도록한 후, 반응 용액을 2800 mL 의 이소프로필 에테르에 적가하여, 목적 락트산 중합체를 침전시켰다.

디캔테이션으로 수득한 침전물을 600 mL 의 디클로로메탄에 용해시킨 후, 이 용액을 농축 및 건조시켜 160 g 의 락트산 중합체를 수득하였다. 생성된 락트산 중합체의 말단 카르복실기의 함량은 중합체의 1 g 당 약 70 μ몰 이었다. 사용한 고분자량의 락트산 중합체의 중량 평균 분자량, 가수분해 처리후 락트산 중합체의 중량 평균 분자량, 생성된 목적 락트산 중합체의 중량 평균 분자량 및 분자 분획을 표 1 에 나타내었다.

참조예 C2 내지 6

본 발명의 락트산 중합체를 참조예 C1 과 동일한 방식으로 수득하였다. 사용한 고분자량의 락트산 중합체의 중량 평균 분자량, 가수분해 처리후 락트산 중합체의 중량 평균 분자량, 생성된 목적 락트산 중합체의 중량 평균 분자량 및 분자 분획을 표 1 에 나타내었다.

		참조예C
		1	2	3	4	5	6
고분자량의락트산중합체의 Mw		40500	43600	40400	43300	38600	55000
가수분해후Mw		22200	22200	22700	22200	18600	27200
생성된락트산중합체의Mw		22900	22200	21900	22300	19400	28200
분자량분획(%)	1~1000	0.03	0.07	0.00	0.01	0.08	0.04
	1~3000	0.95	1.12	0.87	0.09	1.45	0.62
	1~5000	3.86	4.17	3.89	3.92	4.89	2.50

표 1 로부터 명백한 바와 같이, 본 발명의 방법에 따라 수득된 본 발명의 락트산 중합체는 약 5 중량% 이하의 분자량이 5000 이하인 중합체의 분획, 약 1.5중량% 이하의 분자량이 3000 이하인 중합체의 분획 및 약 0.1중량% 이하의 분자량 이 1000 이하인 중합체의 분획을 가짐을 알 수 있다.

[실시예 A] 히드록시나프토산을 포함하는 조성물

실시예 A1

144.4g 의 DL-락트산 중합체 (중량 평균 분자량: 22500, 라벨링 정량화 방법에 의한 카르복실기 함량 : 66.7 μ몰/g)을 111.7 g 의 디클로로메탄에 용해시켜 수득한 용액, 및 7.5 g 의 3-히드록시-2-나프토산을 175.1g 의 디클로로메탄 및 13.5 g 의 에탄올에 용해시켜 제조한 147.2g 의 용액을 혼합 및 28.7℃ 로 제어하였다. 상기 유기 용매 용액의 274.4g 양을 측량하여, 24.89 g 의 펩티드 A 의 아세테이트를 23.47 g 의 증류수에 용해 및 54.5℃ 로 가열하여 수득한 수용액과 혼합하고, 이 혼합물을 5 분간 교반하여 거칠게 유화시킨 후, 10046 rpm 및 5 분간의 조건하 균질화기로 유화시켜 W/O 에멀젼을 형성시켰다. 이어서, 이 W/O 에멀젼을 15.0℃ 로 냉각시킨 후, 3 분 26 초 동안 15.0 ℃ 로 미리 제어된, 25 L 의 0.1% (w/w) 폴리비닐 알코올 (EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.사제) 수용액에 붓고, HOMOMIC LINE FLOW (Tokushu Kika K.K.사제)를 이용하여 7000 rpm 으로 교반하여 W/O/W 에멀젼을 수득하였다. 이 W/O/W 에멀젼을 약 15 ℃ 에서 30 분간 온도 제어한 후, 온도 제어없이 2 시간 30 분동안 교반하여 디클로로메탄 및 에탄올을 증발시키거나 또는 디클로로메탄 및 에탄올을 외부 수상으로 산란시켜, 유상을 고형화시키고, 이어서, 75 ㎛ 의 구멍의 체로 체질한 후, 원심분리기 (H-600S, Kokusanenshinki 사제)를 이용하여 2000 rpm 에서 마이크로캡슐을 연속적으로 침전시키고, 침전된 마이크로캡슐을 수집하였다. 수집된 마이크로캡슐을 소량의 증류수에 재분산시키고, 90 ㎛ 의 구멍의 체로 체질한 후, 여기에 15.4 g 의 만니톨을 첨가하여 용해시키고, 이어서, 이 용액을 동결 건조시켜 분말을 수득하였다. 마이크로캡슐 분말의 회수 중량은 101.6 g 이었으며, 이는 72.7% 의 회수율을 의미하며, 펩티드 A 함량은 15.88% 이고, 3-히드록시-2-나프토산 함량은 2.82% 이었다.

실험예 A1

실시예 A1 에 기재된 약 45 mg 의 마이크로캡슐을 0.3 mL 의 분산 매질 ( 0.15 mg 의 카르복시메틸셀룰로오스, 0.3 mg 의 Polysorbate 80 및 15 mg 의 만니톨을 용해된 상태로 포함하는 증류수)에 분산시키고, 이 분산액을 22G 주사 바늘을 통해 7 주령 수컷 SD 래트의 등에 피하 투여하였다. 투여후 소정의 시간뒤, 래트를 죽이고, 투여시 남아 있는 마이크로캡슐을 제거하고, 이에 포함된 펩티드 A 를 정량화하고, 초기 함량으로 나눠 표 2 에 나타낸 잔존 비율을 수득하였다.

잔존비율:펩티드 A
1 일후	92.1%
1 주후	87.4%
2 주후	78.1%
4 주후	64.8%
8 주후	51.5%
12 주후	38.7%
16 주후	25.6%
20 주후	11.8%
26 주후	2.0%

표 2 로부터 명백한 바와 같이, 3-히드록시-2-나프토산을 첨가하여 제조한 실시예 A1 의 마이크로캡슐은 비록 약 125 g의 스케일로 제조되더라도 생리활성물질을 고함량으로 포함할 수 있고, 동시에 생리활성물질의 초기의 과도한 방출을 극히 효과적으로 억제하는 효과를 가짐을 알 수 있다. 또한, 상기 마이크로캡슐은 매우 장기간동안 일정한 속도로 생리활성물질의 방출을 가능하게 한다.

[실시예 B] 히드록시나프토산을 포함하지 않는 조성물

실시예 B1

4.00 g 의 DL-락트산 중합체 (중량 평균 분자량: 18300, 라벨링 정량화 방법에 의한 카르복실기 함량: 86 μ몰/g) 을 6.77 g 의 디클로로메탄에 용해시켜 용액을 수득하였다. 상기 유기 용매 용액 모두를 측량하여, 1.04 g 의 펩티드 A 의 아세테이트를 0.92 g 의 증류수에 용해시키고, 60℃ 로 가열하여 수득한 수용액과 혼합하고, 이 혼합물을 25000 rpm 및 20 초의 조건하 균질화기를 이용하여 유화시켜, W/O 에멀젼을 형성시켰다. 이어서, 이 W/O 에멀젼을 미리 18.0℃ 로 20 초간 제어된 1 L 의 0.1% (w/w) 폴리비닐 알코올 (EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd. 사제) 수용액에 붓고, 균질화기를 이용하여 7000 rpm 으로 교반하여 W/O/W 에멀젼을 수득하였다. 이 W/O/W 에멀젼을 실온에서 3 시간동안 교반하여 디클로로메탄 및 에탄올을 증발시키거나 또는 디클로로메탄 및 에탄올을 외부 수상으로 산란시켜, 유상을 고형화시킨 후, 75 ㎛ 의 구멍의 체로 체질하고, 이어서, 정제수로 세정하고, 마이크로캡슐을 원심분리기 (05PR-22 HITACHI)를 이용하여 2500 rpm 으로 5 분간 침전시키고, 침전된 마이크로캡슐을 수집하였다. 수집된 마이크로캡슐을 소량의 증류수에 재분산시키고, 여기에 0.50 g 의 만니톨을 첨가하여 용해시킨 후, 이 용액을 동결건조시켜 분말을 수득하였다. 마이크로캡슐 분말의 회수 중량은 2.12 g 이었으며, 이는 38.2% 의 회수율을 의미하고, 펩티드 A 함량은 12.98 % 이었다.

실험예 B2

4.40 g 의 DL-락트산 중합체 (중량 평균 분자량: 18300, 라벨링 정량화 방법에 의한 카르복실기 함량: 86 μ몰/g) 을 7.40 g 의 디클로로메탄에 용해시켜 용액을 수득하였다. 상기 유기 용매 용액 모두를 측량하여, 0.60 g 의 펩티드 A 의 아세테이트를 0.552 g 의 증류수에 용해시키고, 60℃ 로 가열하여 수득한 수용액과 혼합하고, 이 혼합물을 25000 rpm 및 20 초의 조건하 균질화기를 이용하여 유화시켜, W/O 에멀젼을 형성시켰다. 이어서, 이 W/O 에멀젼을 미리 18.0℃ 로 20 초간 제어된 1 L 의 0.1% (w/w) 폴리비닐 알코올 (EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd. 사제) 수용액에 붓고, 균질화기를 이용하여 7000 rpm 에서 교반하여 W/O/W 에멀젼을 수득하였다. 이 W/O/W 에멀젼을 실온에서 3 시간동안 교반하여 디클로로메탄 및 에탄올을 증발시키거나 또는 디클로로메탄 및 에탄올을 외부 수상으로 산란시켜, 유상을 고형화시킨 후, 75 ㎛ 의 구멍의 체로 체질하고, 이어서, 정제수로 세정하고, 마이크로캡슐을 원심분리기 (05PR HITACHI)를 이용하여 2500 rpm 에서 5 분간 침전시키고, 침전된 마이크로캡슐을 수집하였다. 수집된 마이크로캡슐을 소량의 증류수에 재분산시키고, 여기에 0.50 g 의 만니톨을 첨가하여 분산시킨 후, 이 용액을 동결건조시킨 후, 약 50℃ 에서 48 시간동안 진공하 건조시켜 분말을 수득하였다. 마이크로캡슐 분말의 회수 중량은 3.04 g 이었으며, 이는 55.3% 의 회수율을 의미하고, 펩티드 A 함량은 9.21 % 이었다.

실험예 B3

8.10 g 의 DL-락트산 중합체 (중량 평균 분자량: 21900, 라벨링 정량화 방법에 의한 카르복실기 함량: 75.8 μ몰/g) 을 14.15 g 의 디클로로메탄에 용해시켜 용액을 수득하였다. 상기 유기 용매 용액 모두를 측량하여, 0.93 g 의 펩티드 A 의 아세테이트를 0.95 g 의 증류수에 용해시키고, 60℃ 로 가열하여 수득한 수용액과 혼합하고, 이 혼합물을 25000 rpm 및 20 초의 조건하 균질화기를 이용하여 유화시켜, W/O 에멀젼을 형성시켰다. 이어서, 이 W/O 에멀젼을 미리 18.0℃ 로 20 초간 제어된 1 L 의 0.1% (w/w) 폴리비닐 알코올 (EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd. 사제) 수용액에 붓고, 균질화기를 이용하여 7000 rpm 으로 교반하여 W/O/W 에멀젼을 수득하였다. 이 W/O/W 에멀젼을 실온에서 3 시간동안 교반하여 디클로로메탄 및 에탄올을 증발시키거나 또는 디클로로메탄 및 에탄올을 외부 수상으로 산란시켜, 유상을 고형화시킨 후, 75 ㎛ 의 구멍의 체로 체질하고, 이어서, 정제수로 세정하고, 원심분리기 (05PR-22 HITACHI)를 이용하여 2500 rpm 으로 5 분간 마이크로캡슐을 침전시키고, 침전된 마이크로캡슐을 수집하였다. 수집된 마이크로캡슐을 소량의 증류수에 재분산시키고, 여기에 1.00 g 의 만니톨을 첨가하여 용해시킨 후, 이 용액을 동결건조시키고, 이어서, 약 50℃ 에서 30 시간동안 진공하 건조시켜 분말을 수득하였다. 마이크로캡슐 분말의 회수 중량은 5.44 g 이었으며, 이는 54.17% 의 회수율을 의미하고, 펩티드 A 함량은 8.03 % 이었다.

실험예 B4

205.5 g 의 DL-락트산 중합체 (중량 평균 분자량: 21400, 라벨링 정량화 방법에 의한 카르복실기 함량: 76.1 μ몰/g) 을 354.3 g 의 디클로로메탄에 용해시켜 가압하 0.2㎛ 필터(EMFLOW, DFA4201FRP)를 통해 여과시킨 용액을 수득하고, 온도를 28.8℃ 로 제어하였다. 380.4g 의 상기 유기 용매 용액을 측량하여, 16.11 g 의 펩티드 A 의 아세테이트를 16.22 g 의 증류수에 용해시키고, 55.4℃ 로 가열하여 수득한 수용액과 혼합하고, 이 혼합물을 1 분간 교반하여 거칠게 유화시킨 후, 미니믹서를 이용하여 10150 rpm 및 2 분의 조건하 유화시켜, W/O 에멀젼을 형성시켰다. 이어서, 이 W/O 에멀젼을 미리 18℃ 로 냉각시킨 후, 미리 18.7℃ 로 3 분10 초간 제어된 25 L 의 0.1% (w/w) 폴리비닐 알코올 (EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd. 사제) 수용액에 붓고, HOMOMIC LINE FLOW (Tokushu Kika K.K.사제)이용하여 7001 rpm 으로 교반하여 W/O/W 에멀젼을 수득하였다. 이 W/O/W 에멀젼을 약 18.5℃에서 2 시간 30 분동안 온도 제어없이 교반하여 디클로로메탄 및 에탄올을 증발시키거나 또는 디클로로메탄 및 에탄올을 외부 수상으로 산란시켜, 유상을 고형화시킨 후, 75 ㎛ 의 구멍의 체로 체질하고, 이어서, 원심분리기 (H-600S, 도메스틱 원심분리기)를 이용하여 2000 rpm 으로 마이크로캡슐을 연속적으로 침전시키고, 침전된 마이크로캡슐을 수집하였다. 수집된 마이크로캡슐을 소량의 증류수에 재분산시키고, 90㎛ 의 구멍의 체로 체질하고, 이어서, 여기에 18.85g 의 만니톨을 첨가하여 용해시킨 후, 이 용액을 동결건조시켜 분말을 수득하였다. 마이크로캡슐 분말의 회수 중량은 117.6 g 이었으며, 이는 68.54% 의 회수율을 의미하고, 펩티드 A 함량은 7.76 % 이었다.

실험예 B5

4.80 g 의 DL-락트산 중합체 (중량 평균 분자량: 28800, 라벨링 정량화 방법에 의한 카르복실기 함량: 78.1 μ몰/g) 을 7.8 g 의 디클로로메탄에 용해시켜 용액을 수득하였다. 상기 유기 용매 용액 모두를 측량하여, 1.20 g 의 펩티드 A 의 아세테이트를 1.2 g 의 증류수에 용해시켜 수득한 수용액과 혼합하고, 이 혼합물을 25000 rpm 및 20 초의 조건하 균질화기를 이용하여 유화시켜, W/O 에멀젼을 형성시켰다. 이어서, 이 W/O 에멀젼을 미리 15.0℃ 로 20 초간 제어된 1.2 L 의 0.1% (w/w) 폴리비닐 알코올 (EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd. 사제) 수용액에 붓고, 균질화기를 이용하여 7000 rpm 으로 교반하여 W/O/W 에멀젼을 수득하였다. 이 W/O/W 에멀젼을 실온에서 3 시간동안 교반하여 디클로로메탄 및 에탄올을 증발시키거나 또는 디클로로메탄 및 에탄올을 외부 수상으로 산란시켜, 유상을 고형화시킨 후, 75 ㎛ 의 구멍의 체로 체질하고, 이어서, 정제수로 세정하고, 마이크로캡슐을 원심분리기 (05PR-22: HITACHI)를 이용하여 2200 rpm 으로 5 분간 침전시키고, 침전된 마이크로캡슐을 수집하였다. 수집된 마이크로캡슐을 소량의 증류수에 재분산시키고, 여기에 0.30 g 의 만니톨을 첨가하여 용해시킨 후, 이 용액을 동결건조시켜 분말을 수득하였다. 마이크로캡슐 분말의 회수 중량은 3.42 g 이었으며, 이는 53.56% 의 회수율을 의미하고, 펩티드 A 함량은 11.08 % 이었다.

실험예 B1

실시예 B1 에 기재된 약 69 mg 의 마이크로캡슐을 0.3 mL 의 분산 매질 ( 0.15 mg 의 카르복시메틸셀룰로오스, 0.3 mg 의 Polysorbate 80 및 15 mg 의 만니톨을 용해된 상태로 포함하는 증류수)에 분산시키고, 이 분산액을 22G 주사 바늘을 통해 7 주령 수컷 SD 래트의 등에 피하 투여하였다. 투여후 소정의 시간뒤, 래트를 죽이고, 투여시 남아 있는 마이크로캡슐를 제거하고, 이에 포함된 펩티드 A 를 정량화하고 초기 함량으로 나눠, 표 3 에 나타낸 잔존 비율을 수득하였다.

잔존비율:펩티드 A
1 일후	89.7%

표 3 으로부터 명백한 바와 같이, 펩티드 A 를 과도하게 배합하여 제조한 실시예 B1 의 마이크로캡슐은 생리활성물질을 고함량으로 포함할 수 있고, 동시에 생리활성물질의 초기의 과도한 방출을 효과적으로 억제하는 효과를 갖는다. 또한, 동일 제형의 또 하나의 로트로부터, 상기 마이크로캡슐은 매우 장기간동안 일정한 속도로 생리활성물질의 방출을 달성한다.

실험예 B2

실시예 B2 에 기재된 약 73 mg 의 마이크로캡슐을 0.3 mL 의 분산 매질 ( 0.15 mg 의 카르복시메틸셀룰로오스, 0.3 mg 의 Polysorbate 80 및 15 mg 의 만니톨을 용해된 상태로 포함하는 증류수)에 분산시키고, 이 분산액을 22G 주사 바늘을 통해 7 주령 수컷 SD 래트의 등에 피하 투여하였다. 투여후 소정의 시간뒤, 래트를 죽이고, 투여시 남아 있는 마이크로캡슐를 제거하고, 이에 포함된 펩티드 A 를 정량화하고 초기 함량으로 나눠, 표 4 에 나타낸 잔존 비율을 수득하였다.

잔존비율:펩티드 A
1 일후	95.2%
2 주후	86.2%

표 4 로부터 명백한 바와 같이, 펩티드 A 만을 배합하여 제조한 실시예 B2 의 마이크로캡슐은 생리활성물질을 고함량으로 포함할 수 있고, 생리활성물질의 초기의 방출을 효과적으로 억제하며, 매우 장기간동안 대략적으로 일정한 속도로 약물을 방출할 수 있다.

실험예 B3

실시예 B3 에 기재된 약 112 mg 의 마이크로캡슐을 0.3 mL 의 분산 매질 ( 0.15 mg 의 카르복시메틸셀룰로오스, 0.3 mg 의 Polysorbate 80 및 15 mg 의 만니톨을 용해된 상태로 포함하는 증류수)에 분산시키고, 이 분산액을 22G 주사 바늘을 통해 7 주령 수컷 SD 래트의 등에 피하 투여하였다. 투여후 소정의 시간뒤, 래트를 죽이고, 투여시 남아 있는 마이크로캡슐를 제거하고, 이에 포함된 펩티드 A 를 정량화하고 초기 함량으로 나눠, 표 5 에 나타낸 잔존 비율을 수득하였다.

잔존비율:펩티드 A
1 일후	87.7%

표 5 로부터 명백한 바와 같이, 펩티드 A 만을 배합하여 제조한 실시예 B3 의 마이크로캡슐은 생리활성물질을 포함할 수 있고, 생리활성물질의 초기의 방출을 효과적으로 억제하며, 매우 장기간동안 대략적으로 일정한 속도로 약물을 방출할 수 있다.

실험예 B4

실시예 B4 에 기재된 약 116 mg 의 마이크로캡슐을 0.3 mL 의 분산 매질 ( 0.15 mg 의 카르복시메틸셀룰로오스, 0.3 mg 의 Polysorbate 80 및 15 mg 의 만니톨을 용해된 상태로 포함하는 증류수)에 분산시키고, 이 분산액을 22G 주사 바늘을 통해 7 주령 수컷 SD 래트의 등에 피하 투여하였다. 투여후 소정의 시간뒤, 래트를 죽이고, 투여시 남아 있는 마이크로캡슐를 제거하고, 이에 포함된 펩티드 A 를 정량화하고 초기 함량으로 나눠, 표 6 에 나타낸 잔존 비율을 수득하였다.

잔존비율:펩티드 A
1 일후	84.7%

표 6 으로부터 명백한 바와 같이, 펩티드 A 만을 배합하여 제조한 실시예 B4 의 마이크로캡슐은 생리활성물질을 포함할 수 있고, 생리활성물질의 초기의 방출을 효과적으로 억제하며, 매우 장기간동안 대략적으로 일정한 속도로 약물을 방출할 수 있다.

실험예 B5

실시예 B5 에 기재된 약 48.7 mg 의 마이크로캡슐을 0.3 mL 의 분산 매질 ( 0.15 mg 의 카르복시메틸셀룰로오스, 0.3 mg 의 Polysorbate 80 및 15 mg 의 만니톨을 용해된 상태로 포함하는 증류수)에 분산시키고, 이 분산액을 22G 주사 바늘을 통해 7 주령 수컷 SD 래트의 등에 피하 투여하였다. 투여후 소정의 시간뒤, 래트를 죽이고, 투여시 남아 있는 마이크로캡슐를 제거하고, 이에 포함된 펩티드 A 를 정량화하고 초기 함량으로 나눠 표 7 에 나타낸 잔존 비율을 수득하였다.

잔존비율:펩티드 A
1 일후	83.1%
2 주후	73.0%
4 주후	65.3%
8 주후	49.1%
12 주후	37.5%
16 주후	25.7%
20 주후	13.6%
26 주후	2.4%
28 주후	1.4%

표 7 로부터 명백한 바와 같이, 펩티드 A 만을 배합하여 제조한 실시예 B5 의 마이크로캡슐은 생리활성물질을 포함할 수 있고, 생리활성물질의 초기의 과도한 방출을 적절하게 억제할 수 있다. 또한, 상기 마이크로캡슐은 매우 장기간동안 일정한 속도로 생리활성물질의 방출을 달성한다.

참조예 C7

206.6g 의 DL-락트산 중합체 (중량 평균 분자량, 21,900)을 354.8 g 의 디클로로메탄에 용해시켜 제조한 용액을 가온하여 약 30℃ 에서 유지시켰다. 상기 용액의 381.5g 양을 측량하여, 15.8g 의 류프로렐린 아세테이트를 16.6g 의 수성 빙초산 용액 (0.6g 의 빙초산을 31.75g의 증류수에 용해)에 용해 및 약 55℃ 로 가열하여 수득한 수용액과 혼합한 후, 미니믹서 (Tokushu Kika K.K.사제)를 이용하여 유화시켜 W/O 에멀젼 (회전 속도 : 약 10,000 rpm) 을 형성시켰다. 이어서, 이 W/O 에멀젼을 18.0℃ 로 냉각시키고, 미리 약 18.0℃ 로 제어된 25 L 의 0.1% (w/w) 폴리비닐 알코올 (EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd. 사제) 및 1% 만니톨을 포함하는 수용액에 붓고, 이어서 HOMOMIC LINE FLOW (Tokushu Kika K.K.사제)이용하여 2 차로 유화시켜 W/O/W 에멀젼을 형성시켰다 (터빈의 회전속도 : 7,000 rpm; 순환 펌프의 회전속도: 약 2,000 rpm). 이 W/O/W 에멀젼을 약 3 시간동안 수중에서 건조시시키고, 75 ㎛ 의 구멍의 체로 체질하고, 이어서, 원심분리기 (H-600S, 도메스틱 원심분리기) (회전 속도 : 2000 rpm; 유동 속도 ; 약 600ml/분)를 이용하여 마이크로캡슐을 연속적으로 침전시키고, 침전된 마이크로캡슐을 수집하였다. 수집된 마이크로캡슐을 소량의 증류수에 재분산시키고, 90㎛ 의 구멍의 체로 체질하고, 이어서, 여기에 18.9g 의 만니톨을 첨가하고, 동결건조기(TRIOMASTER, Kyouwa Sinkuu K.K.사제)를 이용하여 동결 건조시켜, 분말(마이크로스피어 분말)을 수득하였다. 수득된 마이크로스피어의 류프로렐린 아세테이트 함량은 8.2% 이었고, 회수율은 약 75% 이었다. W/O 에멀젼은 아세트산을 첨가하여 성공적으로 수득할 수 있고, 수득된 마이크로캡슐의 분산성은 만니톨을 외부 수상에 첨가하여 개선시킬 수 있다.

실험예 C1

참조예 C7 에 기재된 약 110 mg 의 마이크로캡슐을 0.3 mL 의 분산 매질 ( 0.15 mg 의 카르복시메틸셀룰로오스, 0.3 mg 의 Polysorbate 80 및 15 mg 의 만니톨을 용해된 상태로 포함하는 증류수)에 분산시키고, 이 분산액을 22G 주사 바늘을 통해 7 주령 수컷 SD 래트의 등에 피하 투여하였다. 투여후 소정의 시간뒤, 래트를 죽이고, 투여시 남아 있는 마이크로캡슐를 제거하고, 이에 포함된 펩티드 A 를 정량화하고 초기 함량으로 나눠 표 8 에 나타낸 잔존 비율을 수득하였다.

잔존비율:펩티드 A
1 일후	96.6%
2 주후	89.8%
4 주후	84.1%

표 8 로부터 명백한 바와 같이, 펩티드 A 만을 첨가하여 제조한 참조예 C7 의 마이크로캡슐은 고 트랩 효능을 가진 생리활성물질을 포함할 수 있고, 이는 양호한 분산성을 가질뿐만아니라, 생리활성물질의 초기의 과도한 방출을 억제할 수 있다. 또한, 상기 마이크로캡슐은 매우 장기간동안 일정한 속도로 생리활성물질을 방출시킨다.

Claims

(1) 총 조성물 중량에 대해 14 중량% 내지 24 중량%의 양으로 하기 식:

5-옥소-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-Y-Leu-Arg-Pro-Z

[식중, Y 는 DLeu, DAla, DTrp, DSer(tBu), D2Nal 또는 DHis(ImBzl)를 나타내고, Z 는 NH-C₂H₅ 또는 Gly-NH₂를 나타낸다]의 펩티드 또는 이의 염,

(2) 3-히드록시-2-나프토산 및 1-히드록시-2-나프토산 또는 이의 염으로 이루어진 군에서 선택된 히드록시나프토산, 및

(3) 분자량이 5000 이하인 중합체의 함량이 5 중량% 이하인, 15000 내지 50000 의 중량 평균 분자량을 갖는 락트산 중합체 또는 이의 염을 포함하며,

상기 히드록시나프토산 또는 이의 염 대 펩티드 또는 이의 염의 몰비는 3:4 내지 4:3 인 제어 방출 조성물.
제 1 항에 있어서, 락트산 중합체는 15000 내지 30000 의 중량 평균 분자량을 갖는 제어 방출 조성물.
삭제
삭제
제 1 항에 있어서, 상기 펩티드는 하기식:

5-옥소-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-DLeu-Leu-Arg-Pro-NH-C₂H₅

의 황체화 호르몬 방출 호르몬 유도체 또는 이의 아세테이트 염이고, 히드록시나프토산은 3-히드록시-2-나프토산 또는 1-히드록시-2-나프토산인 제어 방출 조성물.
제 1 항에 따른 제어 방출 조성물을 포함하는 의약.
제 1 항에 따른 제어 방출 조성물을 포함하는, 전립선 암, 전립선 비대증, 자궁내막증, 자궁근종, 자궁섬유종, 성조숙증, 월경통 또는 유방암용 예방 또는 치료 약물, 또는 피임제.
제 1 항에 따른 제어 방출 조성물을 포함하는, 폐경전 유방암의 수술후 유방암의 재발 방지제.
(1) 하기 식: 5-옥소-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-Y-Leu-Arg-Pro-Z

[식중, Y 는 DLeu, DAla, DTrp, DSer(tBu), D2Nal 또는 DHis(ImBzl)를 나타내고, Z 는 NH-C₂H₅ 또는 Gly-NH₂를 나타낸다]의 펩티드 또는 이의 염, (2) 히드록시나프토산 또는 이의 염, 및 (3) 분자량이 5000 이하인 중합체의 함량이 5중량% 이하인, 15000 내지 50000 의 중량 평균 분자량을 갖는 락트산 중합체 또는 이의 염을 포함하는 제어 방출 조성물.
제 9 항에 있어서, 상기 락트산 중합체가, 3000 이하의 분자량을 갖는 중합체의 함량이 1.5중량% 이하인 제어 방출 조성물.
제 9 항에 있어서, 상기 락트산 중합체가, 1000 이하의 분자량을 갖는 중합체의 함량이 0.1중량% 이하인 제어 방출 조성물.
제 9 항에 있어서, 락트산 중합체는 15000 내지 40000 의 중량 평균 분자량을 갖는 제어 방출 조성물.
제 9 항에 있어서, 락트산 중합체는 17000 내지 26000 의 중량 평균 분자량을 갖는 제어 방출 조성물.
제 9 항에 있어서, 히드록시나프토산은 3-히드록시-2-나프토산 또는 1-히드록시-2-나프토산인 제어 방출 조성물.
삭제
삭제
삭제
제 9 항에 있어서, 히드록시나프토산 또는 이의 염 대 황체화 호르몬 방출 호르몬 유도체 또는 이의 염의 몰비는 3:4 내지 4:3 인 제어 방출 조성물.
제 9 항에 있어서, 황체화 호르몬 방출 호르몬 유도체 또는 이의 염은 제어 방출 조성물내에 14 중량% 내지 24 중량%의 양으로 포함되는 제어 방출 조성물.
제 9 항에 있어서, 주사용으로 사용되는 제어 방출 조성물.
제 9 항에 정의된 펩티드 또는 이의 염, 히드록시나프토산 또는 이의 염, 및 분자량이 5000 이하인 중합체의 함량이 5중량% 이하인, 15000 내지 50000 의 중량 평균 분자량을 갖는 락트산 중합체 또는 이의 염의 혼합용액에서 용매를 제거시키는 것을 포함하는, 제 9 항에 따른 제어 방출 조성물의 제조 방법.
제 21 항에 있어서, 히드록시나프토산 또는 이의 염, 및 분자량이 5000 이하인 중합체의 함량이 5중량% 이하인, 15000 내지 50000 의 중량 평균 분자량을 갖는 락트산 중합체 또는 이의 염을 포함하는 유기용매에

하기식:

5-옥소-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-Y-Leu-Arg-Pro-Z

[식중, Y 는 DLeu, DAla, DTrp, DSer(tBu), D2Nal 또는 DHis(ImBzl)를 나타내고, Z 는 NH-C₂H₅ 또는 Gly-NH₂를 나타낸다]

의 펩티드 또는 이의 염을 혼합 및 분산시킨 후, 상기 유기 용매를 제거하는 것을 포함하는, 제어 방출 조성물의 제조 방법.
제 22 항에 있어서, 상기 펩티드 또는 이의 염은, 상기 펩티드 또는 이의 염을 포함하는 수용액인 제어 방출 조성물의 제조 방법.
제 22 항에 있어서, 상기 펩티드의 염은 유리 염기 또는 산과의 염인 제조 방법.
제 9 항에 따른 제어 방출 조성물을 포함하는 의약.
제 9 항에 따른 제어 방출 조성물을 포함하는, 전립선 암, 전립선 비대증, 자궁내막증, 자궁근종, 자궁섬유종, 성조숙증, 월경통 또는 유방암의 예방 또는 치료 약물, 또는 피임제.
제 9 항에 따른 제어 방출 조성물을 포함하는, 폐경기전 유방암의 수술후 유방암의 재발 방지제.