TW200526267A - Controlled release composition and method of producing the same - Google Patents

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200526267 九、發明說明： 本案為纟灣專财請案第⑽⑴侧 【發明所屬之技術領域】 °厂卞 ^發^有關—種生理活性物質之控制釋放組成物， 具衣法，及其用作為藥物等之用途。 【先前技術】 具有控制釋放性質之可生物分解聚合物例如可 含里活性物質之微囊等之基劑材料。已知可使用含多元 乳酸聚合物、乳酸與乙醇酸共聚物等作為可生物分解聚: 物（JP-A No· 1卜269G94 等）。 ° 至於此等可生物分解聚合物，曾經使用藉習知合成方 法製造之聚合物，但發現該等製品本身由於末端羧基含量 !!’ ΐ作為控制釋放基劑材料之利用性不佳。因此曾經C 九方；刖述可生物分解聚合物用作為控制釋放製劑之基劑材 料前’先水解前述具較高分子量之可生物分解聚合物二俾 控制其重量平均分子量至適當程度。 、但經由水解及水洗所得聚合物容易造成生物活性物質 之初期突然過量釋放（burst)，因而即使聚合物具有適當之 重量平均分子量及末端羧基含量，仍然不適合用作為控制 釋放基劑材料。因此於目前情況下企待改進此種聚合物。 JP-A No· 7-97334揭示一種控制釋放製劑，其係由生 理活性胜肽或其鹽與末端含有一個游離羧基之可生物分解 聚合物組成，及揭示該控制釋放製劑之製法。 GB2209937 、 GB2234169 、 GB2234896 、 GB2257909 及 5 313799D0] 200526267 EP6>2617GA2揭示-種組成物，含有可生物分解聚合物作為 基劑材料，該聚合物含有水不溶性鹽例如分開製備之胜狀 及蛋白質之雙經萘酸鹽，及揭示此種組成物之製法。、 W095/15767揭示-種喜徹里里斯（^咐㈣Ηχ) (払杬J)之雙羥奈酸鹽（pam〇ate)及其製造方法，同 時敛述即使此種雙經蔡酸鹽係包封於可生物分解聚合物， 其胜肽釋放性質仍與單獨雙羥萘酸鹽相同。 【發明内容】 •[發明目的] 本發明之目的係提供一 生理活性物質，經由抑制醫 可達成長期穩定釋放速率， [發明概要] 種新穎組成物，其含有高含量 藥活性物質之初期過量釋放而 及其製造方法。 有鑑於雨述問題 一 …奴。八預裡從事研究，最終成功:

種乳酸ί合物或其鹽，其經由減低可生物分解聚' 二：：：子里，特別重量平均分子量5_或以下之乳丨 =物U而不易造成初期過量釋放；以及發明人發… /種扰酸聚合物或其鹽之控制釋放製劑可以出乎 咼含量攙混生理活性物當，w β ,丄4 貝以及經由抑制初期過量釋放rfi 可達成長％間穩定釋放速度。 進一步發明人發現苦妳A:田、丈t丨， 右、、工由選生理活性物質與羥蔡甲酸 亚存以形成組成物，且進一 其鹽而使生理活性師以古j;:者包封於乳酸聚合物或 .物貝以间έ1攙混於組成物，則生理活 ^生物貝之釋放速度係盘於益 ’、/、、一礼S文♦ 5物或其鹽存在下製備 313799D0] 6 200526267 的生理活性物質虚私兹 …、工爪衣成的組成物釋放生理活性物 性，釋放速度可藉由可生物分解聚合物 貝 歹工7K甲酸添加量控制古 ^ 旦踩# 1 4 士 / M史於阿含夏下，初期過 里釋放可被有效抑制，而可達成極為長時間的持續釋放。 《明人基於此項知識進一步研究，結果完成本發明。 換言之本發明提供 ⑴一種控制釋放組成物，包含生理活性物質或豆趟、 經，酸或其鹽、以及重量平均分子量為15_至5_:之 导夂扒口物或其鹽’该乳酸聚合物或其鹽中分子量為5000 或以下之聚合物之含量為約5重量％或以下。 ()根據（1 )項之控制釋放組成物，其中，該生理活性 物質或其鹽之含量係組成物總重量之約14% (w/w)至約24% (w/w) 〇 (3)根據（1)項之控制釋放組成物，其中，該羥萘曱酸 選自3-經基-2-萘甲酸及卜經基_2_萘甲酸或其鹽所成之組 群0 (4) 根據（1)項之控制釋放組成物，其中，該羥萘曱酸 或其鹽對該生理活性物質或其鹽之莫耳比為3 : 4至4 : 3。 (5) 根據（1)項之控制釋放組成物，包含（丨）生理活性物 質或其鹽，其含量係組成物總重量之約14% (w/w)至約 24%(w/w)，（2)羥萘甲酸，其係選自3一羥基—2一蔡曱酸及卜 羥基-2-萘曱酸或其鹽所成的組群，以及（3)重量平均分子 i為1 5 0 0 0至5 0 〇 〇 〇之乳酸聚合物或其鹽，該乳酸聚合物或 其鹽中分子量為5000或以下之聚合物之含量為約5重量％或 313799D0] 200526267 莫耳i：卜I Γ 5亥經奈甲酸或其鹽對該生理活性物質或其鹽之 开比為3:4至4:3。 物中據⑴項之控制釋放組成物，其中，該乳酸聚合 '，丁刀^為3_或以下之聚合物之含量為約1.5重量％或 以下。 〜 據（1)項之控制釋放組成物，其中，該乳酸人 斗勿中了 ^ 口 、刀1為1 000或以下之聚合物之含量為約〇· 1重量％或 以下。 (8 )根據（1)項之控制釋放組成物，其中，該乳酸聚合 物之重置平均分子量為15000至40 000。 (9)根據（8)項之控制釋放組成物，其中，該乳酸聚合 物之重量平均分子量為1 5000至30000。 (1〇)根據（8)項之控制釋放組成物，其中，該乳酸聚合 物之重量平均分子量為17000至2β〇〇〇。 (11)根據（1)至（10)項中任一項之控制釋放組成物，其 • 中，該生理活性物質為生理活性胜肽。 (12 )根據（11)項之控制釋放組成物，其中，該生理活 性物質為LH-RH衍生物。 (13) 根據（1)項之控制釋放組成物，其中，該LH-RH衍 生物為具下式之胜肽或其鹽： 5-〇xo-Pr〇-His-Trp-Ser-Tyr-Y-Leu-Arg-Pr〇-Z [其中 Y表示DLeu、DAla、DTrp、DSer (tBu)、D2Nal 或 DHis(ImBzl)以及 Z表示 NH-C2H5或 Gly-關2]。 (14) 根據（1)項之控制釋放組成物，其中，該生理活性 8 313799D01 200526267 物質或其鹽為下式LH-RH衍生物或其乙酸鹽： 5-oxo-Pro-則 s-Trp-Ser-Tyr-DLeu-Leu-Arg-Pro-NH-C2H5 以及該羥萘甲酸為3-羥基-2-萘甲酸或卜羥基_2_萘甲

St 〇 /、 (15) 根據（1)或（2)之控制釋放組成物，其係供注射用。 (16) —種醫藥組成物，包含（1)項之控制釋放組成物。 (17) 種用於預防及治療攝護腺癌、攝護腺肥大、子 宮内膜異位、子宮肌瘤、子宮纖維瘤、早熟青春期、痛經 或乳癌或者做為避孕劑之醫藥組成物，包含（12)項之控制 釋放組成物。 (18) —種於停經前乳癌之手術後預防乳癌復發之醫藥 組成物’包含（12)項之控制釋放組成物。 (19) 一種製造（1)項之控制釋放組成物之方法，包含自 生理活丨生物貝或其鹽、羥萘甲酸或其鹽、以及重量平均分 子里為1 5000至50000之乳酸聚合物或其鹽（該乳酸聚合物 或其鹽中分子量為5〇〇〇或以下之聚合物之含量為約5重量％ 或以下）之混合溶液中去除溶劑。 (20) 根據（19)項之方法，包含： 將生理活性物質或其鹽在有機溶劑溶液中混合且分 放，该有機溶劑溶液含有羥萘曱酸或其鹽以及具有重量平 句刀子里為150 〇〇至50000之乳酸聚合物或其鹽，且該乳酸 聚合物中分子量為5〇〇〇或以下之聚合物之含量為約5重量％ 或以下； :、二俊去除4有機溶劑。 9 313799D0] 200526267 (21) 根據（1 9)項之方法，並中， 鹽為含生理活性4匆質或其鹽之〜生理活性物質或其 (22) 根據（19)項之方法，其中 ' 琴 為與游離鹼或酸生成之鹽。 ^理活性物質的鹽 【實施方式】 [發明之詳細說明] 本發明使用之生理活性物暂并& 供醫藥使用即可，而該物質可為非胜：殊限制，只要為可 ::曰it 至約4°_，較佳約_至約 約20β000等之生理活㈣at 放激素α_、姨島素、生長抑制素、生長激素、 激素釋放激素（GH-RH)、促泌乳激素、紅血球生成素、促腎 上腺皮質激素、黑素細胞刺激激素、促甲狀腺激素釋放激 素二甲狀腺刺激激素、促黃體激素、遽泡刺激激素、後葉 升塵素、催產素、抑約素、胃泌素、腸促胰液肽、腸促騰 酶素、膽囊、激肽、血管緊張狀素、人類胎盤催乳素、人 類絨毛膜促性腺激素、腦内啡、内啡肽、丘塔芬 (Kyotorphin)、簇生素（tuftsin)、胸腺生成素、胸腺素促 胸腺酶素（thymozymrin)、胸腺體液因子、血液胸腺因子、 腫瘤壞死因子、群落誘生素、蠕動素、止痛啡肽、蚤素、 神經緊張肽素、淺藍菌素、缓激肽、心房利鈉尿因子、神 經生長因子、細胞生長因子、神經營養因子、具有内絲胺 313799D0] 200526267 片段或片段 酸拮抗作用之胜肽等，及其衍生物，也包括其 衍生物等。 本發明有用之生理活性物質可為物質本身 受性鹽。 接 士至於此種鹽，當前述生理活性物質具有鹼性基例如胺 基時，值得一提者與無機酸（也稱作無機自由酸）（例如碳 酸、重碳酸、鹽酸、硫酸、石肖酸及顯等）生成之_ .以火及 與有機酸（也稱作有機自由酸）（例如丁二酸、乙^丙酸、 二氟乙酸等）等生成之鹽。 β當生理活性物質具有一個酸性基例如羧基等時，值得 -提者有與無機驗（也稱作無機自由驗）（例如驗金屬如 鈉、鉀等、鹼土金屬如鈣、鎂等） (，嶋機自由鹼)(例如有機胺類:二 =1 酸寻)等生成之鹽。生理活性胜肽可形成金屬錯合 物（例如銅錯合物、鋅錯合物等）。 人至於生理活性胜肽之較佳實例，值得一提者為可有效 方、激素依賴型疾病之LH_RH衍生物或其鹽，該 賴型疾病特別為性激素依㈣癌（例如攝護腺癌、子宮癌、 乳癌、腦垂腺腫_耸1 · Μ 忍寺）’性激素依賴型疾病如前列腺肥大、 二内膜炎、子宮肌瘤、早熟青春期、痛經、無月經、經 =囊性印巢症候群等;以及用於避孕(例如利用 彈效應、不孕症)、停經前乳癌手術後的乳 \ f值得—提者為對敏感但非性激素依賴型 1 腫瘤有效的LMli衍生物及其鹽。 3] 37991)01 200526267 LH-RH衍生物及其鹽之特例包括使用GnRH類似物處 理.爭議與展望[帕西農（Parthenon)出版集團公司出版， 1 996年]、日本專利申請公開案第3 —5031 65號以及JP-A N〇s. 3-101695以及7-9〖334等所示胜肽。 至於LH-RH衍生物，值得一提者有lh-RH促效劑及 LH-RH拮抗劑；以及至於LH-RH拮抗劑例如使用通式[I ]生 理活性胜肽 X D2Nal D4ClPhe*~D3Pal-Ser-A-B-Leu-C-Pro-DAlaNH〗 (其中X表示N(4H2-furoy 1) Gly或NAc，A表示選自 NMeTyp Tyr、Aph (Atz)及 NMeAph (Atz)之殘基，B 表示 分別遙自 DLys (Nic)、DCit、DLys (AzaglyNic)、DLys (AzaglyFur)、DhArg (Et2)、DAph (Atz)及 DhCi 以及 C 表 示 Lys (Nisp)、Arg 或 hArg (Et2)之殘基] 或其鹽等。 至於LH-RH促效劑，例如使用通式[II]生理活性胜肽 5-οχ〇-Pro-H i s-Trp-Ser-Tyr-Y-Leu-Arg-Pro-Z [其中 Y 表示選自 DLeu、DAla、DTrp、DSer (tBu)、D2Nal 及DHis (ImBzl)之殘基，以及Z分別表示NH-C2H5或 Gly-NH2 。] 或其鹽等。特別以其中γ表示DLeu以及Z表示NH-C2H5之 胜肽（換言之胜肽A係以 5-〇x〇-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-DLeu-Leu-Arg-Pr0-NH-C2H5 表示，白脯胺酸）或其鹽（例如乙酸鹽）為宜。 此等胜肽可藉前述參考文獻或公開文獻所述方法，或 313799D0] ]2 200526267 遵照该等方法之方法製造。 本專利說明書使用之縮寫定義如後。 縮舄 名稱 N(4H2-furoy1)Giy : N-四氫呋喃醯基甘胺酸殘基 NAc ·· N-乙醯基 D2Nal ： D - 3-(2-萘基）丙胺酸殘基 D4ClPhe ： D - 3-(4-氯）苯基丙胺酸殘基 D3Pal ： D-3-(3-吡啶基）丙胺酸殘基 NMeTyr · N-甲基酪胺酸殘基

Aph(Atz): N-[5’ -(3’ -胺基-1’ H-1’，2’，4’ -三唑基）]苯基丙胺酸 殘基 NMeAph(Atz): N-曱基-[5, -（3,-胺基-1，H-1，，2,，4, -三唑基）]苯基 丙胺酸殘基 DLys(Nic)： D-（e-N-於驗酿基）離胺酸殘基

Dei t : D-瓜胺酸殘基 ]3 313799D01 200526267 DLys(AzaglyNic)： D-（氮雜甘胺臨基於驗酿基）離胺酸殘基 DLys(AzaglyFur)： D-(氮雜甘胺醯基咲喃醯基）離胺酸殘基

DhArg(Et2)： D-（N，N -二乙基）高精胺酸殘基 DAph(Atz): 4’ -三唑基）]苯基丙胺 D-N-[5’ -（3’ -胺基-1’ H-1，，2, 酸殘基 DhCi ·· D-高瓜胺酸殘基 Lys(Nisp)： (e-N-異丙基）離胺酸殘基 hArg(Et2)： (Ν，Ν’ -二乙基）高精胺酸殘基 田其匕月女基酸以縮寫表示時，係基於根據 生物化學命名委員會（歐洲生物化學期刊），帛138期第9 至37頁（1984年）之縮寫以及業界慣用縮寫，·當胺基酸有 光子異構物4 ’除非另行陳述，否則胺基酸係呈 形式。 、,才；月使用之說奈曱酸係經由鍵結一個經基以及一個 羧基至奈之不同碳而製備。因此共存在有14種異構物，其 ^經基位置相對於位於蔡環1位置及2位置之Μ基來改 玄。其中任-種異構物皆有用，也可使用異構物以任一種 3] 37991)0] 14 200526267 =之。如後述以具有較大酸解離常數之異構物為 數）者為5車Γ '口^值⑽叫0g]°Ka ’ Ka表示酸解離常 為較锃。以略具有水溶性之異構物為較佳。 進一步以可溶於醇類（如乙醇、甲醇等）者為較佳。「 溶於醇I 一詞表示於甲醇溶解度為10克/升或以上。 至於前述羥萘曱酸異構物之pKa，僅知3_羥基_2_苯 酸之pKa值（pKa=2.708,化學手冊基礎π，日本化學會， •之：年-9月25曰出版)，但經由比較三種羥苯甲酸異構物 P K a獲得有用知識。換言之間經苯曱酸及對笨甲酸之咖 為4或4以上，而鄰羥苯甲酸（水揚酸）之ρκ&極小 ( = 2154)。因此前述14種異構物中，以3_羥基_2—萘甲酸、 卜羥基-2-萘曱酸及2-羥基+萘甲酸，其中羧基及羥基係 鍵結至環之田比鄰碳原子者為較佳。此外，以3_經基—2_ 萘曱酸為較佳，其中經基係鍵結至萘3位置碳，以^ 係鍵結至2位置碳。 • 羥奈曱酸可為鹽，至於鹽類例如值得一提者為與益機 鹼(如鹼金屬如鈉、鉀等、鹼土金屬如鈣、鎂等）、以及與 2機鹼（如有機胺類如三乙胺等、鹼性胺基酸如精胺酸等） 等升y成之鹽，或與過渡金屬（如鋅、鐵、銅等）等形成之鹽 及複鹽。 後 種製備生理活性物質羥萘曱酸鹽方法舉例說明如 (1)說奈曱酸之含水有機溶劑溶液通過弱鹼性離子交 換g柱而被吸附，並飽和。然後過量羥萘曱酸藉通過含水 15 313799D01 200526267 有機溶劑而去除，然細 、 機溶劑溶液進行; 、心理活性物質或其鹽之含水有 除。至於此含=溶劑較佳自所得流出物予以1 夂有枝 >谷劑之有機溶劑 乙醇等）、乙腈、四奇0φ A 吏用私痛（如罗醇、 m 四虱0夫喃、二甲基甲酼… 了 俾沉積鹽之方法，使用 m女。至於去除溶劑 y t 更用已知方法或根據已知方法之古、土 例如使用旋轉墓發哭耸节 之方法。 法等及其它方法。 -工度之方 ⑺強驗性離子交換管柱之離子交換先前交換 陰離子:生理活性物質或其鹽之含水有機㈣溶液通ς離 子父換官柱，而將鹼性基轉成氫氧陰離子型基。不大於當 量之羥奈甲酸添加至回收的流出物且溶解於其中，然後溶 液濃縮至沉澱出鹽，若有所需鹽以水洗滌及脫水。 本發明使用之乳酸聚合物（後文於某些例中縮簡為本 發明乳酸聚合物）包括只由乳酸組成之聚合物、或乳酸與其 它單體（如乙醇酸等）之共聚物，通常具有分子量5000或以 下之聚合物含量約為5%重量比或以下，較佳分子量5000 或以下之聚合物含量約為5%重量比或以下，以及分子量 3000或以下之聚合物含量約為丨· 5%重量比或以下’又更佳 具有分子量5000或以下之聚合物含量約為5%重量比或以 下，具有分子量3000或以下之聚合物含量約為丨· 5%重量 比成以下，以及具有分子量1 000或以下之聚合物含量約為 0.1%重量比或以下。 本發明之乳酸聚合物具有重量平均分子量通常約 15000至5〇〇〇〇，較佳約15000至30000，更佳由17000至 ]6 313799D01 200526267 26000 及特佳由 17500 至 25500。 此外，當本發明之控制釋放製劑未含賴甲酸時，本 勒明礼酸聚合物具有重量平均分子量通常由15_至 50000 且較佳由 15000 至 40000。 可為之乳酸聚合物原料亦即較高分子量乳酸聚合物 商品或藉已知方法聚合之聚合物，具有重量平均 常由麵至麵G且較佳由糊至議00。 所二Γ方法，值得一提者有例如其中乳酸以及若有 而-夂細聚合方法，例如-種方法，其中丙交酯且若 2需連同乙交較用催化劑如路易士酸或金屬鹽如二乙 二紹'辛酸錫等開環聚合；一種方法其中乳酸 ;刖述方法巾’ ^❹縣經_之㈣ 下開環聚合（例如國際專利公告案_0/35990等）；== 纟中催化劑於加熱下添加至丙交酿引發開環聚合 ，應(例广醫藥化學期刊，1 6, 897 (1 973)等），例如丙交 酉曰與乙交酯共聚合方法及其它方法。 乂 至於聚合模式，值得一提者有本 等炫化及進行聚合反應;以及溶液聚合，其中 解於適當溶劑並接受聚合反應等，由產業製造觀之/， =使用經由溶液聚合所得聚合物作為本發明乳酸聚合物 至於㈣聚合2解丙交_的溶劑，例如芳香族烴類 °本、曱本、-曱本寺、十氫萘、二曱基甲醯胺等 、 用於水解如前述獲得之較高分子量乳酸聚合物可使 3I3799D01 ]7 200526267 、1水解方法，例如較佳將較高分子量乳酸聚合物、'容铲 於適當溶液，然後加水及若有所需加酸引發反應。 + 取入/合解較兩分子量乳酸聚合物用溶劑，較佳為可以乳萨 k。物之1 〇倍重量比或以下之量溶解此種聚合物 劑，4矣？!丨丨19上 ^ ’ J疋齒化烴類如氣仿、二氣甲烧等，芳香族煙類如 . 岫—甲笨、間二曱苯、對二曱苯等，環狀醚類如m ίΐ ΠΦ ^ 〜力貝如四 古=南=、丙S同、N，N一二甲基甲醯胺等。當可用於水解較 二：1::聚合物之溶劑係用於聚合較高分子量I心 1循序進行聚合及水解操作，而不須單離已聚合 勺車乂问/刀子量乳酸聚合物。 溶解較高分子量乳酸聚合物之 質之§丨缺取人w 4 711里遇吊以作為溶 倍合物為基準’為0. i至1〇〇倍且較佳為i至1〇 0 ηηΓ之添加量以較高分子量乳酸聚合物為基準通常為 .倍重量比且較佳為〇〇1至〇1倍重量比。 有：添加之酸，例如值得-提者有無機酸如 广、=确酸等以及有機酸如乳酸、乙酸 寺，以乳酸為佳。 欠 酸添加量通常以較高公；旦 1n v 门刀子里札酉夂聚合物為基準為〇至 10倍重量比且較佳〇.1至1倍重量比。 水解反應溫度通常為G至丨阶且較佳為2G至8〇t。 八水解反應時間依據較高分子量乳酸聚合物之重量Μ 刀子量以及反應溫度而各显當 較佳U20小時。…通中為10分鐘至⑽小時且 3] 37991)0] ]8 200526267 θ水解處理之結束時間係基於水解產物之重量平均分子 量判定。換言之，抽樣係於水解處理過程中適當進行，試 才水=水解產物之重量平均分子量係藉凝膠渗透層才斤術（㈣ 測量，若證實分子量為約15〇〇〇至5〇〇〇〇,較佳約15刪 ,30000，更佳約17〇〇〇至26〇〇〇及特佳175〇〇至255⑽ 時中止水解反應。 所=有讓較高分子#乳酸聚合物進行前述水解反應

:7、產物的溶液’而自該溶液沉澱所欲乳酸聚合物 之方法，值得一提者有一 鱼n、〜 種方法其中此種含水解產物溶液 ;法:一液中所含之乳酸聚合物之溶劑接觸，以及其它 方；έ水解產物溶液之較佳 為經由溶解約10至50 wt%具有重量^ ’f付一提者 5〇_，較幻5_至咖〇，更佳m刀子置15剛至 1 75〇〇至25500之乳酸聚合物於可 至、26_且特佳 合物之溶劑而得之a、广 / 力子量乳酸聚 二氣"4 :…該溶劑例如為函化烴類如氯仿、 乳^兀寺，芳香族烴_ " $ _ μ 對二甲笨等，環狀嗎例如四Α 一甲本、間二甲笨、 基甲酿胺、二氯甲炫、二f苯等=丙：去N，f 明之控制釋放組成物時，值 ；：示甲敲未含於本發

具有重量平均分子量15_ 。。且：解有10至50 WU 之乳酸聚合物者。 0000且較佳1 5000至40000 至於可沉積於含有水解產物的 合物之溶劑，值得一 ρ ，夜中3的所欲乳酸聚 &者為醇類如〒醇、乙醇等，鏈_ 313799D0] ]9 200526267 類如兴丙醚等，脂肪族烴類如己垸等、水等。 所欲乳酸聚合物之溶劑用量以含水解產物溶液 劑為基準’通常為至⑽倍重量比且較佳i至1〇 倍重量比。 至於此等溶劑種類與用量之較佳組合特例，值得一提 ΐ =種具體實補，其巾於使用m作溶劑之含水 午產物〉谷液，二氯甲烧用量為溶質之1至5倍重量比，作 為降低溶解度之異丙㈣量為此二氯甲烧之2至 比，及其它具體實施例。 σ里里 當使可沉積所欲乳酸聚合物溶質之溶劑接觸含水解產 :溶：：，溶劑溫度通常為销至，c，且較佳…。 。=’含水解產物溶液溫度通常$ 0至机且較佳1〇至3〇 L 〇 =使溶㈣觸含水解產物溶液之方法，值得一提者 八”中3水解產物溶液全部—次添加人溶劑之方法，盆中 各水解產物溶液係滴加至溶劑之方法，其中溶劑全部一次 =口 =水解產物溶液之方法，其中㈣逐滴添加 角牛產物溶液之方法等。 七^又#之本發明乳酸聚合4务’因末端缓基含量係 用用方'控制釋放組成物之基劑材料之範圍内，故適合 用作為控制釋放組成物之基劑材料。 物質=明組Ϊ物之生理活性物質之重量比依據生理活性 舌'、予員疋樂效、及效果持續時間等各有不同；於生 性胜肽或其鹽之例，係占總組成物約。·001至謂 3] 37991)0] 20 200526267 重量比，較佳、約0.02至約繼重量比，更佳、約〇 ι至約3〇% 重量比，又更佳約(M至約嶋量比且最好約3至約％: 重量比·’以及以非胜肽生理活性物質或其鹽為例，則占總° 組成物約0.01至約80%重量比且較佳約〇1至約5卟: 比。 G里里 含經奈曱酸或其鹽之本發明組成物中，生理活性物所 之重量比依據生理活性物質種類、預定藥效以及 诗 時間等各有不同；當控制釋放組成物含有生理活性物質^ 其鹽、經萘甲酸或其鹽、以及乳酸聚合物或其鹽時且重量 比以三種組成份之總和為基準，生理活性物質胜狀或心 約占〇.〇〇1至約50%重量比，較佳約〇 〇2至約4_量1 更佳約0.1至約30%重量比且較佳@ 14至約24%重量比· 以及若為非胜肽生理活性物f或其鹽時則約為 8〇%重量比，較佳約〇·1至約50%重量比。 · 旦即使含有生理活性物質經萘甲酸鹽，仍然適用相同重 活性胜肽鹽（暫時稱作（Α))以及經蔡甲酸 制釋放組成物為例，以⑷之鹽與⑻ 二土卓’（Α)之重量比通常為約5至約9〇%重量比，較佳約 至約85%重量比，更佳約15至約8〇% 約30至約80%重量比。 及特仏 當控制釋放組成物含有生理活性物質或其鹽、_萘甲 ==以及乳酸聚合物或其鹽時，以1莫耳生理活、性 鹽為基準，經蔡甲酸或其鹽之混料量約為ι/2至 吴耳’較佳約3/4至約4/3莫耳，特佳約4/5至約6/5 3137991)0] 2] 200526267 莫耳。 本發明組成物之設計將對含有生理活性物質、羥萘曱 酸、及乳酸聚合物其中該生理活性物質為驗性之控制釋放 組成物說明如後。此例中，作為驗之生理活性物質盘 酸之經萘甲酸並存於組成物；當其係呈游離本體混料於組 成物時、或呈鹽混料於組成物時，於各例中，於水性條件 下，或於製造組成物之某一點於微量水存在下皆達到解離 平衡。由於由微水溶性經萘曱酸與生理活性物質形成之臨 視為微水溶性，但依生理活性物質性質改變，故解離平ς 移至形成此種微水溶性鹽該端。 為了製造含高含量鹼性生理活性物質之組成物 述解離平衡觀點視之，較佳Α部分生理活性物質 :匕：得前述微水溶性鹽。用於此項目的，需要混料至 ^種生理活性物質或其鹽與約略等量經蔡甲酸或盆越。 其^，組成物所含生理活性物質之控制釋放機轉說明 如佼。前述混料組成物中，大邱八 且有…，…理活性物質經質子化， ; = 大部分抗衡離子為經萘甲酸(較佳為經 奈甲西夂）。組成物投予至有機體後，因 寡聚物及單體，但當聚合物A ^。物刀角中形成 AA — 了 σ物為礼酸'乙醇酸聚合物時，势造 的券聚物（乳酸-乙醇酸寡聚物） " 缺人士 早肢（礼酸或乙醇酸）必 二、' δ有一個叛基’叛基也可為 理活性物質之釋放並未伴隨電荷的移勿：土衡：子。生 抗衡離子的鹽形式釋放φ 、σ之‘以維持 述值得-提者械甲酸、2=^ 孔α夂乙醇酸寡聚物（其分子量 3J3799D0] 22 200526267 可使其移動）及單體（乙酸或乙醇酸）。

、當有多種酸並存時，主要通常形成強酸鹽，但係依據 組成比而各異。有關羥萘甲酸之pKa，例如3-羥基一2一萘甲 酸具有pKa 2.708(化學手冊基礎第丨丨冊，日本化學会 年9月25曰出版）。它方面，雖然未知乳酸_乙醇酸^聚物 缓基之pKa，但根據「經由引進取代基造成游離能的改變 可藉加成法則估計」房'ί里’可基於乳酸或乙醇酸之咖卜 3.86或3.83)求出。已經發現且可利用取代基對解離常數 的貢獻（「有機酸及鹼之pKa預測」表41、DD B.Dempsey 及 E.P.Serjeant，1981)。因羥基及醋鍵之 分別為 △ pKa (0H) = -〇· 90 及 · △ pKa (酯鍵）=-1. 7 根據最接近解離基之酯鍵貢獻，計算乳酸-乙醇酸寡聚物之 羧基pKa如後：pKa = pKa(乳酸或乙醇酸）—△ pKa (〇H) + △ pKa(酯鍵> 3·06或3.03。結果因羥萘甲酸為比乳酸（pKa = 3.86)、乙醇酸（PKa :3.83)、以及乳酸—乙醇酸寡聚物更 強的酸，故假定前述組成物中，主要形成羥萘曱酸與生理 活性物質之鹽，以及此種鹽性質主要決定組成物之生理活 性物質之控制釋放性質。作為前述生理活性物質，值得一 提者有前述生理活性物質等。 此處鹽係由經萘曱酸與生理活性4勿質形成，該鹽略微 水/谷性但非水/谷性，較佳對控制釋放機轉造成影響。換言 之經由考慮刖述酸解離常數而知，羥萘曱酸為比前述乳酸一 313799D0] 23 200526267 乙醇酸寡聚物及單體更強的酸，羥萘曱酸之鹽主要係呈生 理活性物質之可水解鹽形式存在於釋放初期，結果鹽=身 體組織之溶解度及分佈性質變成生理活性物質釋放速度的 決定因素，因此藥物初期釋放類型可由羥萘曱酸混料量決 定。隨後伴隨羥萘甲酸的減少、以及藉乳酸聚合物水解產 生的寡聚物及單體的增加，具有寡聚物及單體作為抗衡離 子之生理活性物質釋放機轉逐漸變成占大部分，即使經笼 甲酸實質上由「組成物」消失，穩定的生理活性物質^ 放仍然保留。此外，製造控制釋放組成物時對生理活性物 質攙混效率的提升、以及投予生理活性物質後初期過量釋 放的抑制能力也說明如後。 搜奈甲酸於含有生理活性胜肽之經蔡甲酸鹽之 放組成物中扮演的角色也制前述機轉說明。 胃 以下二水不溶性」一詞表示前述物質於，t或

Jti為：館，小時’物質溶解於1升嶋 /促r之宣里為25毫克或以下。 毫克2=之「微水溶性」一詞表示前述重量超過25 前述摔作、、容=1。當前述物質為生理活性物質鹽時，於 t作4的生理活性物質重量制於前述定義鹿用。 制1然本㈣書中’控制釋放組成物形式並|特^ :，但以細粒形式為佳，以微球(當控制 酸聚合物時也、、且成物含有乳 射… 囊)為特佳。微球-詞表示呈球狀之、、* 射用細粒，其可分散於溶液。形狀之證 U大^主 型電子顯微鏡觀察證實。 °利用知描 24 1 3799130] 200526267 本t月之合生理活性物質或其鹽之控制釋放組成物 t^T。囊）以及本發明之乳酸聚合物或其鹽之製造方法解 後述製法中，若有所需 劑（例如明膠、水楊酸等）。 (1)水中乾燥方法 可藉已知方法添加藥物維持 (i)水包油方法 、、々此種方4中，t先製造本發明之乳酸聚合物有機溶 心液（後文於某些情況稱作為「本發明之可生物分解聚合 物」）用於製造本發明之控制釋放組成物之有機溶劑較佳 具有沸點12〇。(：或以下。 至於有機溶劑例如可使用^化烴類（如二氯曱烷、氣 ^乙少兀—氯乙烧、四氣化碳等），醚類（例如乙醚、 丙醚等），脂肪酯類（例如乙酸乙酯、乙酸丁酯等）， (例：[甲苯、二甲苯等)，醇類(例如乙醇、“ —乙腈等。其中以鹵化烴類為較佳，以二氯曱烧特別適 宜。此等有機溶劑可以適當比例混合使用。此種情況下， 以it化類與醇類之混合溶液為佳，以二氯曱烧與乙醇之 混合溶液特別適宜。 本發明可生物分解聚合物於有機溶劑溶液之濃度係依 =發明《可生物分解聚合物分子量以及㈣溶劑種類改 文，例如當使用二氣曱烷作為有機溶劑時，濃度通常為約 0·5至約70%重量比，更佳約！至6〇%重量比及特佳約2至 約50%重量比。 3137991)01 25 200526267 當使用乙醇混合二氣甲烷作為 權（νΛΟ及特佳約〇1至約3〇% (v/v)。 ·、力 f如此所得本發明之可生物分解聚合物 ^力二轉解或分散生理活性物質。過財，生理活^ 物=讀過控制，讓生㈣性物質對本發明之可生物 分解t合物之重量比上限達約1:1且較佳達約Η。 隨後將含有由生理活性物質或其鹽與本發明之可生物 分解聚合物組成之組成物的所得有機溶劑溶液添加至水 相’形成〇(油相）/W(水相）乳液，然後蒸發去除油相之溶 劑而製備微囊。此時水相容積通常為油相容積之約i倍至 約1 0000倍’更佳約5倍至約50000倍及特佳約1〇倍1 2000 倍。 ” 礼化劑可添加至前述外部水相。此種乳化劑可為任一 種可形成通常穩定水包油型乳液之化合物。特別例如使用 陰離子性界面活性劑（油酸鈉、硬脂酸鈉、月桂基硫酸鈉 等），非水性界面活性劑（聚氧伸乙基山梨聚糖脂肪酸酯[吞 恩（Tween) 80、吞恩60、亞拉斯（Atlas)粉末公司製造]等、 聚氧伸乙基蓖麻油衍生物[HCO-60，HC0-50，尼可（NIKK0) 化學公司製造]、聚乙烯基吡咯啶酮、聚乙烯基醇、羧曱基 纖維素、卵磷脂、明膠、玻璃酸等。可使用其中任一種或 其中多種的組合。使用濃度較佳於約〇 · 〇 1至1 〇%重量比及 更佳約0 · 0 5至約5%重量比之範圍。 /參透壓控制劑可添加至如述外部水相。渗透壓控制劑 26 313799D0] 200526267 較佳為製成水溶液時顯示渗透塵。 作為珍透屢控制劑，例如值得一提夕 元醇類、單醣類、雙_、寡 元=於刖述多=醇類’例如可使用三元醇如甘油丁等，。 口阿拉伯糖醇、木糖醇、福壽草糖醇等，·五 =、山梨糖醇、衛矛糖醇等及其它醇類。I:甘 酉子為彳土且以甘露糖醇為特佳。 /、兀 里兩=前Γ元醇類’例如值得一提者為甲醇、乙醇、 ”丙醇寺，其中以乙醇為較佳。 - 糖、=前=_例如可使用戍糖類如阿拉伯糖、木 糖甘\ 虱核糖等及己糖類如葡萄糖、果糖、半乳 路糖、山露糖、鼠李糖、岩藻糖等，其中以己糖類 等，ΐΐ 前述寡糖類例如使用參糖類如麥芽三糖、棉子糖 糖颂例如水蘇糖等，以參糖類為較佳。 述單醣類、雙醣類及寡醣類衍生物，例如可使 月女、半^糖胺、葡萄糖酸酸、半乳糖醒酸等。 =為L胺基酸，可使用前述任—種胺基酸，例如值 :二者為甘胺酸、白胺酸、精胺酸等。其中以L精胺酸 此等滲透壓控制劑可單獨或混合使用。 此等滲透壓控·之使用濃度’讓外側水相滲透麼約 :’生理食鹽水滲透壓之約1/50至約5倍且較佳約ι/25至 3倍。當使用甘露糖醇作為滲透麼調節劑日寺，甘霹糖醇 313799D0] 27 200526267 濃度較佳為0.5%至約H 至於有機溶劑去除方法 之方法。例如值得— 使用已知方法或遵照該方法 常歷下或逐她的減塵下：：：法，其中有機溶劑係於 拌器或磁力攪拌器等 Λ x除，同時利用槳葉型攪 等蒸發去除有機溶劑見:―,方法其中使用旋轉蒸發器 , 月J问％控制真空程度，及1农古、土 此所得微囊藉離 〃匕方法。 面之自由態生理活/濾刀硪，然後附著於微囊表 再度分散於蒸餾水等及^乳化劑等使用蒸館水洗數次， 固。至預::加Γ預防劑來防絲子的交互凝 糖醇、乳糖、葡萄：、：::可使用水溶性多醣類例如甘露 例如甘胺酸等，疋^ "又刀例如玉米殿粉等）等，胺基酸 露糖醇為適:/白質例如纖維蛋白、膠原等。其中以甘 凝固預防劑如甘々、 由0至約24%重量比。/、子寺之添加里通常係占微囊總重 下不：ΐ:需’於凍乾後，微囊之水及有機溶劑可於減庚 於可==互融合之條件下加熱去除。較佳爾 略高溫度二中間點左右溫度或 至啊…°亥，皿度係猎差異掃描熱量計，於每分鐘1〇 八r-入升高速度條件下測量。更佳加熱係於可生物 二破璃轉化溫度中間點附近溫度進行，或於其 ” ^轉化溫度至高於破璃轉化溫度中間點約3代 乾圍之舰度下進行。特別當使用乳酸—乙醇酸聚合物作為可 3] 37991)0] 28 200526267 生物分解聚合物時，較件 pe ^ ^ ^ , 平乂1土加熱溫度係於約玻璃轉化溫度中 二溫度中間點範圍之溫度，又更 二：：$於約玻璃轉化溫度中間點至高於玻璃轉化溫 度中間點5C的範圍之溫度進行。 雖然加熱時間隨微囊 ^ ^^^ ^ ^ 展数里荨改變，但於微囊本身到達 ==12小時至約168小時，較佳職、時至 、樣小日守及特佳約4δ小時至約96小時。 可。加熱方法並無特殊限制，只要可均勾加熱一組微囊即 移動方:如使用於恆溫室、流體化室、 卿溫室加熱乾微波加熱乾燥w (1〇 W/0/W 方法 液。首先製造本發明之可生物分解聚合物之有機溶劑溶 至蝴溶劑例如可使用齒化烴類(如二 方一氯乙垸、：r負f p ” 氣 異帽），r肪―:Λ 氯化碳等)，類(例如乙驗、 <手」月曰肪酯類（例如乙酸乙酯、 族烴類（例如苯、甲苯、二 -义丁3曰寻），芳香 等），乙腈等。复中以ή 炎-予頦（例如乙醇、曱醇

Τ以鹵化您類為較佳 A 宜。此等有機溶劑可1A —虱罗烷特別適 A合d γ以適當比例混合使 以齒化烴類與醇類之混 吏用此種情況下’ 之混合溶液特別適宜。…、…以二氯甲烷與乙醇 本發明可生物分解聚合物於有機溶劑溶液之漢度係依 3] 37991)0] 29 200526267 :ί本發明之可生物分解聚合物分子量以及有機溶劑種類改 變；例如當使用二氯甲烷祚蛊士』， Ν種力員改 〇.5至驟重量比，更佳 約晴量比。更“1增重量比及特佳約2至

Ik後’生理純物質或其鹽溶 水與醇類（如甲醇、乙醇等）之、、9入 使用水、 叶令此合溶液]添加至本發 生物分解聚合物之有機溶劑溶 ^ y _ 夜（油相）。此種混合物係拉 均化器或超音波等利用已知方 ^ 乳液。 W已知方法予以乳化而形成油包水型 =相容積相對於内部水相容積約為⑽咖 ^較佳2至1〇0倍及更佳約3至10倍 結果所得油包水型朝洛 ^ 夜之黏度乾圍於約12至25GC诵 常約為10至10, 〇〇〇cp，較佳 ^ rAn f佳、力1〇0至5, OOOcp及特佳約 500 至 2, 0〇〇cp。 。 然後將由本發明之生理活槌 /舌11物質與本發明之可生物分 解聚s物組成的油包水型乳液 孔履添加至水相而形成W(内部 水相）/0(油相）/W(外部水相），妙你、丄上 而制供w^後油相的溶劑藉蒸發去除 ,,1 卜σ卩水相谷積通常為油相容積 之約1倍至約1 0000倍，f ^ 旯佳、力5倍至約50000倍及特佳 約10倍至約2000倍。 前述可添加至外部水相夕 七^ 相之礼化劑、滲透壓控制劑以及 P过後之製備方法同（I) (i)章節。 (II)相分離方法 當藉此種方法製造微囊時’於攪拌下徐緩添加凝聚劑 313799D01 30 200526267 至前文於章節⑴水中乾燥法所述之含 以及本發明之可生物分 活丨生物質 溶液，俾沉厥及固化微= 2成物之有機溶劑 0.01至1 000倍，較佳約 々田相谷積之約 倍。 心、力0·05至500倍及特佳約（Μ至2〇〇 :聚劑並無特殊限制，只要係選 礦油為主、或以植物油 T 口物為主、以 溶劑互溶而不溶解本發明：：：°亥化合物可與有機 使”油、芝麻油、LT 解物。特別例如 亞麻仁油、礦油、 ^棉軒油、椰子油、 種凝聚劑混合物。 正庚以。可使料種或更多 除本::：：Γ囊經分離，然後使用庚烧重複洗條，俾去 物以外之凝聚南丨玺 Μ、且取义組成 述章節⑴⑴二:==下乾燥。另外可以前 進一步加純燥。 时式絲H東乾，並 (η丨）噴乾方法 所述：：:ΓΓ方法製造微囊’前述章節⑴水中乾燥方法 3有由本發明之可生物分解聚合物與生理活性物質 霧成物的有機溶劑溶液或分散液係使用喷嘴喷於噴 乾燥機）的乾燥室中，將微米化液滴中之有 ^谷㈣⑲短時間内蒸發去除而製備微囊。至於此種喷嘴 二°值:：提者有雙流體喷嘴型、加屬噴嘴型、旋轉圓盤 歧若有所需，可以前述章節⑴水中乾燥法之相同

3J3799D0I 3】 200526267 方式進行洗滌，然後涂 有關前述微囊以外之^加从k。 之水中乾燥法所述生理活式，含有由微囊製法⑴ 合物組成之組成物之有機與本發明之可生物分解聚 旋轉蒸發器蒸發去除有機：劑溶液或分散液，可經由使用 ^ m ^ . /、機，谷劑或水同時控制真空度而乾妒 = 體料❹㈣研歸得㈣増粒） 俨法之」、‘過精細研磨粒子可以微囊製法⑴之水中乾 ^目同方式_，’然後；東乾，再進-步加敎乾燥。 及本=本發明之生理活性物質或其鹽、綠甲酸或其趟 ^之^之Λ❹t物或其鹽之控㈣放組成物（例如微‘ :^舉例说明如後，但於未含羥萘甲酸或其鹽之 例可以相同方式製造。 服之 (I)水中乾燥方法 (i)水包油型方法 此種方法中，首先製造羥萘甲酸或其鹽及乳酸聚合物 ，/、1之有機溶劑溶液。用於製造本發明之控制釋放組成 物之有機溶劑具有沸點較佳為1 20°C或以下。 至於有機溶劑例如可使用齒化烴類（如二氣曱烧、 ]方 —^ ^ ^ 氣乙燒、二氣乙烧、四氯化碳等），_類（例如乙g迷、 異丙喊等），脂肪酯類（例如乙酸乙酯、乙酸丁酯等），芳香 矢丈二4 (例如苯、甲苯、二甲苯等），醇類（例如乙醇、曱醇 榮\ 、 乙腈專。用於乳酸聚合物或其鹽之有機溶劑以二氣曱 垸為特別適宜。 至於羥蔡曱酸或其鹽之有機溶劑，以醇類為較佳。可 32 313799D01 200526267 於混合前分開溶解，式 ^ ^ ^ 戍兩種材料可以適當比例混合溶解於 有機浴劑。其中以鹵化 錢方'、 -务田化焱頜與知類之混合溶液為較佳，以 -虱"元與乙醇之混合溶液為特別適宜。 當乙醇用作為盥-翕 -畜…* 一虱甲烷混合之有機溶劑時，乙醇於 一虱甲烷與乙醇之混合有機溶劑之含旦、s+ Λ 、 約_(vA〇,更佳約〇 〇二 里 〇·01至 又1々0· 05至約40% (v/v)及特佳μ 至約30¾ (ν/ν)。 」汉符乜約〇· 1 八子σ物於有機溶劑溶液之濃度係依據乳酸聚合物 分子I及有機溶劑種類改變 I物 (舉例）時，1濃产通當^“ 甲坑用作為有機溶劑 又k吊為、、勺〇· 5至約70%重量比，旻件的 至約，量比及特佳約2至約晴比。更“1 輕萘甲酸或盆蹢於古德 „ 7|有機洛劑之濃度，當使用二氯曱烷 及乙％處合物作為有機 ^ 量比，更佳約（M至約5=1通㊉為約〇.01至約1〇%重 比。 、G重里比及特佳約0· 5至約3%重量 溶液内，f仔3經奈甲酸或其鹽與乳酸聚合物之有機溶劑 樯1心σ人且溶解或分散生31活性物質或其鹽。所得有 钱 >谷劑浴液含有一箱 越 、”纟物’該組成物係由生理活性物質 將=、规奈甲酸或其鹽及乳酸聚合物或其鹽組成，隨後 料付溶劑溶液添加至水相，形成◦(油相）/w(水相）乳 囊文，’=洛發去除油相之溶劑或將其分散於水相，製成微 此處水相容積通常為油相容積之自約丨倍至約1〇_ 更佳約5倍至約5_倍及特佳約】。倍至約2_倍。 d可Λ)、、加至4述外部水相。此種乳化劑可為任一 313799D0] 33 200526267 種可形成通常穩定之水包油型乳液之化合物。特別例如使 用陰離子性界面活性劑（油酸鈉、硬脂酸鈉、月桂基硫酸鈉 等），非水性界面活性劑（聚氧伸乙基山梨聚糖脂肪酸酯[吞 恩（Tween) 80、吞恩60、亞拉斯（Atlas)粉末公司製造]等、 ♦氧伸乙基蓖麻油衍生物[HC〇 —6〇，hc〇__5〇，尼可（NIKK〇)

化子公司製造]、聚乙烯基吡咯啶酮、聚乙烯基醇、羧曱基 纖維素、卵磷脂、明膠、玻璃酸等。可使用其中任一種或 其中多種的組合。使用濃度較佳於約〇〇1至1〇%重量比及 更佳約0· 05至約5%重量比之範圍。 二◊透I控制劑可添加至前述外部水相。滲透壓控制劑 較仏為乂成水〉谷液時顯示滲透壓。 -作為滲透壓控制劑，例如值得一提者有多元醇類、單 凡醇類、單龍、雙醣類、_類及胺錢及其衍生物。 至於刚述多兀醇類’例如可使用三元醇如甘油等，五 兀醇如阿拉伯糖醇、木糖醇、 ^ - π』& 露糖醇、山梨糖醇、衛矛糖醇等：=:寺…醇如甘 萨m 财糖酉子寺及其它醇類。纟中以六元 転為較佳且以甘露糖醇為特佳。 異丙二述;:::為::值得一提者為甲醇、乙醇 至於前述單醣類，例如 糖、核糖' 去氧枝糖算月。吏用戍搪痛如阿拉伯糖、.^ 糖n 氧核糖寺及己糖類如葡萄糖、果糖、半导 甘路糖、山露糖、鼠李牆、山， > 為較佳。 /石滞糖寺，其中以己搪築 至於前述寡糖類 例如使用參糖類如麥芽 糖、棉子 313799D0] 34 200526267 糖等，肆糖類例如水蘇糖等，以參糖類為較佳。 用葡類、雙醣類及寡_衍生物，例如可使 =;半乳糖胺、葡萄_酸、半乳_酸等。 得-提2 酸，可使用前述任—種胺基酸，例如值 為較佳 、白胺酸、精胺酸等。其中以L精胺酸 此等滲透壓控制劑可單獨或混合使用。 為生壓控制劑之使用濃度’讓外部水相滲透壓約 約3/::广壓之約1/50至約5倍且較佳約1/25至 濃产Lr露糖醇作為參透壓調節劑時，甘露糖醇 /辰度較佳為〇·5%至約15%。 备了予 之方；= 幾峨？方法，使用已知方法或遵照該方法 常@下或、值仔提者有—種方法，其中有機溶劑係於 力二 的減壓下’同時利用槳葉型攪拌哭戍磁 ，器、超音波產生裝置等授拌下予以某發去除: 其中使用旋轉蒸發器等同時控制 ::溶:二種方法其中有機溶劑係使用透析膜:二 云以，及其它種方法。 得微囊藉離心或過滤予以分離，然後附著於微 筚：面之自由態生理活性物質或其鹽、經萘甲酸或立鹽、 气維持物質、乳化劑等使用蒸顧水重複洗數次，再度分 放杰m鶴水等及凍乾。 固。可添加凝固預防劑來防止粒子的交互凝 至^固預防劑，例如可使用水溶性多_例如甘露 3I3799D0] 35 200526267 糖醇、乳糖、葡萄糖、澱粉（ 例如甘胺酸耸，疋a所， 玉米H寺）寺，胺基酸 + & 、蛋白貝例如纖維蛋白、膠原等。j：巾& | 露糖醇為適宜。 具中以甘 :〜固預防劑如甘露糖醇等添加量通常 0至約24%重量比。 又展、、心直由 2有所需，於隸後，微囊之水及有機 二不會造成微囊交互融合之條件下加熱去除。較 於：酸聚合物之玻璃轉化溫度中間 ：：二 該溫度係藉差異掃描熱量計，於每分鐘二至； 破璃轉化溫度中間乳酸聚合物之 中n τ ’或於其麵轉化溫度 I占至μ玻璃轉化溫度中間點約3Gt範圍之溫度下 :。特別當使用乳酸-乙醇酸聚合物作為乳酸聚合物時， 二係：約玻璃轉化溫度中間點至高於玻璃轉化 c乾圍之溫度，又更佳加熱溫度係於約玻璃 溫度中間點至高於玻璃轉化溫度中間點5。。範圍之溫 度下進行。 隸加熱時間隨微囊數量等改變，但於微囊本身到達 曰疋溫度後約為12小時至約168小時，較佳約％小時至 約120小時及特佳約48小時至約96小時。 加熱方法並無特殊限制’只要可均勻加熱一組微 可。 至於加熱乾燥方法，例如使用於恆溫室、流體化室、 私動室或窯之加熱乾燥方法；微波加熱乾燥方法等。其中 36 3137991)01 200526267 以於恆溫室加熱乾燥方法為較佳。 (i O W/0/W 方法 g ) 首先製造乳酸聚合物或其蹄 >、 係與前述章節⑴⑴相同。當曰^洛液之濃度 材料比例係與前述章節⑴⑴相同心有機溶劑時，兩種 生理活性物質或其鹽係溶解或 乳酸聚合物或其鹽之有機溶劑溶所得含 二=:Γ酸聚合物或其鹽、組成之組成物之有機 rj::t相）内，加入含經蔡甲酸或其鹽之溶液[使用 水酉子水〉谷液（如甲醇、乙醇等）、D比。定 酸胺水溶液等作為溶劑]。此種、、3人=水〜夜、二甲基乙 波鞋P 4 m 物係利料化器或超音 波寺稭已知方法予以乳化形成W/0乳液。 然後結果所得之由生理活性物質或 其鹽及乳酸聚合物或其鹽組成之W/。乳液;加=酸： :fw(内部水相)/Q(油細(外部水相)，然 油相之溶劑而製備微囊。此項操作中， 二1去除 為油相容積自約1倍至約1 0000倍，更户 目公積通常 倍，特佳約!0倍至約2_倍。 “5倍至約5_ 雨述可添加至外部水相之前述乳化劑 以及隨後之製備方法係與章節⑴⑴相同。③“屬 (iii) W/0/W 方法（2) 首先製造含經蔡甲酸或其鹽與乳酸聚合物或盆 機溶劑溶液，如此所得有機溶劑溶液稱作油相。二製= 3]3799D01 37 200526267 係與前述章節⑴⑴相同― 聚合物可於混合前分開 ’經奈曱酸或其鹽之乳酸 於有機溶劑溶液之濃度係依乳溶液。乳酸聚合物 種類改變；例如當使用二氣/ 5物分子量及有機溶劑 常由約〇.5至約70%重量比:土作為有機溶劑時，濃度通 佳約2至約5〇%重量比。，更亿約1至約_重量比及特 生理活性物質或其鹽之7力)^=等作為溶劑]。 更佳由1。毫克/毫升至3克/毫:仏升至5克/毫升，又 物質2 二:性基_ 碳酸、鹽酸、~ \夂冉’，，、機自由恶酸）（如碳酸、酸性 (也稱作有播二 ，酸等)生成之鹽，或與有機酸 酸二i成有=由態酸）（例如丁二酸、乙酸、丙酸、三氣乙 践田生理/舌性物質具有酸性基如羧基時，生理活性物質 包括與無機驗（也稱作無機自由態驗）（如驗金屬如 妒古*鹼土孟屬如鈣、鎂等）生成之鹽，或與有機鹼（也 冉、機自由態鹼）（例如有機胺類如三乙胺、鹼性胺基酸 ^等）生成之鹽。又生理活性胜肽可形成金屬錯合物 人例如銅錯合物、辞錯合物等）。當生理活性物質為LHRH 妨生物吩，特佳添加乙酸。 至於溶液助劑及安定劑，可使用已知材料。可進行加 313799D0] 200526267 =人振搖、料等用以溶解及分散生理活性物質及添加至 、曰：化其活性的程度’如此所得水溶液稱作内水相。 則述所得内部水相及油相係藉已知方法如均化器或超 曰波寺予以乳化形成w/o乳液。 油相混合容積約為内部水相之丨至約1〇〇〇倍，較佳2 至1 〇 〇倍及更佳約3至1 〇倍。 結果所得w/ο乳液之黏度通常於約12至饥為約1〇 邙。10000CP’較佳約100至5000 cp，及更佳約500至2〇〇〇 然後將結果所得之由生理活性物質或其鹽、經萃甲酸 或其鹽及乳酸聚合物或其鹽組成之w/o乳液添加入水相， 而形成W(内部水相）/〇(油相）/w(外部水相），，然後蒸發去 除油相之溶劑或分散於外部水相而製備微囊。此項操^ 中土外。卩水相谷積通常為油相容積自約i倍至約i 0000倍， 更佐力5倍至約5000倍，特佳約丨〇倍至約2〇〇〇倍。 # ^冑述可添加至外部水相之乳化劑、滲透壓控制劑以及 隨後之製備方法係與章節（I)(i)相同。 (11)相分離方法 當藉此種方法製造微囊時，於攪拌下徐緩添加凝聚劑 至有機溶劑溶液俾沉殿及固化微囊，該有機溶劑溶液含有 由章節⑴水中乾燥法所述生理活性4勿質或其鹽、經萘甲酸 或其鹽及乳酸聚合物或其鹽組成之细成物。凝聚劑用量為 油相容積之約0.01至1 000倍，較佳約0 05至500倍及特 佳約〇· 1至200倍。 313799D0] 39 200526267 凝聚劑並無特殊限制，只要係選自以聚合物為主、以 礦油為主、或以植物油為主之化合物，該化合物可盘有機 溶劑互溶而不溶解生理活性物質或其鹽、經蔡甲酸或直趟 及乳酸聚合物或其鹽。特別例如使用石夕油、芝麻油、花: 油、玉米油、棉籽油、椰子油、亞麻仁油、礦油、正己烷、 正庚烧等。可使用兩種或更多種凝聚劑混合物。 如此所得微囊經分離，然後使用庚烧重複洗蘇，俾去 除由生理活性物質或其鹽、羥萘甲酸或其鹽及乳酸聚合物 f其鹽組成之組成物以外之凝聚劑等，殘餘物係於減塵下 :燥可以前述章節⑴⑴水中乾燥法之相同方式洗 ▲、，然後凍乾，並進一步加熱乾燥。 (111)喷乾方法 述人本方法製造微囊，前述章節⑴水中乾燥方法所 ^ '舌性物質或其鹽、經萘甲酸或其鹽及乳酸方人 t或機溶劑溶液係使用喷嘴噴於喷霧乾燥器:喷。 務乾燥機）的乾燥室中，將 、貝 時間内基發去除而制μI 中之有機溶劑在極短 者有雔、:Hr 囊。至於此種喷嘴例如值得一提 有所貧型、加壓噴嘴型、旋轉圓盤型等。隨後若 前述章節⑴水中乾燥法進行洗™ J： Bi Ώ . 有生里/舌性物質或其鹽、羥萃曱酸哎 合物或其鹽之有機溶劑溶液可藉❹旋轉 …發去除有機溶劑或水，同時控制真空程度而乾 3J3799D0] 40 200526267 k出固脰，然後錯喷射磨機等研磨獲得細粒（也稱作微粒）。 此外，經過精細研磨粒子可以微囊製法（丨）之水中乾燥 方法之相同方式洗滌，然後凍乾，又加熱乾燥。 '如此所得微囊或細粉可提供對應於使用之乳酸聚合物 或乳酸-乙醇酸聚合物分解速度的藥物釋放。 然後舉例說明含有羥萘曱酸鹽，其為本發明之生理活 性物質之控制釋放組成物之製造方法。該製造方法中，較 佳使用生理活性胜肽作為生理活性物質。 (iv) —步驟式方法 一將生理活性物質或其鹽添加至羥萘甲酸或其鹽之有機 岭劑)谷液，故滿足前述生理活性物質混料量定義所示重量 ^俾製造含有生理活性物質之經萘甲酸鹽之有機溶劑= 此種有機溶劑係與章節（1)(丨）所述相同。當使用混合 有機溶劑時，兩種溶劑的比例係與前述章節（i)(i)所述才σ 同0 、至於去除有機溶劑用以沉澱含有羥萘曱酸鹽其為生理 =性物質之組成物之方法，可使用已知方法或根據已知方 之方去。例如其中有機溶劑係使用旋轉蒸發哭 控制真空:呈度來蒸發之方法，及其它方法。°。“ έ 、再度製造如此所得含有羥萘曱酸其為生理活性物質之 物之有機溶劑溶液，可製造控制釋放組成物（細粒微 至方' 有機〉谷劑例如可使用ii化烴類（如二氯曱烧、氯 Q7〇nrvm /11 200526267 仿一氣乙烧、一巩i U况、阳友 S工 M 乳化碳等），醚類（例如乙_、 異丙醚等），脂肪酯類（例如 乙义 私烴類（例如苯、曱笨、_ 、）方曰 灶 一甲本寺）等。其中以鹵化 乜，以二氣曱烷特別適宜。 工頮為 人# m 此寻有機溶劑可以適當比例、、早 合使用。此種情況下，以卨儿卜 、田例此 ri ^ m 卣化蛵類與醇類之混合溶液為彳土， 以二罐與乙醇之混合溶液特別適宜。 為仏 其次，結果所得有機溶劑溶液含有含生 羥萘曱酸鹽之组成物，兮、—★ ’丨生物貝之 α、 5亥溶液添加至水相，形成Oh 相）/W(水相）乳液，然徭 、 /成〇(油 囊。此種彳主:兄下k彳目之〉谷劑經蒸發去除而製備微 義此種I兄下，水相容積 圆〇倍，更佳約5倍至約5_，積通吊約1倍至約 倍。 '"及特佳約1 〇倍至約2000 前述可添加至外水相 ^ 後之製備方法係與章節⑴⑴相I摩透屡控制劑以及隨 知方有::容劑之方法，可使用已知方法或根據已 π <力次。例如一辖 闾Β士益將一 碎万去其中有機溶劑被茱 门袷稭槳茱型攪拌器或磁力 …χ去除之 減屡下攪拌；—種 見。…虔或徐緩減低之 尨瘵發去除同時控制直 疋m。寻 〃工枉度，及其它種方法。 Π此所得微球藉離心或過八 球表面之自ώ r 4 心予^刀硪，然後附著於微 T面之自由恶生理活性物質、經萘甲 潑水重複济、你叙A 礼化片]寺以洛 里硬冼▲數次，再度分散 於萝半由7、二 …細水寺及冷凍乾燥。 w u冰加凝固預防劑來預防粒子 至於凝固預防劑例如可使用水溶性多子::互㈣。 夕I頦如甘露糖醇、乳 313799D01 42 200526267 糖、葡萄糖、澱粉類（ 酸等，蛋白暂^ u 王未贏叔寺）等，胺基酸類如甘胺 適合。』如纖維蛋白、勝原等。其中以甘露糖醇為 合之供件下乙後’若有所需可於不會造成微球交互融 雖然力二去除微球之水及有機溶劑。 達到指定溫度後：二改變，但於微球本身 小時至約12“、/ 小時至約168小時’較佳約24 籲 寸’特佳約48小時至約96小時。 即可加熱方法並無特殊限制’只要一組微囊可被均勾加熱 ^力口熱乾燥方法，例如可使用於恆溫室、流體化室； 夕至或，，、、加熱乾燥方法、微波加熱乾燥方 ，室加熱乾燥方法為佳。結果所得微球呈相當均勾中： 脰形式’因此注射投藥時的阻力極低，不易造 可使用細針頭注射，故病人較不感覺疼痛。 ^ Φ (V)—步驟式方法 、將生理活性物質或其鹽添加至含經萘甲酸或其鹽之有 ^谷劑溶液，滿足前述生理活性物質混料量定義顯示的重 量比而製造含生理活性物質之經萘甲酸鹽之有機溶劑溶 液，並製造控制釋放組成物（微球或細粒）。 此種有機溶劑係與章節（1)0)所述相同。當使用混合 有機溶劑時’其比例係與前述章節（丨）（i)相同。 其次，將含生理活性物質之羥萘甲酸鹽之有機溶劑溶 液添加至水相，形成〇(油相）/w(水相）乳液’然後油相之 43 3137991)0] 200526267 溶劑經蒸發去除而製備微球。此 t ^ ^ 相容積之通常約！倍至約1〇_ ^月升小水相容積為油 …主…η 倍’更佳約5倍至約5_ 倍及特佳約10倍至約2〇〇〇倍。 p後二：：力:至外部水相之乳化劑、滲透壓控制劑以及 奴後之衣備方法係與章節（IV)相同。 等任本::月：控制釋放组成物可為微球、微囊、細粒(微粒) 寺任一種形式，以微囊為宜。 树明之控制釋放組成物本身可用於投藥，或可用作 為原料而於投藥前製作成各 劑植入肌肉、皮下、哭官m 主射劑或植入 ^寺，經黏膜製劑投藥入鼻、直腸、 ::專；口服製劑[例如膠囊劑(硬膠囊、軟膠囊等)、固體 藥物例如粒劑、散劑箄 懸浮液劑等]等 “樂物例如糖聚劑、乳液劑、 例如用於本發明之控制釋放組成物作為 如界面活性劑如吞恩8〇、hc、多、 如對衫甲二 褐錢納等)、防腐劑(例 ，本甲ι甲醋、對經苯甲酸丙酷等)、等張劑(例如氯 化鈉、甘露糖醇、山梨糖醇、葡萄 " 性縣〜广.Τ °"葡甸糖、脯胺酸等）製造成水 縣；厂；1 °植物油如芝麻油、玉米油等分散成油性 ^予液，可貫際上用作為控制釋放注射劑。 本發明之控制釋放組成物當用作為懸浮注射劑時，組 ，度較佳係於滿足分散程度及通過注射 =二如平均粒度由約◦微米，較佳約。.5 至150彳放米，更佳約1至1 〇〇微米。 313799D01 44 200526267 至於對本發明之控制釋放組成物進行滅菌用途，值得 -提者有全部製造過程對製品滅菌之方法，藉伽瑪射線滅 菌的方法，添加防腐劑方法等，但滅菌方法非僅限於此。 本發明之控制釋放組成物由於毒性低，故可作為安全 藥物等用於魏動物（例如人、牛、豬、犬、猶 鼠、兔等）。 月之控，組成物劑量係依作為主藥之生理活 門二二二3里’樂物劑型、生理活性物質釋放持續時 二二：；：目標動物等而各異，較佳劑量為生理活性 物貝有效置。作為主雜夕& 4 ,, 耒之生理活性物質每次投筚劑量，各 控制釋放組成物為6個f 田 "5毫克/千“二 克至1〇毫克/千克及更佳約 毛克/千克至5宅克/千克之範圍。 控制釋放組成物之每次 0.05至50毫克/千> 又P杜条月1里對成人較佳係選自約 投藥頻率可依據作為主華之生理3°:f/千克之範圍。 量、藥物劑型、生理之生理活性物質種類及含 活f生物貧釋放時間、 動物等適當選擇，例如每數週—次、每個月“病、目標 一次（例如3、4或6個月等）# 母们月-次、每數月 可用===且成物依據所含生理活性物質種類 質…衍防劑或治療劑，例如當生理活性物 素依賴型疾病之預防或疾病特別性激 型癌症（如攝護腺癌、。//寺疾病例如性激素依賴 … I癌、乳癌、腦垂腺腫瘤等）、攝 3J3799D0] 45 200526267 Γ:::大π子：内版異位、子宮肌瘤、早熟青春期、痛經、 無月經、經河症候群、多囊性印巢症候 乳癌手術後預防乳癌復發之預防 及免疫缺乏等之預防或治療用越/及-打妓海默氏病 _ π，以及作為避孕劑（或利用 樂物戒斷後的反彈效果來預防及治療不孕症）等 ^之控r放組成物也可用作為良性或惡性腫瘤之預ΐ 二了療用樂，石玄種腫瘤為LH，依賴型但為性激素非依賴 =性激素依賴型疾病’特別性激素依賴型癌症 ==宮癌、乳癌、腦垂腺腫瘤等)，性 疾病如則列腺肥大、子宮内膜異位、子宮肌瘤、早孰青春 期/甬經、無月經、經前症候群、多囊性㈣症候群等； 可後得預防或治療；且可經由對哺乳動物投予有效劑量之 根據本發明之治療或預防劑可預防懷孕；停 後乳癌的復發也可藉此加以預防。 山于術 下列實例及參考例舉例說明本發明之細 本發明之範圍。 [實例] 下列實例及參考例中各聚合物之重量平均分子量及含 有為使用均-分散聚苯乙稀作為標準物f，藉凝膠渗紗 析術(GPC)測量之以聚苯乙烯表示之重量平均分子量，以及 由此計算各聚合物含量。所有測量皆係利用高效Ο%裝置 (妥梭（Tosoh)公司製造；HLC812〇 Gpc)進行，使用舒波 (Super) Η 4000x 2及舒波η 2〇〇〇(皆由妥梭公司製造）作 3137991)0] 46 200526267 為管柱，以及使用四氫□夫喃以〇 β A在/ 4大南以u. b笔升/分鐘流速作為移動 相。檢測方法係根據差異折射率檢測。 參考例A1 :高分子量乳酸聚合物之合成 於230毫升脫水二曱苯加入41毫升1〇莫耳/升二乙 基鋅己烷溶液，1.35克乳酸第三丁酯及23〇克虬丙交酯， 其於120至13(TC進行聚合反應約2小時。反應完成後: 120橐升二氣曱烷傾倒入反應溶液，於其中添加23〇亳升 三氟乙酸而造成脫保護反應。反應完成後，添加二氯曱烷 300毫升至反應溶液，然後將反應溶液倒入28〇毫升異丙 醚内造成所欲物質沉澱，然後以二氣曱烷—異丙醚重複再度 >儿满又操作，獲彳于重量平均分子量約4 〇 〇 〇 〇之乳酸聚合物。 參考例B1 將參考例A1所得聚合物溶解於6〇〇毫升二氣曱烧，以 水洗滌至溶液變中性，然後加入70克9〇%乳酸水溶液，於 40°C反應。當溶解於反應溶液之聚合物之重量平均分子量 達到約20000時，溶液冷卻至室溫，倒入6〇〇毫升二氯甲 烧中止反應’溶液以水洗條至反應溶液變中性。以水洗務 後’反應 >谷液經濃细及乾燥獲得乳酸聚合物。結果所得乳 酸聚合物之末端羧基含量為約80微莫耳/克聚合物，具有 分子量5000或以下之聚合物含量為7. 29 wt%。 參考例C1 將參考例A1所得聚合物溶解於600毫升二氣曱烷，以 水洗滌至溶液變中性，然後加入70克90%乳酸水溶液，於 40°C反應。當溶解於反應溶液之聚合物之重量平均分子量 47 313799D01 200526267 達到約20000時，溶液冷卻至室溫，倒入600毫升二氯曱 烧中止反應，溶液以水洗滌至反應溶液變中性，然後將反 應溶液滴加至2800毫升異丙醚，造成所欲之乳酸聚合物沉 殿。將利用傾析法所得之沉澱溶解於6〇〇毫升二氯曱烷， 然後溶液經濃縮及乾燥獲得1 60克乳酸聚合物。所得乳酸 聚合物末端羧基含量為約70微莫耳/克聚合物。使用的較 南分子量乳酸聚合物之重量平均分子量、水解處理後乳酸 聚合物之重量平均分子量、所得乳酸聚合物之重量平均分 子量及分子量分量顯示於表1。 參考例C2至6 本發明乳酸聚合物係以參考例C1之相同方式獲得。使 用的較南分子量乳酸聚合物之重量平均分子量、水解處理 後乳酸聚合物之重量平均分子量、所得乳酸聚合物之重量 平均分子量及分子量分量顯示於表1。 [表1] 參考例C 1 2 3 4 5 6 較高分子量乳 酸聚合物之Mw 40500 43600 40400 43300 38600 55000 水解後Mw 22200 22200 22700 2—2200 18600 27200 所得乳酸聚合 物之Mw 22900 22200 21900 22300 19400 28200 分子 量 1 至 1〇〇〇 0. 03 0. 07 0. 00 0. 01 0. 08 0. 04 分量 1 至 3000 0. 95 1. 12 0. 87 0. 09 1· 45 0. 62 (%) 1 至 5000 3. 86 4. 17 3· 89 3. 92 4. 89 2. 50 48 313799D01 200526267 如表1所不，已知根據本發明方法所得本發明乳酸聚 合物具有分子量5000或以下之聚合物分量約為5%重量比 或以下，具有分子量3000或以下之聚合物分量約為15% 重量比或以下，以及具有分子量1〇〇〇或以下之聚合物分量 約為0 · 1 %重量比或以下。 [實例A ]含羥萘曱酸之組成物 實例A1 經由溶解144.4克DL乳酸聚合物（重量平均分子量： 22500，藉標記定量方法之羧基含量：66· 7微莫耳/克，分 子里為5000或以下之聚合物之含量為4 8%)於ill·?克二 氯甲烷而製備之溶液，以及經由溶解7· 5克3-羥基一萘 曱酸於1 75. 1克二氣曱烷及！ 3· 5克乙醇而製備之147· 2 克溶液，二溶液經混合且控制至28 7〇c。稱重一份274· 4 克有機溶劑溶液，經由溶解24·89克胜肽A之乙酸鹽於 23· 47克瘵餾水所得之水溶液，混合該二溶液及加熱至 54. 5°C ;混合物攪拌5分鐘進行初乳化，然後使用均化器 於10046 1*_條件下進行乳化5分鐘而形成W/〇乳液。^ 後此W/0乳液冷卻至15〇r，接著以3分26秒時間倒^ 先前控制於15.0。(：之25升0.1% (w/w)聚乙烯醇（EG-4〇， 曰本合成化學工業公司製造）水溶液，及使用贺蒙明林夫羅 (HOMOMIC LINE FLOW)(妥庫修（Tokushu)機械公司製造）於 700〇rpil]進行攪拌而獲得w/〇/w乳液。將此種W/〇/w乳液 服度控制於約1 5°c歷30分鐘，然後在未控制溫度下攪拌2 小時30分，俾蒸發去除二氯曱烷及乙醇，或分散二氣曱烷 ^^7Q〇nm 200526267

及乙醇於外部水相，造成油相固化，然後通過網眼為h 微米之篩而篩出，接著使用離心分離器（H—6〇〇s，可庫山内 新企（Kokusanenshmh)公司製造於2〇〇〇 rpm連續沉澱微 囊，並收集沉澱的微囊。收集的微囊再度分散於小量蒸餾 水，通過網眼90微米之篩而篩出，然後於其中加入15 4 克甘露糖醇引發溶解，接著溶液經凍乾獲得散劑。微囊散 ，回收重量為iOU克，表示回收率為72·7%，胜肽A含 量為15· 88%，3-羥基-2-萘曱酸含量為2· 82%。 實驗例A1 併—將約45毫克實例Μ所述微囊分散於〇. 3毫升分散介 質（蒸餾水含有0.15毫克羧甲基纖維素、〇3毫克聚二半1 酉子酯（Polysorbate) 80及15毫克甘露糖醇且經溶解），分 ，，經22G注射針頭經皮下投予7週齡雄性仙大鼠背部刀。 投樂後的指定時間犧牲大鼠，取出投藥點殘留微 旦 微囊所含胜狀A含量’除以初含量獲得剩餘 ： [表2 ]

3137991)01 50 200526267 如表2顯然已知即使以約125克的規模製造，經由添 加3-羥基-2-萘曱酸製造的實例M微囊可含高含量生理活 性物質’同時具有有效抑制生理活性物質初期過量釋放效 果。此外，此種微囊允許以,良^速度以極長時間釋放生理 活性物質.。 [實例B ]未含羥蔡曱酸組成物 實例B3 將8· 10克DL乳酸聚合物（重量平均分子量：219〇〇， 標記定量法測得叛基含量：75·δ微莫耳/克，分子量為5〇〇〇 或=下之聚合物之含量為41%)溶解於1415克二氯甲燒 狻得溶液。全部有機溶劑溶液經稱重，且與經由溶解〇⑽ 克胜肽Α之乙酸鹽於〇.95克蒸財而獲得之水溶液進行混 合，並加熱至60°C ’混合物使用均化器於25〇〇〇 r_及2〇 秒條件下乳化職W/0乳液。然後此種W/〇乳液以2〇秒時 間倒入先前控制於18.0°C之1升〇.U (w/w)聚乙烯醇 ⑽-40,曰本合成化學工業公司製造）水溶液，以及使用均 :'…〇〇〇聊攪拌獲得w/0/w乳液。此種w/〇/w乳液於 至溫授拌3小時，俾蒸發去除二氯甲燒及乙醇，或分散二 =甲烧及乙醇於外水相，造成油相的固化；然後通過㈣ ::微米之筛而筛出，接著以純水洗蘇，微囊使用離心分離 杰（05PR-22:日立公司）於250(1 r Ί)方、2500 rpm沉殿5分鐘，收集沉 ^囊。收集的微囊再度分散於小量蒸射，於其中加入 。1· 〇〇克甘露糖醇引發溶解，接著冷凌乾燥溶液然後於約5〇 C真空乾燥3G小時獲得散劑。微囊散劑回收重量5 44克， 313799D0] 5] 200526267 表示回收率為54.Π%’胜肽A含量8.03%。 實例B4 將205· 5克DL乳酸聚合物（重量平均分子量：21 400， 標記定量法測得羧基含量：76· 1微莫耳/克，分子量為5000 或以下之聚合物之含置為4.2%)溶解於354.3克二氣曱烧 獲得溶液’通過〇· 2微米過濾器（安夫羅（emfl〇W)， 〇?八4201?1^)加壓過〉慮，溫度控制於28.8。〇。380.4克有機 溶劑溶液經稱重，且與經由溶解16.u克胜肽人之乙酸鹽 於16.22克蒸餾水而獲得之水溶液混合，並加熱至55 4 °C，混合物經由㈣進行初乳化丨分鐘，然後使用迷你混 合器於10150 rpm及2分鐘之條件下乳化形成請乳液。 然後此種W/0乳液冷卻至18t，以3分1〇秒時間傾倒入 先前控制於18·Π：之25升0.1% (w/w)聚乙稀醇（EG_4〇, 日本合成化學工業公司製造）水溶液’以及使用贺蒙明林夫 維⑽MOMIC LIME FLOW)(妥庫修機械公司製 攪拌獲得w/o/w乳液。此種W/〇/w ^、六、θ ώ ^ QH W/0/W礼液溫度控制於18. 5t： 經歷30分鐘，然後在未控制溫度下㈣ 蒸發去除二氣甲烷及乙 俾 水相，造成油相固化；然後t月風甲炫及乙醇於外部 接著微#使用Μ、八1、’、 k k網眼75微米之篩而篩出， η ί Γ (H~_S，家用離心分離器）於 2000 rpm連績沉澱，收隹 口口 J万、 $ # 曰一 木"…又的祕囊。收集的微囊再戶分 =:::::9_之_ 出， 得散劑。微囊散劑回收f=解’接著冷决乾標溶液獲 里…17_6克，表示回收率為 3J3799D0] 52 200526267 68· 54%，以及胜肽a含量為7. 76〇/。。 實驗例B3 將約112毫克實例B3所述微囊分散於〇. 3 質（蒸餾水含有〇· 15毫克羧甲基纖維素、〇. 3真刀政 醇酯（Polysorbate) 80及15毫克甘霞梏旷毛♦山梨 毛兄甘路搪醇且經溶八 放液經22G注射針頭經皮下投予7週齡雄性汕北刀 投樂後的指定時間犧牲大鼠，取出投藥點乳？卜 微囊所含胜肽A含量，除以初人曰4嚴，定量 里除初含置獲得剩餘比，顯示於f [表5 ]

如表 頌ΛΛ:易知，經由只與胜肽A摻合而製造之每

:::H^含量生理活性物f，且料具有有效抑制 生理活性物貝㈣Μ釋放絲。此外， J 略恒定速度以極長時間釋放生理活性物f。U囊允心 實驗例B4 、 約116毫克實例B4所述微囊分散於〇3毫升分 (崧餾水含有〇. 15毫克幾甲λ 貝 ,trp , 錢f基麟素、G.3毫克聚山梨醇 :'〇 ysorbate) 80及15毫克甘露糖醇且經溶解），分 液經2 2 G注射針頭經虔下於早7 月 、皮下杈予7週齡雄性SD大鼠背部。投 =指定時間犧牲大氣，取出投藥點殘留微囊，定量微 胜肽A含量，除以初含量獲得剩餘比，顯示於表6。 313799D01 53 200526267 [表6 ]

如表6顯然易知經由只與胜肽A摻合而製造之實 微囊可含有高含量生理活性物質，且同時具有有效4 理活性物質初期過量釋放效果。此外，此種微囊允許 略恆定速度以極長時間釋放生理活性物質。

實例C1

經由溶解206· 6克DL乳酸聚合物（重量平均分子量 21，900)於354.8克二氯曱烷製備之溶液，經溫熱且維持於 約30 C。稱重一份381 · 5克溶液，且混合水溶液，該水溶 液係經由溶解15·8克李波李林（le叩roreline)乙酸鹽於 16· 6克冰醋酸水溶液（〇· 6克冰醋酸溶解於31· 75克蒸餾水） 獍得，加熱至約55°C，然後使用迷你混合器（妥庫修機械 公司製造）乳化形成W/0乳液（轉速··約10, 〇〇〇 rpm)。然 後此種W/0乳液冷卻至丨8· 〇c>c，傾倒入25升事先控制於 18. (TC之含0· 1% (w/w)聚乙烯醇（EG — 4〇，日本合成化學工 業公司製造）及1 %甘露糖醇之水溶液，接著使用賀蒙明林 夫羅（妥庫修機械公司製造）形成w/〇/w乳液（渦輪轉速：約

7, 000 rpm ;循環幫浦轉速··約2, 〇〇〇 rpm)。此種W/0/W 乳液於水中乾燥約3小時，通過具有網眼75微米之標準篩 而筛出，然後使用離心分離器（H-600S，家用離心分離器） 連續沉澱微囊（轉速：約2, 〇〇〇 rpm ;流速：約600毫升/ 54 3137991)0] 200526267 分鐘），沉澱的微囊經收集。收集的微囊再度分散於小量菽 餾水，通過網眼90微米之標準篩而篩出，其中添加9、' 克甘露糖醇，使用凍乾機器（崔美司脫（tri〇maste⑴，橋瓦 辛庫（Ky0uwa Sinkuu)公司製造）凍乾獲得散劑（微球散〇 劑）。所得微球之李波李林乙酸鹽含量為8 2%，回收率約 為75%。經由添加乙酸可成功地獲得W/〇乳液，所得微囊 分散性可經由添加甘露糖醇於外部水相予以改進。1 、 實驗例C1 將約11 〇毫克實例c 1所述微囊分散於〇. 3毫升分散 =(蒸館水含#0.15毫克叛甲基纖維素、0·3毫克聚山半 料（PQlysQrbate)80及15毫克甘露㈣經轉）、分散 液經2 2 G注射針頭經古下將早7、田^ 一 & 貝、，二皮下才又予7週齡雄性SD大鼠背部。投 樂後的指定時間犧牲大鼠，敌+ _ 饿往大机取出投樂點殘留微囊，定量 囊所含胜肽A含量，除以初含量# " [表8 ] 里3又传剩餘比，顯示於表8 〇

如表8顯然易知缚由σ、、夭上 _ ^ . 、、 一外加胜肽A製造的實例C1微囊 可南度捕捉效率含有生理活性 ^ v " ι,ι,—, ^ ^ 吻貝且’其具有良好分散 性也可抑制生理活性物質 j 、初功過量釋放。此外此種微囊 可達成，以恆定速度以極長時 裡U震 r ^ ^ ^ 农$間釋放生理活性物質。 L產業應用性] 3J3799D0] 55 200526267 本發明之持續釋放組成物可以高含量含有生理活性物 質，抑制初期過量釋放，以及達成長時間的穩定釋放速度。 (本案無圖式）

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Claims (1)

1. 200526267 十、申請專利範圍： 1· -種控制釋放組成物’包含生理活性物質或其鹽、經蔡 曱馱或其鹽、以及重量平均分子量為15〇〇〇至5⑽⑽ 之礼酸聚合物或其鹽，該乳酸聚合物或其鹽中分子量為 5000或以下之聚合物之含量為約5重量％或以下。 2·如申請專利範圍帛1項之控制釋放組成物，纟中，該生 理活性物質或其鹽之含量係組成物總重量之“％ (w/w) 至 24% (w/w)。 3. 如Λ請專利範圍第1項之控制釋放組成物，其中，該經 曱馱、自3_"羥基_2 一萘甲酸及卜羥基-2-萘甲酸或其 鹽所成之組群。 4. 如〜申5月專利範圍第丨項之控制釋放組成物，其中，該經 f甲酸或其㈣該生理活性物質或其狀莫耳比為 3 : 4 至 4 ·· 3。 5. 如申請專利範圍第1項之控制釋放組成物，包含⑴生 里:舌:生物貝或其鹽，其含量係組成物總重量之約 (W/W)至約 24% (w/w)，。次：w A ^ 0 _ ； C2)规奈甲酸，其係選自3-羥基 2奈曱酸及1 一經某〜？〜其 〜术甲酸或其鹽所成的組群，以 及（3)重量平均分子 ,^ ^ 為15〇0〇至50000之乳酸聚合物 或其鹽，該乳酸聚合物或 ^ ^ Α , 刃4其鹽中分子量為5000或以下 之t 3物之含量為約5 |旦0 或其鹽對該生理活性物以下，其中該經莱甲酸 4:3。 物…發之莫耳比為3:4至 6 ·如申請專利範圍第I 、之匕制釋放組成物，其中，該乳 313799D0) 57 200526267 酸聚合物中分子量為

   重I %或以下 3000或以下之聚合物之含量為約 項之控制釋放組成物，其中，該乳 1 000或以下之聚合物之含量為約

   11. 如申明專利範圍第j i j 〇項中任一項之控制釋放組成 物，其中，該生理活性物質為生理活性胜肽。 12. 如申請專利範圍第n項之控制釋放組成物，其中，該 7 ·如申请專利範圍第1 酸聚合物中分子量為 0·1重1%或以下。 8 ·如申請專利筋d]楚 ^ Α 圍弟1項之控制釋放組成物，其中，該乳 I♦。物之重I平均分子量為⑽至利⑽〇。 9.如申請專利範圍» 8項之控制釋放組成物，其中，該乳 Hk σ物之重I平均分子量為⑽至刈⑽〇。 10·如申請專利範圍第8項之控制釋放組成物，其中，該乳 西义聚。物之重量平均分子量為17〇⑽至Μ⑽〇。 生理活性物質為LH-RH衍生物。 13·如申請.專利範圍第丨項之控制釋放組成物，其中，該 LH-RH衍生物為具下式之胜肽或其鹽： 5-oxo —Pro-His — TitSer — Tyr—Y—Leu — Arg—Pro — Z [其中 Y 表示 DLeu、DAla、DTrp、DSer (tBu)、D2Nal 或 DHis(ImBzl)以及 Z 表示 NH—c2H5 或 Gly-NH2]。 14·如申請專利範圍第1項之控制釋放組成物，其中，該生 理活丨生物為或其鹽為下式LH—四衍生物或其乙酸鹽·· 5 - oxo-Pro-His-TVp-Ser-Tyr-DLeu-Leu-Arg-ProNH-C2H5 或其乙酸鹽，以及該羥萘曱酸為3一羥基—2—萘曱酸或】一 313799D0] 58 200526267 經基-2-蔡甲酸。 15·如申請專利範圍第〗或2 注射用。 、之控制釋放組成物，其係供 1 6· —種醫藥組成物，包含如申 放組成物。 請專利範圍第 項之控制釋 1 7· —種用於預防及治療攝# 昱位、子宮肌，卢； 癌、攝護腺肥大、子宮内膜 ^伹于呂肌瘤、子宮纖維瘤 癌或者做為避孕劑之无、月春』、痛經或乳 、手㈠之面樂組成物， 第12項之控制釋放組成物。Μ*申巧專利耗圍 18 · —種於停經前乳癌 手術後預防乳癌復發之醫藥組成 19.—種二。申:==!12項之控制釋放組成物。 曱明專利乾圍弟1項之控制釋放組成物之 ^ ^二自生理'舌性物質或其鹽、經萘甲sit或其鹽、 Γ及重量平均分子量為1 5剛至5刪G之乳酸聚合物或 二鹽（该礼酸聚合物或其鹽中分子量為5000或以下之 聚合物之含量為約5重量％或以下）之混合溶液中去除 溶劑。 2'如申請專利範圍第以項之方法，包含·· ^生理’舌性物質或其鹽在有機溶劑溶液中混合且分 月丈’忒有機溶劑溶液含有羥萘甲酸或其鹽以及重量平均 刀子I為1 5000至5〇〇〇〇之乳酸聚合物或其鹽，且該乳 酉义小合物中分子量為5000或以下之聚合物之含量為約 5重量％或以下； 然後去除該有機溶劑。 59 313799D01 200526267 21·如申請專利範圍第19項之方法， 質或其鹽為含生理活性物質或其鹽 22·如申請專利範圍第1 9項之方法，^ 質的鹽為與游離鹼或酸生成之鹽。 $中，該生理活性物 之水溶液。 ^中，該生理活性物 3137991)01 60 200526267 七、指定代表圖：本案無圖式。 (一） 本案指定代表圖為：無。 (二） 本代表圖之元件代表符號簡單說明：

   八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： 本案無化學式。

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