CN1535168A - 控释组合物及其制备方法 - Google Patents

控释组合物及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN1535168A
CN1535168A CNA028130618A CN02813061A CN1535168A CN 1535168 A CN1535168 A CN 1535168A CN A028130618 A CNA028130618 A CN A028130618A CN 02813061 A CN02813061 A CN 02813061A CN 1535168 A CN1535168 A CN 1535168A
Authority
CN
China
Prior art keywords
salt
controlled release
release composition
weight
active substances
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CNA028130618A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1292796C (zh
Inventor
ɽ��һ·
山本一路
山田明子
畑善夫
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26617910&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN1535168(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Takeda Chemical Industries Ltd filed Critical Takeda Chemical Industries Ltd
Publication of CN1535168A publication Critical patent/CN1535168A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1292796C publication Critical patent/CN1292796C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
    • A61K38/09—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH], i.e. Gonadotropin-releasing hormone [GnRH]; Related peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/24—Follicle-stimulating hormone [FSH]; Chorionic gonadotropins, e.g. HCG; Luteinising hormone [LH]; Thyroid-stimulating hormone [TSH]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Moulds For Moulding Plastics Or The Like (AREA)
  • Lubricants (AREA)

Abstract

本发明提供了一种控释组合物，该组合物包含高含量的生理活性物质，可抑制活性物质的初始过度释放，实现长期的稳定释放速率。控释组合物包含(1)生理活性物质或其盐，约占组合物总重的14％(w/w)～约24％(w/w)，(2)羟基萘甲酸，选自3－羟基－2－萘甲酸及1－羟基－2－萘甲酸或其盐，及(3)乳酸聚合物或其盐，其具有15000～50000的重均分子量，其中分子量为5000或更小的聚合物的含量为约5％重量或更小，其中该羟基萘甲酸或其盐与所述生理活性物质或其盐的摩尔比为3∶4～4∶3。

Description

控释组合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种生理活性物质的控释组合物及其制备方法，及其作为药物的用途等。
背景技术
具有控释特性的生物可降解聚合物可用作诸如微囊等的基质(base)材料，用以包含生理活性物质。已知可用的生物可降解聚合物包括聚乳酸、乳酸及甘醇酸共聚物等(JP-A No.11-269094等)。
目前使用的生物可降解聚合物以传统合成方法制备、原形使用的聚合物，然而，发现这些聚合物自身由于末端羧基含量低无法用作控释的基质材料。因而，在用作控释制剂的基质材料之前，研究了将上述较高分子量的生物可降解聚合物水解以将其重均分子量控制在合适水平。
然而，以水解或水洗得到的聚合物易致生理活性物质的初始崩解，即使其重均分子量及末端羧基含量合适，也不适于用作基质控释材料。因而有必要改进目前这种状况。
JP-A No.7-97334公开了一种控释制剂，及其制备方法，该制剂由具有生理活性的肽或其盐及包含末端游离羧基的生物可降解聚合物组成。
GB2209937、GB2234169、GB2234896、GB2257909及EP626170A2公开了一种组合物及其制备方法，该组合物包含一种用作基质材料的生物可降解聚合物，包含一种水溶性盐，例如分别制备的肽及蛋白的pamoates。
WO95/15767公开了一种西曲瑞克(LH-RH拮抗剂)的embonate(pamoate)及其制备方法，并同时描述，即使该pamoate包封在生物可降解聚合物中，该肽的释放性质与单用pamoate相同。
发明目的
本发明的目的是提供一种新颖组合物，该组合物包含大量的生理活性物质，并通过抑制可药用物质的初始过度释放实现长期的稳定释放速度，及其制备方法。
发明概述
为解决上述难题，本发明的发明人通过深入研究，最终成功地制备一种乳酸聚合物或其盐，通过降低生物可降解聚合物中较低分子量的乳酸聚合物的含量，特别是重均分子量为5000或更小的聚合物的含量，不易导致物质的初始过度释放，并且发现，包含该乳酸聚合物或其盐的控释制剂可以意想不到的含量包括生理活性物质，并且通过抑制活性物质的初始过度释放，实现长期的稳定释放速度。
本发明的发明人进一步发现，组合物若包含大量生理活性物质，通过将生理活性物质与羟基萘甲酸共存形成组合物，然后将两者以乳酸聚合物或其盐包被，则，生理活性物质的释放速率与其在不含乳酸聚合物或其盐情况下自仅由其与羟基萘甲酸的组合物中释放的速率不同，其释放速度由生物可降解聚合物的性质以及羟基萘甲酸的加入量控制，即使以高含量存在时，初始释放速率也可被有效抑制，并实现长期的缓释。
基于该认识，本发明的发明人进一步研究并最终完成了本发明。
即，本发明提供了
(1).一种控释组合物，包括(1)一种生理活性物质或其盐，约占组合物总重的14％(w/w)～约24％(w/w)，(2)选自3-羟基-2-萘甲酸及1-羟基-2-萘甲酸或其盐的羟基萘甲酸，及(3)一种乳酸聚合物或其盐，具有15000～50000的重均分子量，其中分子量为5000或更小的聚合物的含量为约5％重量或更小，其中该羟基萘甲酸或其盐与生理活性物质或其盐的摩尔比为3∶4～4∶3，
(2).根据(1)中所述的控释组合物，其中乳酸聚合物的重均分子量为15000～30000，
(3).根据(1)中所述的控释组合物，其中生理活性物质为LH-RH衍生物，
4).根据(3)中所述的控释组合物，其中LH-RH衍生物为下式所示的肽：
5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-Y-Leu-Arg-Pro-Z
[其中，Y表示Dleu、Dala、DTrp、DSer(tBu)、D2Nal或DHis(ImBzl)，且Z表示NH-C2H5或Gly-NH2]，或其盐，
(5).根据(1)中所述的控释组合物，其中生理活性物质或其盐为下式所示的LH-RH衍生物：
5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-DLeu-Leu-Arg-Pro-NH-C2H5或其乙酸盐，且羟基萘甲酸为3-羟基-2-萘甲酸或1-羟基-2-萘甲酸，
(6).一种包括(1)中所述的控释组合物的药物，
(7).一种预防或治疗前列腺癌、前列腺肥大、子宫内膜异位、子宫肌瘤、子宫纤维瘤、性早熟、痛经或乳腺癌的药物或一种避孕药物，包括(3)中所述的控释组合物，
(8).一种预防绝经前乳腺癌术后乳腺癌复发的药物，包括(3)中所述的缓释组合物，
(9).一种预防或治疗前列腺癌、前列腺肥大、子宫内膜异位、子宫肌瘤、性早熟、痛经、乳腺癌的方法或避孕的方法，包括对哺乳动物施用有效量的(3)中所述的控释组合物，
(10).一种预防绝经前乳腺癌术后乳腺癌复发的方法，包括对哺乳动物施用有效量的(3)中所述的缓释组合物，
(11).一种控释组合物，包括生理活性物质或其盐，及具有15000～50000的重均分子量的乳酸聚合物或其盐，其中分子量为5000或更小的聚合物的含量为约5％重量或更小，
(12).一种控释组合物，包括生理活性物质或其盐，及羟基萘甲酸或其盐，其具有15000～50000的重均分子量，其中分子量为5000或更小的聚合物的含量为约5％重量或更小，
(13).根据(11)中所述的控释组合物，包括(1)一种生理活性物质或其盐，约占组合物总重的3％(w/w)～约24％(w/w)，以及(2)一种乳酸聚合物或其盐，其具有15000～50000的重均分子量，其中分子量为5000或更小的聚合物的含量为约5％重量或更小，
(14).根据(11)～(13)中任何一项所述的控释组合物，其中乳酸聚合物中分子量为3000或更小的聚合物的含量为约1.5％重量或更小，
(15).根据(11)～(13)中任何一项所述的控释组合物，其中乳酸聚合物中分子量为1000或更小的聚合物的含量为约0.1％或更小，
(16).根据(11)～(15)中任何一项所述的控释组合物，其中乳酸聚合物重均分子量为15000～40000，
(17).根据(11)～(15)中任何一项所述的控释组合物，其中乳酸聚合物重均分子量为17000～26000，
(18).根据(12)中所述的控释组合物，其中羟基萘甲酸为3-羟基-2萘甲酸或1-羟基-2-萘甲酸，
(19).根据(11)或(13)中所述的控释组合物，其中生理活性物质为具有生理活性的肽，
(20).根据(12)中所述的控释组合物，其中生理活性物质为具有生理活性的肽，
(21).根据(19)中所述的控释组合物，其中生理活性物质为LH-RH衍生物，
(22).根据(20)中所述的控释组合物，其中生理活性物质为LH-RH衍生物，
(23).根据(21)或(22)中所述的控释组合物，其中LH-RH衍生物为下式所述的肽：5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-Y-Leu-Arg-Pro-Z[其中，Y表示Dleu、Dala、DTrp、DSer(tBu)、D2Nal或DHis(ImBzl)，且Z表示NH-C2H5或Gly-NH2]，或其盐，
(24).根据(21)中所述的控释组合物，其中LH-RH衍生物或其盐在控释组合物中的含量为3％(w/w)～24％(w/w)，
(25).根据(22)中所述的控释组合物，其中羟基萘甲酸或其盐与LH-RH衍生物或其盐的摩尔比为3∶4～4∶3，
(26).根据(22)所述的控释组合物，其中LH-RH衍生物或其盐在控释组合物中的含量为14％(w/w)～24％(w/w)，
(27).根据(11)～(13)中任何一项所述的控释组合物用作注射剂，
(28).一种制备(11)中所述的控释组合物的方法，包括自生理活性物质或其盐及乳酸聚合物或其盐的混合溶液中除去溶剂，该聚合物或其盐具有15000～50000的重均分子量，其中分子量为5000或更小的聚合物的含量为约5％重量或更小，
(29).一种制备(12)中所述的控释组合物的方法，包括自生理活性物质或其盐、羟基萘甲酸或其盐及乳酸聚合物或其盐的混合溶液中除去溶剂，该聚合物或其盐具有15000～50000的重均分子量，其中分子量为5000或更小的聚合物的含量约5％重量或更小，
(30).根据(29)中所述的控释组合物的制备方法，包括混合及分散生理活性物质或其盐于包含羟基萘甲酸或其盐以及乳酸聚合物或其盐的有溶剂中并除去溶剂，乳酸聚合物或其盐具有15000～50000的重均分子量，其中分子量为5000或更小的聚合物的含量为约5％重量或更小，
(31).一种制备(30)中所述的控释组合物的方法，其中生理活性物质或其盐为包含生理活性物质或其盐的水溶液，
(32).一种制备(30)中所述的控释组合物的方法，其中生理活性物质的盐为与游离碱或酸形成的盐，
(33).一种包含(11)～(13)中任何一项所述的控释组合物的药物，
(34).一种预防或治疗前列腺癌、前列腺肥大、子宫内膜异位、子宫肌瘤、子宫纤维瘤、性早熟、痛经或乳腺癌的药物或避孕的药物，包括(21)或(22)中所述的控释组合物，
(35).一种预防绝经前乳腺癌术后乳腺癌复发的药物，包括(21)或(22)所述的控释组合物，
(36).一种预防或治疗前列腺癌、前列腺肥大、子宫内膜异位、子宫肌瘤、性早熟、痛经、乳腺癌的方法或避孕的方法，包括对哺乳动物施用有效量的(21)或(22)中所述的控释组合物，及
(37).一种预防绝经前乳腺癌术后乳腺癌复发的方法，包括对哺乳动物施用有效量的权利要求21或22所述的控释组合物。
此外，本发明还提供了
(38).根据(12)所述的控释组合物，其中以1mol具有生理活性的肽或其盐为基准，羟基萘甲酸或其盐的量约1～约7mol，优选地约1～约2mol，
(39).根据(29)中所述的制备控释组合物方法，包括制备一种W/O型乳液，其中包含生理活性物质或其盐的液体为内层水相，包含乳酸聚合物或其盐及羟基萘甲酸或其盐的溶液为油相，然后，除去溶剂，
(40).根据(29)中所述的制备控释组合物方法，包括制备一种W/O型乳液，其中，包含羟基萘甲酸或其盐的液体为内层水相及包含生理活性物质或其盐及乳酸聚合物或其盐的溶液为油相，然后，除去溶剂，及
(41).根据(39)或(40)中所述的制备控释组合物的方法，其中除去溶剂的方法为带水干燥(in-water drying)等。
发明详述
用于本发明的生理活性物质并不受具体局限，只要其可药用，可为非肽化合物或肽化合物。合适的非肽化合物实例包括激动剂、拮抗剂及具有酶抑制活性的化合物。另外，肽化合物为例如，优选具有生理活性的肽。具有生理活性的肽具有约300～约40000的分子量，优选约400～约30000，更优选约500～约20000。
具有生理活性的肽的实例包括促黄体素释放激素(LH-RH)、胰岛素、抑生长激素、生长激素、促生长激素释放激素(GH-RH)、催乳素、促红细胞生成素、肾上腺皮质激素、促黑素细胞激素、促甲状腺激素释放激素、促甲状腺激素、促黄体素、促卵泡激素、加压素、催产素、降钙素、胃泌素、肠泌素、促胰酶素、缩胆囊肽、血管紧张素、人胎盘催乳素、人绒毛膜促性腺素、脑啡肽、内啡肽、京都啡肽(kyotrophin)、促吞噬肽、胸腺生成素、胸腺素thymotimurin、胸腺体液因子、血液胸腺因子、肿瘤坏死因子、促集落形成因子、促胃动素、强啡肽、铃蟾肽、神经降压肽、蛙皮素(cerulein)、缓激肽，心钠素、、神经生长因子、细胞生长因子、神经营养因子、具有拮抗内啡肽(endoserine)活性的肽及其衍生物，及其片段及片段衍生物等。
本发明使用的生理活性物质可为其自身或其可药用盐。
当生理活性物质含有碱性基团，如氨基，该类盐的实例包括与无机酸(也即游离的无机酸)(例如，碳酸、碳酸氢盐、盐酸、硫酸、硝酸、硼酸等)及有机酸(也即游离的有机酸)(例如，琥珀酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸等)等形成的盐。
当生理活性物质含有酸性基团，如羧基等，该类盐的实例包括与无机碱(也即游离的无机碱)(例如，碱金属如钠、钾等，碱土金属如钙、镁等)，及有机碱(也即游离的有机碱)(例如，有机胺如三乙胺等，碱性氨基酸如精氨酸等)形成的盐。此外，具有生理活性的肽可形成金属络合物(例如，铜络合物、锌络合物等)。
具有生理活性肽的优选实例包括LH-RH衍生物或其盐，其可有效治疗激素依赖性疾病，特别是性激素依赖性癌症(例如，前列腺癌、子宫癌、乳腺癌、垂体腺瘤等)，性激素依赖性疾病，如前列腺肥大、子宫内膜异位、子宫肌瘤、性早熟、痛经、无月经、经前综合征、多房卵巢综合征等，避孕(或者，应用药物停用后的反弹活性，不孕)，以及绝经前乳腺癌术后乳腺癌复发。实例还包括可有效治疗良性或恶性肿瘤的LH-RH衍生物或其盐，这些肿瘤不依赖于性激素，但对LH-RH敏感。
LH-RH衍生物或其盐的具体实例包括肽，其如Treatment with GnRHanalogs：Controversies and perspectives[Parnon Publishing group Ltd.，1996出版]及日本专利申请国家公开(公开文本)No.3-503165、JP-A No.3-101695、A7-97334及8-259460等所述。
LH-RH衍生物的实例包括LH-RH激动剂及LH-RH拮抗剂。LH-RH拮抗剂的实例使用如下式[I]所示的具有生理活性的肽：
X-D2Nal-D4ClPhe-D3Pal-Ser-A-B-Leu-C-Pro-DAlaNH2[其中分别地X指N(4H2-furoyl)Gly或NAc，A指选自NheTyr、Tyr、Aph(Atz)及NMeAph(Atz)的残基，B指选自DLys(Nic)、Dcit、DLys(azaglyNic)、DLis(azaglyFur)、DhArg(Et2)、DAph(Atz)及DhCi的残基，及C分别指Lys(Nisp)、Arg或hArg(Et2)]，或其盐等。
LH-RH激动剂的实例，使用如下式[II]所示的具有生理活性的肽：
5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-Y-Leu-Arg-Pro-Z
[其中Y指选自Dleu、Dala、DTrp、DSer(tBu)、D2Nal及DHis(ImBzl)的残基，及Z分别指NH-C2H5或Gly-NH2]或其盐等。特别是，合适的肽为其中Y指DLeu及Z指NH-C2H5(即，5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-DLeu-Leu-Arg-Pro-NH-C2Hs表示的肽A；Leuproline)的肽或其盐(例如，乙酸盐)。
这些肽可以上述文献或公开的方法或类似方法进行制备。
本说明书使用的简称的意义如下
    简称                   命名
N(4H2-furoyl)Gly  N-四氢呋喃甲酰基甘氨酸残基
NAc  N-乙酰基
N2Nal  D-3-(2-萘基)丙氨酸残基
D4ClPhe  D-3-(4-氯)苯丙氨酸残基
D3Pal  D-3-(3-吡啶基)丙氨酸残基
NMeTyr  N-甲基酪氨酸残基
Aph(Atz)  N-[5′-(3′-氨基-1′H-1′，2′，4′-三唑基)]苯丙氨酸残基
NMeAph(Atz) N-甲基-[5′-(3′-氨基-1′H-1′，2′，4′-三唑基)]苯丙氨酸残基
DLys(Nic) D-(e-N-烟酰基)赖氨酸残基
Dcit D-瓜氨酸残基
DLys(azaglyNic) D-(氮杂甘氨酰烟酰基)赖氨酸残基
DLys(azaglyFur) D-(氮杂甘氨酰呋喃基)赖氨酸残基
DhArg(Et2) D-(N，N′-二乙基)高精氨酸残基
DAph(Atz) D-N-[5′-(3′-氨基-1′H-1′，2′，4′-三唑基苯丙氨酸残基
DhCi D-高瓜氨酸残基
Lys(Nisp) (e-N-异丙基)赖氨酸残基
hArg(Et2) (N，N′-二乙基)高精氨酸残基
关于其它氨基酸的简称，基于IUPAC-IUB生物化学命名委员会的规定(European JournaL Biochemistry，Vol.138，pp.9-37(1984))或本领域常规的简称。此外，当氨基酸具有光学异构体时，除非另外说明，其指L-氨基酸。
本发明使用的羟基萘甲酸的制备为以一个羟基及一个羧基与萘上不同碳原子成键。因而，一共存在14个异构体，羟基的位置视羧基在萘环1位及2位的位置而定。可使用任何异构体及其任意比例的混合物。如后所述，优选酸离解常数较大或pKa值(pKa＝-log10Ka，Ka表示酸离解常数)小的异构体。优选微溶于水的异构体。
进一步优选可在醇里(例如，乙醇、甲醇等)溶解的异构体。术语″可溶于醇″表示在甲醇中溶解度为10g/L或更大。
至于上述羟基萘甲酸异构体的pKa值，仅知3-羟基-2-萘甲酸的值(pKa＝2.708，Chemical Handbook，Base II，Chemical Society of Japan，1969年9月25日)，然而，通过比较羟基苯甲酸的三种异构体的pKa值可获得一些有益的知识。也即，间羟基苯甲酸及对羟基苯甲酸为4或更大，然而邻羟基苯甲酸(水杨酸)的pKa极小(＝2.754)。因而，在上述14种异构体中，优选3-羟基-2-萘甲酸、1羟基-2-萘甲酸及2-羟基-1-萘甲酸，其中，羧基及羟基与萘环上相邻碳原子成键。此外，3-羟基-2-萘甲酸也合适，其中，羟基与萘环的3位碳原子成键，羧基与萘环2位碳原子成键。
羟基萘甲酸可为盐。盐的实例如与无机碱(例如，碱金属如钠、钾等，碱土金属如钙、镁等)，及有机碱(例如，有机胺如三乙胺等，碱性氨基酸如精氨酸等)形成的盐，或与过渡金属形成的盐及络合物(例如，锌、铁、铜络合物等)等。
下面例举了一种为生理活性物质制备羟基萘甲酸盐的方法。
(1)将羟基萘甲酸的含水有机溶剂的溶液通过弱碱性离子交换树脂柱吸附，并饱和。然后，将过量的羟基萘甲酸通过用含水有机溶剂的溶液洗脱除去，然后，通过生理活性物质或其盐的含水有机溶剂溶液进行离子交换，可便利地自所得洗脱液中除去溶剂。含水有机溶剂的有机溶剂实例，如可以使用醇(例如，甲醇、乙醇等)、乙氰、四氢呋喃，二甲基甲酰胺等。清除溶剂以沉积盐的方法可采用已知或类似的方法。例如，可采用控制真空度以旋转蒸发仪等及其它方法浓缩溶剂。
(2)强碱性离子交换树脂柱上的离子交换可预先交换成氢氧根离子，然后通过生理活性物质或其盐的含水有机溶剂溶液进行离子交换，将碱性基团交换成氢氧型基团。加入不超过等当量的羟基萘甲酸，使溶于收集的洗脱液中，浓缩后得到沉淀的盐，必要时以水洗涤并干燥。
用于本发明的乳酸聚合物(此后，在部分情况下简称为本发明乳酸聚合物)，包括仅包含乳酸聚合物或乳酸及其它单聚体(例如，甘醇酸等)的共聚物，其中通常分子量为5000或更小的聚合物含量为约5％重量或更小，优选地分子量为5000或更小的聚合物含量为约5％重量或更小及分子量为3000或更小的聚合物含量为约1.5％或更小，进一步优选地分子量为5000或更小的聚合物含量为约5％重量或更小，分子量为3000或更小的聚合物含量为约1.5％或更小的聚合物，分子量为1000或更小的聚合物含量为约0.1％或更小的。
本发明乳酸聚合物的重均分子量通常为15000～50000，优选15000～30000，更优选17000～26000，特别优选17500～25500。
此外，当本发明控释制剂不含羟基萘甲酸时，本发明乳酸聚合物重均分子量通常为15000～50000，优选15000～40000。
本发明乳酸聚合物的原材料的高分子量的乳酸聚合物，可可购得商品或可以已知方法聚合的聚合物，其重均分子量通常为15000～500000，优选30000～100000。此处提及的已知聚合方法的实例如，其中将乳酸及必要时的甘醇酸缩聚的方法；例如，在催化剂如路易斯酸或金属盐，例如二乙基锌、三乙基铝、辛基锡(tinoctylate)等存在的条件下，将丙交酯以及必要的时候与乙交酯一起开环聚合的方法；以及进一步采用前述方法(例如，国际专利公开WO00/35990等)，在羧基被保护的羟基羧酸衍生物存在的情况下，将丙交酯开环聚合；另外，在加热条件下向丙交酯中加入催化剂引起开环聚合的方法(例如，J.Med.Chem.，16，897(1973)等)；例如，丙交酯及乙交酯共聚的方法及其它方法。
至于聚合模式，列举了由熔解丙交酯并进行聚合反应的大规模聚合，及将丙交酯等溶于合适的溶剂并进行溶液聚合，其中，从工业生产角度考虑，本发明的乳酸聚合物以溶液聚合提供原材料。
溶液聚合中溶解丙交酯的溶剂实例如，芳香烃例如苯、甲苯、二甲苯等、萘烷、二甲基甲酰胺等。
上述得到的高分子量的乳酸聚合物的水解方法，可采用已知方法，例如，有利地将高分子量乳酸聚合物溶于合适的溶剂，然后将水及必要时加入酸诱导反应。
用于溶解高分子量乳酸聚合物的溶剂有利地地是能溶解10倍或更小重量百分比的乳酸聚合物，具体而言，卤代烃，例如氯仿、二氯甲烷等，芳香烃例如甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯等，环醚例如四氢呋喃等，丙酮、N，N-二甲基甲酰胺等。使用可用于聚合高分子量乳酸聚合物的溶剂为可用于高分子量乳酸聚合物的水解的溶剂时，聚合与水解操作可依次地进行而不必分离聚合的高分子量乳酸聚合物。
以溶质乳酸聚合物为基准，溶解高分子量乳酸聚合物的溶剂用量通常为0.1～100倍，优选1～10倍。
以高分子量乳酸聚合物为基准，加入的水量通常为其重量百分比的0.001～1倍，优选地0.01～0.1倍。
必要时加入酸，例如，无机酸，例如盐酸、硫酸、硝酸等，有机酸，例如乳酸、乙酸、三氟乙酸等，优选乳酸。
以高分子量乳酸聚合物为基准，加入的酸通常为其重量百分比的0～10倍，优选地0.1～1倍。
水解反应的温度通常为0～150℃，优选地20～80℃。
水解反应的时间视高分子量乳酸聚合物的重均分子量及反应温度而定，通常为10分钟～100小时，优选地1～20小时。
水解处理的终点时刻基于水解产物的重均分子量进行判断。即，在水解处理过程中通过适当的取样分析，样品中水解产物的重均分子量以凝胶渗透色谱(GPC)分析，若确定分子量为15000～50000，优选地约15000～30000，更优选地约17000～26000，特别优选地17500～25500可停止水解处理。
从包括得到的水解产物的溶液中沉淀所得的预期乳酸聚合物的方法包括，将该含水解产物的溶液与能够沉淀预期的乳酸聚合物的溶剂相接触，以及其它方法，水解产物的溶液为将高分子乳酸聚合物进行以如上所述的水解操作。
包含水解产物溶液的优选实施方案如，通过溶解约10～50wt％的乳酸聚合物于能够溶解高分子量乳酸聚合物溶剂中得到，该聚合物的重均分子量为15000～50000，优选为15000～30000，更优选为17000～26000，特别优选为17500～25500，所述溶剂如卤代烃，例如氯仿、二氯甲烷等，芳香烃例如甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯等，环醚例如四氢呋喃等，丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、二甲苯等。当本发明控释组合物不含羟基萘甲酸时，包含约10～50wt％已溶的乳酸聚合物，其重均分子量为15000～50000，优选地为15000～40000。
可沉积包含在水解溶液中预期乳酸聚合物的溶剂的实例，如醇，例如甲醇、乙醇等，链醚例如异丙醚等，脂肪烃例如己烷等，水等。
以含水解产品溶液中的溶剂为基准，用来沉积预期乳酸聚合物的溶剂用量通常为其重量百分比的0.1～100倍，优选重量百分比的1～10倍。
这些溶剂及其用量的优选具体实例，如在含水解产物的溶液中，以溶质为基准，二氯甲烷的用量为其重量百分比的1～5倍，以该二氯甲烷用量为基准，用于降低溶解度的异丙醚的用量为其重量百分比的2～10倍，及其它
实施方案。
当将沉积预期乳酸聚合物溶质的溶剂与含水解产物的溶液接触时，溶剂温度通常为-20～60℃，优选地0～40℃，及含水解产物的溶液的温度通常为0～40℃，优选地10～30℃。
含水解产物的溶液与溶剂接触方法的实例，包括将含水解产物的溶液一次性加入溶剂中的方法；将包含水解产物的溶液滴加入溶剂中的方法；将溶剂一次性加入包含水解产物的溶液中的方法；将溶剂滴加入包含水解产物的溶液中的方法等。
如上述得到的乳酸聚合物，由于末端羧基的量在控释组合物的基质材料的合适范围之内，本发明乳酸聚合物适用于控释组合物的基质材料。
本发明组合物中生理活性物质的重量比视生理活性物质种类、预期的药效及其持续时间等而定，当为具有生理活性的肽或其盐时，以总组合物为基准，为约0.001～约50％重量，优选约0.02～约40％重量，更优选约0.1～约30％重量，更优选约0.1～约24％重量，最优选约3～约24％重量，当生理活性物质不是肽或其盐时，为约0.01～约80％重量，优选约0.1～约50％重量。
包含羟基萘甲酸或其盐的本发明组合物的生理活性物质重量比视生理活性物质种类、预期的药效及其持续时间等而定，当控释组合物包含生理活性物质或其盐、羟基萘甲酸或其盐以及乳酸聚合物或其盐，以三种组分的总量为基准，其比为约0.001～约50％重量，优选约0.02～约40％重量，更优选约0.1～约30％重量，最优选自约14～约24％重量，当生理活性物质为非肽或其盐时，重量比为约0.01～约80％重量，优选约0.1～约50％重量。
即使包含生理活性物质羟基萘甲酸盐，也使用同样的重量比例。当控释组合物包含具有生理活性的肽(暂称为(A))的盐及羟基萘甲酸(暂称为(B))，以(A)及(B)的盐为基准，(A)的比通常约5～约90％重量，优选约10～约85％重量，更优选约15～约80％重量，特别优选约30～约80％重量。
当控释组合物包含生理活性物质或其盐、羟基萘甲酸或其盐及乳酸聚合物或其盐时，以1mol生理活性物质或其盐为基准，羟基萘甲酸或其盐的量为约1/2～约2mol，约3/4～约4/3mol，特别优选约4/5～约6/5mol。
下面将描述本发明组合物的设计，控释组合物包括生理活性物质、羟基萘甲酸及乳酸聚合物，其中生理活性物质为碱性的。在该种情况下，用作碱的生理活性物质及用作酸的羟基萘甲酸在组合物中共存，它们在组合物中或以游离体的形式结合，或以盐的形式结合，在制备组合物的某一确定点时，在有水或微量水的条件下达到离解平衡。由于羟基萘甲酸生成的盐微溶于水，生理活性物质据信微溶于水，尽管后者视生理活性物质的性质而定，离解平衡移向生成微溶于水的盐的一侧。
为制备含高含量的碱性生理活性物质的组合物，从上述离解平衡的角度考虑，理想地绝大多数生理活性物质皆质子化生成上述微溶于水的盐。为此，理想地将至少一种生理活性物质或其盐与大致等当量的羟基萘甲酸或其盐相混合。
其次，下面将描述组合物中生理活性物质的控释机制。在上述组合的组合物中，绝大多数生理活性物质皆质子化，并与相反离子共存。绝大多数相反离子为羟基萘甲酸(优选，羟基萘甲酸)。当组合物施用于有机体后，乳酸聚合物解离形成寡聚体及单聚体，然而当聚合物为乳酸-甘醇酸聚合物时，产生的寡聚体(乳酸-甘醇酸寡聚体)及单聚体(乳酸或甘醇酸)必须地含有一个羧基，其也可为生理活性物质的反离子。生理活性物质的释放并不伴随电荷的移动，也即其是以保持反离子的盐的形式释放，作为可移动的反离子，有如羟基萘甲酸、乳酸-甘醇酸寡聚体(可移动的分子量)及单聚体(乳酸或甘醇酸)，如上所述。
当多种酸共存时，强酸盐通常为主要存在形式，尽管这视组成的比例而异。至于羟基萘甲酸的pKa，例如3-羟基-2-萘甲酸的pKa为2.708(CHEMICALHANDBOOK，BASIC BOOK II，Chemical Society of Japan，1969年9月25日出版)。另一方面，尽管不知乳酸-甘醇酸寡聚体羧基的Ka，可基于乳酸或甘醇酸的pKa(＝3.86或3.83)推算，可根据原则“遵循添加法则引入的取代基可近似改变自由能”。已发现取代基对离解常数的贡献并可应用(″pKaPrediction for Organic acids and bases″中的表4，D.D.Perrin，B.Dempsey和E.P.Serjeant，1981)。由于羟基及酯键的pKa分别为ΔpKa(OH)＝-0.90及ΔpKa(酯键)＝-1.7，计算出乳酸-甘醇酸寡聚体羧基的pKa，最靠近离解基团的酯键的贡献如下：pKa＝pKa(乳酸或甘醇酸)-ΔpKa(OH)+ΔpKa(酯键)＝3.06或3.03。结果，由于羟基萘甲酸的酸性强于乳酸(pKa＝3.86)、甘醇酸(pKa＝3.83)以及乳酸-甘醇酸寡聚体。可进一步推测在上述组合物中，主要形成羟基萘甲酸及生理活性物质的盐，该盐的性质主要地决定了组合物中生理活性物质的控释性质。上述生理活性物质的实例，为如上述列出的生理活性物质等。
在此，盐由羟基萘甲酸与生理活性物质生成，该盐微溶于水而非水溶性，且优选对控释机制发挥作用。即，如上述酸离解常数所示，羟基萘甲酸该酸酸性强于上述乳酸-甘醇酸寡聚体及单聚体的盐，在释放的初始阶段主要以生理活性物质的可水解的盐的形式存在，结果，该盐在体内组织的溶解度及分配性质成为生理活性物质释放速度的决定因素，因而，药物的初始释放模式可以羟基萘甲酸结合的量控制。然后，随着羟基萘甲酸的减少及通过水解乳酸聚合物产生的寡聚体及单聚体的增加，以寡聚体及单聚体作为反离子的生理活性物质的释放机制逐渐成为主导形式，并且即使″组合物″中羟基萘甲酸基本上消失后，生理活性物质仍保持稳定速度释放。此外，也解释了在制备控释组合物时生理活性物质的结合效率的增强，以及应用生理活性物质后对初始过度释放的抑制能力。
上述机制还可解释羟基萘甲酸在包含具有生理活性肽的羟基萘甲酸盐控释组合物中的作用。
该说明书中的术语″不溶于水″表示在40℃或更低温度的蒸馏水搅拌4小时，在1L该溶液中溶解25mg或更小的物质的情形。
该说明书中的术语″微溶于水″表示在上述条件下溶解的重量超过25mg及5g或更小。当上述物质为生理活性物质的盐时，生理活性物质的重量用于在上述定义的操作。
尽管该说明书中控释组合物的形式没有特别限制，优选微粒(fineparticle)及特别优选微球(microsphere)(当控释组合物包含乳酸聚合物时，也称作微囊(microcapsule))。术语微球表示一种可注射的微小颗粒，呈球状，可分散于溶液中。其形式可验证，例如，以扫描电镜观察。
下面举例说明为制备控释组合物(例如，微囊)的方法，该组合物包含本发明生理活性物质或其盐及本发明乳酸聚合物或其盐。
在下述的制备方法中，可加入支持药物的物料(例如，明胶，水杨酸等)，必要时可采用已知方法。
(I)带水干燥方法
(i)O/W方法
在本方法中，首先制备本发明乳酸聚合物(此后，在本发明部分地方描述为生物可降解聚合物)的有机溶剂溶液。用于制备本发明控释组合物的有机溶剂的沸点优选为120℃或更低。
有机溶剂的实例，如卤代烃(例如，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、三氯乙烷、四氯化碳等)，醚(例如，乙醚、异丙醚等)，脂肪酸酯(例如，乙酸乙酯、丁酸乙酯等)，芳香烃(例如，苯、甲苯、二甲苯等)，醇(例如，乙醇、甲醇等)，及乙氰等。其中，优选卤代烃，二氯甲烷特别适合，可使用其适当比例的混合溶剂，此时，优选卤代烃及醇的混合溶液，特别是优选二氯甲烷与乙醇的混合溶剂。
本发明可生物降解厄聚合物在有机溶剂中的浓度随本发明生物可降解聚合物分子量及有机溶剂而定。例如，当以二氯甲烷作为有机溶剂时，例如，其浓度通常约0.5～约70％重量，更优选浓度约1～约60％重量，特别优选为约2～约50％重量。
当乙醇用作与二氯甲烷有机混合溶剂时，两种有机溶剂的比例通常为约0.01～约50％(v/v)，更优选约0.05～约40％(v/v)，特别优选约0.1～约30％(v/v)
将生理活性物质加入到得到的本发明生物可降解聚合物的有机溶剂溶液中，溶解或分散。在该过程中，控制生理活性物质的加入量，生理活性物质与本发明生物可降解聚合物重量比至多为约1∶1，优选至多为约1∶2。
随后，将包括生理活性物质或其盐及本发明生物可降解聚合物的有机溶液加入至水相，形成O(油相)/W(水相)乳液，然后将油相中的溶剂经蒸发制得微囊。在此种情况下，水相体积通常为约1～约10,000倍，更优选约5～50,000倍，特别优选约10～2,000倍油相体积。
可向上述外层水相加入乳化剂。只要可形成稳定O/W乳液的乳化剂，皆可使用。具体而言，例如，使用阴离子表面活性剂(油酸钠、硬脂酸钠、月桂硫酸钠等)，非离子表面活性剂(聚氧乙烯山梨醇脂肪酯(吐温80，吐温60，Atlas Powder制造)，聚氧乙烯蓖麻油衍生物(HCO-60，HCO-50，NikkoChemical K.K制造)、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、羧甲基纤维素、卵磷脂、明胶及透明质酸酸。其可单用或联用。其使用浓度优选约0.0001～10％重量，更优选浓度约0.001～5％重量。
可向上述水相加入渗透压调节剂。，任何当制备成水溶液后可产生渗透压的渗透压调节剂皆可使用。
渗透压调节剂的实例包括多羟基醇、单羟基醇、单糖、二糖、寡糖及氨基酸或其衍生物。
多羟基醇实例，如优选使用三羟基醇，如甘油等，五羟基醇，如阿糖醇、木糖醇、核糖醇等，及六羟基醇，如甘露醇、山梨醇、己六醇等。优选六羟基醇，特别是甘露醇合适。
上述单羟基醇的实例包括甲醇、乙醇及异丙醇等，其中，优选乙醇。
单糖的实例，例如，使用戊糖，如阿拉伯糖、木糖、核糖、2-脱氧核糖等，及己糖，如葡萄糖、果糖、半乳糖、甘露糖、山梨糖、鼠李糖、海藻糖等，其中，优选己糖。
寡糖的实例，例如，使用三糖，如麦芽三糖、棉子糖等，及四糖，如水苏糖等，其中，优选三糖。
单糖、二糖及寡糖衍生物的实例，例如，使用葡糖胺、半乳糖胺、葡萄糖醛酸及半乳糖醛酸。
氨基酸的实例，可使用任何L-氨基酸，例如甘氨酸、亮氨酸及精氨酸。其中，优选L-精氨酸。
渗透压调节剂可单用或混用。
这些渗透压调节剂的使用浓度，为在外部水相产生的渗透压为生理盐水的渗透压的约1/50～约5倍，优选约1/25～约3倍。当甘露醇用作渗透压调节剂，其浓度优选为0.5％～1.5％。
除去有机溶剂可采用已知的方法或类似方法。这些方法的实例包括，在保持螺旋状搅拌器、磁力搅拌器搅拌下，常压或逐渐减压蒸发有机溶剂的方法，以旋转蒸发仪控制一定的真空度情况下蒸发有机溶剂的方法。
离心或过滤得到微囊，然后，游离的生理活性物质或其盐、乳化剂以及吸附在微囊表面的其他物质可用蒸馏水反复洗涤几次，然后再分散于蒸馏水中，冻干。
在制剂过程中，可加入阻凝剂以为防止颗粒相互凝聚。阻凝剂的实例，如水溶性多糖，如甘露醇、乳糖、葡萄糖及淀粉(例如，玉米淀粉等)，氨基酸如甘氨酸，及蛋白质如血纤蛋白及胶原质。其中，优选甘露醇。
以微囊总重为基准，阻凝剂例如甘露醇等的加入量通常为0～约24％重量。
冻干后，必要时可在不引起胶囊相互融溶的条件下减压加热除去胶囊中的水及有机溶剂。优选地加热温度为或略高于微囊的中点玻璃转换温度(intermediate point glass transition temperature)，其可通过示差扫描热量计测定，温度升高的速度为每分钟10～20℃。更优选地，在微囊的中点玻璃转换温度附近或在中点玻璃转换温度到中点玻璃转换温度高30℃的范围加热。具体而言，当使用乳酸甘醇酸聚合物作为生物可降解聚合物时，更优选地，在中点玻璃转换温度到中点玻璃转换温度高10℃的范围之间的温度加热。更优选地，在中点玻璃转换温度到中点玻璃转换温度高5℃的范围之间的温度加热。
尽管加热时间可视胶囊的量等而定，在胶囊自身达到规定温度之后，通常加热约12小时～168小时，优选约24小时～120小时，特别优选约48小时～96小时。
只要微囊是均一地加热，其加热方法无特别限制。
加热干燥的实例如，在恒温室，流化室，移动槽或炉(kiln)中加热及干燥的方法，以及微波加热的方法。其中，优选恒温室加热的方法。
(ii)W/O/W方法
首先，制备本发明生物可降解聚合物的有机溶剂溶液。
有机溶剂的实例，如卤代烃(例如，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、三氯乙烷、四氯化碳等)，醚(例如，乙醚、异丙醚等)，脂肪酸酯(例如，乙酸乙酯、乙酸丁酯等)，芳香烃(例如，苯、甲苯、二甲苯等)，醇(例如，乙醇、甲醇等)，及乙氰等。其中，优选卤代烃，二氯甲烷特别适合。可使用其适当比例的混合溶剂。此时，优选卤代烃及醇的混合溶液，特别是优选二氯甲烷与乙醇的混合溶剂。
本发明可生物降解的聚合物在有机溶剂中的浓度视分子量及有机溶剂而定。例如，当以二氯甲烷作为有机溶剂时，浓度通常为约0.5～约70％重量，更优选约1～约60％重量，特别优选约2～约50％重量。
随后，将包括生理活性物质或其盐[溶剂的实例如，水、水及醇(例如，甲醇、乙醇等)的混合溶液]的溶液加入至本发明生物可降解聚合物的有机溶液(油相)中。以已知方法如匀浆器或超声等乳化形成O(油相)/W(水相)乳液。
相对于内层水相的体积，将要混合的油相体积为约1～约1000倍，优选2～100倍，更优选约3～10倍。
在12～25℃下，所得W/O乳液的粘度范围一般为约10～10,000cp，优选约100～5,000cp，特别优选约500～2,000cp。
然后，将由生理活性物质及乳酸-甘醇酸聚合物组成的W/O乳液加入水相中生成W(内层水相)/O(油相)/W(外层水相)，将油相溶剂经蒸发制得微囊。制备时，外层水相的体积一般为约1倍～约10,000倍，更优选约5倍～约50,000倍，特别优选约10倍～约2,000倍油相体积。
还可加入上述提及的乳化剂及渗透压调节剂，随后制剂方法同上部分(I)(i)所述。
(II)相分离方法
当以本方法制备微囊时，在搅拌条件下，将凝聚剂(coacervation agent)逐渐加入到包含组合物的有机溶剂溶液中，所述组合物由(I)带水干燥的方法中所述的生理活性物质以及本发明生物可降解聚合物组成，以沉淀并固化微囊。凝聚剂的量为约0.01～1,000倍，优选约0.05～500倍，特别优选约0.1～200倍的油相体积。
凝聚剂的选择无特别的限制，只要其选自聚合物系列、矿物油系列或植物油系列化合物，这些化合物可溶于有机溶剂，但不溶解本发明生物可降解聚合物。使用的具体实例如，硅油、芝麻油、豆油、玉米油、棉籽油、椰子油、亚麻籽油，矿物油、正己烷或正庚烷等。可使用两种或多种混合溶剂。
分离所得微囊，然后以庚烷反复洗涤以从组合物除去凝聚剂等，以及不是生理活性物质以及可生物降解聚合物组成的组合物的其他物质等。将残留物经减压干燥。或者，以上述(I)(i)所述的带水干燥的方法洗涤，然后冻干后再进一步加热干燥。
(III)喷雾干燥方法
当以本方法制备微囊时，以喷雾干燥器(机)的喷嘴将包含组合物的有机溶液或分散溶液喷入干燥室中，在极短时间内挥发精细分散的有机液滴中的溶剂制得微囊，所述组合物由可生物降解聚合物以及生理活性物质组成，如上述部分(I)中带水干燥方法所述。喷嘴的实例如双流体喷嘴型、压力喷嘴型、转盘型。此后，必要时，可以上述部分(I)带水干燥方法中同样的方式洗涤微囊，然后，冻干及进一步加热干燥。
至于除上述的微囊以外其它的物质形式，将包含组合物的有机溶剂溶液或分散液应用通旋转蒸发仪控制真空度过蒸发有机溶剂或水干燥至固体，然后，再以喷气磨等碾碎得精细粉末(微粒)，该组合物由微囊制备方法(I)带水干燥方法中所述的生理活性物质及本发明生物可降解聚合物组成。
此外，将碾碎的精细粉末可以微囊制备方法(I)所述的带水干燥方法洗涤，冻干及进一步加热干燥。
下面例举了一种制备控释组合物(例如，微囊)的方法，该组合物包含生理活性物质或其盐，羟基萘甲酸或其盐及本发明的乳酸聚合物或其盐，然而，也可在不含羟基萘甲酸或其盐的情况下，以同样方式制备。
(I)带水干燥方法
(i)O/W方法
在本方法中，首先制备羟基萘甲酸或其盐以及乳酸聚合物或其盐的有机溶剂。用于制备控释组合物的本发明有机溶剂的沸点为优选120℃或更低。
有机溶剂的实例，如卤代烃(例如，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、三氯乙烷、四氯化碳等)，醚(例如，乙醚、异丙醚等)，脂肪酸酯(例如，乙酸乙酯、乙酸丁酯等)，芳香烃(例如，苯、甲苯、二甲苯等)，醇(例如，乙醇、甲醇等)，及乙氰等。用于乳酸-甘醇酸聚合物或其盐等的有机溶剂，优选二氯甲烷。
优选醇作为羟基萘甲酸或其盐有机的溶剂。既可于混合前分别溶解，也可将两种物质溶解于一种以合适比例混合的有机溶剂中。其中，混合溶液优选卤代烃及醇，特别优选二氯甲烷及乙醇混合溶液。
当乙醇与二氯甲烷用作有机混合溶剂时，乙醇在两种有机溶剂的比例通常约0.01～约50％(v/v)，更优选约0.05～约40％(v/v)，特别优选约0.1～约30％(v/v)
乳酸聚合物在有机溶液中的浓度视乳酸聚合物分子量及有机溶剂的种类而定，例如，当以二氯甲烷作为有机溶剂，浓度通常为约0.5～约70％重量，更优选约1～约60％重量，特别优选约2～约50％重量。
羟基萘甲酸或其盐在有机溶液中的浓度，当以二氯甲烷和乙醇的混合物作为有机溶剂，其浓度通常为约0.01～约10％重量，更优选约0.1～约5％重量，特别优选约0.5～约3％重量。
将生理活性物质或其盐加入并溶解或分散于如上得到的羟基萘甲酸或其盐以及乳酸聚合物的有机溶液中。随后，将得到的有机溶液加入到水相以形成O(油相)/W(水相)乳液，将油相中的溶剂蒸发或分散于水相中形成微囊，所述的有机溶剂包含组合物，所述的组合物由生理活性物质或其盐、羟基萘甲酸或其盐以及乳酸聚合物或其盐。在这种情况下，水相体积通常为约1～约10,000倍，更优选约5～50,000倍，特别优选约10～2,000倍油相体积。
可上述向外层水相加入乳化剂。乳化剂只要为可形成稳定O/W乳液的任何化合物。具体而言，例如，使用阴离子表面活性剂(油酸钠、硬脂酸钠、月桂硫酸钠等)，非离子表面活性剂(聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯(吐温80、吐温60，Atlas Powder制造)，聚氧乙烯蓖麻油衍生物(HCO-60、HCO-50，NikkoChemical K.K制造)、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、羧甲基纤维素、卵磷脂、明胶及透明质酸酸。其可单用或联用。使用浓度范围为约0.001～10％重量，更优选为约0.05～5％重量。
可向上述外层水相加入渗透压调节剂。任何当制备成水溶液后可产生渗透压的渗透压调节剂皆可使用。
渗透压调节剂的实例包括多羟基醇、单羟基醇、单糖、二糖、寡糖及氨基酸及其衍生物等。
多羟基醇实例，如三羟基醇，如甘油等，五羟基醇，如阿糖醇、木糖醇、核糖醇等，及六羟基醇，如甘露醇、山梨醇、己六醇等。优选六羟基醇，特别优选甘露醇。
上述单羟基醇的实例包括甲醇、乙醇及异丙醇等，其中，优选乙醇。
单糖的实例，例如，使用戊糖，如阿拉伯糖、木糖、核糖、2-脱氧核糖等，及己糖，如葡萄糖、果糖、半乳糖、甘露糖、山梨糖、鼠李糖、海藻糖等，其中，优选己糖。
寡糖的实例，例如，使用三糖，如麦芽三糖、棉子糖等，及四糖，如水苏糖等，其中，优选三糖。
单糖、二糖及寡糖衍生物的实例，例如，使用葡糖胺、半乳糖胺、葡萄糖醛酸及半乳糖醛酸。
氨基酸的实例，可使用任何L-氨基酸，例如甘氨酸、亮氨酸及精氨酸。其中，优选L-精氨酸。
渗透压调节剂可单用或混用。
这些渗透压调节剂的使用浓度，为在外部水相产生的渗透压为生理盐水的渗透压的约1/50～约5倍，优选约1/25～约3倍。当甘露醇用作渗透压调节剂，其浓度优选为0.5％～1.5％。
除去有机溶剂可采用已知的方法或类似方法。这些方法的实例包括，在保持螺旋状搅拌器、磁力搅拌器或超声波发生装置搅拌下，常压或逐渐减压蒸发有机溶剂的方法，以旋转蒸发仪保持一定的真空度情况下蒸发有机溶剂的方法，以及使用渗析膜逐渐除去有机溶剂的方法。
离心或过滤得到微囊，然后，将游离的生理活性物质或其盐、羟基萘甲酸或其盐、支持药物的物料，吸附在微囊表面的乳化剂等反复以蒸馏水洗涤几次，然后在分散于蒸馏水等中，并冻干。
在制剂过程中，可加入阻凝剂以为防止颗粒相互凝聚。阻凝剂的实例，如水溶性多糖，如甘露醇、乳糖、葡萄糖及淀粉(例如，玉米淀粉等)，氨基酸如甘氨酸，及蛋白质如血纤蛋白及胶原质。其中，优选甘露醇。
以微囊总重为基准，阻凝剂例如甘露醇等的加入量通常为0～约24％重量。
冻干后，必要时可在不引起胶囊相互融溶的条件下减压加热除去胶囊中的水及有机溶剂。优选地加热温度为或略高于微囊的中点玻璃转换温度，其可通过示差扫描热量计测定，温度升高的速度为每分钟10～20℃。更优选地，在微囊的中点玻璃转换温度附近或在中点玻璃转换温度到中点玻璃转换温度高30℃的范围加热。具体而言，当使用乳酸甘醇酸聚合物作为生物可降解聚合物时，更优选地，在中点玻璃转换温度到中点玻璃转换温度高10℃的范围之间的温度加热。更优选地，在中点玻璃转换温度到中点玻璃转换温度高5℃的范围之间的温度加热。
尽管加热时间可视胶囊的量等而定，在胶囊自身达到规定温度之后，通常加热约12小时～168小时，优选约24小时～120小时，特别优选约48小时～96小时。
只要微囊是均一地加热，其加热方法无特别限制。
加热干燥的实例如，在恒温室，流化室，移动槽或炉中加热及干燥的方法，以及微波加热的方法。其中，优选恒温室加热的方法。
(ii)W/O/W方法(1)
首先，制备乳酸聚合物或其盐的有机溶剂溶液。
有机溶剂溶液中的有机溶剂及乳酸聚合物或其盐的浓度与上述部分(I)(i)相同。当使用混合有机溶剂时，两种物质的比例如上述部分(I)(i)中一样。
将生理活性物质或其盐溶解或分散于如上得到的乳酸聚合物或其盐的有机溶液中。然后，向包含组合物的有机溶液加入有机溶液(油相)中，加入羟基萘甲酸或其盐的溶液[溶剂的实例，如水、醇(例如，甲醇、乙醇等)的水溶液、吡啶水溶液、二甲基乙酰胺水溶液等]，该组合物包含生理活性物质或其盐及乳酸聚合物或其盐。然后将该混合物以已知方法，如匀浆器或超声等形成W(水相)/O(油相)乳液。
然后，将所得包含生理活性物质或其盐、羟基萘甲酸或其盐及乳酸聚合物或其盐的W/O乳液加入到水相以形成W(内层水相)/O(油相)/W(外层水相)的乳液，油相溶剂经蒸发制得微囊。在此操作中，外层水相体积通常为约1～约10,000倍，更优选约5～5,000倍，特别优选约10～2,000倍油相体积。
可向外层水相加入上述乳化剂、渗透压调节剂，随后的制剂方法与部分(I)(i)相同。
(iii)W/O/W方法(2)
首先，制备羟基萘甲酸或其盐及乳酸聚合物或其盐的有机溶液，所得的溶液称为油相。制剂方法与上述的部分(I)(i)相同。或者，将羟基萘甲酸或其盐及乳酸聚合物于混合前分别制成有机溶液。有机溶剂溶液中乳酸聚合物的浓度依据乳酸聚合物的分子量及有机溶剂类型而定，例如，当使用二氯甲烷为有机溶剂时，浓度通常为约0.5～约70％重量，更优选约1～约60％重量，特别优选约2～约50％重量。
其次，制备生理活性物质或其盐的溶液或分散液[溶剂的实例，如水，水及醇(例如，甲醇，乙醇等)混合液等]。
生理活性物质或其盐的加入浓度通常为0.001mg/ml～10g/ml，更优选0.1mg/ml～5g/ml，进一步优选10mg/ml～3g/ml。
当生理活性物质含有碱性基团，如氨基，盐的实例包括与无机酸(也即游离的无机酸)(例如，碳酸、碳酸氢盐、盐酸、硫酸、硝酸、硼酸等)及有机酸(也即游离的有机酸)(例如，琥珀酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸等)形成的盐。
当生理活性物质含有酸性基团，如羧基等，盐的实例包括与无机碱(也即游离的无机碱)(例如，碱金属如钠、钾等，碱土金属如钙、镁等)及有机碱(也即游离的有机碱)(例如，有机胺如三乙胺等，碱性氨基酸如精氨酸等)形成的盐。具有生理活性的肽可进一步形成金属络合物(例如，铜络合物、锌络合物等)。当生理活性物质为LHRH衍生物时，特别优选加入乙酸。
可使用已知的增溶剂及稳定剂。为溶解或分散生理活性物质或添加剂，可在不影响活性的情况下加热、振摇及搅拌以得到称为内层水相的水溶液。
内层水相以及上述的油相可用已知方法如匀浆及超声波生成W/O乳液。
混合的油相体积为其约1～约1000倍，优选2～100倍，更优选约3～10倍的内层水相体积。
在约12～25℃，所得W/O乳液的粘度通常为约10～10000cp，优选约100～5000cp，更优选约500～2000cp。
将包括生理活性物质或其盐、羟基萘甲酸或其盐及乳酸聚合物或其盐的W/O乳液加入水相以生成W(内层水相)/O(油相)/W(外层水相)的乳液，油相溶剂经浓缩或分散于外层水相制得微囊。在该操作，外层水相的体积一般为约1倍～约10,000倍，更优选约5倍～约50,000倍，特别优选约10倍～约2,000倍油相体积。
可向外层水相中加入上述乳化剂、渗透压调节剂，并且及随后的制剂方法与部分(I)(i)相同。
(II)相分离方法
当以本方法制备微囊时，搅拌的同时将凝聚剂逐渐加入到含组合物的有机溶剂溶液中，以使沉淀并固化胶囊，所述的组合物由生理活性物质或其盐及乳酸-甘醇酸聚合物或其盐组成，如以上述(I)所述的带水干燥的方法中所述。凝聚剂的体积为约0.01～1,000倍，优选约0.05～500倍，特别优选约0.1～200倍油相体积。
凝聚剂的选择无特别限制，只要其为聚合物系列、矿物油系列或植物油系列化合物，这些化合物可与有机溶剂相容，但不溶解生理活性物质或其盐、羟基萘甲酸或其盐及乳酸聚合物或其盐。具体的实例如，硅油、芝麻油、豆油、玉米油、棉籽油、椰子油、亚麻籽油，矿物油、正己烷或正庚烷。或其中2种或多种的混合物。
分离所得微囊，然后以庚烷反复洗涤以从组合物除去凝聚剂等，以及不是生理活性物质以及可生物降解聚合物组成的组合物的其他物质等。将残留物经减压干燥。或者，以上述(I)(i)所述的带水干燥的方法洗涤，然后冻干后再进一步加热干燥。
(III)喷雾干燥方法
当以本方法制备微囊时，以喷雾干燥器(机)的喷嘴将有机溶剂溶液喷入干燥室中，在极短时间内挥发精细分散的有机液滴中的溶剂制得微囊，所述有机溶剂溶液含生理活性物质或其盐、羟基萘甲酸或其盐以及乳酸聚合物或其盐，如上述部分(I)中带水干燥方法所述。喷嘴的实例如双流体喷嘴型、压力喷嘴型、转盘型。此后，必要时，可以上述部分(I)带水干燥方法中同样的方式洗涤微囊，然后，冻干及进一步加热干燥。
至于除上述的微囊以外其它的物质形式，将有机溶剂溶液应用通旋转蒸发仪控制真空度过蒸发有机溶剂或水干燥至固体，然后，再以喷气磨等碾碎得精细粉末(微粒)，该有机溶剂溶液包含由微囊制备方法(I)带水干燥方法中生理活性物质或其盐、羟基萘甲酸或其盐以及乳酸聚合物或其盐。
此外，将碾碎的精细粉末可以微囊制备方法(I)所述的带水干燥方法洗涤，冻干及进一步加热干燥。
如上得到的微囊或精细粉末可提供相应于所用的乳酸聚合物或乳酸-甘醇酸聚合物降解速度的药物释放。
然后，下面举例说明制备包含羟基萘甲酸盐控释组合物的方法，该盐为本发明中生理活性物质。在该制备方法中，具有生理活性的肽优选用作生理活性物质。
(IV)二步法
将生理活性物质或其盐加入羟基萘甲酸或其盐的有机溶剂溶液中，以使上述的生理活性物质的结合量的重量比满足，以制得包含生理活性物质羟基萘甲酸盐的有机溶剂溶液。
该有机溶剂溶液与上述部分(I)(i)相同。当使用混合有机溶剂时，两种溶剂的比例如上述部分(I)(i)一样。
除去包含羟基萘甲酸盐的组合物中的有机溶剂的方法实例，该盐为生理活性物质，可为已知的方法或类似方法。例如，可控制真空度采用旋转蒸发仪等蒸发有机溶剂。
再制备如上得到的包含为生理活性物质的羟基萘甲酸盐组合物的有机溶剂溶液，及控释组合物(微小颗粒的微球)。
有机溶剂的实例，如使用卤代烃(例如，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、三氯乙烷、四氯化碳等)，醚(例如，乙醚、异丙醚等)，脂肪酸酯(例如，乙酸乙酯、乙酸丁酯等)，芳香烃(例如，苯、甲苯、二甲苯等)等。可使用其适当比例的混合溶剂。其中，优选卤代烃，二氯甲烷特别适合。
然后，将所得包含含生理活性物质羟基萘甲酸盐组合物的有机溶液加入水相以形成O(油相)/W(水相)乳液，然后，将油相溶剂蒸发制得微囊。在这种情况下，水相体积通常为约1～约10,000倍，更优选约5～5,000倍，特别优选约10～2,000倍油相体积。
可将上述乳化剂、渗透压调节剂加入外层水相，并且随后的制剂方法与部分(I)(i)相同。
除去有机溶剂可采用已知的方法或类似方法。例如，在保持螺旋状搅拌器或磁力搅拌器搅拌的情况下，在常压或逐渐减压下蒸去有机溶剂的方法；在蒸去有机溶剂的时候保持一定的真空度，可采用旋转蒸发仪的方法等或其它方法。
以离心或过滤方法分离所得微球，然后，以蒸馏水反复洗涤几次附着于微球表面上游离的生理活性物质、羟基萘甲酸、乳化剂等，再分散于蒸馏水等中并冻干。
在制剂过程中，可加入阻凝剂以为防止颗粒相互凝聚。阻凝剂的实例，如水溶性多糖，如甘露醇、乳糖、葡萄糖及淀粉(例如，玉米淀粉等)，氨基酸如甘氨酸，及蛋白质如血纤蛋白及胶原质。其中，优选甘露醇。
冻干后，必要时，可在不引起微球相互融溶的情况下进一步减压升温除去微球中的水及有机溶剂。
尽管加热时间依微球的量等而异，在微球本身达到给定的温度后，通常约12小时～168小时，优选约24小时～120小时，特别优选约48小时～96小时。
只要微囊是均一地加热的，其加热方法无特别限制。
加热及干燥的实例如，在恒温室、流化室、移动槽或炉中加热及干燥的方法，以及微波加热的方法。其中，优选恒温室加热的方法。生成的微球呈相对均一的球形，不妨碍注射，不会堵塞针孔。由于使用纤细的针头，患者疼痛更小。
(V)一步法
将生理活性物质或其盐加入到羟基萘甲酸或其盐的有机溶剂溶液中，以符合上述的生理活性物质的结合量定义中显示的重量比，以制得包含生理活性物质羟基萘甲酸盐的有机溶剂溶液，以及控释组合物(微小颗粒的微球)。
该有机溶剂溶液与上述部分(I)(i)相同。当使用混合有机溶剂时，两种溶剂的比例如上述部分(I)(i)一样。
然后，将所得包含具有生理活性物质羟基萘甲酸盐的有机溶剂溶液加入水相以形成O(油相)/W(水相)乳液，然后，油相溶剂经浓缩制得微囊。在此种情况下，水相体积通常为约1～约10000倍，更优选约5～5000倍，特别优选约10～2000倍油相体积。
可将上述乳化剂、渗透压调节剂加入外层水相，并且随后的制剂方法与部分(I)(i)相同。
本发明控释组合物可为任何形式，如微球、微囊或微小颗粒(微粒)等，优选微囊。
本发明缓释组合物可原样使用，或以其作为原料制成给药前的各种剂型，作为注射剂或可置入静脉内、皮下及器官内给药，以及用于鼻腔、直肠或子宫给药经粘膜吸收药物、口服制剂(例如，胶囊(例如，硬胶囊、软胶囊等))，固体制剂如颗粒、粉末等，或液体制剂如糖浆、乳剂、混悬剂)等。
例如，将本发明控释组合物制成注射剂时，其可制成水悬液，可一起加入的有分散剂(例如，表面活性剂如吐温80、HCO-60等，及多糖如透明质酸钠、羧甲基纤维素、精氨酸钠等)，防腐剂(例如，羟苯甲酸甲酯及羟苯甲酸丙酯)，等张调节剂(氯化钠、甘露醇、山梨醇、葡萄糖及哺氨酸)，或将其与植物油，如芝麻油或玉米油分散于油悬液中得到可实际使用的控释注射剂。
当本发明控释组合物用作注射混悬剂时，其颗粒直径应满足一定的分散度及具有较好的穿透性质。例如，平均颗粒直径约0.1～300μm，优选约0.5～150μm，更优选约1～100μm。
为将本发明缓释组合物制成无菌制剂，可以使用在制剂中保持各步无菌操作的方法，以γ射线消毒的方法及添加防腐剂的方法等，但是无菌方法不限于这些。
由于本发明控释组合物毒性低，其可安全用于哺乳动物(例如，人、牛、猪、狗、猫、小鼠、大鼠、兔等)。
本发明控释组合物的剂量视生理活性物质的类型及含量、剂型、生理活性物质释放时间、疾病类型及研究的动物及其有效剂量而定，优选地为有效量的生理活性物质。生理活性物质的每次给药剂量优选约0.01mg～10mg/kg，更优选约0.05mg～5mg/kg成人体重，当使用控释期为六个月的制剂。
控释组合物单位剂量优选约为0.05mg～50mg/kg，更优选约0.1mg～30mg/kg成人体重。
合适的给药频率视生理活性物质的类型及含量、剂型、生理活性物质释放时间、疾病类型及研究的动物而定，如数周一次、每月一次、数月(例如，3月、4月、6月)一次等。
本发明控释组合物视生理活性物质的类型可预防或治疗多种疾病疾病，例如，当生理活性物质为LH-RH衍生物时，其可用于预防或治疗激素依赖性疾病，特别是，性激素依赖性癌症(例如，前列腺癌、子宫癌、乳腺癌、垂体腺瘤等)、前列腺肥大、子宫内膜异位、子宫肌瘤、性早熟、痛经、无月经、经前综合征、多室子宫综合征等，作为绝经前乳腺癌术后乳腺癌复发的预防药物。作为阿尔茨海默病或自身免疫疾病的预防或治疗药物，及作为避孕药(或者，当药物停用后所致的活性反弹，预防和治疗不孕)等。此外，本发明控释组合物也可用作良性或恶性肿瘤的预防药物或治疗药物，这些肿瘤不依赖于性激素，但是LH-RH依赖性的。
因而，可预防或治疗激素依赖性疾病，特别是，性激素依赖性癌症(例如，前列腺癌、子宫癌、乳腺癌、垂体腺瘤等)，性激素依赖性疾病如前列腺肥大、子宫内膜异位、子宫肌瘤、性早熟、痛经、无月经、经前综合征、多室子宫综合征等；以及根据本发明，对哺乳动物使用有效量的预防或治疗药物预防怀孕，预防绝经前乳腺癌术后乳腺癌复发。
随后的实施例及参考例将对本发明进行举例说明，但不对本发明的范围有任何限制。
[实施例]
在下述实施例以及参考实施例中的重均分子量及数均分子量指以凝胶渗透色谱(GPC)测定的分子量，在使用聚苯乙烯的情况下，用单一分散聚苯乙烯作为标准物质，聚合物的含量由此推算。以高效GPC仪器(Toso公司制造，HLC-8120GPC)及Super H 4000X2及Super H 2000(所有的色谱柱皆为Toso公司制造)进行测定，THF作为流动相，流速为0.6ml/分钟。检测方法基于差视折射率。
参考实施例A1：高分子量乳酸聚合物的合成
将4.1mL的1.0mol/L二乙基锌己烷溶液、1.35g乳酸叔丁酯及230g的DL-丙交酯加入至230mL无水二甲苯中，在120～130℃聚反应约2小时。反应结束后，将120mL二氯甲烷倾入反应溶液中，再向其中加入230mL三氟乙酸进行脱保护反应。反应结束后，再向反应液加入300mL二氯甲烷，然后将反应液倾入2800mL异丙醚中得到预期物质的沉淀，再以二氯甲烷/异丙醚反复沉淀，得到重均分子量约为40000的乳酸聚合物。
参考实施例B1
将参考实施例A1聚合物溶于600mL二氯甲烷中，以水洗至中性，加入70g的90％乳酸水溶液并于40℃反应。当溶于反应液的重均分子量达到20000时，将反应液冷至室温，倾入600mL二氯甲烷以终止反应，反应液以水洗至中性。水洗后，浓缩干燥得到乳酸聚合物。所得乳酸聚合物的末端羧基的量约为80μmol/g聚合物，分子量为5000或更小的聚合物的含量为7.29wt％。
参考实施例C1
将参考实施例A1中的聚合物溶于600mL二氯甲烷中，以水洗至中性，加入70g的90％乳酸水溶液并于40℃反应。当溶于反应液的重均分子量达到20000时，将反应液冷至室温，倾入600mL二氯甲烷以终止反应，反应液以水洗至中性，然后将反应液滴加入2800mL异丙醚中产生预期乳酸聚合物的沉淀。将滗出的沉淀溶于600mL二氯甲烷中，溶液经浓缩干燥得160g乳酸聚合物。所得乳酸聚合物的末端羧基的量约70μmol/g聚合物。使用的高分子量乳酸聚合物的重均分子量，水解处理后的乳酸聚合物重均分子量，所得的预期乳酸聚合物的重均分子量以及分子级分如表1所示。
参考实施例C2～6
本发明乳酸聚合物的获取方式如参考实施例C1。使用的高分子量乳酸聚合物的重均分子量，水解处理后的乳酸聚合物重均分子量，所得的预期乳酸聚合物的重均分子量以及分子级分如表1所示。
                               [表1]
                        参考实施例C
1  2  3  4  5  6
高分子量乳酸聚合物的分子量 40500  43600  40400  43300  38600  55000
水解后分子量 22200  22200  22700  22200  18600  27200
得到的乳酸聚合物分子量 22900  22200  21900  22300  19400  28200
 分子量级分(％)   1-1000 0.03  0.07  0.00  0.01  0.08  0.04
  1-3000 0.95  1.12  0.87  0.09  1.45  0.62
  1-5000 3.86  4.17  3.89  3.92  4.89  2.50
由表1可知，本发明方法所得的本发明乳酸聚合物含有约5％重量或更小的分子量为5000或更小的聚合物级分，约1.5％重量或更小的分子量为3000或更小的聚合物级分，约0.1％重量或更小的分子量为1000或更小的聚合物。
[实施例A]包含羟基萘甲酸的组合物
实施例A1
将144.4g的DL-乳酸聚合物(重均分子量：22500，标记量化法确定的羧基量：66.7μmol/g)溶于111.7g二氯甲烷中得到溶液，与取自将7.5g的3-羟基-2萘甲酸溶于175.1g二氯甲烷及13.5g乙醇中形成的溶液中的147.2g溶液相混合，并控制在28.7℃。然后从中称出274.4g有机溶剂溶液并与水溶液进行混合，所述的水溶液为将24.89g肽A乙酸盐溶于23.47g蒸馏水溶液中并加热到54.5℃形成的，将该混合液搅拌5分钟得到粗乳液，然后以均浆器于10046rpm条件下乳化5分钟形成W/O乳液。然后，将该W/O乳液冷却至15.0℃，倾入25L的0.1％(w/w)聚乙烯醇(EG-40，Nippon Syntic ChemicalIndustry Co.，Ltd.制造)水溶液中，该水溶液预先在15.0℃控制3分钟26秒，并用HOMOMIC LINE FLOW(Tokushu Kika K.K.制造)在7000rpm搅拌得到W/O/W乳液。该W/O/W乳液于15℃控温30分钟，然后，在无控温下搅拌2小时30分钟蒸发二氯甲烷及乙醇或将二氯甲烷及乙醇驱散到外层水相中，使油相固化，过75μm筛，以离心分离器(H600S，Kokusanenshinki制造)于2000rpm下持续地沉淀微囊，并将沉淀的微囊收集。将收集的微囊再分散于少量蒸馏水中并过90μm筛，向其中加入15.4g甘露醇使其溶解，将溶液冻干得粉末。微囊粉末的回收重量为101.6g，回收率为72.7％，肽A含量为15.88％，3-羟基-2-萘甲酸含量为2.82％。
实验实施例A1
将实施例A1所述的45mg微囊分散于0.3mL分散介质(含0.15mg羧甲基纤维素的蒸馏水，0.3mg聚山梨醇酯80及15mg甘露醇溶于其中)中，然后以22G注射针头施用于7周龄SD雄性大鼠背部皮下。在给药后的给定时间，处死大鼠并清除给药部位残留微囊，将其中包含的肽A定量后除以初始给药量，得到的残留率如表2所示。
        [表2]
    残留率：肽A
    1天后     92.1％
    1周后     87.4％
    2周后     78.1％
    4周后     64.8％
    8周后     51.5％
    12周后     38.7％
    16周后     25.6％
    20周后     11.8％
    26周后     2.0％
由表2可知，通过加入3-羟基-2-萘甲酸制备的实施例A1微囊，即使是在125g规模下制备也可包含大量的生理活性物质，并可极其有效地抑制生理活性物质的初始过度释放。此外，微囊使生理活性物质在较长期内以恒速释放。
[实施例B]不含羟基萘甲酸的组合物
实施例B1
将4.00g地DL-乳酸聚合物(重均分子量：18300，标记量化法确定的羧基量：86μmol/g)溶于6.77g二氯甲烷中制备得到溶液。该溶液经称重后，与下述溶液混合，所述的溶液为将1.04g肽A乙酸盐溶于0.92g蒸馏水并加热到60℃，然后以匀浆器在25000rpm乳化20秒形成W/O乳液。将该W/O乳液倾入1L的0.1％(w/w)聚乙烯醇(EG-40，Nippon Syntic ChemicalIndustryCo.，Ltd.制造)水溶液中，该水溶液预先在18.0℃控制20秒，以homomixer(Tokushu Kika K.K.制造)在7000rpm搅拌生成W/O/W乳液。该W/O/W乳液于室温搅拌3小时，蒸发二氯甲烷及乙醇或将二氯甲烷及乙醇驱散到外层水相中，使油相固化，过75μm筛，并以纯净水洗涤，以离心分离器(05PR-22：HITACHI)于2500rpm下5分钟沉淀微囊，收集沉淀的微囊。将微囊再分散于少量蒸馏水中，向其中加入0.50g甘露醇使其溶解，将溶液冻干得粉末。微囊粉末的回收重量为2.12g，回收率为38.2％，肽A含量为12.98％。
实验实施例B2
将4.40g的DL-乳酸聚合物(重均分子量：18300，标记量化法确定的羧基量：86μmol/g)溶于7.40g二氯甲烷中制备得到溶液。该溶液经称重后，并与水溶液相混合，所述的水溶液为将0.60g肽A乙酸盐溶入0.552g蒸馏中并加热至60℃形成，然后以匀浆器于25000rpm乳化20秒形成W/O乳液。将该W/O乳液倾入1L的0.1％(w/w)的聚乙烯醇(EG-40，Nippon SynticChemical Industry Co.，Ltd.制造)水溶液中，该水溶液预先在18.0℃控制20秒，以homomixer(Tokushu Kika K.K.制造)于7000rpm搅拌生成W/O/W乳液。该W/O/W乳液于室温搅拌3小时，蒸发二氯甲烷及乙醇或将二氯甲烷及乙醇驱散到外层水相中，使油相固化，过75μm筛，并以纯净水洗涤，以离心分离器(05PR-22：HITACHI)于2500rpm下离心5分钟沉淀微囊，将沉淀的微囊收集。将微囊再分散于少量蒸馏水中，向其中加入0.50g甘露醇使其溶解，将溶液冻干，在约50℃真空干燥48小时得粉末。微囊粉末的回收重量为3.04g，回收率为55.3％，肽A含量为9.21％。
实验实施例B3
将8.10g的DL-乳酸聚合物(重均分子量：21900，标记量化法确定的羧基量：75.8μmol/g)溶于14.15g二氯甲烷中制备得到溶液。该溶液经称重后，并与水溶液相混合，所述的水溶液为将将0.93g肽A乙酸盐溶入0.95g蒸馏中并加热至60℃形成，然后以匀浆器于25000rpm乳化20秒形成W/O乳液。将该W/O乳液倾入1L的0.1％(w/w)的聚乙烯醇(EG-40，Nippon SynticChemical Industry Co.，Ltd.制造)水溶液中，该水溶液预先在18.0℃控制20秒，以homomixer(TokushuKikaK.K.制造)于7000rpm搅拌生成W/O/W乳液。该W/O/W乳液于室温搅拌3小时，蒸发二氯甲烷及乙醇或将二氯甲烷及乙醇驱散到外层水相中，使油相固化，过75μm筛，并以纯净水洗涤，以离心分离器(05PR-22：HITACHI)于2500rpm离心5分钟沉淀微囊，将沉淀微囊收集。将微囊再分散于少量蒸馏水中，向其中加入1.00g甘露醇使其溶解，将溶液冻干，约50℃下真空干燥30小时得粉末。微囊粉末的回收重量为5.44g，表示回收率为54.17％，肽A含量为8.03％。
实验实施例B4
将205.5g的DL-乳酸聚合物(重均分子量：21400，标记量化法确定的羧基量：76.1μmol/g)溶于354.3g二氯甲烷中，所得溶液减压下以0.2μm滤纸(EMFLOW，DFA4201FRP)过滤，并将温度控制在28.8℃。称取380.4g该溶液，并与水溶液相混合，所述的水溶液为将16.11g肽A乙酸盐溶入16.22g蒸馏水中并加热至60℃形成，搅拌混合液1分钟得到粗乳化液，然后以minimixer于10150rpm乳化2分钟形成W/O乳液，将该W/O乳液冷却至18℃，倾入25L的0.1％(w/w)聚乙烯醇(EG-40，Nippon Syntic Chemical IndustryCo.，Ltd.制造)水溶液中，该水溶液预先在18.7℃控制3分钟10秒，以HQMOMOMIC LINE FLOW(Tokushu Kika K.K.制造)7001rpm搅拌生成W/O/W乳液。该W/O/W乳液于18.5℃控温30分钟，不控温搅拌2小时30分钟，以蒸发二氯甲烷及乙醇或将二氯甲烷及乙醇驱散到外层水相中，使油相固化，过75μm过筛，以离心分离器(H600S，Kokusanenshinki制造)于2000rpm持续地沉淀微囊，将沉淀微囊收集。将微囊再分散于少量蒸馏水中并过90μm筛，向其中加入18.85g甘露醇使其溶解，将溶液冻干得粉末。微囊粉末的回收重量为117.6g，表示回收率为68.54％，肽A含量为7.76％。
实验实施例B5
将4.80g的DL-乳酸聚合物(重均分子量：28800，标记量化法确定的羧基量：78.1umol/g)溶于7.8g二氯甲烷中制备得到溶液。该溶液经称重后，并与水溶液相混合，所述的水溶液为将1.20g肽A乙酸盐溶入1.2g蒸馏水中并加热至60℃形成，然后以匀浆器于25000rpm乳化20秒形成W/O乳液。然后，将该W/O乳液倾入1.2L的0.1％(w/w)的聚乙烯醇(EG-40，Nippon SynticChemical Industry Co.，Ltd.制造)水溶液中，该水溶液预先在15.0℃控制20秒，以homomixer(Tokushu Kika K.K制造)于7000rpm搅拌生成W/O/W乳液。该W/O/W乳液于室温搅拌3小时，蒸发二氯甲烷及乙醇或将二氯甲烷及乙醇驱散到外层水相中，使油相固化，过75μm筛，并以纯净水洗涤，以离心分离器(05PR-22：HITACHI)于2200rpm离心5分钟沉淀微囊，将沉淀微囊收集。将微囊再分散于少量蒸馏水中，向其中加入0.30g甘露醇使其溶解，将溶液冻干成粉状物。微囊粉末的回收重量为3.42g，回收率为53.56％，肽A含量为11.08％。
实验实施例B1
将实施例B1所述的约69mg微囊分散于0.3mL分散介质(包含0.15mg羧甲基纤维素、0.3mg聚山梨醇酯80及15mg甘露醇的蒸馏水溶液)中，然后以22G注射针头对7周龄SD雄性大鼠经背部皮下给药。在给药后给定的时间，处死大鼠并清除给药部位残留微囊，将其中包含的肽A定量后除以初始给药量，得到如表3所示的残留率。
         [表3]
    残留率：肽A
    一天后     89.7％
由表3可知，通过加入过量肽A制备的实施例B1微囊，可包含大量生理活性物质，同时，并可极其有效地抑制生理活性物质的初始过度释放。此外，从另一批同样的制剂可以看出，该微囊实现了生理活性物质在较长期内的恒速释放。
实验实施例B2
将实施例B2所述的约73mg微囊分散于0.3mL分散介质(包含0.15mg羧甲基纤维素、0.3mg聚山梨醇酯80及15mg甘露醇的蒸馏水溶液)中，然后以22G注射针头对7周龄SD雄性大鼠经背部皮下给药。在给药后给定的时间，处死大鼠并清除给药部位残留微囊，将其中包含的肽A定量后除以初始给药量，得到如表4所示的残留率。
        [表4]
    残留率：肽A
    一天后     95.2％
    2周后     86.2％
由表4可知，仅混合肽A制备的实施例B2微囊，可包含生理活性物质，可充分抑制生理活性物质的初始过度释放，并长期以近似恒速释放药物。
实验实施例B3
将实施例B3所述的约112mg微囊分散于0.3mL分散介质(包含0.15mg羧甲基纤维素、0.3mg聚山梨醇酯80及15mg甘露醇的蒸馏水溶液)中，然后以22G注射针头对7周龄SD雄性大鼠经背部皮下给药。在给药后给定的时间，处死大鼠并清除给药部位残留微囊，将其中包含的肽A定量后除以初始给药量，得到如表5所示的残留率。
       [表5]
    残留率：肽A
    一天后     87.7％
由表5可知，仅混合肽A制备的实施例B3微囊，可包含生理活性物质，可充分抑制生理活性物质的初始过度释放，并长期以近似恒速释放药物。
实验实施例B4
将实施例B4所述的约116mg微囊分散于0.3mL分散介质(包含0.15mg羧甲基纤维素、0.3mg聚山梨醇酯80及15mg甘露醇的蒸馏水溶液)中，然后以22G注射针头对7周龄SD雄性大鼠经背部皮下给药。在给药后给定的时间，处死大鼠并清除给药部位残留微囊，将其中包含的肽A定量后除以初始给药量，得到如表6所示的残留率。
          [表6]
    残留率：肽A
    一天后     84.7％
由表6可知，仅混合肽A制备的实施例B4微囊，可包含生理活性物质，可充分抑制生理活性物质的初始过度释放，并长期以近似恒速释放药物。
实验实施例B5
将实施例B5所述的48.7mg微囊分散于0.3mL分散介质(包含0.15mg羧甲基纤维素、0.3mg聚山梨醇酯80及15mg甘露醇的蒸馏水溶液)中，然后以22G注射针头对7周龄SD雄性大鼠经背部皮下给药。在给药后的给定时间，处死大鼠并清除给药部位残留微囊，将其中包含的肽A定量后除以初始给药量，得到如表7所示的残留率。
        [表7]
    残留率：肽A
    1天后     83.1％
    2周后     73.0％
    4周后     65.3％
    8周后     49.1％
    12周后     37.5％
    16周后     25.7％
    20周后     13.6％
    26周后     2.4％
    28周后     1.4％
由表7可知，仅混合肽A制备的实施例B5微囊，可包含生理活性物质，并合适地抑制生理活性物质的初始过度释放，并且该微囊实现了生理活性物质地长期恒速释放。
参考实施例C7
将206.6g的DL-乳酸聚合物(重均分子量：21900，标记量化法确定的羧基量：66.7μmol/g)溶于354.8g二氯甲烷中得到溶液，将形成的溶液温热并保持在30℃。称出381.5g该溶液，并下述溶液混合，该溶液为将15.8g亮丙瑞林(leuproreline)乙酸盐溶入16.6g冰乙酸溶液(0.6g冰乙酸溶于31.75g蒸馏水中)中并加热至约55℃形成。然后以minimixer(转速：约10,000rpm)(Tokushu Kika K.K.制造)乳化形成W/O乳液。然后，将该W/O乳液冷却至18.0℃，倾入25L预先控制在18.0℃的含0.1％(w/w)聚乙烯醇(EG-40，NipponSyntic Chemical Industry Co.，Ltd.制造)及1％甘露醇溶液中，然后以HOMOMIC LINE FLOW(Tokushu Kika K.K.制造)乳化生成W/O/W乳液(涡轮转速：约7,000rpm；循环泵转速：约2,000rpm)。该W/O/W乳液带水干燥3小时，过75μm标准筛，然后以离心分离器(H-600S，国产离心器)(转速：约2,000rpm；流速：约600ml/分钟)持续地沉淀微囊，并将沉淀微囊收集。将微囊再分散于少量蒸馏水中并过标准90μm筛，向其中加入18.9g甘露醇使其溶解，以冻干机(TRIOMASTER，Kyouwa Sinkuu K.K.制造)将溶液冻干得粉末(微囊粉末)。微囊的亮丙瑞林乙酸盐含量为8.2％，回收率为75％。添加乙酸可成功地获得W/O乳液，向外层水相加入甘露醇可提高微囊的可分散性。
实验实施例C1
将参考实施例C7得到约110mg微囊分散于0.3mL分散介质(包含0.15mg羧甲基纤维素、0.3mg聚山梨醇酯80及15mg甘露醇的蒸馏水溶液)中，然后以22G注射针头对7周龄SD雄性大鼠经背部皮下给药。在给药后的给定时间，处死大鼠并将清除给药部位残留的微囊，将其中包含的肽A定量后除以初始给药量，得到如表8所示的残留率。
         [表8]
      残留率：肽A
    一天后     96.6％
    2周后     89.8％
    4周后     84.1％
由表2可知，仅加入肽A制备的参考实施例C7微囊，可以高捕获效率包含生理活性物质，并具有良好的分散性，还可抑制生理活性物质的初始过度释放，此外，该微囊在长期内以恒速释放生理活性物质。
工业适用性
本发明的控释组合物可包含大量的生理活性物质，可抑制活性物质的初始过度释放，并实现在长时间内以稳定的速率释放。

Claims (37)

1.一种控释组合物，包括(1)生理活性物质或其盐，约占组合物总重的14％(w/w)～约24％(w/w)，(2)选自3-羟基-2-萘甲酸及1-羟基-2-萘甲酸或其盐的羟基萘甲酸，及(3)一种乳酸聚合物或其盐，具有15000～50000的重均分子量，其中分子量为5000或更小的聚合物的含量为约5％重量或更小，其中，该羟基萘甲酸或其盐与生理活性物质或其盐的摩尔比为3∶4～4∶3。
2.权利要求1中所述的控释组合物，其中，乳酸聚合物的重均分子量为15000～30000。
3.权利要求1中所述的控释组合物，其中，生理活性物质为LH-RH衍生物。
4.权利要求3中所述的控释组合物，其中LH-RH衍生物为下式所示的肽：
5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-Y-Leu-Arg-Pro-Z[其中，Y表示DLeu、DAla、DTrp、DSer(tBu)、D2Nal或DHis(ImBzl)，且Z表示NH-C2Hs或Gly-NH2]，或其盐。
5.权利要求1中所述的控释组合物，其中生理活性物质或其盐为下式所示的LH-RH衍生物：
5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-DLeu-Leu-Arg-Pro-NH-C2H5或其乙酸盐，且羟基萘甲酸为3-羟基-2-萘甲酸或1-羟基-2-萘甲酸。
6.一种包括权利要求1中所述的控释组合物的药物。
7.一种预防或治疗前列腺癌、前列腺肥大、子宫内膜异位、子宫肌瘤、子宫纤维瘤、性早熟、痛经或乳腺癌的药物或避孕药物，包括权利要求3中所述的控释组合物。
8.一种预防绝经前乳腺癌术后乳腺癌复发的药物，包括权利要求3中所述的缓释组合物。
9.一种预防或治疗前列腺癌、前列腺肥大、子宫内膜异位、子宫肌瘤、性早熟、痛经、乳腺癌的方法或避孕方法，包括对哺乳动物施用有效量的权利要求3中所述的控释组合物。
10.一种预防绝经前乳腺癌术后乳腺癌复发的方法，包括对哺乳动物施用有效量的权利要求3中所述的缓释组合物。
11.一种控释组合物，包括生理活性物质或其盐，及具有15000～50000的重均分子量的乳酸聚合物或其盐，其中分子量为5000或更小的聚合物的含量为约5％重量或更小。
12.一种控释组合物，包括生理活性物质或其盐，及羟基萘甲酸或其盐，以及具有15000～50000的重均分子量的乳酸聚合物或其盐，其中分子量为5000或更小的聚合物的含量为约5％重量或更小。
13.权利要求11中所述的控释组合物，包括(1)一种生理活性物质或其盐，约占组合物总重的3％(w/w)～约24％(w/w)，(2)一种乳酸聚合物或其盐，其具有15000～50000的重均分子量，其中分子量为5000或更小的聚合物的含量为约5％重量或更小。
14.权利要求11～13中任何一项所述的控释组合物，其中乳酸聚合物中分子量为3000或更小的聚合物的含量为约1.5％重量或更小。
15.权利要求11～13中任何一项所述的控释组合物，其中乳酸聚合物分子量为1000或更小的聚合物的含量为约0.1％重量或更小。
16.权利要求11～15中任何一项所述的控释组合物，其中乳酸聚合物分子量为15000～40000。
17.权利要求11～15中任何一项所述的控释组合物，其中乳酸聚合物重均分子量为17000～26000。
18.权利要求11中所述的控释组合物，其中羟基萘甲酸为3-羟基-2萘甲酸或1-羟基-2-萘甲酸。
19.权利要求11或13中所述的控释组合物，其中生理活性物质为具有生理活性的肽。
20.权利要求12中所述的控释组合物，其中生理活性物质为具有生理活性的肽。
21.权利要求19中所述的控释组合物，其中生理活性物质为LH-RH衍生物。
22.权利要求20中所述的控释组合物，其中生理活性物质为LH-RH衍生物。
23.权利要求21或权利要求22中所述的控释组合物，其中LH-RH衍生物为下式所示的肽：
5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-Y-Leu-Arg-Pro-Z[其中，Y表示DLeu、DAla、DTrp、DSer(tBu)、D2Nal或DHis(ImBzl)，且Z表示NH-C2H5或Gly-NH2]，或其盐。
24.权利要求21中所述的控释组合物，其中LH-RH衍生物或其盐占组合物总重的3％(w/w)～24％(w/w)。
25.权利要求22中所述的控释组合物，其中羟基萘甲酸或其盐与LH-RH衍生物或其盐的摩尔比为3∶4～4∶3。
26.权利要求22中所述的控释组合物，其中LH-RH衍生物或其盐占组合物总重的14％(w/w)～24％(w/w)。
27.权利要求11～13中任何一项所述的控释组合物用作注射剂。
28.一种制备权利要求11中所述的控释组合物的方法，包括自生理活性物质或其盐及乳酸聚合物或其盐的混合溶液中除去溶剂，该乳酸聚合物或其盐具有15000～50000的重均分子量，其中分子量为5000或更小的聚合物的含量约5％重量或更小。
29.一种制备权利要求12中所述的控释组合物的方法，包括自生理活性物质或其盐，羟基萘甲酸或其盐及乳酸聚合物或其盐的混合溶液中除去溶剂，该乳酸聚合物或其盐具有15000～50000的重均分子量，其中分子量为5000或更小的聚合物的含量约5％重量或更小。
30.一种制备权利要求29中所述的控释组合物的方法，包括混合及分散生理活性物质或其盐于包含羟基萘甲酸或其盐及乳酸聚合物或其盐的有机溶液中，并除去溶剂，所述的乳酸聚合物或其盐具有15000～50000的重均分子量，其中分子量为5000或更小的聚合物的含量为约5％重量或更小。
31.一种制备权利要求30中所述的控释组合物的方法，其中生理活性物质或其盐为包含生理活性物质或其盐的水溶液。
32.根据权利要求30的制备方法，其中生理活性物质的盐为与游离碱或酸形成的盐。
33.一种包含权利要求11～13中任何一项所述的控释组合物的药物。
34.一种预防或治疗前列腺癌、前列腺肥大、子宫内膜异位、子宫肌瘤、子宫纤维瘤、性早熟、痛经或乳腺癌的药物或避孕药物，包括权利要求21或22中所述的控释组合物。
35.一种预防绝经前乳腺癌术后乳腺癌复发的药物，包括权利要求21或22所述的控释组合物。
36.一种预防或治疗前列腺癌、前列腺肥大、子宫内膜异位、子宫肌瘤、性早熟、痛经、乳腺癌的方法或避孕方法，包括对哺乳动物施用有效量的权利要求21或22中所述的控释组合物。
37.一种预防绝经前乳腺癌术后乳腺癌复发的方法，包括对哺乳动物施用有效量的权利要求21或22所述的控释组合物。
CNB028130618A 2001-06-29 2002-06-28 控释组合物及其制备方法 Expired - Lifetime CN1292796C (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2001199484 2001-06-29
JP199484/2001 2001-06-29
JP340993/2001 2001-11-06
JP2001340993 2001-11-06

Related Child Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB2005100896706A Division CN100348265C (zh) 2001-06-29 2002-06-28 控释组合物及其制备方法
CN200610093268A Division CN100577206C (zh) 2001-06-29 2002-06-28 控释组合物及其制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1535168A true CN1535168A (zh) 2004-10-06
CN1292796C CN1292796C (zh) 2007-01-03

Family

ID=26617910

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB2005100896706A Expired - Fee Related CN100348265C (zh) 2001-06-29 2002-06-28 控释组合物及其制备方法
CNB028130618A Expired - Lifetime CN1292796C (zh) 2001-06-29 2002-06-28 控释组合物及其制备方法
CN200610093268A Expired - Fee Related CN100577206C (zh) 2001-06-29 2002-06-28 控释组合物及其制备方法

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB2005100896706A Expired - Fee Related CN100348265C (zh) 2001-06-29 2002-06-28 控释组合物及其制备方法

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN200610093268A Expired - Fee Related CN100577206C (zh) 2001-06-29 2002-06-28 控释组合物及其制备方法

Country Status (34)

Country Link
US (4) US7429559B2 (zh)
EP (3) EP1330293B2 (zh)
JP (5) JP2003206240A (zh)
KR (2) KR100916173B1 (zh)
CN (3) CN100348265C (zh)
AR (2) AR034641A1 (zh)
AT (3) ATE326264T1 (zh)
AU (2) AU2002311631B2 (zh)
BR (1) BRPI0210561B8 (zh)
CA (1) CA2455392C (zh)
CO (1) CO5540367A2 (zh)
CR (1) CR11283A (zh)
CY (2) CY1105071T1 (zh)
CZ (1) CZ306327B6 (zh)
DE (2) DE60225481T2 (zh)
DK (2) DK1949936T3 (zh)
ES (2) ES2366677T3 (zh)
HK (1) HK1056332A1 (zh)
HU (1) HU230351B1 (zh)
IL (3) IL159059A0 (zh)
MX (1) MXPA03011456A (zh)
MY (1) MY142066A (zh)
NO (1) NO331883B1 (zh)
NZ (2) NZ529969A (zh)
PE (1) PE20030066A1 (zh)
PL (1) PL204903B1 (zh)
PT (2) PT1330293E (zh)
RU (1) RU2301661C2 (zh)
SG (1) SG180015A1 (zh)
SI (1) SI1949936T1 (zh)
SK (1) SK287577B6 (zh)
TW (2) TW200526267A (zh)
WO (1) WO2003002092A2 (zh)
ZA (1) ZA200309152B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105338966A (zh) * 2013-04-03 2016-02-17 东国制药株式会社 包含多奈哌齐的非口服用药物组合物

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ505651A (en) 1998-01-16 2003-08-29 Takeda Chemical Industries Ltd Sustained release composition comprising biologically active substance, hydroxynaphthoic acid and biodegradable polymer
TW200526267A (en) * 2001-06-29 2005-08-16 Takeda Chemical Industries Ltd Controlled release composition and method of producing the same
TWI225416B (en) * 2001-06-29 2004-12-21 Takeda Chemical Industries Ltd Sustained-release composition and process for producing the same
DK1532985T3 (en) * 2002-06-25 2016-12-05 Takeda Pharmaceuticals Co PROCEDURE FOR PREPARING A COMPOSITION WITH LONG-TERM RELEASE
US20070207211A1 (en) * 2003-04-10 2007-09-06 Pr Pharmaceuticals, Inc. Emulsion-based microparticles and methods for the production thereof
PT1615959E (pt) * 2003-04-10 2013-08-29 Evonik Corp Um método para a produção de micropartículas à base de emulsão
US8871269B2 (en) * 2003-07-15 2014-10-28 Evonik Corporation Method for the preparation of controlled release formulations
CA2533592C (en) * 2003-07-23 2015-11-10 Pr Pharmaceuticals, Inc. Controlled release compositions
TW200529890A (en) * 2004-02-10 2005-09-16 Takeda Pharmaceutical Sustained-release preparations
TW200613012A (en) * 2004-07-02 2006-05-01 Takeda Pharmaceuticals Co Sustained-release composition, process for producing the same and use of the same
US20060251581A1 (en) * 2005-05-09 2006-11-09 Mcintyre Jon T Method for treatment of uterine fibroid tumors
US20070149457A1 (en) * 2005-12-13 2007-06-28 Byron Rubin Stable solid forms of enterostatin
ES2397712T3 (es) 2006-01-18 2013-03-08 Qps, Llc Composiciones farmacéuticas con estabilidad reforzada
US7858663B1 (en) * 2007-10-31 2010-12-28 Pisgah Laboratories, Inc. Physical and chemical properties of thyroid hormone organic acid addition salts
WO2008075762A1 (en) 2006-12-18 2008-06-26 Takeda Pharmaceutical Company Limited Sustained-release composition and method for producing the same
US20110319987A1 (en) * 2009-05-20 2011-12-29 Arsenal Medical Medical implant
WO2015088990A1 (en) 2013-12-09 2015-06-18 Durect Corporation Pharmaceutically active agent complexes, polymer complexes, and compositions and methods involving the same
CN103751851A (zh) * 2014-01-17 2014-04-30 东华大学 一种无机/有机多药物控释复合纳米纤维支架的制备方法
KR101558083B1 (ko) * 2014-04-07 2015-10-07 에스케이케미칼주식회사 약물함유 고분자미립구 제조방법
CN106456704A (zh) 2014-04-16 2017-02-22 Veyx-药物有限公司 兽药组合物和其应用
US10787920B2 (en) 2016-10-12 2020-09-29 General Electric Company Turbine engine inducer assembly
KR102089737B1 (ko) * 2017-11-01 2020-03-16 한국화학연구원 에씨탈로프람을 함유한 미립구형 서방출 주사제 및 그의 제조방법
WO2024095158A1 (en) 2022-10-31 2024-05-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dosing of orexin type 2 receptor agonists

Family Cites Families (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3297033A (en) 1963-10-31 1967-01-10 American Cyanamid Co Surgical sutures
US3565869A (en) 1968-12-23 1971-02-23 American Cyanamid Co Extrudable and stretchable polyglycolic acid and process for preparing same
US3773919A (en) 1969-10-23 1973-11-20 Du Pont Polylactide-drug mixtures
US3755558A (en) 1971-02-23 1973-08-28 Du Pont Polylactide drug mixtures for topical application atelet aggregation
US3839297A (en) 1971-11-22 1974-10-01 Ethicon Inc Use of stannous octoate catalyst in the manufacture of l(-)lactide-glycolide copolymer sutures
US3912692A (en) 1973-05-03 1975-10-14 American Cyanamid Co Process for polymerizing a substantially pure glycolide composition
US3890283A (en) 1973-06-04 1975-06-17 American Cyanamid Co Process for post-polymerizing polyglycolic acid
US4258063A (en) 1978-06-23 1981-03-24 Henkel Corporation Self-emulsifying cosmetic base
US4249531A (en) 1979-07-05 1981-02-10 Alza Corporation Bioerodible system for delivering drug manufactured from poly(carboxylic acid)
US4273920A (en) 1979-09-12 1981-06-16 Eli Lilly And Company Polymerization process and product
PH19942A (en) 1980-11-18 1986-08-14 Sintex Inc Microencapsulation of water soluble polypeptides
IE52535B1 (en) 1981-02-16 1987-12-09 Ici Plc Continuous release pharmaceutical compositions
US4479911A (en) 1982-01-28 1984-10-30 Sandoz, Inc. Process for preparation of microspheres and modification of release rate of core material
US4605730A (en) 1982-10-01 1986-08-12 Ethicon, Inc. Surgical articles of copolymers of glycolide and ε-caprolactone and methods of producing the same
US4539981A (en) 1982-11-08 1985-09-10 Johnson & Johnson Products, Inc. Absorbable bone fixation device
FR2537980B1 (fr) 1982-12-17 1986-12-19 Sandoz Sa Derives d'acides hydroxycarboxyliques oligomeres, leur preparation et leur utilisation
CH656884A5 (de) 1983-08-26 1986-07-31 Sandoz Ag Polyolester, deren herstellung und verwendung.
JPS60100516A (ja) 1983-11-04 1985-06-04 Takeda Chem Ind Ltd 徐放型マイクロカプセルの製造法
JPH0678425B2 (ja) 1984-07-06 1994-10-05 和光純薬工業株式会社 重合体の新規製造法
CA1256638A (en) 1984-07-06 1989-06-27 Motoaki Tanaka Polymer and its production
DE3678308D1 (de) 1985-02-07 1991-05-02 Takeda Chemical Industries Ltd Verfahren zur herstellung von mikrokapseln.
JP2551756B2 (ja) 1985-05-07 1996-11-06 武田薬品工業株式会社 ポリオキシカルボン酸エステルおよびその製造法
EP0452111B1 (en) * 1990-04-13 1998-07-15 Takeda Chemical Industries, Ltd. Biodegradable high-molecular polymers, production and use thereof
JP3277342B2 (ja) 1992-09-02 2002-04-22 武田薬品工業株式会社 徐放性マイクロカプセルの製造法
US5353086A (en) * 1993-05-03 1994-10-04 Eastman Kodak Company Textured surface with canted channels for an automatic tray processor
DE4342092B4 (de) * 1993-12-09 2007-01-11 Zentaris Gmbh Langwirkende Injektionssuspension und Verfahren zur Herstellung
JP3490171B2 (ja) 1994-02-21 2004-01-26 武田薬品工業株式会社 生体内分解性ポリマーの末端カルボキシル基におけるエステル
US5594091A (en) 1994-02-21 1997-01-14 Takeda Chemical Industries, Ltd. Matrix for sustained-release preparation
US5763513A (en) 1994-05-19 1998-06-09 Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. L-lactic acid polymer composition, molded product and film
JPH08259460A (ja) * 1995-01-23 1996-10-08 Takeda Chem Ind Ltd 徐放性製剤の製造法
JP3902272B2 (ja) * 1995-09-04 2007-04-04 武田薬品工業株式会社 徐放性製剤の製造法
US5922662A (en) * 1996-08-07 1999-07-13 Colgate Palmolive Company High foaming nonionic surfactant based liquid detergent
PT839525E (pt) 1996-10-31 2004-10-29 Takeda Chemical Industries Ltd Preparacao de libertacao prolongada
JPH10273447A (ja) * 1997-01-29 1998-10-13 Takeda Chem Ind Ltd 徐放性マイクロスフィア、その製造法および用途
AU5678398A (en) 1997-01-29 1998-08-18 Takeda Chemical Industries Ltd. Sustained-release microspheres, their production and use
NZ505651A (en) 1998-01-16 2003-08-29 Takeda Chemical Industries Ltd Sustained release composition comprising biologically active substance, hydroxynaphthoic acid and biodegradable polymer
JPH11269094A (ja) 1998-01-16 1999-10-05 Takeda Chem Ind Ltd 徐放性組成物、その製造法および用途
US6114495A (en) 1998-04-01 2000-09-05 Cargill Incorporated Lactic acid residue containing polymer composition and product having improved stability, and method for preparation and use thereof
US6565874B1 (en) 1998-10-28 2003-05-20 Atrix Laboratories Polymeric delivery formulations of leuprolide with improved efficacy
DE69923795T2 (de) * 1998-12-15 2006-03-16 Takeda Pharmaceutical Co. Ltd. Verfahren zur Herstellung biologisch-abbaubarer Polyester
JP2000238051A (ja) † 1999-02-23 2000-09-05 Kansei Corp 表皮シートの発泡成形型へのセッティング方法
NZ516466A (en) * 1999-07-15 2003-02-28 Takeda Chemical Industries Ltd Sustained release compositions, process for producing the same and use thereof
JP2001081043A (ja) * 1999-07-15 2001-03-27 Takeda Chem Ind Ltd 徐放性組成物、その製造法および用途
JP3837607B2 (ja) † 2000-05-29 2006-10-25 Ｔｃｍ株式会社 マスト用溶接位置決め治具
ATE322513T1 (de) 2000-08-07 2006-04-15 Wako Pure Chem Ind Ltd Milchsäurepolymer und verfahren zu dessen herstellung
AU2002218494A1 (en) 2000-11-29 2002-06-11 Takeda Chemical Industries Ltd. Medicinal compositions and process for producing the same
WO2002047722A1 (fr) * 2000-12-15 2002-06-20 Takeda Chemical Industries, Ltd. Compositions medicinales agoniste ou antagoniste de la gonadoliberine non peptidyl, methode de production et utilisation desdites compositions
TW200526267A (en) * 2001-06-29 2005-08-16 Takeda Chemical Industries Ltd Controlled release composition and method of producing the same

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105338966A (zh) * 2013-04-03 2016-02-17 东国制药株式会社 包含多奈哌齐的非口服用药物组合物

Also Published As

Publication number Publication date
US7429559B2 (en) 2008-09-30
HUP0400378A2 (hu) 2004-12-28
IL159059A0 (en) 2004-05-12
US8246987B2 (en) 2012-08-21
CO5540367A2 (es) 2005-07-29
JP2010189428A (ja) 2010-09-02
EP1949936A3 (en) 2008-10-08
EP1491236B1 (en) 2008-03-05
DE60211464D1 (de) 2006-06-22
HUP0400378A3 (en) 2010-01-28
HU230351B1 (hu) 2016-02-29
NO20035738L (no) 2004-02-27
ES2263788T3 (es) 2006-12-16
WO2003002092A2 (en) 2003-01-09
IL186782A0 (en) 2008-02-09
DK1330293T4 (da) 2011-01-10
EP1491236A1 (en) 2004-12-29
PL204903B1 (pl) 2010-02-26
EP1949936B1 (en) 2011-05-18
PT1949936E (pt) 2011-07-12
EP1330293B2 (en) 2010-10-27
KR100916173B1 (ko) 2009-09-08
JP2009167203A (ja) 2009-07-30
DK1949936T3 (da) 2011-08-15
EP1330293B1 (en) 2006-05-17
DK1330293T3 (da) 2006-09-11
KR20040018402A (ko) 2004-03-03
CY1111708T1 (el) 2015-10-07
US20110166084A1 (en) 2011-07-07
AU2002311631B2 (en) 2007-02-08
SI1949936T1 (sl) 2011-08-31
KR20090020708A (ko) 2009-02-26
ES2366677T3 (es) 2011-10-24
AR098261A2 (es) 2016-05-18
PE20030066A1 (es) 2003-03-20
AU2006246508A1 (en) 2006-12-21
NO331883B1 (no) 2012-04-23
NZ541884A (en) 2007-01-26
HK1056332A1 (en) 2004-02-13
CZ20033493A3 (cs) 2004-08-18
JP2003206240A (ja) 2003-07-22
AR034641A1 (es) 2004-03-03
ATE387937T1 (de) 2008-03-15
US8815801B2 (en) 2014-08-26
CR11283A (es) 2010-05-31
SG180015A1 (en) 2012-05-30
CY1105071T1 (el) 2010-03-03
IL159059A (en) 2011-06-30
BRPI0210561B8 (pt) 2021-05-25
ES2263788T5 (es) 2011-02-22
BRPI0210561B1 (pt) 2018-08-14
ATE509668T1 (de) 2011-06-15
JP4819173B2 (ja) 2011-11-24
SK15602003A3 (sk) 2004-06-08
AU2006246508B2 (en) 2008-09-04
EP1330293A2 (en) 2003-07-30
CA2455392A1 (en) 2003-01-09
JP2010189427A (ja) 2010-09-02
BR0210561A (pt) 2004-06-22
CN1868458A (zh) 2006-11-29
CN100348265C (zh) 2007-11-14
CZ306327B6 (cs) 2016-12-07
MY142066A (en) 2010-08-30
CA2455392C (en) 2011-11-22
US8067030B2 (en) 2011-11-29
ZA200309152B (en) 2005-01-26
RU2301661C2 (ru) 2007-06-27
MXPA03011456A (es) 2004-07-01
EP1949936A2 (en) 2008-07-30
TW200526267A (en) 2005-08-16
NZ529969A (en) 2005-10-28
JP4819172B2 (ja) 2011-11-24
DE60211464T2 (de) 2006-09-07
PL367518A1 (en) 2005-02-21
US20030134800A1 (en) 2003-07-17
CN1724066A (zh) 2006-01-25
DE60225481D1 (de) 2008-04-17
DE60211464T3 (de) 2011-03-17
PT1330293E (pt) 2006-08-31
US20090005318A1 (en) 2009-01-01
CN1292796C (zh) 2007-01-03
DE60225481T2 (de) 2009-02-26
US20120283187A1 (en) 2012-11-08
SK287577B6 (sk) 2011-03-04
ATE326264T1 (de) 2006-06-15
TWI332407B (en) 2010-11-01
JP2004238400A (ja) 2004-08-26
RU2004102507A (ru) 2005-03-10
WO2003002092A3 (en) 2003-04-10
CN100577206C (zh) 2010-01-06
NO20035738D0 (no) 2003-12-19
KR100961413B1 (ko) 2010-06-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1292796C (zh) 控释组合物及其制备方法
CN1199686C (zh) 缓释组合物、其制备方法及其应用
CN1099893C (zh) 持续释放制剂
CN1662260A (zh) 缓释组合物的制备方法
CN1361685A (zh) 缓释组合物、其制备方法和用途
CN1535141A (zh) 缓释组合物及其制备方法
US9017715B2 (en) Prevention of molecular weight reduction of the polymer, impurity formation and gelling in polymer compositions
CN1620285A (zh) 新微球和其生产方法
CN1106653A (zh) 制备缓释制剂的方法
JP4927729B2 (ja) 性腺刺激ホルモン放出ホルモンアンタゴニスト
CN1109780A (zh) 抗内皮素物质的持续释放制剂
CN1134479C (zh) 制备聚合物的方法
CN1520313A (zh) 一种加速骨折愈合的组合物
CN1180768C (zh) 缓释制剂的制备方法
CN1322139A (zh) 阻滞激素依赖性癌症向激素非依赖性癌症转化的药物
CZ20002470A3 (cs) Prostředek s trvalým uvolňováním, způsob jeho výroby a jeho použití

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CX01 Expiry of patent term
CX01 Expiry of patent term

Granted publication date: 20070103