CN105338966A - 包含多奈哌齐的非口服用药物组合物 - Google Patents

包含多奈哌齐的非口服用药物组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN105338966A
CN105338966A CN201480020234.0A CN201480020234A CN105338966A CN 105338966 A CN105338966 A CN 105338966A CN 201480020234 A CN201480020234 A CN 201480020234A CN 105338966 A CN105338966 A CN 105338966A
Authority
CN
China
Prior art keywords
donepezil
microsphere
polymer
preparation
biocompatibility macromolecule
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201480020234.0A
Other languages
English (en)
Inventor
李德根
高诚振
严信
车庚会
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Dong Kook Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Dong Kook Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dong Kook Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Dong Kook Pharmaceutical Co Ltd
Publication of CN105338966A publication Critical patent/CN105338966A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本发明涉及一种包含多奈哌齐作为有效成分的非口服用组合物及其制备方法，通过将一直以口服或经皮给药的形式使用的多奈哌齐制备成包含生物可降解性生物相容性高分子聚合物及控释剂的微粒而提供一种缓释性非口服用药物组合物，使其在体内持续释放2～12周以上，从而能够得到减少对患者的给药频率，并且在血中长时间维持有效浓度的效果。

Description

包含多奈哌齐的非口服用药物组合物
技术领域
本发明涉及一种包含多奈哌齐作为有效成分的非口服用组合物及其制备方法，本发明的目的在于，通过将一直以口服或经皮给药的形式使用的多奈哌齐制备成包含生物可降解性生物相容性高分子聚合物及控释剂的微粒而提供一种缓释性非口服用药物组合物，使其在体内持续释放2～12周以上，用于获得减少对患者的给药频率，并且在血中长时间维持有效浓度的效果。
背景技术
近来，随着老年人口的增长，阿尔茨海默(Alzheimer)型痴呆症患者也增加，因此病人护理已经成为严重的社会问题，并且正迅速开发出抗痴呆药物(sntidementiadrugs)。盐酸多奈哌齐(donepezilhydrochloride)被广泛用作具有抑制乙酰胆碱酯酶的效果的阿尔茨海默病治疗剂。这些抗痴呆药物的大部分以片剂形态通过口服的方式进行给药。根据疾病或药物的特性，可以适当地选择药物而向患者给药。不仅可以以片剂、胶囊、糖浆或颗粒剂的形态进行给药，还可以使用注射给药、直肠给药及经皮给药等方式。但是给正处于发病状态下的痴呆患者口服抗痴呆药是一件困难的事情。
为了通过减少服药频率而改善患者的便利性及依从性以及长时间持续维持药物的浓度，缓释性注射剂被认为是非常有用的给药方法。然而，将抗痴呆药物长时间(例如，4周以上)施用于患者时，很难使药物在体内维持生物学活性的同时，并持续均匀地释放。因此，对于长时间具有稳定的药物释放性的抗痴呆药物的释放性注射剂的要求，正在持续增加。
目前，在市场上销售的盐酸多奈哌齐口服制剂的处方模式如下所述。通常的处方为，刚开始在睡前以5mg的用量进行给药，按照上述方式以一天一次的频率进行4～6周的给药，之后将用量增加至10mg，并以一天一次的频率进行给药。通过这种方式对初次患者进行治疗时，存在对于每天进行口服给药的服药依从性降低的缺点。因此需要开发出缓释性注射剂。然而，目前为止，没有将多奈哌齐作为缓释性注射剂而开发的案例。
作为用于治疗阿尔茨海默病的释放性制剂的案例有PengchengZhang等制备多奈哌齐的缓释性微粒，并对其进行评价的例子(PengchengZhang，LingliChen，WangwenGu，ZhenghongXu，YuGao，YapingLi，Invitroandinvivoevaluationofdonepezil-sustainedreleasemicroparticlesforthetreatmentofAlzheimer′sdisease，Biomaterials，28(2007)1882～1888)。他们利用丙交酯和乙交酯的共聚物来制备了包含多奈哌齐的微球，但是微球中的多奈哌齐的含量为13.2％左右，药物包封率仅为66％，因此存在药物损失多，以及为了适用于实际患者而需要的给药量非常多的问题。
对此，需要开发出一种作为多奈哌齐的缓释性非口服用制剂，该制剂不需要过多给药，并且长时间具有稳定的药物释放性，并且能够持续维持血中的有效浓度。
发明内容
要解决的技术问题
本发明是为了改善多奈哌齐的服药依从性而提出的。本发明的目的在于，提供一种缓释性非口服用制剂，所述制剂是通过将多奈哌齐和生物可降解性生物相容性高分子聚合物与控释剂一起制备成微球，从而具有长时间稳定的药物释放性。
技术方案
为了实现上述目，本发明提供一种多奈哌齐微球，所述微球为由包含多奈哌齐或其药学上可接受的盐的生物可降解性生物相容性高分子聚合物形成的多奈哌齐微球，所述微球中的多奈哌齐含量为15重量％以上。
本发明的多奈哌齐微球可以进一步包含作为控释剂的多奈哌齐的难溶性盐，并且，作为控释剂使用的难溶性盐可以列举如昔萘酸盐(xinafoate)、萘二磺酸盐(napadisilate)或双羟萘酸盐(pamoate)。
本发明的多奈哌齐微球中，生物可降解性生物相容性高分子聚合物的固有粘度为0.5至1.9dL/g，例如，可以为聚乙丙交酯(poly(lactide-co-glycolide))、聚丙交酯(polylactide)、聚乙交酯、聚己内酯、明胶、透明质酸或它们的混合物，优选为聚乙交酯、聚丙交酯及聚乙交酯和聚丙交酯共聚物中的至少一种。尤其是聚乙交酯和聚丙交酯共聚物时，丙交酯和乙交酯的摩尔比优选为50:50至90:10，最优选为85:15。
本发明的多奈哌齐微球的大小(D50)可以为10至200μm，并且，微球中的多奈哌齐的含量优选为15至50重量％。如果微球中的多奈哌齐的含量少于15重量％，则因过多的给药量而会存在服药依从性降低的问题；如果微球中的多奈哌齐的含量超过50重量％，则药物释放加快，因此会存在不能得到充分的缓释性效果的问题，因此不优选。
根据本发明的多奈哌齐微球，多奈哌齐的释放时间可以持续2周至12周以上。
用于实现本发明的另一目的的多奈哌齐微球的制备方法包括以下步骤：将多奈哌齐或其药学上可接受的盐及生物可降解性生物相容性高分子聚合物溶解到1种以上的溶剂中；将所述多奈哌齐及生物可降解性生物相容性高分子聚合物的溶液加入到亲水性高分子聚合物水溶液中，并进行搅拌，从而形成微球；以及去除溶剂。
根据本发明的多奈哌齐微球的制备方法中，根据需要可以进一步包含用乙醇等溶剂来清洗微球的步骤。通过所述步骤可以抑制多奈哌齐的初期释放。
此外，本发明提供一种非口服用药物组合物，所述组合物包含含有多奈哌齐或其药学上可接受的盐的多奈哌齐微球及药学上可接受的载体。其中，非口服用药物组合物尤其优选为注射剂。
根据本发明的包含多奈哌齐或其药学上可接受的盐的药物组合物，可以作为阿尔茨海默形态的痴呆症状的治疗剂使用，并且，根据患者的年龄、症状及给药剂型等，可以对给药用量进行多种调节。对于多奈哌齐的用量方面，可以以2.0至15.0mg/天量进行给药，优选以5.0至10.0mg/天的量进行给药。
根据本发明的多奈哌齐微球，可以以在最终给药时，悬浮在可注射的悬浮剂中而进行给药的制剂提供。可注射的悬浮剂可以包含作为水溶性有机载体，例如，等渗剂、增稠剂、表面活性剂及缓冲剂等。可使用的等渗剂可以为甘露醇、蔗糖、山梨糖醇、海藻糖、乳糖及氯化钠等的水溶性赋形剂或糖类；作为增稠剂，可以列举如羧甲基纤维素钠(carmellosesodium)、羧甲基纤维素钠或聚维酮等。表面活性剂可以使用属于聚氧乙烯脱水山梨醇种类的聚山梨酸酯80或聚山梨醇酯20等，也可以使用属于脱水山梨醇酯种类的司盘80或司盘20等。另外，作为缓冲剂，可以使用磷酸一氢钠(sodiummonohydrogenphosphate)、无水柠檬酸、氢氧化钠及氯化钠等。
有益效果
根据本发明的多奈哌齐微球具有长时间稳定的药物释放性，从而能够使多奈哌齐在血液内，维持有效浓度2周至12周以上，因此制备成注射剂等非口服用制剂时，能够持续安全地发挥效果，从而能够改善患者的服药依从性。
附图说明
图1为示出对各实施例的多奈哌齐微球的形态进行测定的扫描式电子显微镜(SEM)分析结果的照片。
图2为示出各实施例的多奈哌齐微球的根据时间的溶出率的图表。
图3为示出将各实施例的多奈哌齐微球悬浮剂进行活体内给药时，根据时间的血中药物浓度的图表。
具体实施方式
下面，通过实施例更加具体地说明本发明。但是，这些实施例仅是为了例示本发明，本发明的范围并不限定于这些实施例。
实施例1：多奈哌齐微球的制备
在1.4g的生物相容性高分子聚合物(RESOMERRG858S生产厂家：勃林格殷格翰公司(BoehringerIngelheim))及0.6g的多奈哌齐碱(donepezilbase)(生产厂家：Megafine，印度)中添加12.6g的二氯甲烷(生产厂家：默克公司(Merck))，并进行搅拌而使其完全溶解，从而得到分散液。
在微球制备反应器中，添加500mL的0.5％聚乙烯醇(Mn＝30,000～70,000；西格玛(Sigma))水溶液，并设置成10℃，并且以每分钟3,000次的速度进行搅拌，同时利用注射器缓慢添加之前制成的分散液，从而制得微球。然后，提高温度，并挥发有机溶剂2小时，然后冷却1小时至10℃。
用注射用水将制备的微球清洗数次后，利用25μm及150μm大小的筛网来进行湿式过滤，并将其冷冻干燥64小时。
实施例1-1：微球的制备
使用生物相容性高分子聚合物(RESOMERRG757S生产厂家：勃林格殷格翰公司)，其余的制备方法按照与实施例1的方法相同的方法来实施，从而制得微球。
实施例1-2：微球的制备
在0.8g的生物相容性高分子聚合物(RESOMERRG858S生产厂家：勃林格殷格翰公司)及1.2g的多奈哌齐碱(生产厂家：Megafine，印度)中添加12.6g的二氯甲烷(生产厂家：默克公司)，并进行搅拌而使其完全溶解，从而得到分散液，其余的制备工序按照与实施例1的工序相同的工序来实施，从而制得微球。
实施例2至7：根据控释剂(昔萘酸：xinafoicacid)比例的微 球的制备
添加1.2g的生物相容性高分子聚合物(RESOMERRG858S生产厂家：勃林格殷格翰公司)及0.8g的多奈哌齐碱(生产厂家：Megafine，印度)，并分别添加相对于多奈哌齐为0.1～1.0当量的、作为控释剂的1-羟基-2-萘甲酸(1-Hydroxy-2-naphthoicacid)(昔萘酸，生产厂家：西格玛奥德里奇(SigmaAldrich))，并且添加10.8g的二氯甲烷(生产厂家：默克公司)而使其完全溶解，从而得到分散液。
在微球制备反应器中，添加500mL的0.5％聚乙烯醇(MN＝30,000～70,000；西格玛)水溶液，并设置成10℃，并且以每分钟3,000次的速度进行搅拌，同时利用注射器缓慢添加之前制成的分散液，从而制得微球。然后，提高温度，并挥发有机溶剂2小时，然后冷却1小时至10℃。
用注射用水将制备的微球清洗数次后，利用25μm及150μm大小的筛网来进行湿式过滤，并将其冷冻干燥64小时。
下述表1示出实施例2至7中，相对于多奈哌齐碱所使用的昔萘酸的当量。
表1
实施例 相对于多奈哌齐碱的昔萘酸的当量(eq)
实施例2 0.1
实施例3 0.25
实施例4 0.3
实施例5 0.4
实施例6 0.5
实施例7 1.0
实施例2-1：微球的制备
除了没有使用控释剂以外，按照与实施例2的工序相同的工序来实施，从而制得微球。
实施例8：利用多奈哌齐昔萘酸盐的微球的制备
添加1.0g的生物相容性高分子聚合物(RESOMERRG858S生产厂家：勃林格殷格翰公司)及1.0g的多奈哌齐昔萘酸盐(Donepezilxinafoate)(作为多奈哌齐碱，以固形物总重量计添加33.3％(w/w))，并添加9.0g的二氯甲烷(生产厂家：默克公司)而使其完全溶解，从而得到分散液。
在微球制备反应器中，添加500mL的0.5％聚乙烯醇(MN＝30,000～70,000；西格玛)水溶液，并设置成10℃，并且以每分钟3,000次的速度进行搅拌，同时利用注射器缓慢添加之前制成的分散液，从而制得微球。然后，提高温度，并挥发有机溶剂2小时，然后冷却1小时至10℃。
用注射用水将制备的微球清洗数次后，利用25μm及150μm大小的筛网来进行湿式过滤，并将其冷冻干燥64小时。
实施例8-1：微球的制备
相对于多奈哌齐碱，以1.0当量添加作为控释剂的昔萘酸，并且其余的制备方法按照与实施例8的方法相同的方法来实施，从而制得微球。
实施例8-2：利用多奈哌齐双羟萘酸盐的微球的制备
添加0.65g的生物相容性聚合物(RESOMERRG858S生产厂家：勃林格殷格翰公司)及1.35g的多奈哌齐双羟萘酸盐(Donepezilpamoate)(作为多奈哌齐碱，以固形物总重量计添加33.3％(w/w))，并添加9.0g的二氯甲烷(生产厂家：默克公司)，从而得到分散液。
在微球制备反应器中，添加500mL的0.5％聚乙烯醇(MN＝30,000～70,000；西格玛)水溶液，并设置成10℃，并且以每分钟3,000次的速度进行搅拌，同时利用注射器缓慢添加之前制成的分散液，从而制得微球。然后，提高温度，并挥发有机溶剂2小时，然后冷却1小时至10℃。
用注射用水将制备的微球清洗数次后，利用25μm及150μm大小的筛网来进行湿式过滤，并将其冷冻干燥64小时。
实施例8-3：利用多奈哌齐萘二磺酸盐的微球的制备
添加0.83g的生物相容性高分子聚合物(RESOMERRG858S生产厂家：勃林格殷格翰公司)及1.17g的多奈哌齐萘二磺酸盐(Donepezilnapadisilate)(作为多奈哌齐碱，以固形物总重量计添加33.3％(w/w))，并添加9.0g的二氯甲烷(生产厂家：默克公司)，从而得到分散液。
在微球制备反应器中，添加500mL的0.5％聚乙烯醇(MN＝30,000～70,000；西格玛)水溶液，并设置成10℃，并且以每分钟3,000次的速度进行搅拌，同时利用注射器缓慢添加之前制成的分散液，从而制得微球。然后，提高温度，并挥发有机溶剂2小时，然后冷却1小时至10℃。
用注射用水将制备的微球清洗数次后，利用25μm及150μm大小的筛网来进行湿式过滤，并将其冷冻干燥64小时。
实施例9：用于初期药物释放抑制的微球的制备
添加2.85g的生物相容性高分子聚合物(RESOMERRG858S生产厂家：勃林格殷格翰公司)及2.15g的多奈哌齐碱(生产厂家：Megafine，印度)，并分别添加相对于多奈哌齐为0.6(644mg)的、作为控释剂的1-羟基-2-萘甲酸(昔萘酸，生产厂家：西格玛奥德里奇)，并且添加25.65g的二氯甲烷(生产厂家：默克公司)而使其完全溶解，从而得到分散液。
使用3,000rpm的L4R搅拌机(Silverson，英国)在线单元(In-lineunit)，将制备的分散液缓慢添加到10℃的0.5％聚乙烯醇(Mn＝30,000～70,000；西格玛)水溶液中而制备微球。然后，提高温度，并挥发有机溶剂3小时，然后冷却1小时至10℃。
用注射用水将制备的微球清洗数次后，利用25μm大小的筛网来进行第一次湿式过滤。在20℃下用25％(w/w)乙醇水溶液来清洗获得的微球10分钟后，利用25μm及150μm大小的筛网来进行第二次湿式过滤，并且将其冷冻干燥64小时。
实施例9-1：微球的制备
除了实施乙醇清洗工序以外，其余的制备方法按照与实施例9的方法相同的方法来实施，从而制得微球。
实验例1：微球形态的测定
将约10mg的微球固定在铝桩(aluminumstub)上，并且在0.1托的真空度及高电压(10kV)下，进行铂涂布3分钟后，安装到扫描式电子显微镜SEM(装备名称：HitachiS-4800FE-SEM)上，并使用图像分析程序，对微球的表面进行观察。
图1为示出对各实施例的多奈哌齐微球的形态进行测定的扫描式电子显微镜(SEM)分析结果的照片。图1a为实施例1中制备的微球的SEM照片、图1b为实施例1-1中制备的微球的SEM照片、图1c至1h为实施例2至7中制备的微球的SEM照片、图1i为实施例2-1中制备的微球的SEM照片、图1j和1k分别为实施例8和实施例8-1中制备的微球的SEM照片，以及图1l和1m分别为实施例9和实施例9-1中制备的微球的SEM照片。
从这些图1a至1m中可以知道，在各实施例中制备的多奈哌齐微球的大小落在10至200μm范围，并且为球形。
实验例2：微球内的多奈哌齐的含有量及包封率的测定
将约50mg的微球完全溶解于流动相之后，用0.45μm的针筒式过滤器进行过滤而获得试验溶液，并且利用高效液相色谱法对微球内包封的多奈哌齐的含量进行测定。此时使用的柱为InertsilODS-2、C185μm、4.5×150mm，注入量为20μl，检测波长为271nm。使用pH5.0磷酸缓冲液:乙腈＝60:40作为流动相进行测定，并将测定结果在表2中示出。
表2
药物含有量(％) 药物包封率(％)
实施例1 28.0 93.3
实施例1-1 27.5 91.7
实施例1-2 57.1 95.0
实施例2 35.0 89.5
实施例2-1 35.6 89.0
实施例3 32.8 86.1
实施例4 35.2 93.1
实施例5 34.5 93.0
实施例6 32.0 88.2
实施例7 30.4 91.3
实施例8 30.5 91.6
实施例8-1 31.1 94.2
实施例8-2 29.4 85.4
实施例8-3 30.5 83.8
实施例9 35.7 93.7
实施例9-1 36.1 94.7
从上述表2中可以看出，在实施例中制备的多奈哌齐微球在微球中多奈哌齐的含量均为15重量％以上，从而可以确认相对于投入量的约85％以上的多奈哌齐被充分地包封在微球内。
实验例3：微球的体外(in-vitro)长期溶出试验
在添加有约20mg的在实施例中制备的微球的200ml试管中，添加pH7.4的羟乙基哌嗪乙磺酸(HEPES)溶液，并保持在37℃的水浴中的同时，以一定的时间间隔取出上清液，并用高效液相色谱法对多奈哌齐的溶出量进行测定。下述表3及图2示出各实施例的多奈哌齐微球的根据时间的溶出率。
表3
从表3及图2中可以知道，在实施例1和实施例1-1中制备的微球，在高分子聚合物的粘度及丙交酯比例高时，药物的释放速度会减少。因此，可以通过调节聚乙交酯和聚丙交酯共聚物中的丙交酯和乙交酯的比例来调节药物的释放速度。另外，可以确认药物含有量高达57.1％的实施例1-2中制备的微球的药物的溶出速度快。
此外，从实施例2至7和实施例2-1的结果中可以知道，药物的溶出率随昔萘酸浓度的增加而延迟。利用合成的多奈哌齐昔萘酸盐所制备的微球(实施例8)和通过在多奈哌齐碱中添加昔萘酸而制备的微球(实施例8-1)中的药物的溶出速度所显示出的值几乎相同。另外，确认了利用作为多奈哌齐的难溶性盐的双羟萘酸盐和萘二磺酸盐制备的微球(实施例8-2及实施例8-3)也显示出持续性释放。
另外，实施例9中，为了抑制初期药物的释放而在体外(in-vitro)或体内(in-vivo)中，对微球用乙醇清洗的结果，确认了与没有进行乙醇清洗的实施例9-1相比，能够抑制相当一部分量的在初期释放的药物中的相当部分的量。
实验例4：微球的残留溶剂试验
将约100mg的微球装入气相色谱(GC)小瓶中，并加入到10mL的内标溶液中，从而进行溶解后，利用气相色谱法对微球内的残留溶剂进行测定。此时使用的柱由G25型填充，内部直径为25m×0.32mm，薄膜厚度为0.5μm，注入量为1μl，并且在250℃下使用火焰离子化检测器测定温度。
下述表4中示出对各实施例中制备的多奈哌齐微球的残留溶剂的量进行测定的结果。
表4
二氯甲烷(ppm) 乙醇(ppm)
实施例1 68 -
实施例2 34 -
实施例3 66 -
实施例4 59 -
实施例5 98 -
实施例6 71 -
实施例7 83 -
实施例8 73 -
实施例9 N/D 621
实施例1-1 77 -
实施例2-1 66 -
实施例8-1 96 -
实施例9-1 74 -
(N/D：未检出)
从上述表4中可以确认，根据本发明制备的多奈哌齐微球的残留溶剂量为二氯甲烷的标准值的600ppm以下，并且为乙醇标准值的5,000ppm以下，因此适合。
实验例5：血中药物浓度分析试验
将在各实施例中制备的微球和在市场上销售的制剂稀释于0.5mL的悬浮液中，并用900μg/kg容量的多奈哌齐，对大鼠进行肌肉注射(I.M.)，并且在规定的时间采取约0.5mL的血液样品，并进行预处理后，利用液相色谱-质谱联用法(LC/MS/MS)对多奈哌齐的浓度进行分析。将测定的结果表示在图3中。
图3示出将各实施例的多奈哌齐微球悬浮剂进行体内给药时，根据时间的血中药物浓度的图表。
从图3a中可以确认，在实施例1和实施例1-1中制备的微球，在高分子聚合物的粘度及丙交酯比例高时，药物的释放速度减少，从而能够维持一定的血中浓度。另外，从图3b中可以知道，对多奈哌齐碱的昔萘酸的浓度为实施例6的两倍的实施例7的微球中，多奈哌齐的溶出延迟，从而能够维持一定的血中浓度。从图3c中可以确认，用乙醇清洗微球的实施例9的微球中，初期血中浓度维持低的状态。
制备实施例1：注射剂的制备
稀释液制备：将500mg的甘露糖醇、50mg的羧甲基纤维素钠及10mg的聚山梨酸酯80溶解于注射用精制水中，从而制成10mL后，加入氢氧化钠，从而制备成pH7.0。
对患者进行给药时，在填充有150～450mg的多奈哌齐的小瓶中加入2mL的所述稀释液进行悬浮，并进行注射。

Claims (15)

1.一种多奈哌齐微球，其特征在于，所述微球为由包含多奈哌齐或其药学上可接受的盐的生物可降解性生物相容性高分子聚合物形成的多奈哌齐微球，所述微球中的多奈哌齐含量为15重量％以上。
2.根据权利要求1所述的多奈哌齐微球，其特征在于，所述微球进一步包含作为控释剂的多奈哌齐的难溶性盐。
3.根据权利要求2所述的多奈哌齐微球，其特征在于，所述多奈哌齐的难溶性盐为昔萘酸盐、萘二磺酸盐或双羟萘酸盐。
4.根据权利要求1所述的多奈哌齐微球，其特征在于，所述生物可降解性生物相容性高分子聚合物的固有粘度为0.5至1.9dL/g。
5.根据权利要求1所述的多奈哌齐微球，其特征在于，所述生物相容性高分子聚合物为聚乙丙交酯、聚丙交酯、聚乙交酯、聚己内酯、明胶、透明质酸盐或它们的混合物。
6.根据权利要求5所述的多奈哌齐微球，其特征在于，所述生物相容性高分子聚合物为聚乙交酯、聚丙交酯及聚乙交酯和聚丙交酯共聚物中的至少一种。
7.根据权利要求6所述的多奈哌齐微球，其特征在于，所述生物相容性高分子聚合物为聚乙交酯和聚丙交酯共聚物，丙交酯和乙交酯的摩尔比为50:50至90:10。
8.根据权利要求7所述的多奈哌齐微球，其特征在于，所述聚乙交酯和聚丙交酯共聚物中，丙交酯和乙交酯的摩尔比为85:15。
9.根据权利要求1所述的多奈哌齐微球，其特征在于，所述多奈哌齐微球的大小(D50)为10至200μm。
10.根据权利要求1所述的多奈哌齐微球，其特征在于，微球中多奈哌齐的含量为15至50重量％。
11.根据权利要求1所述的多奈哌齐微球，其特征在于，多奈哌齐的释放维持2周至12周以上。
12.一种权利要求1中的多奈哌齐微球的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：将多奈哌齐或其药学上可接受的盐及生物可降解性生物相容性高分子聚合物溶解到1种以上的溶剂中；将所述多奈哌齐及生物可降解性生物相容性高分子聚合物溶液加入到亲水性高分子聚合物水溶液中，并进行搅拌，从而形成微球；以及去除溶剂。
13.根据权利要求12所述的制备方法，其特征在于，进一步包括清洗微球的步骤。
14.一种非口服用药物组合物，其特征在于，所述组合物包含根据权利要求1的多奈哌齐微球及药学上可接受的载体。
15.根据权利要求14所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物为注射剂。
CN201480020234.0A 2013-04-03 2014-04-02 包含多奈哌齐的非口服用药物组合物 Pending CN105338966A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020130036292A KR101811797B1 (ko) 2013-04-03 2013-04-03 도네페질을 포함하는 비경구투여용 약제학적 조성물
KR10-2013-0036292 2013-04-03
PCT/KR2014/002844 WO2014163400A1 (ko) 2013-04-03 2014-04-02 도네페질을 포함하는 비경구투여용 약제학적 조성물

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN105338966A true CN105338966A (zh) 2016-02-17

Family

ID=51658625

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201480020234.0A Pending CN105338966A (zh) 2013-04-03 2014-04-02 包含多奈哌齐的非口服用药物组合物

Country Status (7)

Country Link
US (1) US10085941B2 (zh)
EP (1) EP2982367B1 (zh)
JP (1) JP2016515612A (zh)
KR (1) KR101811797B1 (zh)
CN (1) CN105338966A (zh)
CA (1) CA2908248A1 (zh)
WO (1) WO2014163400A1 (zh)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018153315A1 (zh) * 2017-02-23 2018-08-30 上海华汇拓医药科技有限公司 一种多奈哌齐半帕莫酸盐的粉针剂、包含其的组合物及它们的制备方法
CN110582270A (zh) * 2017-11-30 2019-12-17 G2G生物公司 含有多奈哌齐的缓释注射制剂及其制备方法
CN110709067A (zh) * 2017-11-30 2020-01-17 G2G生物公司 用于制备具有改善的稳定性和贮存稳定性的生物可降解微球的方法
CN110944627A (zh) * 2017-05-31 2020-03-31 大熊制药株式会社 易于控制释放的缓释性药物微粒的制备方法

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102089737B1 (ko) * 2017-11-01 2020-03-16 한국화학연구원 에씨탈로프람을 함유한 미립구형 서방출 주사제 및 그의 제조방법
KR102091114B1 (ko) * 2017-12-26 2020-03-19 동국제약 주식회사 도네페질을 포함하는 장기지속형 미립구 및 이의 제조방법
KR102224918B1 (ko) 2018-03-20 2021-03-09 (주)인벤티지랩 도네페질 및 메만틴을 포함하는 인지 장애 관련 질병의 예방 또는 치료용 약학적 복합 조성물 및 이의 제조 방법
KR102272756B1 (ko) * 2018-09-11 2021-07-05 주식회사 메디폴리머 정신질환 또는 중추신경계 질환 치료용 서방형 약물전달 제형 및 이의 제조방법
JP2021534155A (ja) * 2018-12-17 2021-12-09 ジー2ジーバイオ インコーポレイテッドG2Gbio, Inc. デスロレリンを含有する徐放性注射剤およびその製造方法
KR101980534B1 (ko) * 2019-04-05 2019-05-21 주식회사 종근당 도네페질 미리스틸옥시메틸에테르 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염
WO2020242234A1 (ko) * 2019-05-31 2020-12-03 주식회사 엘지화학 캐스파제 저해제 프로드럭을 함유하는 주사용 조성물 및 이의 제조 방법
KR102366215B1 (ko) * 2019-05-31 2022-02-22 주식회사 엘지화학 캐스파제 저해제 프로드럭의 주사용 조성물
JP7437074B2 (ja) * 2019-07-12 2024-02-22 ジー２ジーバイオ インコーポレイテッド リバスチグミンを含む長期持続型製剤およびその製造方法
EP4104820A4 (en) * 2020-02-14 2024-04-17 G2GBIO, Inc. PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING SUSTAINED-RELEASE MICROSPHERES COMPRISING A GLP -1 ANALOG OR A PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALT THEREOF
KR102593114B1 (ko) * 2020-05-11 2023-10-24 주식회사 아울바이오 약물 봉입률과 지속방출능력이 향상된 미립구 및 이의 제조방법
KR20210158232A (ko) * 2020-06-23 2021-12-30 주식회사 아울바이오 치매치료를 위한 장기지속형 주사제
KR102652905B1 (ko) * 2021-08-09 2024-04-01 주식회사 메디폴리머 주사용 사전-제형 및 이를 이용한 도네페질 초기방출 억제형 키트
WO2023249461A1 (ko) * 2022-06-23 2023-12-28 주식회사 지투지바이오 도네페질과 파모산을 함유하는 서방성 미립구
WO2023249464A1 (ko) * 2022-06-23 2023-12-28 주식회사 지투지바이오 약물과 파모산을 함유하는 서방성 미립구
CN115569122B (zh) * 2022-10-20 2024-05-31 深圳善康医药科技股份有限公司 一种多奈哌齐缓释植入剂及其制备方法和用途

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1535168A (zh) * 2001-06-29 2004-10-06 ����ҩƷ��ҵ��ʽ���� 控释组合物及其制备方法
WO2013005094A1 (en) * 2011-07-05 2013-01-10 Torrent Pharmaceuticals Ltd Acid addition salt of donepezil and pharmaceutical composition thereof

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6113683A (ja) * 1984-06-28 1986-01-21 Oki Electric Ind Co Ltd 半導体レ−ザ及びその製造方法
JPH10203966A (ja) * 1996-11-21 1998-08-04 Takeda Chem Ind Ltd 徐放性マイクロカプセルおよびその製造法
EP1262189A1 (en) * 2000-03-06 2002-12-04 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Leptin-resistance ameliorating agents
BRPI0407818A (pt) * 2003-03-14 2006-02-14 Debio Rech Pharma Sa sistema de distribuição subcutánea, processo para a preparação do mesmo e uso do mesmo para o tratamento das doenças da deficiência colinérgica
HUP0401850A3 (en) * 2004-09-15 2008-03-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Donepezil salts for producing pharmaceutical composition
MX2009003737A (es) * 2006-10-05 2009-06-16 Panacea Biotec Ltd Composicion inyectable en deposito y su procedimiento de preparacion.
KR101663561B1 (ko) * 2009-02-18 2016-10-10 동국제약 주식회사 서방출성 미립구의 제조방법
EP2460539A4 (en) * 2009-07-31 2013-12-04 Xi An Libang Medical Technology Co Ltd MEDICAMENT IN THE FORM OF NANO OR MICROBALLS, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND COMPOSITION THEREOF AND USE THEREOF
RU2545696C2 (ru) 2009-10-21 2015-04-10 Тейкоку Сейяку Ко., Лтд. Трансдермально абсорбируемый состав, содержащий донепезил
KR20120011344A (ko) * 2010-07-21 2012-02-08 에스케이케미칼주식회사 고분자 미립구의 제조방법 및 그 방법에 의해 제조된 고분자 미립구
KR20120122558A (ko) 2011-04-29 2012-11-07 주식회사 바이오파마티스 도네페질 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 용출 안정성이 개선된 서방형 약학 조성물 및 이의 제조방법
WO2013078608A1 (en) * 2011-11-29 2013-06-06 Ziqiang Gu Donepezil pamoate and methods of making and using the same

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1535168A (zh) * 2001-06-29 2004-10-06 ����ҩƷ��ҵ��ʽ���� 控释组合物及其制备方法
WO2013005094A1 (en) * 2011-07-05 2013-01-10 Torrent Pharmaceuticals Ltd Acid addition salt of donepezil and pharmaceutical composition thereof

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BHAVNA等: "preparation, characterization, in vivo biodistribution and pharmacokinetic studies of donepezil-loaded PLGA nanoparticles for brain targeting", 《 DRUG DEVELOPMENT AND INDUSTRIAL PHARMACY》 *

Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018153315A1 (zh) * 2017-02-23 2018-08-30 上海华汇拓医药科技有限公司 一种多奈哌齐半帕莫酸盐的粉针剂、包含其的组合物及它们的制备方法
CN109803654A (zh) * 2017-02-23 2019-05-24 上海华汇拓医药科技有限公司 一种多奈哌齐半帕莫酸盐的粉针剂、包含其的组合物及它们的制备方法
US11197850B2 (en) 2017-02-23 2021-12-14 Shanghai Synergy Pharmaceutical Sciences Co., Ltd. Powder injection of the donepezil semi palmoxiric acid salt, composition containing same and preparation method therefor
CN109803654B (zh) * 2017-02-23 2022-06-28 上海华汇拓医药科技有限公司 一种多奈哌齐半帕莫酸盐的粉针剂、包含其的组合物及它们的制备方法
US11801239B2 (en) 2017-02-23 2023-10-31 Shanghai Synergy Pharmaceutical Sciences Co., Ltd. Powder injection of the donepezil semi palmoxiric acid salt, composition containing same and preparation method therefor
CN110944627A (zh) * 2017-05-31 2020-03-31 大熊制药株式会社 易于控制释放的缓释性药物微粒的制备方法
CN110582270A (zh) * 2017-11-30 2019-12-17 G2G生物公司 含有多奈哌齐的缓释注射制剂及其制备方法
CN110709067A (zh) * 2017-11-30 2020-01-17 G2G生物公司 用于制备具有改善的稳定性和贮存稳定性的生物可降解微球的方法
US11311854B2 (en) 2017-11-30 2022-04-26 G2Gbio, Inc. Method for preparing biodegradable microspheres having improved stability and storage stability
CN110709067B (zh) * 2017-11-30 2022-10-14 G2G生物公司 用于制备具有改善的稳定性和贮存稳定性的生物可降解微球的方法

Also Published As

Publication number Publication date
EP2982367A4 (en) 2016-08-24
JP2016515612A (ja) 2016-05-30
US10085941B2 (en) 2018-10-02
CA2908248A1 (en) 2014-10-09
EP2982367A1 (en) 2016-02-10
KR20140120496A (ko) 2014-10-14
EP2982367B1 (en) 2019-11-27
WO2014163400A1 (ko) 2014-10-09
US20160022583A1 (en) 2016-01-28
KR101811797B1 (ko) 2017-12-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN105338966A (zh) 包含多奈哌齐的非口服用药物组合物
RU2586306C2 (ru) Состав с микросферами для длительного непрерывного высвобождения рисперидона
JP6067803B2 (ja) ロチゴチン、その誘導体、又はロチゴチン若しくはその誘導体の薬学的に許容可能な塩の組成物
US9511026B2 (en) Poorly soluble drug containing microspheres with improved bioavailability and method of preparing the same
CN1762495B (zh) 含有多巴胺受体激动剂类药物的长效缓释制剂及其制备工艺
WO2006032202A1 (en) Long acting sustained-release formulation containing dopamine receptor agonist and the preparation method thereof
CN101365423A (zh) 缓释小分子药物制剂
PT1925297E (pt) Método de preparação de micropartículas com um peso molecular de polímero selecionado
KR20130024986A (ko) 옥트레오티드 및 ２종 이상의 폴리락티드-코-글리콜리드 중합체를 포함하는 서방형 제제
US20040266813A1 (en) Injectable sustained-release microspheres of huperzine a compoounds
WO2019108029A1 (ko) 도네페질을 함유하는 서방성 주사제제 및 그 제조방법
CN105722503A (zh) 恩替卡韦微球及包含其的非口服给药用药学组合物
US11931466B2 (en) Process for the preparation of drug loaded microparticles
KR20100017904A (ko) 마이크로입자 중에 소마토스타틴 유도체를 포함하는 연장-방출 조성물
CN102784111A (zh) 一种多巴胺受体激动剂类药物的缓释制剂
KR20130100464A (ko) 엔테카비어 미립구 및 이를 포함하는 비경구투여용 약제학적 조성물
CN107823145A (zh) 一种注射用伊潘立酮plga微球及制备工艺
CN102133180B (zh) 一种甾体5α-还原酶抑制剂长效注射制剂及其制备方法
CN106038569A (zh) 一种帕利哌酮植入剂及其制备方法
CN118201599A (zh) 一种可平稳释放的持续性递送制剂及其制备方法
CN104013578A (zh) 一种帕潘立酮衍生物缓释微球制剂及制备方法
CN117530933B (zh) 一种吡仑帕奈长效缓释微球、制备方法及缓释注射剂
CN102631326A (zh) 一种注射用缓释微球及其制备方法和应用

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20160217

WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication