CN115569122B - 一种多奈哌齐缓释植入剂及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种多奈哌齐缓释植入剂及其制备方法和用途。所述植入剂包含以重量百分比计35～65％的多奈哌齐或其药学上可接受的盐和35～65％的可生物降解高分子聚合物，所述植入剂没有突释效应，无明显延迟释放，起效快，日释放量稳定为以重量百分比计1.5‑2.0％，在释药周期内，接近零级释放，所述植入剂在大鼠给药后长达90天内，维持稳定的血药浓度5‑10ng/mL。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种多奈哌齐缓释植入剂及其制备方法和用途。
背景技术
据悉，阿尔茨海默病(AD)仍然是全球范围的一大健康难题，我国目前有1000万的阿尔茨海默症患者，中国已成为阿尔茨海默病患者最多的国家，预计2050年将达2,800万名患者。根据《2018年世界阿尔茨海默病报告》，每3秒钟，全球范围内就有一名痴呆症患者产生。2018年，全球痴呆症患者约为5,000万人，预计到2030年，这一数字将达到8,200万。
AD与老化有关，但与正常老化又有本质区别，其发病机制尚未完全明确，学术界提出的假说有十余种，但目前研究较多、比较被认可的主要有胆碱能学说、神经兴奋毒性假说、β-淀粉样蛋白毒性学说和Tau蛋白过度磷酸化学说等。近20多年来，美国FDA仅批准6个阿尔茨海默病治疗药物，分别是：1993年批准的他克林(Tacrine)，1996年批准的多奈哌齐(Donepezil)，2000年批准的利斯的明(Rivastigmine)，2001年批准的加兰他敏(Galantamine)，2003年批准的美金刚(Memantine)，以及2014年12月24日批准的美金刚多奈哌齐复方制剂(Namzaric)。
多奈哌齐是一种可逆性的AChEI，其活性较他克林强，且选择性高、无肝毒性，是继他克林之后的轻、中度AD患者的首选治疗药物。目前批准上市的多奈哌齐是口服片剂，需要每天给药，但作为口服片剂的乙酰胆碱酯酶抑制剂依从性较差，尤其是老年痴呆症晚期患者容易忘记服药。基于上述原因可见，多奈哌齐普通制剂并不能完全满足临床实际需求，开发痴呆症药物的新剂型，特别是能够长效稳定地释放痴呆症药物的剂型可能是未来的发展方向。
例如，中国专利CN107252421A公开了一种盐酸多奈哌齐缓释药物组合物的制备方法，所述的组合物包括以下成分：盐酸多奈哌齐、醋酸纤维素聚己内酯共聚物、HPMCAS、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚乙烯醇。其制备方法包括：将聚乳酸-羟基乙酸共聚物、盐酸多奈哌齐共混合气流粉碎微粉化至D90值小于20μm，加入热熔挤出机中，控制热熔温度为220℃，-10℃下迅速冷却；醋酸纤维素聚己内酯共聚物、HPMCAS、聚乙烯醇至热熔挤出机中，控制热熔温度为220℃；将所得液态物质注入中空圆环型模具中，冷却温度为-20℃；将所得圆环经折叠后，装入胃溶胶囊中。中国专利CN110582270A公开了一种含有多奈哌齐的缓释注射制剂及其制备方法，该专利采用不同特性粘度的聚丙交酯和多奈哌齐作为分散相，含有表面活性剂的水相作为连续相，通过乳化萃取和蒸发所述有机溶剂形成微球，多奈哌齐含量为20％-40％。但是，上述专利中公开的多奈哌齐缓释制剂或存在突释现象，或存在有机溶剂残留，存在患者服用安全性问题，并且口服剂型和注射剂型对于晚期老年痴呆患者也存在顺应性较差的问题。
有鉴于此，临床和市场上需要提供一种新型多奈哌齐长效缓控释制剂。
发明内容
本发明的目的是解决如上所述的多奈哌齐缓释制剂的缺点，提供载药量高、残留溶剂低、长期稳定释放、植入性能良好的缓释多奈哌齐植入剂及其制备方法和用途。
具体地，通过以下几个方面的技术方案实现了本发明：
在第一个方面中，本发明提供了一种多奈哌齐缓释植入剂，按重量百分比计，所述多奈哌齐缓释植入剂包含多奈哌齐35～65％和可生物降解聚合物35～65％；所述可生物降解聚合物选自以下一种或多种：外消旋聚乳酸(PDLLA)、丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)、聚乙交酯或聚乙交酯与聚乙二醇的共聚物。
作为可选的方式，在上述多奈哌齐缓释植入剂中，所述可生物降解聚合物重均分子量为60000～150000，特性粘度为0.7～2.2dL/g。
作为可选的方式，在上述多奈哌齐缓释植入剂中，所述植入剂没有突释效应，无迟释现象，日释放量稳定为以所述多奈哌齐重量百分比计1.5～2.0％。
在第二个方面中，本发明提供了上述第一个方面所述的多奈哌齐缓释植入剂的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
步骤1：多奈哌齐微球制备：
1)外水相配制：称取以重量体积百分比计0.5～3％的聚乙烯醇(PVA)充分溶解于水作为水相；
2)油相配制：称取以重量百分比计35～65％多奈哌齐，35～65％可生物降解聚合物，5～15％氯化钠或蔗糖，加入二氯甲烷和/或乙酸乙酯，充分溶解作为油相；
3)将1)所得外水相与2)所得油相混合制成乳液，加热至35～40℃搅拌乳液15～20h，冰浴1～2h后过滤，收集滤渣得微球；
4)干燥除去溶剂和水分；
步骤2：多奈哌齐植入剂制备：
称取步骤1所得多奈哌齐微球，压成片状后，包衣，干燥制得多奈哌齐植入剂。
作为可选的方式，在上述制备方法中，所述多奈哌齐微球D90小于200μm，跨距(D90-D10)/D50为不大于1.6。
作为可选的方式，在上述制备方法中，所述多奈哌齐微球水分控制在以重量百分比计不大于4％。
作为可选的方式，在上述制备方法中，所述包衣采用以重量体积百分比计5～15％的可生物降解聚合物2和乙酸乙酯作为包衣液。
作为可选的方式，在上述制备方法中，所述可生物降解聚合物2选自外消旋聚乳酸(PDLLA)或丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)。
作为可选的方式，在上述制备方法中，所述可生物降解聚合物2重均分子量为40000～100000，特性粘度为0.4～0.9dL/g。
在第三个方面中，本发明提供了上述第一个方面所述的植入剂或采用上述第二个方面所述制备方法制备得到的植入剂在制备治疗阿尔兹海默病药物中的用途。本发明相对于现有技术，具有以下有益效果：
本发明首次提出将多奈哌齐和可生物降解高分子材料(比如PDLLA、PLGA)通过O/W乳化法制备多奈哌齐微球，在粒径筛选和水分控制条件下，采用粉末直压，再包衣技术将多奈哌齐微球压片制成多奈哌齐植入剂，可有效解决有机溶剂残留、药物突释、药物迟释的问题，同时延长药物释放时间。
另外，经PK实验证明，SD大鼠给药多奈哌齐植入剂后，可快速达到稳态血药浓度，进一步降低最高血药浓度，更加有效地减少血药浓度波动，使得多奈哌齐植入剂持续稳定释放达数周，比如2周、4周、8周、12周，甚至更长时间，可根据具体临床疗效需要进行调整。
附图说明
图1：实施例1多奈哌齐植入剂扫描电镜(SEM)形态图。
图2：实施例3多奈哌齐植入剂扫描电镜(SEM)形态图。
图3：实施例7多奈哌齐植入剂扫描电镜(SEM)形态图。
图4：对比例10多奈哌齐植入剂扫描电镜(SEM)形态图。
图5：对比例11多奈哌齐微球扫描电镜(SEM)形态图。
图6：实施例1～7体外平均累计释放度。
图7：对比例1～11体外平均累计释放度。
图8：实施例1血药浓度-时间曲线。
图9：实施例3血药浓度-时间曲线。
图10：对比例10血药浓度-时间曲线。
图11：对比例11血药浓度-时间曲线。
具体实施方式
下面参照具体的实施例对本发明做进一步说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用于解释本发明，并不用于限定本发明的范围。
实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件，或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可通过正规渠道购买得到的常规产品。
下面实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的试验材料，如无特殊说明，均为市售产品。
实施例1：
步骤1：多奈哌齐微球制备
1)外水相配制：称取12.50g聚乙烯醇(PVA)，加入2500mL水中，持续搅拌，使其充分溶解，待温度降至室温后，用100目筛网过滤，作为外水相；
2)油相配制：称取3.20g多奈哌齐，以及5.25g外消旋聚乳酸(PDLLA，重均分子量60000，特性粘度0.73dL/g)，1.60g蔗糖，加入32.00g二氯甲烷，分散机使其充分溶解，作为油相；
3)乳化：用蠕动泵(1200mL/min)将外水相注入高剪切均质机内腔(2400RPM)，然后油相用注射泵以20mL/min推注进入高剪切均质机内腔，在高剪切作用下形成单乳。用磁力搅拌器(900RPM)搅拌乳液，加热至38℃继续搅拌20小时，挥发二氯甲烷，冰浴1h，然后过滤，收集滤渣得微球；
4)真空冷冻干燥，或其他形式干燥，除去残留溶剂和水分，水分1.2％；
5)过80目筛网进行颗粒筛分。
步骤2：多奈哌齐植入剂制备
称取适量如表2所示粒径的多奈哌齐微球，采用2mm模具压成约20mg柱状片。采用质量体积分数为5％的外消旋聚乳酸(PDLLA，重均分子量95000，特性粘度0.91dL/g)/乙酸乙酯作为包衣液，对多奈哌齐植入剂进行包衣，放入干燥箱内干燥20小时(40℃)。压片工艺参数如下表1所示：
表1：压片工艺参数
| 填充深度(mm) | 预压片厚(mm) | 主压片厚(mm) |
| 11.00 | 9.00 | 5.00 |
表2：实施例1相关粒径(μm)
| 样品名称 | D10 | D50 | D90 |
| 多奈哌齐微球 | 50.23 | 79.68 | 140.40 |
实施例2：
步骤1：多奈哌齐微球制备
1)外水相配制：称取25.00g聚乙烯醇(PVA)，加入2500mL水中，持续搅拌，使其充分溶解，待温度降至室温后，用100目筛网过滤，作为外水相；
2)油相配制：称取5.00g多奈哌齐，以及7.50g外消旋聚乳酸(PDLLA，重均分子量107000，特性粘度1.56dL/g)，6.00g氯化钠加入40.00g二氯甲烷，涡旋摇荡使其充分溶解，作为油相；
3)乳化：用蠕动泵(1000mL/min)将外水相注入高剪切均质机内腔(2000RPM)，然后油相用注射泵以25mL/min推注进入高剪切均质机内腔，在高剪切作用下形成单乳。用磁力搅拌器(500RPM)搅拌乳液，加热至38℃继续搅拌20小时，挥发乙酸乙酯，冰浴1h，然后过滤，收集滤渣得微球；
4)真空冷冻干燥，或其他形式干燥，除去残留溶剂和水分，水分2.8％；
5)过80目筛网进行颗粒筛分。
步骤2：多奈哌齐植入剂制备
称取适量如表4所示粒径的多奈哌齐微球，采用1.8mm模具压成约20mg柱状片。采用质量体积分数为15％的外消旋聚乳酸(PDLLA，重均分子量42000，特性粘度0.35dL/g)/乙酸乙酯作为包衣液，对多奈哌齐植入剂进行包衣，放入干燥箱内干燥18小时(40℃)。压片工艺参数如下表3所示：
表3：压片工艺参数
| 填充深度(mm) | 预压片厚(mm) | 主压片厚(mm) |
| 10.00 | 7.00 | 4.50 |
表4：实施例2相关粒径(μm)
| 样品名称 | D10 | D50 | D90 |
| 多奈哌齐微球 | 64.56 | 90.87 | 187.51 |
实施例3：
步骤1：多奈哌齐微球制备
1)外水相配制：称取25.00g聚乙烯醇(PVA)，加入2500mL水中，持续搅拌，使其充分溶解，待温度降至室温后，用100目筛网过滤，作为外水相；
2)油相配制：称取7.50g多奈哌齐，以及5.00g外消旋聚乳酸(PDLLA，重均分子量145000，特性粘度2.17dL/g)，5.50g氯化钠加入55.00g二氯甲烷，分散机使其充分溶解，作为油相；
3)乳化：用蠕动泵(1000mL/min)将外水相注入高剪切均质机内腔(2000RPM)，然后油相用注射泵以28mL/min推注进入高剪切均质机内腔，在高剪切作用下形成单乳。用磁力搅拌器(500RPM)搅拌乳液，加热至38℃继续搅拌20小时，挥发二氯甲烷，冰浴1h，然后过滤，收集滤渣得微球；
4)真空冷冻干燥，或其他形式干燥，除去残留溶剂和水分，水分3.0％；
5)过80目筛网进行颗粒筛分。
步骤2：多奈哌齐植入剂制备
称取适量如表6所示粒径的多奈哌齐微球，采用1.5mm模具压成约20mg柱状片。采用质量体积分数为10％的外消旋聚乳酸(PDLLA，重均分子量71000，特性粘度0.67dL/g)/乙酸乙酯作为包衣液，对多奈哌齐植入剂进行包衣，放入干燥箱内干燥18小时(40℃)。压片工艺参数如下表5所示：
表5：压片工艺参数
| 填充深度(mm) | 预压片厚(mm) | 主压片厚(mm) |
| 10.00 | 7.00 | 4.50 |
表6：实施例3相关粒径(μm)
| 样品名称 | D10 | D50 | D90 |
| 多奈哌齐微球 | 51.21 | 82.63 | 194.87 |
实施例4：
步骤1：多奈哌齐微球制备
1)外水相配制：称取90.00g聚乙烯醇(PVA)，加入4000mL水中，用机械搅拌器以800转/分的速度持续搅拌，使其充分溶解，待温度降至室温后，用100目筛网过滤，作为外水相；
2)油相配制：称取6.00g多奈哌齐，以及4.00g丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA，摩尔比为85:15，重均分子量80000，特性粘度0.72dL/g)，4.00g氯化钠，加入50.00g乙酸乙酯，分散机使其充分溶解，作为油相；
3)乳化：将外水相用蠕动泵以1200mL/min的速度注入高剪切均质机内腔，待内腔充满外水相后，设置高剪切均质机转速为2500RPM，然后油相用注射泵以15mL/min推注进入高剪切均质机内腔，在高剪切作用下形成单乳。用磁力搅拌器以900RPM速度搅拌乳液，加热至38℃继续搅拌24小时，冰浴1小时，然后过滤，收集滤渣得微球；
4)真空冷冻干燥，或其他形式干燥，除去残留溶剂和水分，水分1.9％；
5)过80目筛网进行颗粒筛分。
步骤2：多奈哌齐植入剂制备
称取适量如表8所示粒径的多奈哌齐微球，采用2.5mm模具压成约20mg柱状片。采用质量体积分数为12％的丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA，摩尔比为85:15，重均分子量80000，特性粘度0.72dL/g)/乙酸乙酯作为包衣液，对多奈哌齐植入剂进行包衣，放入干燥箱内干燥20小时(40℃)。压片工艺参数如下表7：
表7：压片工艺参数
| 填充深度(mm) | 预压片厚(mm) | 主压片厚(mm) |
| 12.00 | 9.00 | 4.50 |
表8：实施例4相关粒径(μm)
| 样品名称 | D10 | D50 | D90 |
| 多奈哌齐微球 | 30.74 | 60.42 | 110.05 |
实施例5：
步骤1：多奈哌齐微球制备
1)外水相配制：称取20.00g聚乙烯醇(PVA)，加入2000mL水中，用机械搅拌器以800转/分的速度持续搅拌，使其充分溶解，待温度降至室温后，用100目筛网过滤，作为外水相；
2)油相配制：称取4.50g多奈哌齐，以及7.34g丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA，摩尔比为75:25，重均分子量为90000，特性粘度为0.85dL/g)，4.80g氯化钠，加入60.00g二氯甲烷，分散机使其充分溶解，作为油相；
3)乳化：将外水相用蠕动泵以1000mL/min的速度注入高剪切均质机内腔，待内腔充满外水相后，设置高剪切均质机转速为2400RPM，然后油相用注射泵以30mL/min推注进入高剪切均质机内腔，在高剪切作用下形成单乳。用磁力搅拌器以900RPM速度搅拌乳液，加热至39℃继续搅拌20小时，冰浴1小时，然后过滤，收集滤渣得微球。
4)真空冷冻干燥，或其他形式干燥，除去残留溶剂和水分，水分0.8％；
5)过80目筛网进行颗粒筛分。
步骤2：多奈哌齐植入剂制备
称取适量如表10所示粒径的多奈哌齐微球，采用2mm模具压成约20mg柱状片。采用质量体积分数为13％的丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA，摩尔比为75:25，重均分子量为90000，特性粘度为0.85dL/g)/乙酸乙酯作为包衣液，对多奈哌齐植入剂进行包衣，放入干燥箱内干燥20小时(40℃)。压片工艺参数如下表9：
表9：压片工艺参数
| 填充深度(mm) | 预压片厚(mm) | 主压片厚(mm) |
| 12.00 | 9.00 | 4.50 |
表10：实施例5相关粒径(μm)
| 样品名称 | D10 | D50 | D90 |
| 多奈哌齐微球 | 35.65 | 45.21 | 107.78 |
实施例6：
步骤1：多奈哌齐微球制备
1)外水相配制：称取20.00g聚乙烯醇(PVA)，加入2000mL水中，用机械搅拌器以800转/分的速度持续搅拌，使其充分溶解，待温度降至室温后，用100目筛网过滤，作为外水相；
2)油相配制：称取6.50g多奈哌齐，以及3.50g丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA，摩尔比为50:50，重均分子量为120000，特性粘度为0.98dL/g)，加入45.00g二氯甲烷，分散机使其充分溶解，作为油相；
3)乳化：将外水相用蠕动泵以1000mL/min的速度注入高剪切均质机内腔，待内腔充满外水相后，设置高剪切均质机转速为2300RPM，然后油相用注射泵以23mL/min推注进入高剪切均质机内腔，在高剪切作用下形成单乳。用磁力搅拌器以900RPM速度搅拌乳液，加热至40℃继续搅拌20小时，冰浴1小时，然后过滤，收集滤渣得微球。
4)真空冷冻干燥，或其他形式干燥，除去残留溶剂和水分，水分2.8％；
5)过80目筛网进行颗粒筛分。
步骤2：多奈哌齐植入剂制备
称取适量如表12所示粒径的多奈哌齐微球，采用2mm模具压成约20mg柱状片。采用质量体积分数为8％的丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA，摩尔比为75:25，重均分子量为80000，特性粘度为0.67dL/g)/乙酸乙酯作为包衣液，对多奈哌齐植入剂进行包衣，放入干燥箱内干燥20小时(40℃)。压片工艺参数如下表12所示：
表11：压片工艺参数
| 填充深度(mm) | 预压片厚(mm) | 主压片厚(mm) |
| 12.00 | 9.00 | 4.50 |
表12：实施例6相关粒径(μm)
| 样品名称 | D10 | D50 | D90 |
| 多奈哌齐微球 | 32.34 | 60.87 | 103.06 |
实施例7：
步骤1：多奈哌齐微球制备
1)外水相配制：称取12.50g聚乙烯醇(PVA)，加入2000mL水中，持续搅拌，使其充分溶解，待温度降至室温后，用100目筛网过滤，作为外水相；
2)油相配制：称取4.00g多奈哌齐，以及6.00g外消旋聚乳酸(PDLLA，重均分子量100000，特性粘度1.52dL/g)，6.5g蔗糖，加入50.00g乙酸乙酯，分散机使其充分溶解，作为油相；
3)乳化：用蠕动泵(1000mL/min)将外水相注入高剪切均质机内腔(2500RPM)，然后油相用注射泵以25mL/min推注进入高剪切均质机内腔，在高剪切作用下形成单乳。用磁力搅拌器(1000RPM)搅拌乳液，加热至35℃继续搅拌28小时，挥发乙酸乙酯，冰浴1h，然后过滤，收集滤渣得微球；
4)真空冷冻干燥，或其他形式干燥，除去残留溶剂和水分，水分2.2％；
5)过80目筛网进行颗粒筛分。
步骤2：多奈哌齐植入剂制备
称取适量如表14所示粒径的多奈哌齐微球，采用2mm模具压成约20mg柱状片。采用质量体积分数为6％的外消旋聚乳酸(PDLLA，重均分子量90000，特性粘度0.87dL/g)/乙酸乙酯作为包衣液，对多奈哌齐植入剂进行包衣，放入干燥箱内干燥20小时(40℃)。压片工艺参数如下表13所示：
表13：压片工艺参数
| 填充深度(mm) | 预压片厚(mm) | 主压片厚(mm) |
| 11.00 | 9.00 | 5.00 |
表14：实施例7相关粒径(μm)
| 样品名称 | D10 | D50 | D90 |
| 多奈哌齐微球 | 48.23 | 65.34 | 142.40 |
对比例1：
步骤1：多奈哌齐微球制备
1)外水相配制：称取12.50g聚乙烯醇(PVA)，加入2500mL水中，持续搅拌，使其充分溶解，待温度降至室温后，用100目筛网过滤，作为外水相；
2)油相配制：称取3.20g多奈哌齐，以及5.25g外消旋聚乳酸(PDLLA，重均分子量50000，特性粘度0.43dL/g)，1.60g蔗糖，加入32.00g二氯甲烷，分散机使其充分溶解，作为油相；
3)乳化：用蠕动泵(1200mL/min)将外水相注入高剪切均质机内腔(2400RPM)，然后油相用注射泵以20mL/min推注进入高剪切均质机内腔，在高剪切作用下形成单乳。用磁力搅拌器(900RPM)搅拌乳液，加热至38℃继续搅拌20小时，挥发二氯甲烷，冰浴1h，然后过滤，收集滤渣得微球；
4)真空冷冻干燥，或其他形式干燥，除去残留溶剂和水分，水分1.2％；
5)过80目筛网进行颗粒筛分。
步骤2：多奈哌齐植入剂制备同实施例1。
对比例2：
步骤1：多奈哌齐微球制备
1)外水相配制：称取12.50g聚乙烯醇(PVA)，加入2500mL水中，持续搅拌，使其充分溶解，待温度降至室温后，用100目筛网过滤，作为外水相；
2)油相配制：称取3.20g多奈哌齐，以及5.25g外消旋聚乳酸(PDLLA，重均分子量160000，特性粘度2.45dL/g)，1.60g蔗糖，加入32.00g二氯甲烷，分散机使其充分溶解，作为油相；
3)乳化：用蠕动泵(1200mL/min)将外水相注入高剪切均质机内腔(2400RPM)，然后油相用注射泵以20mL/min推注进入高剪切均质机内腔，在高剪切作用下形成单乳。用磁力搅拌器(900RPM)搅拌乳液，加热至38℃继续搅拌20小时，挥发二氯甲烷，冰浴1h，然后过滤，收集滤渣得微球；
4)真空冷冻干燥，或其他形式干燥，除去残留溶剂和水分，水分1.2％；
5)过80目筛网进行颗粒筛分。
步骤2：多奈哌齐植入剂制备同实施例1。
对比例3：
步骤1：多奈哌齐微球制备同实施例2，最后用40目筛网进行微球筛分。
步骤2：多奈哌齐植入剂制备
称取适量如表15所示粒径的多奈哌齐微球，采用2mm模具压成约20mg柱状片，压片工艺参数同实施例2。因微球颗粒流动性不佳，物料填充深度不均匀，导致难以成型，或者硬度不够而散开。这可能是由于颗粒中粒径分布不均，细粉跨距过大(1.8)而造成粒子间摩擦增大，形成结拱或鼠孔，压片失败。
表15：对比例3相关粒径(μm)
| 样品名称 | D10 | D50 | D90 |
| 多奈哌齐微球 | 74.75 | 112.31 | 274.87 |
对比例4：
除制备的多奈哌齐微球水分为4.5％外，其他操作均同实施例3。在微球压片过程中发现，物料粘聚度增加，流动性明显降低，造成片重差异和粘冲现象，无法正常生产。
对比例5：
除制备多奈哌齐微球过程中，油相配制未加入蔗糖或氯化钠外，其他操作均同实施例4。对比例6：
步骤1：多奈哌齐微球制备同实施例5。
步骤2：多奈哌齐植入剂制备
称取适量多奈哌齐微球，采用2mm模具压成约20mg柱状片，压片工艺参数同实施例5。采用质量体积分数为13％的丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA，摩尔比为75:25，重均分子量为30000，特性粘度为0.34dL/g)/乙酸乙酯作为包衣液，对多奈哌齐植入剂进行包衣，放入干燥箱内干燥20小时(40℃)。
对比例7：
步骤1：多奈哌齐微球制备同实施例5。
步骤2：多奈哌齐植入剂制备
称取适量多奈哌齐微球，采用2mm模具压成约20mg柱状片，压片工艺参数同实施例5。采用质量体积分数为13％的丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA，摩尔比为75:25，重均分子量为110000，特性粘度为1.54dL/g)/乙酸乙酯作为包衣液，对多奈哌齐植入剂进行包衣，放入干燥箱内干燥20小时(40℃)。
对比例8：
步骤1：多奈哌齐微球制备同实施例5。
步骤2：多奈哌齐植入剂制备
称取适量多奈哌齐微球，采用2mm模具压成约20mg柱状片，压片工艺参数同实施例6。采用质量体积分数为17％的丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA，摩尔比为75:25，重均分子量为80000，特性粘度为0.67dL/g)/乙酸乙酯作为包衣液，对多奈哌齐植入剂进行包衣，放入干燥箱内干燥20小时(40℃)。
对比例9：
步骤1：多奈哌齐微球制备同实施例5。
步骤2：多奈哌齐植入剂制备
称取适量多奈哌齐微球，采用2mm模具压成约20mg柱状片，压片工艺参数同实施例6。采用质量体积分数为4％的丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA，摩尔比为75:25，重均分子量为80000，特性粘度为0.67dL/g)/乙酸乙酯作为包衣液，对多奈哌齐植入剂进行包衣，放入干燥箱内干燥20小时(40℃)。
对比例10：
除多奈哌齐植入剂未进行包衣操作，其他同实施例7。
对比例11：
步骤1：多奈哌齐微球制备
1)外水相配制：称取12.50g聚乙烯醇(PVA)，加入2000mL水中，持续搅拌，使其充分溶解，待温度降至室温后，用100目筛网过滤，作为外水相；
2)油相配制：称取4.00g多奈哌齐，以及6.00g外消旋聚乳酸(PDLLA，重均分子量100000，特性粘度1.52dL/g)，6.5g蔗糖，加入50.00g二氯甲烷，分散机使其充分溶解，作为油相；
3)乳化：用蠕动泵(1000mL/min)将外水相注入高剪切均质机内腔(2500RPM)，然后油相用注射泵以25mL/min推注进入高剪切均质机内腔，在高剪切作用下形成单乳。用磁力搅拌器(900RPM)搅拌乳液，加热至35℃继续搅拌28小时，挥发二氯甲烷，冰浴1h，然后过滤，收集滤渣得微球；
4)真空冷冻干燥，或其他形式干燥，除去残留溶剂和水分，水分2.2％；
5)过80目筛网进行颗粒筛分。
试验例一：多奈哌齐植入剂的载药量和包封率
实施例1～7和对比例1～11，采用高效液相色谱法检测各个样品的含量，检测波长：271nm，流速：1.3mL/min，柱温：30℃，进样量：10μL，色谱柱：Waters Symmetry C18 4.6*150mm，载药量的计算方法如下：
载药量＝(植入剂中所含药物重/植入剂总重)*100％
包封率＝(植入剂中包封的药量/植入剂中包封和未包封的总药量)*100％
表16：多奈哌齐植入剂载药量和包封率检测
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试验例二、多奈哌齐植入剂的体外释放度
测定方法：称取实施例1～7的多奈哌齐植入剂，每个实施例均称取6个20mg样品，置于100mL锥形瓶中，释放介质为50mL磷酸盐缓冲液pH 7.4，采用37±0.5℃恒温水浴振荡器考察，转速为50RPM，在预设时间点取样(第1天和第3天取样并更换介质后，每3或4天取样一次并更换介质，直至第90天取样)，样品含量采用高效液相色谱法检测，计算平均累计释放曲线和平均日释放率。
表17：实施例体外平均累计释放度(％)
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表18：对比例体外平均累计释放度(％)
从实施例1～7可以得到，本发明的多奈哌齐植入剂没有突释效应，无明显延迟释放，起效快，日释放量稳定(1.5％～2.0％)，在释药周期内，接近零级释放。随着载药量增加，释放周期相应延长，可到90天左右，依然稳定释放，达到长效缓释制剂的要求，减少AD患者给药次数，增加患者的顺应性。
对比例1、对比例2与实施例1比较，载药材料PDLLA/PLGA重均分子量和特性粘度不在本发明优选范围内，导致多奈哌齐释放过快而无法达到长效缓释目的，或者多奈哌齐释放过慢而可能无法达到有效的血药浓度。
对比例5与实施例4比较，微球中未加入蔗糖/氯化钠，整体释放减慢，尤其是平台期明显延长。因为加入蔗糖/氯化钠等致孔剂后，微球内部孔隙率增大，溶出介质更容易进入微球内部结构，药物溶出阻力更小，所以释放速率更加稳定。另外，按照2020版《中国药典》方法检测，对比例5中二氯甲烷溶剂残留值为0.08％，超出药典标准限度0.06％，而实施例4中二氯甲烷溶剂残留值为0.02％，符合规定。这说明，在微球制备过程中加入蔗糖/氯化钠等致孔剂，形成的孔隙有利于减小有机溶剂残留，使微球质量更加安全。
对比例6、对比例7与实施例5比较，包衣膜的PDLLA/PLGA重均分子量和特性粘度过大，因为其溶蚀降解慢，药物被包裹在微球中，溶出速率过慢，可能达不到有效血药浓度。另外，包衣膜的PDLLA/PLGA重均分子量和特性粘度过小，因为其溶蚀降解快，对微球起不到明显的缓控释效果。
对比例8、对比例9与实施例6比较，包衣膜的PDLLA/PLGA浓度过高，使得包衣层厚度过大，溶出介质难以渗透包衣膜，导致药物释放非常缓慢。而包衣膜的PDLLA/PLGA浓度过小，使得包衣层厚度过低，使得包衣层厚度过薄，溶出介质非常容易渗透包衣膜，对微球中药物释放无明显阻滞作用。
对比例10、对比例11与实施例7比较，多奈哌齐微球存在明显突释，并且释放速率过快，给药周期为2周，对于AD患者需要长期治疗而言，无明显临床优势。相当于多奈哌齐微球，未包衣多奈哌齐植入剂释放速率得到一定控制，但是给药周期约3周；而包衣后，释放更加缓慢，给药周期达到8周，可明显减少给药次数，更具临床优势。
试验例三、本发明多奈哌齐植入剂的血药浓度
取体重为200-250g SD大鼠，随机分6组，每组8只，雌雄各半，皮下植入实施例1、实施例3、对比例10制备的多奈哌齐植入剂，以及皮下注射对比例11制备的多奈哌齐微球(0.5％ CMC-Na专用溶媒)，非禁食状态下，异氟烷麻醉后，眼眶后静脉丛取血1mL，采集后的全血立即放入含肝素的EP管中，倒摇二次，放入碎冰中，1小时内离心(4℃，7000RPM，5min)，离心后血浆样品于-70℃超低温冰箱保存。采用本公司开发的LC-MS方法，对血浆样品中的血药浓度进行检测，取平均值。实验结果如表19所示。
表19：给药后大鼠体内平均血药浓度(ng/mL)
结果表明，多奈哌齐植入剂或多奈哌齐微球，单次给药后均能快速达到有效血药浓度(0.2ng/mL为参考值)。包衣的多奈哌齐植入剂能在给药后90天内，维持稳定的血药浓度5-10ng/mL，随着给药剂量增大，药物释放周期延长。未包衣多奈哌齐植入剂单次给药后，在13天左右达到最高血药浓度，达到有效血药浓度周期约60天。多奈哌齐微球单次给药后，在10天左右达到最高血药浓度，达到有效血药浓度周期约30天。相对于多奈哌齐微球/未包衣多奈哌齐植入剂，多奈哌齐植入剂血药浓度波动更小，持续作用时间更长，安全性更高。因此，将多奈哌齐微球压片包衣制备植入剂，与多奈哌齐微球相比，给药周期更加长效，血药浓度更加稳定，安全性和有效性更高，减少给药频次，患者的顺应性更佳。
显然，本领域的技术人员可以对本发明进行各种改动和变型而不脱离本发明的精神和范围。这样，倘若本发明的这些修改和变型属于本发明权利要求及其等同技术的范围之内，则本发明也意图包含这些改动和变型在内。
Claims (3)
1.一种多奈哌齐缓释植入剂，其特征在于：按重量百分比计，所述多奈哌齐缓释植入剂包含多奈哌齐35~65%和可生物降解聚合物35~65%；所述可生物降解聚合物为外消旋聚乳酸（PDLLA），所述可生物降解聚合物重均分子量为60000~150000，特性粘度为0.7~2.2dL/g，所述多奈哌齐缓释植入剂的制备方法包括以下步骤：
步骤1：多奈哌齐微球制备：
1）外水相配制：称取以重量体积百分比计0.5~3%的聚乙烯醇（PVA）充分溶解于水作为水相；
2）油相配制：称取以重量百分比计35~65%多奈哌齐，35~65%可生物降解聚合物，5~15%氯化钠或蔗糖，加入二氯甲烷和/或乙酸乙酯，充分溶解作为油相；
3）将1）所得外水相与2）所得油相混合制成乳液，加热至35~40℃搅拌乳液15~20h，冰浴1~2h后过滤，收集滤渣得微球；
4）干燥除去溶剂和水分；
步骤2：多奈哌齐植入剂制备：
称取步骤1所得多奈哌齐微球，压成片状后，包衣，干燥制得多奈哌齐植入剂，
所述多奈哌齐微球D90小于200μm，跨距（D90-D10）/D50为不大于1.6，所述多奈哌齐微球水分控制在以重量百分比计不大于4%，
所述包衣采用以重量体积百分比计5~15%、重均分子量为40000~100000、特性粘度为0.4~0.9 dL/g的外消旋聚乳酸（PDLLA）和乙酸乙酯作为包衣液，
所述植入剂没有突释效应，无迟释现象，日释放量稳定为以多奈哌齐重量百分比计1.5~2.0%。
2.权利要求1所述的多奈哌齐缓释植入剂的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
步骤1：多奈哌齐微球制备：
1）外水相配制：称取以重量体积百分比计0.5~3%的聚乙烯醇（PVA）充分溶解于水作为水相；
2）油相配制：称取以重量百分比计35~65%多奈哌齐，35~65%可生物降解聚合物，5~15%氯化钠或蔗糖，加入二氯甲烷和/或乙酸乙酯，充分溶解作为油相；
3）将1）所得外水相与2）所得油相混合制成乳液，加热至35~40℃搅拌乳液15~20h，冰浴1~2h后过滤，收集滤渣得微球；
4）干燥除去溶剂和水分；
步骤2：多奈哌齐植入剂制备：
称取步骤1所得多奈哌齐微球，压成片状后，包衣，干燥制得多奈哌齐植入剂，所述多奈哌齐微球D90小于200μm，跨距（D90-D10）/D50为不大于1.6，所述多奈哌齐微球水分控制在以重量百分比计不大于4%，
所述包衣采用以重量体积百分比计5~15%、重均分子量为40000~100000、特性粘度为0.4~0.9 dL/g的PDLLA和乙酸乙酯作为包衣液，
所述植入剂没有突释效应，无迟释现象，日释放量稳定为以多奈哌齐重量百分比计1.5~2.0%。
3.权利要求1所述的植入剂或采用权利要求2所述制备方法制备得到的植入剂在制备治疗阿尔兹海默病药物中的用途。
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