CN102316867B - 氨氯地平微球制剂、其制备方法及应用 - Google Patents

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Abstract

氨氯地平微球制剂及其制备方法和应用。其中微球中的载体材料为聚乳酸、聚乳酸-羟乙酸共聚物或聚乳酸-乙二醇嵌段共聚物。该微球形态圆整，粒径在1～125μm范围内，载药量可达1.5％以上，包封率在70％以上。采用液中干燥法制备该微球。

Description

氨氯地平微球制剂、其制备方法及应用
本申请要求2009年4月15日递交的中国发明专利申请号200910022030.1的优先权。
技术领域
本发明涉及医药技术领域。具体地，本发明涉及一种载药微球制剂、其制备方法及应用。更具体地，本发明涉及一种氨氯地平微球制剂、其制备方法及应用。
背景技术
高血压是最常见的心血管疾病。现代生活水平提高后，从食物中摄取的肉和蛋白质过剩，加之工作繁忙运动量减少，肥胖患者日益增加，诸多因素导致了高血压患者日增。近20年来，高血压患者的平均年龄提前了十岁。目前全球约有10亿人患有高血压，占成人的20％，到2025年可能增至15亿。在中国，18岁以上的年龄中，有18.8％的患者有高血压倾向，据不完全统计，目前中国有高血压1.6亿人。医学研究表明：收缩压/舒张压每升高20/10mmHg，就会使患者心血管疾病死亡的风险增加一倍。高血压已经成为中国乃至世界最严重的重大公共卫生问题。
但在目前，人群对高血压的知晓率、治疗率和控制率都很低，高血压治疗率仅为24.7％，控制率仅为6.1％。这其中一个重要的原因，就是因为高血压是终身疾病，患者需要终身服用降压药，而且及时、按时吃药是控制高血压的最好办法。高血压虽然不能治愈，但只要控制得好，可终身无事，高血压患者出外时，最好随身携带降压药，以防意外。而多数患者却难以做到这一点，所以漏服事件时常发生，常见的脑卒中(俗称“中风”)和脑溢血都是因为突然停药和用药不及时导致的。另外，每天不按时服药也是常见的现象，这会导致患者血压波动较大，从而升高心血管事件的发生率。
氨氯地平是一种已知的钙拮抗剂类抗高血压药，英文名称：Amlodipine，中文别名：阿洛地平、苯甲酸氨氯地平、二氢吡啶磺酸盐，商品名：络活喜、侨合安；分子式：C20H25N2O5Cl·C6H6O3S；分子量：567.06，氨氯地平或者氨氯地平的有机酸盐为外消旋体，其消旋体和左旋异构体具有药理活性，右旋异构体几乎没有药理活性。氨氯地平在保留钙拮抗剂优点的基础上，较好地克服了传统钙拮抗剂药代动力学的缺陷，使其比传统的二氢吡啶类钙拮抗剂具有更多的优点，减少了因扩张血管引起的反射性心动过速、面色潮红、头痛等副作用的发生率，易为高血压、心肌缺血等患者所耐受。
目前需要开发一种血药浓度达峰平缓、半衰期长、生物利用度高，且可以制成长效制剂的氨氯地平或者氨氯地平的有机酸盐药物制剂。
发明内容
为有助于理解本发明，下面定义了一些术语。本文定义的术语具有本发明相关领域的普通技术人员通常理解的含义。
除非另外说明，本文所用的术语“氨氯地平”是指氨氯地平的任选的外消旋体、单纯立体异构体，尤其是对映异构体或非对映异构体，或以任意所需比例混合的立体异构体混合物的形式；所述“氨氯地平”形式是以它们的酸的形式或以它们的盐的形式，或以它们的溶剂化物，尤其是水合物的形式存在。该术语还包括各个(R)和(S)对映体，可以将它们作为其盐、主要是游离的即与低于5％、优选低于2％、特别是低于1％的另一对映体或作为按任意比例的这类对映体的混合物使用，所述的对映体的混合物包括含有基本上等量的两种对映体的外消旋混合物。
除非另外说明，活性成分的用量指的是氨氯地平或其药学上可接受的盐或其溶剂化物的重量。
除非另外说明，本文所用的术语“药学上可接受的盐”可被理解成由具有生理学上-尤其在作为药物施加至人类和/或哺乳动物时可接受的盐。盐包括酸加成的盐，所述的酸例如有盐酸、富马酸、马来酸、柠檬酸或琥珀酸，所提及的这些酸仅作为说明的目的而不用来起限定作用。
除非另外说明，本文所用的术语“治疗有效量”系指可产生有效作用的药物用量(在实际治疗过程中，由于接受治疗的患者年龄、体重、发病经历和病情的严重程度、可接受的给药途经等因素和条件不同，该治疗的有效量可以作适当调整，最终服量由医生决定)。
本发明的一个目的在于，提供一种适于在体内长时间维持稳定血药浓度的氨氯地平微球制剂；本发明的另一个目的在于，提供一种所述氨氯地平微球制剂的制备方法；本发明的还一个目的在于，提供所述氨氯地平微球制剂的应用。
因此，针对上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
一方面，本发明提供一种氨氯地平微球制剂，该微球制剂包含聚乳酸、聚乳酸-聚羟乙酸共聚物、聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物或者聚己内酯作为载体材料。
优选地，在本发明的氨氯地平微球制剂中，所述微球的粒径为1μm～125μm，更优选地，所述微球的粒径为1μm～100μm，最优选地，所述微球的粒径为1μm～50μm。
优选地，在本发明的氨氯地平微球制剂中，所述微球的载药量为1.5％以上。
另一方面，本发明提供本发明的氨氯地平微球制剂的制备方法，该方法以聚乳酸、聚乳酸-聚羟乙酸共聚物、聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物或者聚己内酯等生物可降解材料作为载体材料包封药物氨氯地平。优选地，采用液中干燥法制备载药微球，该方法包括以下步骤：
1)将药物与载体材料溶于有机溶剂中制成油相，其中药物与载体材料的质量比为1∶50～1∶3，载体材料的相对分子质量在5×103～1.5×105之间，载体材料在油相中的浓度为1％～50％(g/ml)；
所述的油相中的有机溶剂为二氯甲烷，或二氯甲烷与乙醇的混合溶液，或二氯甲烷与乙酸乙酯的混合溶液；
2)然后将油相加入到水相中，并使油相与水相的体积比为1∶300～1∶5；经机械搅拌或高速剪切充分乳化，得到O/W乳液，对O/W乳液进行搅拌并升温，使O/W乳液中的有机溶剂完全挥发；
所述的水相为表面活性剂溶液、单糖或多糖溶液、多元醇溶液、纤维素溶液、胶质溶液其中的一种或几种混合溶液；水相的pH值在3.0～10.5的范围内，调节pH值的物质可以为无机酸、有机酸、无机碱、有机碱或缓冲盐；
3)经过滤、洗涤、收集微球，干燥后即得载有药物的微球。
针对本发明提供本发明的氨氯地平微球制剂的制备方法，在一些实施方案中，在本发明的制备方法中，用作水相的溶液为表面活性剂溶液，例如为油酸钠溶液、吐温-80溶液或十二烷基硫酸钠溶液等；在一些实施方案中，在本发明的制备方法中，用作水相的溶液为单糖或多糖溶液，例如为葡萄糖溶液、蔗糖溶液或海藻糖溶液等；在一些实施方案中，在本发明的制备方法中，用作水相的溶液为多元醇溶液，例如为甘露醇溶液、聚乙烯醇(PVA)溶液、甘油溶液或丙二醇溶液等；在一些实施方案中，在本发明的制备方法中，用作水相的溶液为纤维素溶液，例如为甲基纤维素溶液、羧甲基纤维素溶液或羟丙甲纤维素溶液等；在一些实施方案中，在本发明的制备方法中，用作水相的溶液为胶质溶液，例如为明胶溶液、阿拉伯胶溶液、西黄蓍胶溶液、黄原胶溶液或瓜尔胶溶液等。优选地，用作水相的溶液的浓度为0.01％～50.0％(g/ml)。
针对本发明提供本发明的氨氯地平微球制剂的制备方法，在本发明的一个实施方案中，采用乳液溶剂蒸发法对O/W乳液进行搅拌并升温，使O/W乳液中的有机溶剂完全挥发。
针对本发明提供本发明的氨氯地平微球制剂的制备方法，在本发明的一个实施方案中，所述的干燥方法为冷冻干燥，在另一个实施方案中，所述的干燥方法为在80℃以下进行常压或真空干燥。
针对本发明提供本发明的氨氯地平微球制剂的制备方法，在本发明的一个实施方案中，所述的二氯甲烷与乙醇的体积百分比为65～100∶0～35，在本发明的另一个实施方案中，所述的二氯甲烷与乙酸乙酯的体积百分比为65～100∶0～35。
再一方面，本发明还提供采用喷雾干燥法制备氨氯地平微球制剂的方法，该方法包括以下步骤：
1)将药物、载体材料溶于有机溶剂系统中，得到溶液；
2)以雾状将上述溶液喷到喷雾干燥设备的干燥塔中，并进行干燥、分离、收集。
优选地，其中步骤1)中还包括将增塑剂溶于有机溶剂中。
进一步优选地，所述增塑剂可选自苯甲酸二甲酯、苯甲酸二乙酯、苯甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二辛酯、邻苯二甲酸二丁酯、癸二酸二辛酯、癸二酸二丁酯、枸橼酸三丁酯、乙酰基枸橼酸三丁酯和三甘油醋酸酯中的一种或多种；所述增塑剂与所述载体材料的质量比为0％～50％。
优选地，其中步骤1)还包括将抗粘剂溶于或分散于所述溶液中。
进一步优选地，所述抗粘剂是胆固醇、单硬脂酸甘油酯、滑石粉、硅胶、硬脂酸镁中的一种或多种，所述抗粘剂与所述载体材料的质量比为0％～100％。
优选地，在本发明提供的利用喷雾干燥法制备所述氨氯地平微球制剂的方法中，所述有机溶剂可选自二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙醇和乙酸乙酯或其混合物。
优选地，在本发明提供的利用喷雾干燥法制备所述氨氯地平微球制剂的方法中，载体材料在有机溶剂系统中的浓度为0.1％～50％(g/ml)。
优选地，在本发明提供的利用喷雾干燥法制备所述氨氯地平微球制剂的方法中，药物在有机溶剂系统中的浓度优选为0.01％～50％(g/ml)。
优选地，在本发明提供的利用喷雾干燥法制备所述氨氯地平微球制剂的方法中，其中喷雾干燥时的进风温度为优选为室温～80℃；
另一方面，本发明提供本发明的氨氯地平微球制剂用于治疗高血压。
再一方面，本发明提供本发明的氨氯地平微球制剂在制备用于治疗高血压的药物中的应用。
根据本发明的一些优选实施方案，在所述的氨氯地平微球制剂中，所述氨氯地平为氨氯地平单体或者氨氯地平的有机酸盐，其为消旋体或者左旋异构体。
根据本发明的一些优选实施方案，所述氨氯地平的有机酸盐可选自：苯磺酸氨氯地平、甲磺酸氨氯地平、乙磺酸氨氯地平、马来酸氨氯地平、门冬氨酸氨氯地平、焦谷氨酸氨氯地平、龙胆酸氨氯地平、二氯乙酸氨氯地平、对氯苯甲酸氨氯地平、对氟苯甲酸氨氯地平、肉桂酸氨氯地平、烟酸氨氯地平、硫辛酸氨氯地平、樟脑磺酸氨氯地平、乳酸氨氯地平、酒石酸氨氯地平、柠檬酸氨氯地平、富马酸氨氯地平和己二酸氨氯地平其中的一种或多种。
在本发明的一个优选实施方案中，所述氨氯地平微球制剂中，载体材料为聚乳酸-聚羟乙酸共聚物，所包载的药物为氨氯地平。
在本发明的一个优选实施方案中，所述氨氯地平微球制剂中，载体材料为聚乳酸-聚羟乙酸共聚物，所包载的药物为左旋氨氯地平。
在本发明的一个优选实施方案中，所述氨氯地平微球制剂中，载体材料为聚乳酸-聚羟乙酸共聚物，所包载的药物为苯磺酸氨氯地平。
在本发明的一个优选实施方案中，所述氨氯地平微球制剂中，载体材料为聚乳酸-聚羟乙酸共聚物，所包载的药物为马来酸左旋氨氯地平。
在本发明的一个优选实施方案中，所述氨氯地平微球制剂中，载体材料为聚乳酸-聚羟乙酸共聚物，所包载的药物为L-门冬氨酸氨氯地平。
在这些实施方案中，聚乳酸-聚羟乙酸共聚物的分子量为5×103～1.5×105，优选聚乳酸-聚羟乙酸共聚物的分子量为1×104～1×105，更优选聚乳酸-聚羟乙酸共聚物的分子量为1×104～5×104。在一个实施方案中，聚乳酸-聚羟乙酸共聚物的分子量为1×104，在另一个实施方案中，聚乳酸-聚羟乙酸共聚物的分子量为2×104，在另一个实施方案中，聚乳酸-聚羟乙酸共聚物的分子量为5×104。
在本发明的一个优选实施方案中，所述氨氯地平微球制剂中，载体材料为聚乳酸，所包载的药物为氨氯地平。
在本发明的一个优选实施方案中，所述氨氯地平微球制剂中，载体材料为聚乳酸，所包载的药物为左旋氨氯地平。
在本发明的一个优选实施方案中，所述氨氯地平微球制剂中，载体材料为聚乳酸，所包载的药物为樟脑磺酸氨氯地平。
在本发明的一个优选实施方案中，所述氨氯地平微球制剂中，载体材料为聚乳酸，所包载的药物为酒石酸氨氯地平。
在本发明的一个优选实施方案中，所述氨氯地平微球制剂中，载体材料为聚乳酸，所包载的药物为柠檬酸左旋氨氯地平。
在这些实施方案中，聚乳酸的分子量为5×103～1.5×105，优选聚乳酸的分子量为5×103～1×105，更优选聚乳酸的分子量为5×103～7.5×104。在一个实施方案中，聚乳酸的分子量为5×103，在另一个实施方案中，聚乳酸的分子量为1×104，在另一个实施方案中，聚乳酸的分子量为2×104，在另一个实施方案中，聚乳酸的分子量为5×104，在另一个实施方案中，聚乳酸的分子量为7.5×104。
在本发明的一个优选实施方案中，所述氨氯地平微球制剂中，载体材料为聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物，所包载的药物为左旋氨氯地平。
在本发明的一个优选实施方案中，所述氨氯地平微球制剂中，载体材料为聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物，所包载的药物为氨氯地平。
在本发明的一个优选实施方案中，所述氨氯地平微球制剂中，载体材料为聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物，所包载的药物为富马酸氨氯地平。
在本发明的一个优选实施方案中，所述氨氯地平微球制剂中，载体材料为聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物，所包载的药物为己二酸氨氯地平。
在本发明的一个优选实施方案中，所述氨氯地平微球制剂中，载体材料为聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物，所包载的药物为龙胆酸左旋氨氯地平。
在本发明的一个优选实施方案中，所述氨氯地平微球制剂中，载体材料为聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物，所包载的药物为苯磺酸氨氯地平。
在优选的实施方案中，聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物的分子量为约5×103～约1.5×105。在一个实施方案中，聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物的分子量为7×103，其中聚乳酸与聚乙二醇的分子量比为5∶2。在另一个实施方案中，聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物的分子量为1.2×104，其中聚乳酸与聚乙二醇的分子量比为5∶1，在另一个实施方案中，聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物分子量为2.2×104，其中聚乳酸与聚乙二醇的分子量比为10∶1，在另一个实施方案中，聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物分子量为4.2×104，其中聚乳酸与聚乙二醇的分子量比为20∶1，在另一个实施方案中，聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物分子量为8.2×104，其中聚乳酸与聚乙二醇的分子量比为40∶1，在另一个实施方案中，聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物分子量为1.52×105，其中聚乳酸与聚乙二醇的分子量比为300∶1。
与以往制的氨氯地平制剂相比，本发明的氨氯地平微球制剂具有以下的优越技术效果：
本发明的氨氯地平微球制剂可以用于不同的给药途径。在一个实施方案中，本发明的氨氯地平微球制剂制成注射剂供皮下注射使用。
本发明的氨氯地平微球制剂给药后，在体内随着高分子材料的降解而缓慢释放药物，释药速度为近似0级释放模式，药物经皮下组织吸收入血液，发挥抗高血压作用。
本发明的氨氯地平微球制剂给药后，体内浓度长时间(2周～3月)维持在一个稳定的水平，与普通的片剂相比，避免了频繁口服用药带来的血药浓度的变化，减少了毒副作用的发生，提高了患者用药的安全性。根据本发明方法制得的氨氯地平微球，形态圆整，粒径分布均匀，粒径在1～125μm范围内，载药量达1.5％以上，包封率在70％以上。该微球为长效制剂，可每2周～3月给药一次，解决了高血压患者的漏服药事件，而且患者体内血药浓度平稳，大大减少了心血管事件的发生率。
附图说明
以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中：
图1为大鼠单次皮下注射10mg/kg苯磺酸氨氯地平微球五种不同样品后的平均血浆浓度-时间曲线；
图2、图3为苯磺酸氯氨地平微球体外释药曲线。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步的详细说明，但是本发明并不仅仅局限于以下实施例。
本发明的微球制剂选用聚乳酸(PLA)、聚乳酸-聚羟乙酸共聚物(PLGA)、或者聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物(PLA-mPEG)作为载体材料包封药物氨氯地平，载体材料与药物的比例为50∶1～3∶1(w/w)，载体材料在油相中的浓度为1％～50％(g/ml)。以下实施例中，载体材料的分子量范围为5×103～1.5×105，虽然载体材料的分子量低于5×103和高于1.5×105时仍能制成质量稳定的微球，但在临床应用和药剂学上已无任何意义，故未进行实例考察。
以下实施例中所涉及的药物、载体材料、试剂等标准及来源见表1。
表1药物、材料、试剂等名称、规格及来源
Figure BDA0000083337140000081
Figure BDA0000083337140000091
Figure BDA0000083337140000101
以下实施例中所涉及的仪器设备名称、型号及生产厂家见表2。
表2仪器、设备名称、型号及厂商
Figure BDA0000083337140000102
实施例1：
本实施例提供制备本发明的一个氨氯地平微球制剂的优选处方及制备方法。该实施例中所使用的载体材料为PLGA，包载的药物为氨氯地平，采用液中干燥法进行制备。
处方：
Figure BDA0000083337140000112
制法：
按处方量称取PLGA及氨氯地平，加入二氯甲烷5ml中溶解，在500rpm搅拌条件下，加入水相中，继续搅拌1小时，然后缓缓升温至40℃，搅拌2小时；然后先以125μm筛网过滤，收集滤液，再以1μm筛网过滤，收集微球，以适量水洗涤微球数次，滤干水分，40℃烘干，即得。微球圆整度较好，粒径约10～100μm，载药量4.1％。
实施例2：
本实施例提供制备本发明的一个氨氯地平微球制剂的优选处方及制备方法。该实施例中所使用的载体材料为PLGA，包载的药物为左旋氨氯地平，采用液中干燥法进行制备。
处方：
Figure BDA0000083337140000113
制法：
按处方量称取PLGA及左旋氨氯地平，加入二氯甲烷8ml中溶解，在300rpm搅拌条件下，缓缓加入水相中，继续搅拌0.5小时，然后缓缓升温至40℃，搅拌3小时，然后先以125μm筛网过滤，收集滤液，再以1μm筛网过滤，收集微球，以适量水洗涤微球数次，滤干水分，40℃减压干燥，即得。微球圆整度较好，粒径约30～125μm，载药量11.7％。
实施例3：
本实施例提供制备本发明的一个氨氯地平微球制剂的优选处方及制备方法。该实施例中所使用的载体材料为PLGA，包载的药物为氨氯地平，采用液中干燥法进行制备。
处方：
Figure BDA0000083337140000121
制法：
按处方量称取PLGA及氨氯地平，加入二氯甲烷∶乙醇(8∶2)的混合溶剂20ml中溶解，在2800rpm剪切速度下，缓缓加入水相中，继续剪切15分钟，然后以300rpm速度搅拌0.5小时，缓缓升温至30℃，搅拌2小时，再升温至40℃搅拌1小时，升温至70℃搅拌1小时，然后先以125μm筛网过滤，收集滤液，再以1μm筛网过滤，收集微球，以适量水洗涤微球数次，冷冻干燥(预冻温度-40℃，主干燥温度35℃)，即得。微球圆整度较好，粒径约10～50μm，载药量4.5％。
实施例4：
本实施例提供制备本发明的一个氨氯地平微球制剂的优选处方及制备方法。该实施例中所使用的载体材料为PLGA，包载的药物为左旋氨氯地平，采用液中干燥法进行制备。
处方：
Figure BDA0000083337140000122
Figure BDA0000083337140000131
制法：
按处方量称取PLGA及左旋氨氯地平，加入二氯甲烷5ml中溶解，在2800rpm剪切速度下，缓缓加入水相中，继续剪切5分钟，然后以300rpm速度搅拌0.5小时，缓缓升温至30℃，搅拌3小时，再升温至40℃搅拌0.5小时；然后先以125μm筛网过滤，收集滤液，再以1μm筛网过滤，收集微球，以适量水洗涤微球数次，滤干水分，40℃烘干，即得。微球圆整度较好，粒径约10～50μm，载药量8.3％。
实施例5：
本实施例提供制备本发明的一个氨氯地平微球制剂的优选处方及制备方法。该实施例中所使用的载体材料为PLGA，包载的药物为苯磺酸氨氯地平，采用液中干燥法进行制备。
处方：
Figure BDA0000083337140000132
制法：
按处方量称取PLGA及苯磺酸氨氯地平，加入二氯甲烷5ml中溶解，在2800rpm剪切速度下，缓缓加入水相中，继续剪切5分钟，然后以300rpm速度搅拌0.5小时，缓缓升温至30℃，搅拌3小时，再升温至40℃搅拌0.5小时，然后先以125μm筛网过滤，收集滤液，再以1μm筛网过滤，收集微球，以适量水洗涤微球数次，滤干水分，40℃烘干，即得。微球圆整度较好，粒径约1～30μm，载药量8.0％。
实施例6：
本实施例提供制备本发明的一个氨氯地平微球制剂的优选处方及制备方法。该实施例中所使用的载体材料为PLGA，包载的药物为马来酸左旋氨氯地平，采用液中干燥法进行制备。
处方：
Figure BDA0000083337140000141
制法：
按处方量称取PLGA及马来酸左旋氨氯地平，加入二氯甲烷5ml中溶解，在2800rpm剪切速度下，缓缓加入水相中，继续剪切5分钟，然后以300rpm速度搅拌0.5小时，缓缓升温至30℃，搅拌3小时，再升温至40℃搅拌0.5小时；然后先以125μm筛网过滤，收集滤液，再以1μm筛网过滤，收集微球，以适量水洗涤微球数次，滤干水分，40℃烘干，即得。微球圆整度较好，粒径约1～50μm，载药量11.2％。
实施例7：
本实施例提供制备本发明的一个氨氯地平微球制剂的优选处方及制备方法。该实施例中所使用的载体材料为PLGA，包载的药物为L-门冬氨酸氨氯地平，采用液中干燥法进行制备。
处方：
制法：
按处方量称取PLGA及L-门冬氨酸氨氯地平，加入二氯甲烷5ml中溶解，在2800rpm剪切速度下，缓缓加入水相中，继续剪切5分钟，然后以300rpm速度搅拌0.5小时，缓缓升温至30℃，搅拌3小时，再升温至40℃搅拌0.5小时，然后先以125μm筛网过滤，收集滤液，再以1μm筛网过滤，收集微球，以适量水洗涤微球数次，滤干水分，40℃烘干，即得。微球圆整度较好，粒径约1～60μm，载药量3.8％。
实施例8：
本实施例提供制备本发明的一个氨氯地平微球制剂的优选处方及制备方法。该实施例中所使用的载体材料为PLA，包载的药物为左旋氨氯地平，采用液中干燥法进行制备。
处方：
Figure BDA0000083337140000151
制法：
按处方量称取PLA及左旋氨氯地平，加入二氯甲烷50ml中溶解，在350rpm搅拌速度下，缓缓加入水相中，加完后继续搅拌30分钟，然后缓缓升温至30℃，搅拌3小时，再升温至40℃搅拌1小时；然后先以125μm筛网过滤，收集滤液，再以1μm筛网过滤，收集微球，以适量水洗涤微球数次，滤干水分，40℃烘干，即得。微球圆整度较好，粒径约10～100μm，载药量14.5％。
实施例9：
本实施例提供制备本发明的一个氨氯地平微球制剂的优选处方及制备方法。该实施例中所使用的载体材料为PLA，包载的药物为氨氯地平，采用液中干燥法进行制备。
处方：
Figure BDA0000083337140000152
制法：
按处方量称取PLA及氨氯地平，加入二氯甲烷10ml中溶解，在600rpm搅拌速度下，缓缓加入水相中，加完后350rpm速度继续搅拌30分钟，然后缓缓升温至30℃，搅拌3小时，再升温至40℃搅拌0.5小时；然后先以125μm筛网过滤，收集滤液，再以1μm筛网过滤，收集微球，以适量水洗涤微球数次，滤干水分，40℃烘干，即得。微球圆整度较好，粒径约5～100μm，载药量7.7％。
实施例10：
本实施例提供制备本发明的一个氨氯地平微球制剂的优选处方及制备方法。该实施例中所使用的载体材料为PLA，包载的药物为樟脑磺酸氨氯地平，采用液中干燥法进行制备。
处方：
Figure BDA0000083337140000161
制法：
按处方量称取PLA及樟脑磺酸氨氯地平，加入二氯甲烷∶乙酸乙酯(75∶25)的混合溶剂7.5ml中溶解，在3000rpm剪切速度下，缓缓加入水相中，加完后继续剪切3分钟，然后缓缓升温至30℃，300rpm速度搅拌3小时，再升温至40℃搅拌0.5小时；然后先以125μm筛网过滤，收集滤液，再以1μm筛网过滤，收集微球，以适量水洗涤微球数次，滤干水分，40℃真空干燥，即得。微球圆整度较好，粒径约1～30μm，载药量1.5％。
实施例11：
本实施例提供制备本发明的一个氨氯地平微球制剂的优选处方及制备方法。该实施例中所使用的载体材料为PLA，包载的药物为酒石酸氨氯地平，采用液中干燥法进行制备。
处方：
Figure BDA0000083337140000162
Figure BDA0000083337140000171
制法：
按处方量称取PLA及酒石酸氨氯地平，加入二氯甲烷5ml中溶解，在5000rpm剪切速度下，缓缓加入水相中，加完后继续剪切3分钟，然后缓缓升温至30℃，300rpm速度搅拌3小时，再升温至40℃搅拌0.5小时；然后先以125μm筛网过滤，收集滤液，再以1μm筛网过滤，收集微球，以适量水洗涤微球数次，滤干水分，40℃真空干燥，即得。微球圆整度较好，粒径约1～10μm，载药量1.6％。
实施例12：
本实施例提供制备本发明的一个氨氯地平微球制剂的优选处方及制备方法。该实施例中所使用的载体材料为PLA，包载的药物为柠檬酸氨氯地平，采用液中干燥法进行制备。
处方：
Figure BDA0000083337140000172
制法：
按处方量称取PLA及柠檬酸左旋氨氯地平，加入二氯甲烷10ml中溶解，在5000rpm剪切速度下，缓缓加入水相中，加完后继续剪切3分钟，然后缓缓升温至30℃，300rpm速度搅拌3小时，再升温至40℃搅拌0.5小时；然后先以125μm筛网过滤，收集滤液，再以1μm筛网过滤，收集微球，以适量水洗涤微球数次，滤干水分，40℃真空干燥，即得。微球圆整度较好，粒径约1～10μm，载药量1.5％。
实施例13：
本实施例提供制备本发明的一个氨氯地平微球制剂的优选处方及制备方法。该实施例中所使用的载体材料为PLA-mPEG，包载的药物为左旋氨氯地平，采用液中干燥法进行制备。
处方：
制法：
按处方量称取PLA-mPEG及左旋氨氯地平，加入二氯甲烷5ml中溶解，在600rpm搅拌速度下，缓缓加入水相中，加完后继续搅拌30分钟，然后缓缓升温至30℃，搅拌3小时，再升温至40℃搅拌0.5小时，先以125μm筛网过滤，收集滤液，再以1μm筛网过滤，收集微球，以适量水洗涤微球数次，滤干水分，40℃干燥，即得。微球圆整度较好，粒径约20～100μm，载药量1.6％。
实施例14：
本实施例提供制备本发明的一个氨氯地平微球制剂的优选处方及制备方法。该实施例中所使用的载体材料为PLA-mPEG，包载的药物为氨氯地平，采用液中干燥法进行制备。
处方：
Figure BDA0000083337140000182
制法：
按处方量称取PLA-mPEG及氨氯地平，加入二氯甲烷5ml中溶解，在600rpm搅拌速度下，缓缓加入水相中，加完后继续搅拌30分钟，然后缓缓升温至30℃，搅拌3小时，再升温至40℃搅拌0.5小时，先以125μm筛网过滤，收集滤液，再以1μm筛网过滤，收集微球，以适量水洗涤微球数次，滤干水分，40℃干燥，即得。微球圆整度较好，粒径约30～100μm，载药量3.3％。
实施例15：
本实施例提供制备本发明的一个氨氯地平微球制剂的优选处方及制备方法。该实施例中所使用的载体材料为PLA-mPEG，包载的药物为富马酸氨氯地平，采用液中干燥法进行制备。
处方：
Figure BDA0000083337140000191
制法：
按处方量称取PLA-mPEG及富马酸氨氯地平，加入二氯甲烷∶乙醇(65∶35)的混合溶剂5ml中溶解，在6000rpm剪切速度下，加入水相中，加完后继续剪切3分钟，缓缓升温至30℃，300rpm速度搅拌2小时，升温至40℃搅拌1小时，再升温至70℃搅拌1小时；然后先以125μm筛网过滤，收集滤液，再以1μm筛网过滤，收集微球，以适量水洗涤微球数次，滤干水分，冷冻干燥，即得。微球圆整度较好，粒径约1～10μm，载药量8.1％。
实施例16：
本实施例提供制备本发明的一个氨氯地平微球制剂的优选处方及制备方法。该实施例中所使用的载体材料为PLA-mPEG，包载的药物为己二酸氨氯地平，采用液中干燥法进行制备。
处方：
Figure BDA0000083337140000192
制法：
按处方量称取PLA-mPEG及己二酸氨氯地平，加入二氯甲烷10ml中溶解，在3500rpm剪切速度下，缓缓加入水中，加完后继续剪切5分钟，然后缓缓升温至30℃，300rpm速度搅拌2小时，再升温至35℃搅拌1小时，再升温至40℃搅拌0.5小时；然后先以125μm筛网过滤，收集滤液，再以1μm筛网过滤，收集微球，以适量水洗涤微球数次，滤干水分，冷冻干燥，即得。微球圆整度较好，粒径约1～50μm，载药量13.9％。
实施例17：
本实施例提供制备本发明的一个氨氯地平微球制剂的优选处方及制备方法。该实施例中所使用的载体材料为PLA-mPEG，包载的药物为龙胆酸左旋氨氯地平，采用液中干燥法进行制备。
处方：
Figure BDA0000083337140000201
制法：
按处方量称取PLA-mPEG及龙胆酸氨氯地平，加入二氯甲烷∶乙酸乙酯(90∶10)的混合溶剂5ml中溶解，在3000rpm剪切速度下，缓缓加入水相中，加完后继续剪切5分钟，然后缓缓升温至30℃，300rpm速度搅拌3小时，再升温至40℃搅拌1小时，再升温至70℃搅拌1小时；然后先以125μm筛网过滤，收集滤液，再以1μm筛网过滤，收集微球，以适量水洗涤微球数次，滤干水分，40℃真空干燥，即得。微球圆整度较好，粒径约1～50μm，载药量15.0％。
实施例18：
本实施例提供制备本发明的一个氨氯地平微球制剂的优选处方及制备方法。该实施例中所使用的载体材料为PLA-mPEG，包载的药物为苯磺酸氨氯地平，采用液中干燥法进行制备。
处方：
Figure BDA0000083337140000202
Figure BDA0000083337140000211
制法：
按处方量称取PLA-mPEG及苯磺酸氨氯地平，加入二氯甲烷∶乙酸乙酯(65∶35)的混合溶剂3ml中溶解，在3000rpm剪切速度下，缓缓加入水相中，加完后继续剪切5分钟，然后缓缓升温至30℃，300rpm速度搅拌3小时，再升温至40℃搅拌1小时，再升温至70℃搅拌1小时；然后先以125μm筛网过滤，收集滤液，再以1μm筛网过滤，收集微球，以适量水洗涤微球数次，滤干水分，40℃干燥，即得。微球圆整度较好，粒径约1～50μm，载药量28.1％。
实施例19：
本实施例提供制备本发明的一个氨氯地平微球制剂的优选处方及制备方法。该实施例中所使用的载体材料为PCL，包载的药物为苯磺酸氨氯地平，采用液中干燥法进行制备。
处方：
制法：
按处方量称取PCL及苯磺酸氨氯地平，加入氯仿∶乙酸乙酯(9∶1)的混合溶剂5ml中溶解，在2500rpm剪切速度下，缓缓加入水相中，加完后继续剪切3分钟，然后缓缓升温至30℃，300rpm速度搅拌1小时，再升温至40℃搅拌0.5小时，然后先以125μm筛网过滤，收集滤液，再以1μm筛网过滤，收集微球，以适量水洗涤微球数次，滤干水分，40℃干燥，即得。微球圆整度较好，粒径约1～50μm，载药量8.1％。
实施例20：
本实施例提供制备本发明的一个氨氯地平微球制剂的优选处方及制备方法。该实施例中所使用的载体材料为PCL，包载的药物为氨氯地平，采用液中干燥法进行制备。
处方：
Figure BDA0000083337140000221
制法：
按处方量称取PCL及苯磺酸氨氯地平，加入氯仿5ml中溶解，在2500rpm剪切速度下，缓缓加入水相中，加完后继续剪切3分钟，然后缓缓升温至30℃，300rpm速度搅拌1小时，再升温至40℃搅拌0.5小时，然后先以125μm筛网过滤，收集滤液，再以1μm筛网过滤，收集微球，以适量水洗涤微球数次，滤干水分，40℃干燥，即得。微球圆整度较好，粒径约1～50μm，载药量8.8％。
实施例21：
本实施例提供制备本发明的一个氨氯地平微球制剂的优选处方及制备方法。该实施例中所使用的载体材料为PLGA，包载的药物为苯磺酸氨氯地平，采用液中干燥法进行制备。
处方：
Figure BDA0000083337140000222
制法：
按处方量称取PLGA及苯磺酸氨氯地平，加入二氯甲烷中超声使溶解，在2300rpm剪切速度下，缓缓加入水相中，加完后继续剪切3分钟，然后缓缓升温至40℃，300rpm速度搅拌2小时，然后先以125μm筛网过滤，收集滤液，再以1μm筛网过滤，收集微球，以适量水洗涤微球数次，滤干水分，35℃干燥，即得。微球圆整度较好，粒径约10～40μm，载药量5.9％。
实施例22：
本实施例提供制备本发明的一个氨氯地平微球制剂的优选处方及制备方法。该实施例中所使用的载体材料为PLGA，包载的药物为苯磺酸氨氯地平，采用液中干燥法进行制备。
处方：
Figure BDA0000083337140000231
制法：
按处方量称取PLGA及苯磺酸氨氯地平，加入二氯甲烷中超声使溶解，在2300rpm剪切速度下，缓缓加入水相中，加完后继续剪切3分钟，然后缓缓升温至40℃，300rpm速度搅拌2小时，然后先以125μm筛网过滤，收集滤液，再以1μm筛网过滤，收集微球，以适量水洗涤微球数次，滤干水分，35℃干燥，即得。微球圆整度较好，粒径约10～50μm，载药量4.5％。
实施例23：
本实施例提供制备本发明的一个氨氯地平微球制剂的优选处方及制备方法。该实施例中所使用的载体材料为PLA-mPEG，包载的药物为苯磺酸氨氯地平，采用液中干燥法进行制备。
处方：
制法：
按处方量称取PLGA及苯磺酸氨氯地平，加入二氯甲烷中超声使溶解，在2300rpm剪切速度下，缓缓加入水相中，加完后继续剪切3分钟，然后缓缓升温至40℃，275rpm速度搅拌3小时，然后先以125μm筛网过滤，收集滤液，再以1μm筛网过滤，收集微球，以适量水洗涤微球数次，滤干水分，40℃干燥，即得。微球圆整度较好，粒径约10～50μm，载药量8.0％。
实施例24：
本实施例提供制备本发明的一个氨氯地平微球制剂的优选处方及制备方法。该实施例中所使用的载体材料为PLA-mPEG，包载的药物为苯磺酸氨氯地平，采用喷雾干燥法进行制备。
处方：
  原、辅料料名称   用量
  苯磺酸氨氯地平   0.87g
  PLA-mPEG(Mw＝20000/2000)   8.67g
  二氯甲烷   60ml
制法：
按处方量称取PLA-mPEG及苯磺酸氨氯地平，加入二氯甲烷中超声使溶解，喷雾干燥，进风温度为室温，环风机风力70％，氮气流量5L/min，蠕动泵速度(物料流量)10％。所得微球圆整度较好，粒径约1～30μm，载药量8.9％。
实施例25：
本实施例提供制备本发明的一个氨氯地平微球制剂的优选处方及制备方法。该实施例中所使用的载体材料为PLGA，包载的药物为苯磺酸氨氯地平，采用喷雾干燥法进行制备。
处方：
  原、辅料料名称   用量
  苯磺酸氨氯地平   0.2g
  PLGA(75/25，Mw＝40000)   2g
  胆固醇   0.1g
  四氢呋喃   15ml
制法：
按处方量称取PLGA、胆固醇及苯磺酸氨氯地平，加入四氢呋喃中超声使溶解，喷雾干燥，进风温度为50℃，环风机风力80％，氮气流量6L/min，蠕动泵速度(物料流量)10％。所得微球圆整度较好，粒径约1～20μm，载药量8.1％。
实施例26：
本实施例提供制备本发明的一个氨氯地平微球制剂的优选处方及制备方法。该实施例中所使用的载体材料为PLA，包载的药物为苯磺酸氨氯地平，采用喷雾干燥法进行制备。
处方：
  原、辅料料名称   用量
  苯磺酸氨氯地平   0.2g
  PLA(Mw＝40000)   2g
  单硬脂酸甘油酯   0.1g
  癸二酸二丁酯   0.1g
  氯仿∶乙酸乙酯(8∶2)   30ml
制法：
按处方量称取PLA、单硬脂酸甘油酯、癸二酸二丁酯及苯磺酸氨氯地平，加入氯仿∶乙酸乙酯(8∶2)的混合溶剂中超声使溶解，喷雾干燥，进风温度为80℃，环风机风力90％，氮气流量5L/min，蠕动泵速度(物料流量)15％。所得微球圆整度较好，粒径约1～20μm，载药量8.5％。
实施例27：
本实施例提供制备本发明的一个氨氯地平微球制剂的优选处方及制备方法。该实施例中所使用的载体材料为PCL，包载的药物为苯磺酸氨氯地平，采用喷雾干燥法进行制备。
处方：
  原、辅料料名称   用量
  苯磺酸氨氯地平   0.2g
  PCL(Mw＝10000)   2g
  微粉硅胶   0.2g
  氯仿∶乙酸乙酯(9∶1)   20ml
制法：
按处方量称取PLA、及苯磺酸氨氯地平，加入氯仿∶乙酸乙酯(9∶1)的混合溶剂中超声使溶解，喷雾干燥，进风温度为50℃，环风机风力70％，氮气流量5L/min，蠕动泵速度(物料流量)10％。所得微球圆整度较好，粒径约1～20μm，载药量8.6％。
实施例28：
本实施例提供制备本发明的一个氨氯地平微球制剂的优选处方及制备方法。该实施例中所使用的载体材料为PLGA，包载的药物为氨氯地平，采用喷雾干燥法进行制备。
处方：
  原、辅料料名称   用量
  氨氯地平   0.1g
  PLGA(50/50，Mw＝50000)   1.0g
  苯甲酸二甲酯   0.1g
  胆固醇   0.1g
  二氯甲烷   60mL
制法：
按处方量称取PLGA、苯甲酸二甲酯、胆固醇及氨氯地平，加入二氯甲烷中超声使溶解，喷雾干燥，进风温度为40℃，环风机风力70％，氮气流量5L/min，蠕动泵速度(物料流量)10％。所得微球圆整度较好，粒径约1～30μm，载药量7.2％。
实施例29：
本实施例提供制备本发明的一个氨氯地平微球制剂的优选处方及制备方法。该实施例中所使用的载体材料为PLA-mPEG，包载的药物为甲磺酸氨氯地平，采用喷雾干燥法进行制备。
处方：
  原、辅料料名称   用量
  甲磺酸氨氯地平   0.1g
  PLA-mPEG(Mw＝10000/2000)   1.0g
  苯甲酸二丁酯   0.1g
  滑石粉   0.2g
  四氢呋喃   15mL
制法：
按处方量称取PLA-mPEG、苯甲酸二丁酯、滑石粉及甲磺酸氨氯地平，加入四氢呋喃中超声使溶解，喷雾干燥，进风温度为50℃，环风机风力70％，氮气流量5L/min，蠕动泵速度(物料流量)10％。所得微球圆整度较好，粒径约1～20μm，载药量5.3％。
实施例30：
本实施例提供制备本发明的一个氨氯地平微球制剂的优选处方及制备方法。该实施例中所使用的载体材料为PLA-mPEG，包载的药物为乙磺酸氨氯地平，采用喷雾干燥法进行制备。
处方：
Figure BDA0000083337140000271
制法：
按处方量称取PLA-mPEG、癸二酸二丁酯及乙磺酸氨氯地平，加入二氯甲烷∶乙酸乙酯∶乙醇(7∶2.5∶0.5)中超声使溶解，加入硅胶搅拌至分散均匀，喷雾干燥，进风温度为60℃，环风机风力70％，氮气流量5L/min，蠕动泵速度(物料流量)10％。所得微球圆整度较好，粒径约1～20μm，载药量5.9％。
实施例31：
本实施例提供制备本发明的一个氨氯地平微球制剂的优选处方及制备方法。该实施例中所使用的载体材料为PLA-mPEG，包载的药物为马来酸氨氯地平，采用喷雾干燥法进行制备。
处方：
  原、辅料料名称   用量
  马来酸氨氯地平   0.1g
  PLA-mPEG(Mw＝10000/2000)   1.0g
  邻苯二甲酸二丁酯   0.1g
  硬脂酸镁   0.1g
  四氢呋喃∶乙酸乙酯(8.5∶1.5)   15mL
制法：
按处方量称取PLA-mPEG、邻苯二甲酸二丁酯及马来酸氨氯地平，加入四氢呋喃∶乙酸乙酯(8.5∶1.5)中超声使溶解，加入硬脂酸镁搅拌至分散均匀，喷雾干燥，进风温度为65℃，环风机风力70％，氮气流量5L/min，蠕动泵速度(物料流量)10％。所得微球圆整度较好，粒径约1～20μm，载药量4.8％。
实施例32：
本实施例提供制备本发明的一个氨氯地平微球制剂的优选处方及制备方法。该实施例中所使用的载体材料为PLA-mPEG，包载的药物为门冬氨酸氨氯地平，采用喷雾干燥法进行制备。
处方：
  原、辅料料名称   用量
  门冬氨酸氨氯地平   0.1g
  PLA-mPEG(Mw＝10000/2000)   1.0g
  癸二酸二辛酯   0.1g
  胆固醇   0.1g
  氯仿∶乙酸乙酯(8∶2)   15mL
制法：
按处方量称取PLA-mPEG、癸二酸二辛酯、胆固醇及门冬氨酸氨氯地平，加入氯仿∶乙酸乙酯(8∶2)中超声使溶解，喷雾干燥，进风温度为65℃，环风机风力70％，氮气流量5L/min，蠕动泵速度(物料流量)10％。所得微球圆整度较好，粒径约1～30μm，载药量7.3％。
实施例33：
本实施例提供制备本发明的一个氨氯地平微球制剂的优选处方及制备方法。该实施例中所使用的载体材料为PLGA，包载的药物为焦谷氨酸氨氯地平，采用喷雾干燥法进行制备。
处方：
  原、辅料料名称   用量
  焦谷氨酸氨氯地平   0.1g
  PLGA(50/50，Mw＝50000)   1.0g
  枸橼酸三丁酯   0.1g
  单硬脂酸甘油酯   0.1g
  氯仿   20mL
制法：
按处方量称取PLGA、枸橼酸三丁酯、单硬脂酸甘油酯及焦谷氨酸氨氯地平，加入氯仿中超声使溶解，喷雾干燥，进风温度为60℃，环风机风力70％，氮气流量5L/min，蠕动泵速度(物料流量)10％。所得微球圆整度较好，粒径约1～20μm，载药量6.1％。
实施例34：
本实施例提供制备本发明的一个氨氯地平微球制剂的优选处方及制备方法。该实施例中所使用的载体材料为PLGA，包载的药物为龙胆酸氨氯地平，采用喷雾干燥法进行制备。
处方：
  原、辅料料名称   用量
  龙胆酸氨氯地平   0.1g
  PLGA(50/50，Mw＝50000)   1.0g
  乙酰基枸橼酸三丁酯   0.1g
  滑石粉   0.2g
  四氢呋喃   15mL
制法：
按处方量称取PLGA、乙酰基枸橼酸三丁酯及龙胆酸氨氯地平，加入四氢呋喃中超声使溶解，加入滑石粉搅拌至分散均匀，喷雾干燥，进风温度为55℃，环风机风力70％，氮气流量5L/min，蠕动泵速度(物料流量)10％。所得微球圆整度较好，粒径约1～20μm，载药量6.9％。
实施例35：
本实施例提供制备本发明的一个氨氯地平微球制剂的优选处方及制备方法。该实施例中所使用的载体材料为PLGA，包载的药物为二氯乙酸氨氯地平，采用喷雾干燥法进行制备。
处方：
  原、辅料料名称   用量
  二氯乙酸氨氯地平   0.1g
  PLGA(50/50，Mw＝50000)   1.0g
  三甘油醋酸酯   0.1g
  硅胶   0.2g
  二氯甲烷∶四氢呋喃(6∶4)   15mL
制法：
按处方量称取PLGA、三甘油醋酸酯及二氯乙酸氨氯地平，加入二氯甲烷∶四氢呋喃(6∶4)中超声使溶解，加入硅胶搅拌至分散均匀，喷雾干燥，进风温度为50℃，环风机风力70％，氮气流量5L/min，蠕动泵速度(物料流量)10％。所得微球圆整度较好，粒径约1～20μm，载药量6.5％。
实施例36：
本实施例提供制备本发明的一个氨氯地平微球制剂的优选处方及制备方法。该实施例中所使用的载体材料为PLA-mPEG，包载的药物为对氯苯甲酸氨氯地平，采用喷雾干燥法进行制备。
处方：
  原、辅料料名称   用量
  对氯苯甲酸氨氯地平   0.1g
  PLA-mPEG(Mw＝10000/2000)   1.0g
  癸二酸二丁酯   0.1g
  硬脂酸镁   0.1g
  二氯甲烷   15mL
制法：
按处方量称取PLA-mPEG、癸二酸二丁酯及对氯苯甲酸氨氯地平，加入二氯甲烷中超声使溶解，加入硬脂酸镁搅拌至分散均匀，喷雾干燥，进风温度为30℃，环风机风力70％，氮气流量5L/min，蠕动泵速度(物料流量)10％。所得微球圆整度较好，粒径约1～30μm，载药量7.2％。
实施例37：
本实施例提供制备本发明的一个氨氯地平微球制剂的优选处方及制备方法。该实施例中所使用的载体材料为PLA，包载的药物为对氟苯甲酸氨氯地平，采用喷雾干燥法进行制备。
处方：
  原、辅料料名称   用量
  对氟苯甲酸氨氯地平   0.1g
  PLA(Mw＝20000)   1.0g
  癸二酸二丁酯   0.1g
  胆固醇   0.1g
  氯仿∶乙酸乙酯(8∶2)   20mL
制法：
按处方量称取PLA(Mw＝20000)、癸二酸二丁酯、胆固醇及对氟苯甲酸氨氯地平，加入乙醇中超声使溶解，喷雾干燥，进风温度为50℃，环风机风力70％，氮气流量5L/min，蠕动泵速度(物料流量)10％。所得微球圆整度较好，粒径约1～20μm，载药量6.9％。
实施例38：
本实施例提供制备本发明的一个氨氯地平微球制剂的优选处方及制备方法。该实施例中所使用的载体材料为PLA-mPEG(Mw＝40000/2000)，包载的药物为肉桂酸氨氯地平，采用喷雾干燥法进行制备。
处方：
  原、辅料料名称   用量
  肉桂酸氨氯地平   0.1g
  PLA-mPEG(Mw＝40000/2000)   1.0g
  癸二酸二丁酯   0.1g
  单硬脂酸甘油酯   0.1g
  二氯甲烷∶乙酸乙酯(9∶1)   15mL
制法：
按处方量称取PLA-mPEG、癸二酸二丁酯、单硬脂酸甘油酯及肉桂酸氨氯地平，加入二氯甲烷∶乙酸乙酯(9∶1)中超声使溶解，喷雾干燥，进风温度为50℃，环风机风力70％，氮气流量5L/min，蠕动泵速度(物料流量)10％。所得微球圆整度较好，粒径约1～20μm，载药量7.1％。
实施例39：
本实施例提供制备本发明的一个氨氯地平微球制剂的优选处方及制备方法。该实施例中所使用的载体材料为PLA-mPEG，包载的药物为烟酸氨氯地平，采用喷雾干燥法进行制备。
处方：
  原、辅料料名称   用量
  烟酸氨氯地平   0.1g
  PLA-mPEG(Mw＝10000/2000)   1.0g
  癸二酸二丁酯   0.1g
  滑石粉   0.2g
  二氯甲烷   60mL
制法：
按处方量称取PLA-mPEG、癸二酸二丁酯、单硬脂酸甘油酯及烟酸氨氯地平，加入乙酸乙酯中超声使溶解，喷雾干燥，进风温度为室温，环风机风力70％，氮气流量5L/min，蠕动泵速度(物料流量)10％。所得微球圆整度较好，粒径约1～30μm，载药量6.8％。
实施例40：
本实施例提供制备本发明的一个氨氯地平微球制剂的优选处方及制备方法。该实施例中所使用的载体材料为PLA-mPEG，包载的药物为硫辛酸氨氯地平，采用喷雾干燥法进行制备。
处方：
  原、辅料料名称   用量
  硫辛酸氨氯地平   0.1g
  PLA-mPEG(Mw＝40000/2000)   1.0g
  癸二酸二丁酯   0.1g
  硅胶   0.2g
  氯仿   20mL
制法：
按处方量称取PLA-mPEG、癸二酸二丁酯及硫辛酸氨氯地平，加入氯仿中超声使溶解，加入硅胶搅拌至分散均匀，喷雾干燥，进风温度为60℃，环风机风力70％，氮气流量5L/min，蠕动泵速度(物料流量)10％。所得微球圆整度较好，粒径约1～20μm，载药量6.0％。
实施例41：
本实施例提供制备本发明的一个氨氯地平微球制剂的优选处方及制备方法。该实施例中所使用的载体材料为PLA，包载的药物为樟脑磺酸氨氯地平，采用喷雾干燥法进行制备。
处方：
  原、辅料料名称   用量
  樟脑磺酸氨氯地平   0.1g
  PLA(Mw＝20000)   1.0g
  癸二酸二丁酯   0.1g
  硬脂酸镁   0.1g
  四氢呋喃   15mL
制法：
按处方量称取PLA、癸二酸二丁酯及樟脑磺酸氨氯地平，加入四氢呋喃中超声使溶解，加入硬脂酸镁搅拌至分散均匀，喷雾干燥，进风温度为60℃，环风机风力70％，氮气流量5L/min，蠕动泵速度(物料流量)10％。所得微球圆整度较好，粒径约1～20μm，载药量6.5％。
实施例42：
本实施例提供制备本发明的一个氨氯地平微球制剂的优选处方及制备方法。该实施例中所使用的载体材料为PLA-mPEG，包载的药物为乳酸氨氯地平，采用喷雾干燥法进行制备。
处方：
  原、辅料料名称   用量
  乳酸氨氯地平   0.1g
  PLA-mPEG(Mw＝40000/2000)   1.0g
  癸二酸二丁酯   0.1g
  胆固醇   0.1g
  二氯甲烷   15mL
制法：
按处方量称取PLA-mPEG、癸二酸二丁酯、胆固醇及乳酸氨氯地平，加入二氯甲烷中超声使溶解，喷雾干燥，进风温度为30℃，环风机风力70％，氮气流量5L/min，蠕动泵速度(物料流量)10％。所得微球圆整度较好，粒径约1～20μm，载药量6.4％。
实施例43：
本实施例提供制备本发明的一个氨氯地平微球制剂的优选处方及制备方法。该实施例中所使用的载体材料为PLGA，包载的药物为酒石酸氨氯地平，采用喷雾干燥法进行制备。
处方：
  原、辅料料名称   用量
  酒石酸氨氯地平   0.1g
  PLGA(50/50，Mw＝50000)   1.0g
  癸二酸二丁酯   0.1g
  单硬脂酸甘油酯   0.2g
  二氯甲烷∶乙酸乙酯(9.5∶0.5)   15mL
制法：
按处方量称取PLGA、癸二酸二丁酯、单硬脂酸甘油酯及酒石酸氨氯地平，加入二氯甲烷∶乙酸乙酯(9.5∶0.5)中超声使溶解，喷雾干燥，进风温度为75℃，环风机风力70％，氮气流量5L/min，蠕动泵速度(物料流量)10％。所得微球圆整度较好，粒径约1～30μm，载药量6.7％。
实施例44：
本实施例提供制备本发明的一个氨氯地平微球制剂的优选处方及制备方法。该实施例中所使用的载体材料为PLGA，包载的药物为柠檬酸氨氯地平，采用喷雾干燥法进行制备。
处方：
  原、辅料料名称   用量
  柠檬酸氨氯地平   0.1g
  PLGA(50/50，Mw＝50000)   1.0g
  癸二酸二丁酯   0.1g
  滑石粉   0.2g
  四氢呋喃∶乙酸乙酯(9∶1)   15mL
制法：
按处方量称取PLGA、癸二酸二丁酯及柠檬酸氨氯地平，加入四氢呋喃∶乙酸乙酯(9∶1)中超声使溶解，加入硅胶搅拌至分散均匀，喷雾干燥，进风温度为70℃，环风机风力70％，氮气流量5L/min，蠕动泵速度(物料流量)10％。所得微球圆整度较好，粒径约1～20μm，载药量6.2％。
实施例45：
本实施例提供制备本发明的一个氨氯地平微球制剂的优选处方及制备方法。该实施例中所使用的载体材料为PLA-mPEG，包载的药物为富马酸氨氯地平，采用喷雾干燥法进行制备。
处方：
  原、辅料料名称   用量
  富马酸氨氯地平   0.1g
  PLA-mPEG(Mw＝5000/2000)   1.0g
  癸二酸二丁酯   0.1g
  硅胶   0.2g
  氯仿   15mL
制法：
按处方量称取PLA-mPEG、癸二酸二丁酯及富马酸氨氯地平，加入氯仿中超声使溶解，加入硅胶搅拌至分散均匀，喷雾干燥，进风温度为55℃，环风机风力70％，氮气流量5L/min，蠕动泵速度(物料流量)10％。所得微球圆整度较好，粒径约1～20μm，载药量7.0％。
实施例46：
本实施例提供制备本发明的一个氨氯地平微球制剂的优选处方及制备方法。该实施例中所使用的载体材料为PLA，包载的药物为己二酸氨氯地平，采用喷雾干燥法进行制备。
处方：
  原、辅料料名称   用量
  己二酸氨氯地平   0.1g
  PLA(Mw＝20000)   1.0g
  癸二酸二丁酯   0.1g
  硬脂酸镁   0.2g
  二氯甲烷   15mL
制法：
按处方量称取PLA、癸二酸二丁酯及己二酸氨氯地平，加入二氯甲烷中超声使溶解，加入硬脂酸镁搅拌至分散均匀，喷雾干燥，进风温度为40℃，环风机风力70％，氮气流量5L/min，蠕动泵速度(物料流量)10％。所得微球圆整度较好，粒径约1～20μm，载药量8.9％。
实施例47
苯磺酸氨氯地平微球大鼠体内药代动力学研究
(1)试验仪器和试剂
仪器：液相色谱系统：Agilent 1100液相色谱系统(包括G1311A型四元输液泵，G1367A型自动进样器，G1316A型柱温箱和G1322A型脱气机)，美国Agilent公司；MS/MS系统：TSQ Quantum Ultra型三重四极杆串联质谱仪，配备大气压电离源；数据采集：Xcalibur 2.0.7软件，美国ThermoFinnigan公司。
试剂：乙腈，色谱纯。甲酸，分析纯。
试药：苯磺酸氨氯地平原料药：99.6％。
试验样品：4种苯磺酸氨氯地平微球处方样品，其中：处方1为实施例21所得样品；处方2为实施例22所得样品；处方3为实施例24所得样品；处方4和处方5均为实施例23所得样品。
样品溶媒1(每1ml样品溶媒中含：甘露醇50mg、羧甲基纤维素钠5mg及注射用水适量)：2瓶，50ml/瓶。
样品溶媒2(每1ml样品溶媒中含：甘露醇50mg、羧甲基纤维素钠5mg、吐温-80 1mg及注射用水适量)：2瓶，50ml/瓶。
处方1、2、3、4采用溶媒1分散，处方5采用溶媒2分散。
(2)试验方法：
健康SD大鼠25只(上海斯莱克实验动物有限公司，许可证SCXK沪2007-0005)，雄性，体重200-220g，随机分成4组(每组5只)，分别单次皮下注射苯磺酸氨氯地平微球5种处方样品，给药剂量均为10mg/kg，给药体积为2.5ml/kg。
试验前禁食12h，自由饮水。给药后2h统一进食。
于第一天给药后1h，6h，10h，以及第2d，3d，5d，7d，9d，12d，14d，16d，18d，20d，23d，26d和29d经大鼠眼球后静脉丛取血0.3ml，置肝素化试管中，1100rpm离心5min，分离血浆，-70℃保存待测。
采用LC/MS/MS法测定大鼠血浆中氨氯地平的浓度，采用蛋白沉淀法进行样品预处理，以氘代氨氯地平为内标，分析方法的线性范围为0.050～100ng/ml。
(3)数据分析：
利用每个动物的血药浓度-时间数据，求算AUC、Tmax和Cmax及其它参数，结果如表3所示。
表3大鼠皮下注射苯磺酸氨氯地平微球后药物的药代动力学参数
Figure BDA0000083337140000371
大鼠皮下注射苯磺酸氨氯地平微球后血浆中的平均药物浓度-时间曲线图见图1。另外，给药部位经病理学检验，未见刺激性反应。
(4)试验结果分析：
5种样品的达峰时间均为1小时。5种样品均在前期有一定的突释，除处方2外，其余4种后期的血药浓度较为平稳，且均稳定在1.0ng/ml左右。处方1和处方2均采用PLGA为载体材料，重均分子量也相同，只是聚合时乳酸和羟乙酸的摩尔比不同，处方1的摩尔比为75∶25，处方2为50∶50。处方2的释药速度明显大于处方1，表明PLGA中羟乙酸的含量增大，释药速度也随之增大。处方3的样品采用喷雾干燥法制得，其Cmax远远大于其它4个处方，可能与其样品在制备后期未经过洗涤，未被包裹的药物未被除去有关。同一种样品(样品4和样品5)采用不同的样品溶媒(溶媒1不含吐温-80，溶媒2含有0.1％吐温-80，其余相同)作为分散剂，其释药特征相似，表明分散剂中是否含有表面活性剂对载药微球的释药特征无明显影响。另外，给药部位经病理学检验未见刺激性反应，表明苯磺酸氨氯地平微球有着较好的生物相容性。
实施例48
苯磺酸氨氯地平微球体外释药研究
(1)试验仪器和试剂
仪器：SHA-A水浴恒温振荡器，日本JASCO高效液相色谱仪(UV-2075型紫外检测器、PU-2089型进样泵、AS-2055型自动进样器)
试药：苯磺酸氨氯地平，纯度99.6％，宁波大红鹰药业股份有限公司。
试剂：甲醇，色谱级，美国TEDIA公司；磷酸二氢钾、十二烷基硫酸钠，分析纯，天津市科密欧化学试剂有限公司。
样品1：苯磺酸氨氯地平微球，载体材料为PLGA(75/25，Mw＝40000)，载药量5.9％，为实施例19所得样品。
样品2：苯磺酸氨氯地平微球，载体材料为PLGA(50/50，Mw＝40000)，载药量4.5％，为实施例20所得样品。
样品3：苯磺酸氨氯地平微球，载体材料为PLA-mPEG(Mw＝20000/2000)，载药量8.0％，为实施例21所得样品。
样品4：苯磺酸氨氯地平微球，载体材料为PLA-mPEG(Mw＝20000/2000)，载药量8.9％，为实施例22所得样品。
色谱条件：采用高效液相色谱法。用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以甲醇-0.03mol/L磷酸二氢钾溶液(70∶30)为流动相，检测波长为237nm。理论板数按氨氯地平峰计算应不低于2000。
(2)试验方法：
精密称取6份苯磺酸氨氯地平微球样品，每份50mg，分别置于6个玻璃输液瓶中，精密加入事先预热至37℃的质量分数为0.1％的十二烷基硫酸钠溶液100ml，用胶塞密塞，用铝盖封盖，迅速以横倒状态固定于37℃±2℃水浴中，立即开始振摇，水平方向的振幅约4cm，振摇频率每分钟125次，在振摇后的1、2、4、8、24、28、48、64、72小时，通过胶塞由各瓶抽取混悬液1ml(如混悬液中的内容物沉降时，振摇均匀后抽取)，并向各瓶中补充0.1％十二烷基硫酸钠溶液1ml，混悬液以0.2μm滤膜过滤，作为供试品溶液。另精密称取苯磺酸氨氯地平适量，加流动相溶解并稀释成每1ml中含30μg的溶液，作为对照品溶液。精密量取对照品溶液与供试品溶液各20μl，注入色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算累积释放量。
(3)试验结果及结论：
四种苯磺酸氨氯地平微球样品的体外释药结果见表4和图2、图3。由该结果可见，除样品4外，其余三种苯磺酸氨氯地平微球样品的体外释药速度均较平稳且没有突释现象。样品2的释药速度明显高于样品1，表明以PLA-mPEG为载体时，聚合物中羟乙酸的含量增大，释药速度随之增大。样品4有较大的突释效应，可能与其样品在制备后期未经过洗涤，未被包裹的药物未被除去有关。
表4四种苯磺酸氨氯地平微球体外释药试验结果
只要在本发明的技术方案的范围内，均可以达到本发明的目的。

Claims (18)

1.一种氨氯地平微球制剂，其特征在于，该微球制剂包含：
1）作为活性成分的氨氯地平化合物或其药学上可接受的盐，以及
2）选自以下的一种或几种载体材料：聚乳酸、聚乳酸-聚羟乙酸共聚物、聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物和聚己内酯；
所述的氨氯地平化合物为氨氯地平外消旋体、单纯立体异构体，或以任意所需比例混合的立体异构体混合物；
其中，采用液中干燥法制备所述微球制剂，该方法包括以下步骤：
1）将药物与所述载体材料溶于有机溶剂中制成油相，其中药物与载体材料的质量比为1:50～1:3，载体材料的相对分子质量在5×103～1.5×105之间，所述载体材料在油相中的浓度为1%～50%（g/ml）；
所述的油相中的有机溶剂为二氯甲烷，或二氯甲烷与乙醇的混合溶液，或二氯甲烷与乙酸乙酯的混合溶液；
2）将油相加入到水相中，并使油相与水相的体积比为1:300～1:5；经机械搅拌或高速剪切充分乳化，得到O/W乳液，对O/W乳液进行搅拌并升温，使O/W乳液中的有机溶剂完全挥发；
所述的水相为表面活性剂溶液、单糖或多糖溶液、多元醇溶液、纤维素溶液、胶质溶液其中的一种或几种混合溶液；水相的pH值在3.0～10.5的范围内，调节pH值的物质为无机酸、有机酸、无机碱、有机碱或缓冲盐；
3）过滤、洗涤、收集微球，干燥；
所述表面活性剂溶液为油酸钠溶液、吐温-80溶液或十二烷基硫酸钠溶液；或者所述单糖或多糖溶液为葡萄糖溶液、蔗糖溶液或海藻糖溶液；或者所述多元醇溶液为甘露醇溶液、聚乙烯醇溶液、甘油溶液或丙二醇溶液；或者所述纤维素溶液为甲基纤维素溶液、羧甲基纤维素溶液或羟丙甲纤维素溶液；或者所述胶质溶液为明胶溶液、阿拉伯胶溶液、西黄蓍胶溶液、黄原胶溶液或瓜尔胶溶液；
或者，采用喷雾干燥法制备所述微球制剂，该方法包括以下步骤：
1）将药物、载体材料溶于有机溶剂系统中，得到溶液；
2）以雾状将上述溶液喷到喷雾干燥设备的干燥塔中，并进行干燥、分离、收集；
其中，所述有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙醇和乙酸乙酯或其混合物；
所述载体材料在有机溶剂系统中的浓度为0.1%～50%(g/ml)；药物在有机溶剂系统中的浓度为0.01%～50%(g/ml)。
2.根据权利要求1所述的氨氯地平微球制剂，其中，所述单纯立体异构体为对映异构体或非对映异构体。
3.根据权利要求1所述的氨氯地平微球制剂，其中，所述立体异构体混合物为消旋体或者左旋异构体的混合物。
4.根据权利要求1所述的氨氯地平微球制剂，其中，所述微球的粒径为1μm～125μm。
5.根据权利要求4所述的氨氯地平微球制剂，其中，所述微球的粒径为1μm～100μm。
6.根据权利要求5所述的氨氯地平微球制剂，其中，所述微球的粒径为1μm～50μm。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的氨氯地平微球制剂，其中，所述微球的载药量在1.5%以上。
8.根据权利要求1至6中任一项所述的氨氯地平微球制剂，其中，所述氨氯地平药学上可接受的盐为氨氯地平的有机酸盐。
9.根据权利要求8所述的氨氯地平微球制剂，其中，所述氨氯地平的有机酸盐选自如下的有机酸盐：苯磺酸氨氯地平、甲磺酸氨氯地平、乙磺酸氨氯地平、马来酸氨氯地平、门冬氨酸氨氯地平、焦谷氨酸氨氯地平、龙胆酸氨氯地平、二氯乙酸氨氯地平、对氯苯甲酸氨氯地平、对氟苯甲酸氨氯地平、肉桂酸氨氯地平、烟酸氨氯地平、硫辛酸氨氯地平、樟脑磺酸氨氯地平、乳酸氨氯地平、酒石酸氨氯地平、柠檬酸氨氯地平、富马酸氨氯地平和己二酸氨氯地平。
10.根据权利要求1至6中任一项所述的氨氯地平微球制剂，其特征在于，在采用液中干燥法制备所述微球制剂中，所述的干燥方法为冷冻干燥或在80℃以下进行常压或真空干燥。
11.根据权利要求1至6中任一项所述的氨氯地平微球制剂，其特征在于，在采用液中干燥法制备所述微球制剂中，所述的二氯甲烷与乙醇的体积百分比为65～100:0～35，或者所述的二氯甲烷与乙酸乙酯的体积百分比为65～100:0～35。
12.根据权利要求1至6中任一项所述的氨氯地平微球制剂，其中，采用喷雾干燥法制备所述微球制剂的步骤1）中还包括将增塑剂溶于有机溶剂系统中。
13.根据权利要求12所述的氨氯地平微球制剂，其中所述的增塑剂选自苯甲酸二甲酯、苯甲酸二乙酯、苯甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二辛酯、邻苯二甲酸二丁酯、癸二酸二辛酯、癸二酸二丁酯、枸橼酸三丁酯、乙酰基枸橼酸三丁酯和三甘油醋酸酯中的一种或多种。
14.根据权利要求12所述的氨氯地平微球制剂，其中，所述增塑剂与所述载体材料的质量比为0%～50%。
15.根据权利要求1至6中任一项所述的氨氯地平微球制剂，其中，采用喷雾干燥法制备所述微球制剂的步骤1）中还包括将抗粘剂溶于或分散于所述溶液中。
16.根据权利要求15所述的氨氯地平微球制剂，其中，所述抗粘剂是胆固醇、单硬脂酸甘油酯、滑石粉、硅胶、硬脂酸镁中的一种或多种。
17.根据权利要求15所述的氨氯地平微球制剂，其中，所述抗粘剂与所述载体材料的质量比为0%～100%。
18.根据权利要求1至6中任一项所述的氨氯地平微球制剂，其中，在采用喷雾干燥法制备所述微球制剂中，喷雾干燥时的进风温度为室温～80℃。
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