CN1233320C - 载尼莫地平药物的缓释微球及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种载尼莫地平药物的缓释微球及其制备方法。所述的微球是单一核结构或核壳结构，核材由尼莫地平固体分散体与魔芋葡甘聚糖-海藻酸钙组成，壳材是壳聚糖-海藻酸钙聚电解质膜。制备过程将尼莫地平固体分散体与魔芋葡甘聚糖-海藻酸钙混合水溶胶，利用毛细管破碎法，滴加入CaCl2水溶液或壳聚糖-CaCl2水溶液中，所得球形物水洗干燥，得到载药的魔芋葡甘聚糖-海藻酸钙微球或者载药魔芋葡甘聚糖-海藻酸钙-壳聚糖微球。本发明的优点在于可提高尼莫地平的生物利用度与缓释效果；通过改变魔芋葡甘聚糖含量、凝胶离子浓度、壳聚糖分子量与壳聚糖浓度等条件，易于实现药物的控释；制备工艺简单，生产成本低，易于规模化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种载尼莫地平药物的缓释微球，属于口服尼莫地平制剂剂型的改进。
背景技术
尼莫地平(Nimodipine，缩写为NMP)是第二代吡啶类钙拮抗剂，优先作用于小动脉，选择性作用于脑血管。临床主要用于缺血性脑血管病、偏头痛、突发性耳聋、老年性痴呆、珠网膜下腔出血和高血压(尤其对原发性高血压)等疾病的治疗，已取得了良好的效果，同时它还具有保护或促进记忆等作用。但该药溶解度小，口服片剂生物利用度低，仅为静脉注射的3％～28％。普通片剂需日服3～4次，不仅服药次数多，而且血浓“峰-谷”效应明显，为了提高药效，延长给药间隔，方便患者服药，研制NMP缓释微球具有较高的临床应用价值。
固体分散体是指将药物高度分散在无生理活性的载体中，形成的一种以固体形式存在的分散系统。制剂中难溶性药物的释放-吸收与药物的分散状态关系极为密切，对其释放-吸收影响很大。将难溶性药物与亲水性载体制成固体分散体后，药物在其中以微晶状态、分子态或过饱和态存在，分散程度大大提高。溶出时，药物颗粒尺寸较小，与溶出介质接触的表面积增大，故而能极大提高药物在水相环境中的溶解度和生物利用度，即提高药效。尼莫地平不溶于水，生物利用度低，应用固体分散技术将其制成速释型固体分散体后，能够显著提高溶解度。若将缓释技术与固体分散技术结合，可在增加其溶解与吸收的同时，延缓释放，以达到减少服药次数的目的。
近年来，海藻酸微球在缓释药物方面得到广泛的应用，海藻酸微球作为口服药物具有药物流动性好、填装方便、患者服用简便等特点。此外海藻酸作为天然水凝胶，具有良好的生物相容性、温和的瞬时凝胶化等优良特性，而且可以通过覆壳聚糖膜、加入添加剂来改变释药速率。
魔芋葡甘聚糖是膳食纤维中具有代表性的低热、低脂可溶性多糖，在胃肠中不能被人体消化酶分解利用，仅在肠内部分消化。目前国内外主要将其用作食品初级原料，作为药物载体研究较少。若以魔芋葡甘聚糖作为添加剂，结合固体分散技术，开发魔芋葡甘聚糖-海藻酸钙微球与魔芋葡甘聚糖-海藻酸钙-壳聚糖微球作为尼莫地平固体分散体的缓释材料，制备条件温和，不仅可减少血浓“峰-谷”效应与服药次数，还可增加药剂的保健生理功能。
发明内容
本发明的目的在于提供一种载尼莫地平药物的缓释微球及其制备方法，依该技术制得的尼莫地平缓释微球，在口服过程中，缓慢释放药物，延长尼莫地平作用时间，减少血浓“峰-谷”效应与服药次数，其制备过程简单。
本发明是通过下述技术方案加以实现的，载尼莫地平药物的缓释微球，其特征在于，该微球是粒径为0.5mm-1.5mm的单一核结构，它的材质是由尼莫地平固体分散体与复合缓释剂组成，其中尼莫地平固体分散体中尼莫地平原药与分子量2000-20000的聚乙二醇重量比为1∶1-1∶4，复合缓释剂中魔芋葡甘聚糖与海藻酸钙的重量比为1∶2-1∶9，微球中尼莫地平重量百分比5％-30％；或者该微球是粒径为0.5mm-1.5mm的核壳型，它的核材由尼莫地平固体分散体与复合缓释剂组成，它的壳材是壳聚糖-海藻酸钙聚电解质膜，其中尼莫地平固体分散体中尼莫地平原药与分子量2000-20000的聚乙二醇重量比为1∶1-1∶4，复合缓释剂中魔芋葡甘聚糖与海藻酸钙的重量比为1∶2-1∶9，壳聚糖分子量20-150万，微球中尼莫地平重量百分比5％-30％。
上述微球的制备方法，其特征在于包括下列过程：
(1)配置魔芋葡甘聚糖-海藻酸钠混合水溶胶，魔芋葡甘聚糖与海藻酸钠的重量比为1∶2-1∶8，海藻酸钠含量为1-4％，该混合溶胶pH＝5-6；
(2)制备尼莫地平固体分散体，将尼莫地平与分子量为2000-20000聚乙二醇以重量比1∶1-1∶4置于水浴坩埚中加热熔融，温度80-100℃，搅拌均匀，待药物完全溶解时，迅速从坩埚取出，放入零下20-30℃冰箱中低温固化30-45min，然后贮于干燥器中数日，粉碎研细备用；
(3)将尼莫地平固体分散体加入魔芋葡甘聚糖-海藻酸钠混合溶胶中混合均匀，制备尼莫地平固体分散体-魔芋葡甘聚糖-海藻酸钠溶液，其中尼莫地平含量为5-20mg/ml；
(4)将尼莫地平固体分散体-海藻酸钠-魔芋葡甘聚糖溶液倒入毛细管破碎装置，在流速100cm/s-300cm/s，振动频率50-500Hz的条件下，将载药多糖溶液破碎成微小液滴，加入0.1-0.4MCaCl2水溶液中，轻微搅拌15-60min后，过滤，所得球形物水洗后25-50℃干燥，即得到载尼莫地平的魔芋葡甘聚糖-海藻酸钙微球；或者利用毛细管破碎法，将载药多糖溶液以微小液滴加入壳聚糖-CaCl2水溶液中，溶液中壳聚糖分子量20-150万，CaCl2浓度为0.1-0.4M，过滤，所得球形物水洗后，25-50℃干燥，即得到载尼莫地平的魔芋葡甘聚糖-海藻酸钙-壳聚糖微球。
本发明的优点在于采用尼莫地平固体分散体作为包埋对象，可提高药物的生物利用度并增加药物与包埋材料的相容性，减少微球制备过程中喷头的堵塞，提高微球质量的稳定性；利用魔芋葡甘聚糖在胃肠内理化性质稳定的特性与多糖间相互作用，提高了微球强度与抗酸性，增强了微球的缓释与控释性能；同时魔芋葡甘聚糖具有预防和治疗糖尿病与心血管疾病等作用，将其作为口服药物添加剂将赋予释药基材一定的生理保健功能；通过改变部分魔芋葡甘聚糖添加量、凝胶离子浓度、壳聚糖浓度与分子量等制备条件，可方便的调节微球的缓释效果以及在胃肠内控释能力；本微球生产成本低，采用毛细管破碎法制备尼莫地平微球，工艺简单，操作稳定，条件温和，适于规模化生产；本发明采用固体分散技术与微球缓释技术，除可用于尼莫地平体系，还可用于其他疏水性药物体系。
附图说明
图1为载尼莫地平的魔芋葡甘聚糖-海藻酸钙-壳聚糖微球照片。
图2为载尼莫地平原药微球与尼莫地平固体分散体微球，在模拟胃液中处理4小时，尼莫地平在模拟肠液中的释放曲线图。图中符号■表示载尼莫地平固体分散体微球中尼莫地平的释放曲线；●表示载尼莫地平原药微球中尼莫地平的释放曲线。
图3为魔芋葡甘聚糖浓度对尼莫地平释放影响关系曲线图。图中符号□、●、▲、分别表示微球中魔芋葡甘聚糖含量为0％、0.25％、0.375％、0.5％w/v。
图4为壳聚糖浓度对尼莫地平释放影响关系曲线图。图中符号■、●、▲、分别表示微球制备过程中壳聚糖使用浓度为0％、0.25％、0.5％、0.75％w/v。
具体实施方式
实例1
2g海藻酸钠与0.5g魔芋葡甘聚糖溶于100ml去离子水中，加入2.2g尼莫地平固体分散体，该固体分散体中尼莫地平与分子量6000的聚乙二醇重量比为1∶1，配制含有尼莫地平固体分散体的魔芋葡甘聚糖-海藻酸钠混合溶液。利用毛细管破碎法，振动频率50Hz，流速138cm/s，上述混合溶液以微小液滴形式滴入CaCl2浓度为0.2M、壳聚糖浓度为0.25％(w/v)、壳聚糖分子量为8.55×106的壳聚糖氯化钙溶液中，凝胶30分钟，过滤洗涤，50℃干燥，可得到具有较高强度与良好控释性能的尼莫地平缓释微球(图1)。微球平均粒径0.91mm，粒径偏差10.7％，球形度良好。
实例2
2g海藻酸钠与0.5g魔芋葡甘聚糖溶于100ml去离子水中，加入2.2g尼莫地平固体分散体，该固体分散体中尼莫地平与分子量6000的聚乙二醇重量比为1∶1，或在上述混合溶胶中加入1.1g尼莫地平原药，配制含有尼莫地平固体分散体或尼莫地平原药的魔芋葡甘聚糖-海藻酸钠混合溶液。依据实例1，利用毛细管破碎法，制备载尼莫地平原药与尼莫地平固体分散体的缓释微球。在模拟胃液中处理4小时，载尼莫地平原药与尼莫地平固体分散体的微球胃液释放率分别为3.75％与4.56％。微球再次放置在模拟肠液中，药物的释放见图2。图2可见载尼莫地平固体分散体的微球释放率较大，表明分散在微球中的尼莫地平固体分散体仍然以相对较小的药物晶体形式存在，这将有利于提高药物的生物利用度。
实例3
2g海藻酸钠分别与0、0.25、0.375、0.5g魔芋葡甘聚糖溶于100ml去离子水中，并分别加入2.2g尼莫地平固体分散体，该固体分散体中尼莫地平与分子量6000的聚乙二醇重量比为1∶1，配制魔芋葡甘聚糖含量不同的尼莫地平固体分散体-魔芋葡甘聚糖-海藻酸钠混合溶液。依据实例1，利用毛细管破碎法，制备魔芋葡甘聚糖含量不同的载药魔芋葡甘聚糖-海藻酸钙-壳聚糖微球。在模拟胃液中处理4小时，上述微球胃液释放率均低于5％。微粒再次放置在模拟肠液中，药物的释放见图3。由图3可见含有较高浓度魔芋葡甘聚糖的微球，药物释放速率较低。
实例4
2g海藻酸钠与0.5g魔芋葡甘聚糖溶于100ml去离子水中，并加入2.2g尼莫地平固体分散体，该固体分散体中尼莫地平与分子量6000的聚乙二醇重量比为1∶1，配制含有尼莫地平固体分散体的魔芋葡甘聚糖-海藻酸钠混合溶液。依据实例1，利用毛细管破碎法，将上述混合溶液以微小液滴形式分别滴入壳聚糖浓度为0％、0.25％、0.5％、0.75％w/v的壳聚糖氯化钙溶液中(CaCl2浓度为0.2M、壳聚糖分子量为8.55×106)制备壳聚糖含量不同的载药魔芋葡甘聚糖-海藻酸钙-壳聚糖微球。在模拟胃液中处理4小时，上述微球胃液释放率均低于5％。微粒再次放置在模拟肠液中，药物的释放见图4。由图4可见改变壳聚糖浓度可有效的调节药物释放速率。
Claims (2)
1.一种载尼莫地平药物的缓释微球，其特征在于：该微球是粒径为0.5mm-1.5mm的单一核结构，它的材质是由尼莫地平固体分散体与复合缓释剂组成，其中尼莫地平固体分散体中尼莫地平原药与分子量2000-20000的聚乙二醇重量比为1∶1-1∶4，复合缓释剂中魔芋葡甘聚糖与海藻酸钙的重量比为1∶2-1∶9，微球中尼莫地平重量百分比5％-30％；或者该微球是粒径为0.5mm-1.5mm的核壳型，它的核材由尼莫地平固体分散体与复合缓释剂组成，它的壳材是壳聚糖-海藻酸钙聚电解质膜，其中尼莫地平固体分散体中尼莫地平原药与分子量2000-20000的聚乙二醇重量比为1∶1-1∶4，复合缓释剂中魔芋葡甘聚糖与海藻酸钙的重量比为1∶2-1∶9，壳聚糖分子量20-150万，微球中尼莫地平重量百分比5％-30％。
2.一种制备按权利要求1所述微球的方法，其特征在于包括下列过程：
(1)配置魔芋葡甘聚糖-海藻酸钠混合水溶胶，魔芋葡甘聚糖与海藻酸钠的重量比为1∶2-1∶8，海藻酸钠含量为1-4％，该混合溶胶pH＝5-6；
(2)制备尼莫地平固体分散体，将尼莫地平与分子量为2000-20000聚乙二醇以重量比1∶1-1∶4置于水浴坩埚中加热熔融，温度80-100℃，搅拌均匀，待药物完全溶解时，迅速从坩埚取出，放入零下20-30℃冰箱中低温固化30-45min，然后贮于干燥器中数日，粉碎研细备用；
(3)将尼莫地平固体分散体加入魔芋葡甘聚糖-海藻酸钠混合溶胶中混合均匀，制备尼莫地平固体分散体-魔芋葡甘聚糖-海藻酸钠溶液，其中尼莫地平含量为5-20mg/ml；
(4)将尼莫地平固体分散体-海藻酸钠-魔芋葡甘聚糖溶液倒入毛细管破碎装置，在流速100cm/s-300cm/s，振动频率50-500Hz的条件下，将载药多糖溶液破碎成微小液滴，加入0.1-0.4MCaCl2水溶液中，轻微搅拌15-60min后，过滤，所得球形物水洗后25-50℃干燥，即得到载尼莫地平的魔芋葡甘聚糖-海藻酸钙微球；或者利用毛细管破碎法，将载药多糖溶液以微小液滴加入壳聚糖-CaCl2水溶液中，溶液中壳聚糖分子量20-150万，CaCl2浓度为0.1-0.4M，过滤，所得球形物水洗后，25-50℃干燥，即得到载尼莫地平的魔芋葡甘聚糖-海藻酸钙-壳聚糖微球。
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