CN100391440C - 基于肝素、葡糖胺聚糖或类肝素的制剂以及这种制剂和制剂基质的应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及基于至少一种肝素、一种葡糖胺聚糖或一种类肝素的制剂，也涉及带有类脂组分和聚合物组分的制剂基质。本发明也涉及这种制剂作为用于口服至少一种肝素、一种葡糖胺聚糖或一种类肝素的剂型的应用，并涉及制备所述制剂的方法，该方法是通过混合制剂组分形成一种塑性混合物，并任选在制备这种制剂作为剂型的同时有益地使用熔体挤出。类脂组分有益地具有促进活性物质的性质，而聚合物组分是可溶的或是能溶胀的。本发明提供至少部分类脂组分被包埋在聚合物基体中，优选以分子分散的形式。这种制剂在水中或在水性流体中可形成的乳液。

Description

基于肝素、葡糖胺聚糖或类肝素的制剂以及这种制剂和制剂基质的应用

本发明涉及基于至少一种肝素、葡糖胺聚糖或类肝素和具有类脂组分和聚合物组分的制剂基质的制剂；涉及这种制剂作为至少一种肝素、葡糖胺聚糖或类肝素的口服给药剂型的用途；本发明还描述了通过混合制剂组分形成塑性混合物以及任选将该混合物制成药物制剂来生产这种制剂的方法；还涉及制剂基质在口服肝素、葡糖胺聚糖或类肝素中的用途。

对于患者来说本身易于接受的口服活性组分的优点常常由于要采取措施使活性组分在胃肠道中能充分地吸收而减少。于是，可能需要相对高的和分成多个单独服用的日剂量以获得治疗有效的血液浓度。在药典中已知的解决方案是建议将活性组分和所选择的助剂配制在一起。所述助剂通常是具有相当高的HLB值的非离子型表面活性剂，例如Cremophor

、Tween

等。

虽然这些助剂一般是化学惰性的，但已知它们有一些缺点，特别是在较高剂量时会产生明显的局部和/或全身毒性。

除例如对肠壁的局部刺激外，由于吸收了这些增溶剂，不可能排除这些物质在肠道以外产生有害副作用。

已知乳剂能够胶体地增溶低溶解度的活性组分，由此可能改进这类活性成分的生物利用度。能够不经肠道给药的乳剂通常使用具有乳化作用的磷脂，特别是卵磷脂。然而，由于磷脂的化学稳定性不足，这些乳剂可能存在显著的贮存稳定性问题。此外，制备这类乳剂是复杂的。比如，可能必须在水中把磷脂和其它乳剂成分例如类脂或类脂衍生物在高压下，例如在数百巴压力下一起均化。

除上述液体乳剂以外，“固体的”乳剂也是已知的。这些制剂一般被称为自乳化系统，因为它们溶解在水溶液体系中即形成乳剂。(参见M.O.Bachynsky等人：“影响自乳化口服给药系统效率的因素”(“Factors Affecting the Efficiency of a Self-EmulsifyingOral Delivery System”)，Drug Development and IndustrialPharmacy，23，(8)，(1997)809-816页)。在开始讨论的促进增溶作用的助剂也主要是在这些情况下使用，其中继承了已知的缺点。除了首先应用的低分子量的表面活性剂如Tween

以外，也描述了基于聚合的甘油酯表面活性剂的自乳化系统。〔参见A.T.M.Serajuddin：“通过在表面活性的和自乳化载体中的固体分散提高难溶于水的药物的生物利用度”(Bioavailability Enhancement of Poorly Water-Soluble Drugs by Solid Dis persionin Surface Active andSelf-Emulsifying Vehicles，Bulletin TechniqueGattefossé，No.90(1997)第43-50页〕。这些聚合的甘油酯可能作为表面活性剂起作用，因为它们具有高HLB值(例如Gelucire

44/14的HLB值为14)。由于它们的半固体稠度，许多这类制剂必须被包装在明胶胶囊中。这对于使用通常的低熔点甘油酯表面活性剂特别适合。

然而，在某些情况下，即使是易溶解的活性组分也可能难于吸收。在这样的情况下，WO 99/42086提议使用HLB值大于8的吸收促进剂，特别是多糖基化的甘油酯，例如已经提到的Gelucire

。这些易溶解的活性成分包括，对于肝素类来说，那些多年来代表一种标准疗法、特别是在血栓形成指征领域中的活性成分。虽然已进行过艰苦努力来克服众所周知的口服肝素后的生物利用度很低的问题，但迄今仍没有开发出一种成功上市的产品。事实上，当肝素是被包封在一些由混合的氨基酸的线型热缩合聚合物构成的蛋白质类微球中(参见US-A-4,925,673)，或同时与某些合成的类脂衍生物(例如β-(羟基苯甲酰基)氨基辛酸；参见J.Med.Chem.41，(1998)，1163页)一起给药时，口服肝素后在APTT试验中可测得凝结时间，它与静脉内给药后的凝结时间差不多。这些制剂的缺点是必须施用特别大量的助剂和活性组分，因而使这种制剂一般只能以液体形式施用。

本发明的目的是提供肝素、葡糖胺聚糖或类肝素的口服剂型，该目的可令人惊奇地通过这样的制剂来达到，该制剂基质具有类脂组分和聚合物组分。

因此，本发明涉及基于下列组分的制剂：

i)至少一种肝素、葡糖胺聚糖或类肝素，以及任选其它的活性组分；

和具有以下组分的制剂基质：

ii)一种类脂组分；

iii)一种聚合物组分；和

iv)任选其它可药用助剂。

术语“制剂”在本发明范围内是指由组分i)、ii)、iii)和任选的iv)所组成的混合物。

术语肝素是描述一组硫酸化(磺化)的粘多糖类，它也被称为葡糖胺聚糖。肝素的结构特征是由α-1，4-糖苷键连接的D-葡糖胺和L-艾杜糖醛酸所组成的双糖单元和由α-1，4-糖苷键连接的D-葡糖胺和D-葡糖醛酸所组成的双糖单元。硫酸化基团(磺基)的位置和数目都是可变的。它们可以经由氧(O-硫酸化)和经由氮(N-硫酸化)键合。艾杜糖醛酸残基常常是2-O-硫酸化的，而葡糖胺残基则常常是N-硫酸化的，并且任选也可以是6-O-硫酸化的。相反，葡糖醛酸残基常常是未经硫酸化的。这些双糖单元又以α-1，4-糖苷键相互连接在一起而形成肝素分子。这些双糖单元的数目和排列方式同样可以变化，所以术语肝素所描述的是数目庞大、结构上不同的一大类分子，它们可以，例如，通过元素分析或基于它们的链长、它们的分子量或它们的电荷来彼此区分。术语肝素具体是指结构上不同的上述类型肝素分子的混合物(α-肝素类)，它们也可任选包含其它组成诸如所谓的β-肝素，后者也被称为硫酸软骨素B或硫酸皮肤素，和/或其它细胞组成，特别是蛋白质。这种类型肝素的混合物同样可通过上述参数来鉴别，对此，习惯上是给出其平均值和/或分布，例如，参数的上、下限。

肝素可以其游离酸或生理上可接受的盐类的形式存在。优选钠、钙和镁盐。

一般施用的是任选改性的天然来源的肝素。可使用来自牛、猪的肺、肝或肠粘膜的肝素，通常使用的是来自猪肠粘膜和牛肺的肝素。

肝素分子的分子量一般在200至30000道尔顿范围内。能被用作本发明活性成分的肝素可覆盖上述整个分子量范围或仅覆盖它的一部份，特别是低分子量范围的那一部份。优选所谓LMW肝素类，即重均分子量在约500至约10000道尔顿的肝素分子的混合物。虽然具有宽的分子量分布的未分级的肝素具有约10000至约17000道尔顿的重均分子量值，但LMW肝素的重均分子量明显低于该范围，通常约2000至8000，特别是在约3000至约8000、约4000至约6000或约4000至约5000道尔顿。

能用于本发明中的低分子量肝素是通过分级或，任选，碎裂，例如解聚具有宽的分子量分布或较高重均分子量的肝素而获得的。用作原料的肝素具体是那些从天然来源获得的并且特别是用它们的钙或钠盐。可通过乙醇萃取进行分级，但碎裂最好是通过受控的、部分化学裂解或酶(例如肝素酶)裂解或物理(例如超声波)裂解肝素。化学裂解可用，例如，亚硝酸钠进行，而特异性的酶，通常是细菌中的肝素酶，例如来自黄杆菌属的肝素酶，可用于进行酶裂解。

葡糖胺聚糖是带负电荷的多糖(葡聚糖)，它由1，4-连接的双糖单元组成，其中的糖醛酸，例如D-葡糖醛酸和L-艾杜糖醛酸，以糖苷键连接到一种N-乙酰化的氨基糖(葡糖胺)的3位或4位上。

术语类肝素描述了一组具有与肝素相似效果的物质，即，类肝素也能抑制血液的凝结和血栓形成的发展。这些物质包括，例如，硫酸化的植物性低聚糖和多糖，例如由藻酸、果胶、木聚糖类、淀粉和糊精制备的多硫酸盐，或硫酸化的动物性葡糖胺聚糖。特别要提及戊聚糖多硫酸盐，例如戊聚糖磺酸钠、木聚糖硫酸酯，例如β-1，4-D-木聚糖-2，3-双-(硫酸氢酯)、木聚糖多(硫酸氢酯)和它们的钠盐、糊精硫酸酯类、甲壳质硫酸酯、软骨素多硫酸酯，也称为粘多糖多硫酸酯、聚乙烯基磺酸、也称为聚乙烯磺酸，例如阿朴酸钠(Natriumapolat)、聚半乳糖醛酸硫酸盐(甲基糖苷甲酯)、藻酸硫酸盐(Alginatsulfate)，例如藻酸硫酸钠和聚甘露糖醛酸硫酸酯(盐)。

类肝素可从天然来源获得，也可以半合成或全合成的方法制备，通常是通过硫酸化上述植物或动物多糖来制备，例如与氯磺酸反应，并用碱中和释出的盐酸。

对肝素和类肝素来说共同的一点是，虽然它们在水中的溶解度很好，它们只能稍微被胃肠道所吸收。这种不足的吸收能力具体可归因于这一事实，即肝素和类肝素都是带有负电荷的。本发明的制剂以一种特别有利的方式适合于这一类型的活性成分，即，这些可溶于水中并特别是带有负电荷的物质；特别是相应的硫酸化的多糖类。活性成分可溶于水，这在本发明中的意思特别是指一份该活性成分可溶解于不多于10至30份、优选不多于1至10份、特别是少于1份水中。

本发明的优选固体制剂中的活性化合物组分i)含有至少一种肝素、葡糖胺聚糖或类肝素类型的抗凝结剂，并可含有肝素、葡糖胺聚糖或类肝素类型的其它抗凝结剂以及其它类型的抗凝结剂，诸如香豆素衍生物，例如华法林、苯丙香豆素、醋硝香豆素、以及具有不同效果的其它活性成分，诸如麦角胺和二氢麦角胺类，例如甲磺双氢麦角胺、凝血酶抑制剂，例如阿加曲班和Melagatren。本发明的一个具体实施方案是单一制剂，其中含有肝素、葡糖胺聚糖或类肝素作为活性组分。

通常活性组分为固体制剂的1至60重量％，优选5至40重量％，特别优选10至30重量％。除非另外指明，重量％是基于制剂的总重量计算的。

本发明制剂中的制剂基质包含可药用助剂，即至少一种类脂，至少一种聚合物以及任选其它可药用助剂。可药用助剂是那些可用于药学领域中的已知物质，特别是那些已列举在有关的药典(例如DAB、Ph、Eur.、BP、NF)中的那些，还有别的助剂，其性质不妨碍药物的使用。

本发明制剂的类脂组分包含至少一种类脂，它也应称作类脂衍生物和含类脂的混合物。术语类脂是脂肪和类似脂肪类物质的集合名称。

类脂肪性尤其是通过其溶解行为定义的。对此，类似脂肪的物质诸如脂肪本身是，例如，实际上不溶于水的。不溶于水的物质在本发明中的意思特别是指一份该物质必须要用至少1000至10000份水、优选至少10000份水来溶解它。它们也被称作亲脂的或憎水的物质。

优选那些适合于要处理的生物体的类脂类，就是说，例如，可被吸收溶解，和可任选代谢的类脂。

在这种意义上，那些经胃肠道可被吸收的类脂和类脂衍生物为本发明提供了具体的实施方案。优选天然来源的天然类脂和天然类脂衍生物，它们可以是植物或动物来源的。

特别优选的类脂组分中的至少一种类脂是选自内源的类脂，特别是甘油酯和脂肪酸或它们的衍生物。内源的类脂特别是基于具有偶数碳原子数的脂肪酸类的类脂。

术语脂肪酸是指一类脂肪族饱和或不饱和的羧酸类。其碳链一般为直链并含有6至30个、优选8至22个、特别是8至18个碳原子。饱和脂肪酸包括，例如，正己酸、庚酸、辛酸、壬酸、癸酸、十一烷酸、月桂酸、十三烷酸、肉豆蔻酸、十五烷酸、软脂酸、十七烷酸、硬脂酸、十九烷酸、花生酸、山萮酸、二十四烷酸、蜡酸(二十六烷酸)以及蜂花酸(三十烷酸)。不饱和脂肪酸可以是有一个或多个不饱和键的不饱和酸，特别是带有一个、两个、三个、四个、五个或六个不饱和键的不饱和酸。带一个不饱和键的不饱和脂肪酸的实例有棕榈油酸、油酸和芥酸，带两个不饱和键的不饱和脂肪酸包括山梨酸和亚油酸，带三个不饱和键的不饱和脂肪酸包括亚麻酸和桐酸，带四个不饱和键的不饱和脂肪酸包括花生四烯酸，带五个不饱和键的不饱和脂肪酸包括鰶焦酸，带六个不饱和键的不饱和脂肪酸包括二十二碳六烯酸。

带一个或多个不饱和键的不饱和脂肪酸是优选的，特别是油酸、棕榈油酸、芥酸、亚油酸、亚麻酸。

术语甘油酯是指甘油的酯类。取决于酯基的数目，分别为单-、双-和三甘油酯。在单甘油酯中的羧酸残基可以在1位或2位，双甘油酯和三甘油酯中的羧酸残基可以相同或不同，并可以每种可以想象的方式分布在甘油的三个可能的位置上。羧酸残基最好是上述那些脂肪酸的残基。单甘油酯的实例包括甘油单山萮酸酯、甘油单癸酸酯、甘油单椰子脂酸酯、甘油单芥酸酯、甘油单异硬脂酸酯、甘油单亚麻酸酯、甘油单月桂酸酯、甘油单亚油酸酯、甘油单肉豆蔻酸酯、甘油单油酸酯、甘油单软脂酸酯、甘油单蓖麻醇酸酯、甘油单硬脂酸酯；二甘油酯的实例包括甘油二辛酸酯、甘油二月桂酸酯、甘油二肉豆蔻酸酯、甘油二油酸酯、甘油二软脂酸酯和甘油二硬脂酸酯；三甘油酯的实例包括甘油三辛酸酯、甘油三月桂酸酯、甘油三肉豆蔻酸酯、甘油三辛酸酯、甘油三油酸酯、甘油三蓖麻醇酸酯和甘油三硬脂酸酯。

优选带有不饱和脂肪酸残基，特别是带有优选用于本发明中的那些脂肪酸残基的单、二和三甘油酯，特别是甘油单油酸酯、甘油二油酸酯、甘油三油酸酯。

本发明制剂的类脂组分优选含有至少一种上述类脂或由至少两种上述类脂所组成的混合物，并且它可含有这种类型的其它类脂以及其它类型的类脂。

在本发明的一个实施方案中，类脂组分是由一种上述类脂所组成的。

在本发明的另一实施方案中，类脂组分是由至少两种上述类脂所组成的类脂混合物所组成的，特别是由一种脂肪酸混合物、一种甘油酯混合物或者一种脂肪酸/甘油酯混合物组成。

植物或动物来源的天然类脂的衍生物主要包括那些已经过化学/物理处理过的天然类脂。一种合适的化学处理是，例如，不饱和脂肪酸或甘油酯中脂肪酸残基的氢化。一种合适的物理处理是，例如，天然类脂混合物的分级。

可用于本发明中的类脂也包括含有类脂的天然物质的提取物，它们除含类脂以外，也含有其它组成。这里可具体提及列举在有关药典中的类脂和类脂混合物以及它们的衍生物，诸如植物油和动物脂肪，例如橄榄油、蓖麻油、芝麻油、花生油、杏仁油、亚麻子油、可可油、葵花子油、中等链长的三甘油酯类(中等链长的三酸甘油酸)、山萮酸钙(Calcii behenas)、甘油单硬脂酸酯、中等链长的部分甘油酯(中等链长的部分甘油酯)、长链部分甘油酯(长链长的部分甘油酯)，它也可任选被氢化或精炼，诸如氢化蓖麻油或精炼的蓖麻油。在此，含有不饱和脂肪酸或脂肪酸残基的类脂也是优选的。

在一特别优选的实施方案中，这种类脂组分的HLB值不超过12，优选不超过8，特别是不超过5。HLB体系(亲水亲脂平衡体系)是为界面活性物质指定的数值；亲脂性物质的HLB值低，而亲水性物质则较高〔参看Fiedler，H.B.的“Lexikon der Hilfsstoffs fürPharmazie、Kosmetik und angrenzende Gebiete，”第4版，Aulendorf：ECV-Editio-Cantor-Verlag(1996年)〕。特别地，类脂组分是不溶于水或在水中仅有低的溶解度。对此，这一实施方案特别是可用上述脂肪酸和甘油酯来完成。

在另一个优选的实施方案中，类脂组分的熔点不超过50℃，优选不超过40℃，特别是低于30℃。对此，这一实施方案特别是可用下列脂肪酸来完成：诸如十三烷酸、月桂酸、桐酸，优选十一烷酸、癸酸、芥酸，特别是壬酸、辛酸、庚酸、己酸、异硬脂酸、油酸、棕榈油酸、亚油酸、亚麻酸、花生四烯酸、鰶焦酸和二十二碳六烯酸，以及用甘油酯来完成，诸如甘油单月桂酸酯、甘油单亚油酸酯、甘油单油酸酯、甘油单软脂酸酯、甘油单蓖麻醇酸酯、甘油二油酸酯、甘油三油酸酯和甘油三蓖麻醇酸酯。

特别优选至少部分类脂组分和至少部分聚合物组分在本发明制剂中形成分子分散体。如果类脂含量大于聚合物含量，则称为聚合物在类脂中的分子分散物。优选类脂含量小于聚合物含量，在这种情况下称为类脂在聚合物中的分子分散体。

术语“分子分散体”对本领域的技术人员是已知的，它主要是用来描述这样的体系，其中一种物质，在目前情况下至少是一部分的、优选是主要部分的类脂或聚合物组分，被均匀地分散在一种溶剂中。在这种情况下，溶剂通常形成一种基体，按照本发明，它是由聚合物或类脂组分形成的，或至少是由大部分聚合物或类脂组分所形成的。在本发明制剂中类脂结晶的含量一般低于12％，并特别是低于5％。有关结晶含量的叙述是基于各种组分的总量而言。

在一个具体实施方案中，分子分散体系是固体，在这种情况下它们被称为固体溶液。

基本上不含类脂结晶的本发明制剂代表本发明的一种具体的实施方案。这一状态相应于类脂或聚合物在基体中最大可能的均化。在分子分散体系中没有界面。

在另一个具体的实施方案中，至少活性成分组分中的一部分是处于分子分散的形式。在本发明制剂中活性成分结晶的含量通常小于12％，特别是小于5％。这些制剂特别是包括那些基本上没有活性成分结晶的制剂。这一状态相应于活性成分在制剂基质中最大可能的均化。

基本上不含类脂和活性成分结晶的本发明制剂，特别是那些其中基本上不含任何组成的结晶的制剂(即基本上无定形或没有结晶的制剂)，代表本发明的另一种具体实施方案。这一状态相应于制剂组分的最大可能的均化。在分子分散的制剂中没有界面。

已知的分析方法可被用来研究这类分子分散体、特别是固体溶液的状态，例如示差扫描量热法(DSC)或广角X-射线散射测量(WAXS测量)。如果是分子分散的，那么在DSC分析测量中没有结晶纯物质产生的且一般是吸热的熔融峰。鉴定分子分散分布的另一种可能性是在WAXS分析中典型的X-射线衍射信号的强度减小和/或不存在。

在制剂中类脂组分的含量通常为3至50重量％，优选6至35重量％，特别是11至30重量％。

确立最适宜的类脂量的一个判据是在熔体中本发明制剂的均匀性。特别是在有关的上限，往溶体中均匀地加入类脂应该保证不会发生相分离。

在本发明的一个具体实施方案中，基于聚合物组分计算的类脂组分的含量不超过40重量％，优选不超过30重量％，特别是不超过25重量％。

本发明制剂中的聚合物组分也可被理解为聚合物粘合剂，它至少是部分地形成一种聚合物基体。本发明意义中的粘合剂是固体、可融化的溶剂。这种聚合物基体特别是用来吸收、并特别是溶解至少类脂组分中的一部分。这将优选地导致形成分子分散分布。在这一方面、可参照前面有关类脂组分的叙述。

这种聚合物组分最好是在生理环境下，即特别是在胃肠道中，尤其是在小肠上部区域并优选在十二指肠中至少可以部分地溶解或是可溶胀的。溶胀主要是指这样的过程，其中固体，例如本发明的固体制剂的体积和/或形状在暴露于液体、蒸汽和气体时发生变化，这就是说，按照本发明，通常在暴露于体液、特别是那些胃肠道中的体液时会发生上述变化。可溶胀或可溶特别是用来指这样的亲水性聚合物，它至少能够在表面上蓄积水份和/或在聚合物链之间主要通过吸收来吸取水份。有限的溶胀一般导致形成凝胶，这就是为什么能有限溶胀并在本发明中可使用的聚合物可选自通常被称为凝胶形成剂的那些聚合物的原因。无限度溶胀通常导致形成溶液或胶体溶液。这就是为什么能够无限度溶胀并在本发明中可使用的聚合物可选自那些在生理环境下、特别是在胃肠道的体液中能至少形成胶体溶液的聚合物的原因。必须考虑到，特别是有关胃肠道时，生理条件可能会有局部的差异，尤其是pH值。例如，如果优选活性成分主要应在十二指肠中被吸收，则用能在主要是十二指肠的条件下可溶胀的聚合物组分是有益处的。具体地说，使用那些在胃肠道的靠前部分，特别是在胃中仅发生轻微溶胀或优选是基本上不发生溶胀的聚合物是有益的。不过，这里要注意在服药后本发明制剂的这种行为也可以用别的方法使其得到保证，例如在上面叙述的情况下，可以用能耐受胃液的包衣或多层制剂来解决，其中含有活性成分的内层仅在所需的部位才暴露出来并发生溶胀或溶解。

在一个具体的实施方案中，聚合物组分在使用这种制剂的条件下不形成胶束。达不到CMC(临界胶束浓度)。

就加工工艺而言优选的聚合物组分是可热塑性加工的聚合物。

优选聚合物组分中至少有一种聚合物选自：

合成的聚合物，诸如聚乙烯基内酰胺、特别是聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)；乙烯基内酰胺的共聚物，诸如N-乙烯基吡咯烷酮、N-乙烯基哌啶酮、N-乙烯基-ε-己内酰胺的共聚物，但特别是N-乙烯基吡咯烷酮和(甲基)丙烯酸和/或(甲基)丙烯酸酯类，诸如长链(甲基)丙烯酸酯类，例如(甲基)丙烯酸硬脂基酯、(甲基)丙烯酸二烷基氨基烷基酯(其任选可被季铵化)，以及马来酸酐、乙烯基酯，特别是醋酸乙烯酯、乙烯基甲酰胺、乙烯基磺酸或季铵化的乙烯基咪唑所形成的共聚物；醋酸乙烯酯与巴豆酸形成的共聚物；部分水解的聚醋酸乙烯酯；聚乙烯基醇；(甲基)丙烯酸树脂，诸如聚(甲基)丙烯酸羟基烷基酯、聚(甲基)丙烯酸酯、丙烯酸酯共聚物，例如由丙烯酸烷基酯与(甲基)丙烯酸形成的共聚物，和由丙烯酸二甲氨基乙酯与甲基丙烯酸酯(例如Eudragit型的)形成的共聚物；聚亚烷基二醇，诸如聚丙二醇和聚乙二醇，优选分子量在1000以上，更优选在2000以上，最优选在4000以上(例如聚乙二醇6000)；聚烯化氧，诸如聚环氧丙烷和，特别是，聚环氧乙烷，优选高分子量的，特别是重均分子量大于100000的；甲基丙烯酸甲酯与丙烯酸的共聚物；聚丙烯酰胺、聚乙烯基甲酰胺(任选部分地或完全水解的)；

改性的天然聚合物，例如改性的淀粉和改性的纤维素，诸如纤维素酯类和优选纤维素醚类，例如甲基纤维素和乙基纤维素，羟烷基纤维素，特别是羟丙基纤维素，羟烷基烷基纤维素，特别是羟丙基甲基纤维素或羟丙基乙基纤维素，纤维素邻苯二甲酸酯类，特别是纤维素醋酸酯邻苯二甲酸酯和羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯；以及

天然或主要是天然的聚合物诸如明胶、聚羟基烷酸酯类，例如聚羟基丁酸和聚乳酸，聚氨基酸类，例如聚赖氨酸、聚天门冬氨酸、聚二噁烷、和多肽类、以及甘露聚糖，特别是半乳甘露聚糖。

在这些聚合物中，改性的天然聚合物、特别是合成的聚合物是优选的。

特别优选聚合物组分中的至少一种聚合物选自聚乙烯基吡咯烷酮、乙烯基吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物、羟烷基纤维素、羟烷基烷基纤维素、纤维素邻苯二甲酸醋、聚亚烷基二醇、(甲基)丙烯酸树脂：例如具有商标Kollidon

并且重均分子量为约2000至约1.5×10⁶的聚乙烯基吡咯烷酮，例如具有商标Kollidon

17PF并且重均分子量为约7000至约11000的聚乙烯基吡咯烷酮；乙烯基吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物，特别是乙烯基吡咯烷酮∶醋酸乙烯酯的比例从约30∶70至约70∶30，例如商标为Kollidon

VA 64并且乙烯基吡咯烷酮∶醋酸乙烯酯的比率为约60∶40的产物；在烷基部份含有1至3个碳原子的羟基烷基纤维素，特别是羟丙基纤维素，例如具有商标Klucel

的羟丙基纤维素；在烷基部分含有1至3个碳原子的羟烷基烷基纤维素，特别是羟丙基甲基纤维素，例如具有商标Methocel

的含有乙基、羟乙基、羟丙基和羧甲基醚基的甲基纤维素和甲基纤维素衍生物组成的混合物、纤维素邻苯二甲酸酯，特别是羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、在亚烷基部分含有2和/或3个碳原子的聚亚烷基二醇，特别是聚乙二醇，例如具有商标Lutrol

并且重均分子量为2000至约20000的聚乙二醇，和聚丙二醇、基于甲基丙烯酸二甲氨基乙基酯和甲基丙烯酸酯类诸如甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸丁酯的共聚物，例如具有商标Eudragit

E的基于甲基丙烯酸二甲氨基乙酯、(甲基)丙烯酸甲酯和丁酯并且重均分子量约为150000的丙烯酸树脂、带有阴离子特性的基于甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物，例如具有商标Eudragit

L或S并且重均分子量分别为约250000和约135000的丙烯酸树脂。非常特别优选上述聚乙烯基吡咯烷酮类和纤维素衍生物类，特别是Kollidon

VA 64和低分子量的羟丙基纤维素，例如Klucel

EF，其重均分子量为约45000至约70000或约80000，以及羟丙基甲基纤维素，例如Methocel

E3、E5和E7。

本发明制剂的聚合物组分优选包含至少一种上述的聚合物。它还可包含其它的这类聚合物和/或其它类型的聚合物。本发明制剂的性质可通过所选择的聚合物或所选择的不同聚合物组成的混合物的性质而改变。具体地，可通过这种方式来控制活性成分的释放。

在本发明的一个实施方案中，聚合物组分是由一种上述的聚合物所组成。在本发明的另一个实施方案中，聚合物组分是由上述聚合物中的至少两种所形成的混合物所组成的。

用作聚合物粘合剂有益的聚合物是那些K值(按照H.Fikentscher所著“纤维素化学”(Cellulose Chemie)13(1932)第58-64页和71-74页所描述的)在10和100范围内、特别是在15和80之间的聚合物。

在本发明固体制剂中聚合物组分的含量通常为5至96重量％，优选10至80重量％，特别是20至70重量％。

本发明的制剂中除聚合物组分和类脂组分以外，还可含有其它可药用助剂(助剂组分iv)，这类助剂可以使生产制剂变得容易和/或能调节它的性质。其性质和用量可这样来有益地选择，使得它们不致损害本发明制剂的特有性质的形成以及任选存在的分子分散分布的形成，特别是对于固体溶液；也不导致这一体系的不稳定。

助剂可用，例如，普通的药物助剂，其总量基于聚合物组分计算，例如可高达的100重量％。

填料诸如上述糖醇类，例如甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇和异麦芽(参看DE 195 36 394)、滑石、蔗糖、乳糖、谷类淀粉或玉米淀粉、土豆粉等，如果存在，其浓度可为基于混合物的总重量计的0.02至50重量％，优选0.20至20重量％。

润滑剂、滑动剂和脱模剂可以是诸如硬脂酸镁、铝和钙、滑石和聚硅氧烷类，以及动物或植物脂肪，特别是以氢化后的形式及那些在室温下是固体的。这些脂肪优选具有30℃或以上的熔点。技术上在有关溶体挤出法时优选-如在DE 197 31 277中所描述的C₁₂-、C₁₄-、C₁₆-和C₁₈-脂肪酸的三酸甘油酯，或者，为改进加工性质，用卵磷酯，如在DE 195 36 394中有关含异麦芽聚合物/活性物质熔体的挤压时所描述的。也可以使用蜡类，诸如巴西棕榈蜡。这些脂肪和蜡可以有益地单独混合，或者与单-和/或二甘油酯或磷脂、特别是卵磷酯一起混合。单-和二甘油酯优选是由上述那些脂肪酸类型所衍生的。按照本发明存在的类脂通常含满足这些助剂的功能，因此只需小量的助剂，有益地是无需润滑剂、滑动剂和脱模剂作为助剂加入制剂中。在有润滑剂和脱模剂存在的场合，以润滑剂和脱模剂形式存在的助剂的总量任选为基于混合物的总重量的0.1至10重量％，特别是的0.1至1重量％。流动调节剂，例如硅藻土、特别是高纯度的具有商标Aerosil的二氧化硅，如果存在，其量为基于混合物总重量的0.1至5重量％；

染料，诸如偶氮染料、有机或无机颜料或天然来源的染料，其中优选的是无机颜料，当存在时其浓度为基于混合物的总重量的0.001至10重量％，优选0.5至3重量％。

稳定剂诸如抗氧剂、光稳定剂、氢过氧化物破坏剂、自由基清除剂、防止微生物侵袭的稳定剂；

增塑剂，特别是下面叙述的那些。

也可以加入湿润剂、防腐剂、崩解剂、吸附剂和脱模剂以及表面活性剂，特别是阴离子型和非离子型的，诸如，例如皂类和类皂类的表面活性剂，烷基硫酸盐和烷基磺酸盐，胆酸的盐类，烷氧化的脂肪醇类，烷氧化的烷基酚类，烷氧化的脂肪酸类和脂肪酸甘油酯类，其还可被烷氧化；以及增溶剂诸如Cremophor(聚乙氧基化的蓖麻油)、Gelucire、维生素E-TPGS和Tween(乙氧基化的脱水山梨糖醇脂肪酸酯)(参看，例如，H.Sucker等人的“Pharmazeutische Technologie”、Thieme、Verlag，Stuttgart，1978)。因为本发明制剂和水或水性溶剂接触时形成乳液，因此可加入表面活性助剂，特别是具有高HLB值的物质，其HLB值要大于8-10，特别是在15以上，但含量低，通常的含量小于1重量％。省去这样的加入可能是有益的。

用于本发明目的的助剂也指能与活性药物成分制备固体溶液的物质。这类助剂的实例有季戊四醇和季戊四醇四醋酸酯、尿素、磷脂诸如卵磷脂，和糖醇类诸如木糖醇和甘露醇，柠檬酸和丁二酸，胆酸，硬脂精等，例如由J.L.Ford在Pharm.Acta.Helv.61，(1986)第69-88页中所指出的那些。

也被认为是药物助剂的还有用来控制一种活性成分溶解度的酸类和碱类的添加物(参看，例如，K.Thoma等人在Pharm.Ind.51(1989)第98-101页)。

在本发明的意义上助剂也是剂型特异性的载体，即适宜于特定的剂型，特别是口服，尤其是片剂和胶囊，还有低熔点或液体的助剂诸如低分子量的聚亚烷基二醇，特别是重均分子量低于1000的聚乙二醇和/或聚丙二醇，水或合适的水溶液体系。

也可加入诸如矫味剂、气味掩蔽剂这类助剂，特别是增甜剂和芳香剂。

这种类型的一个实施方案是基于本领域专业人员已知的知识，例如在Fiedler，H.B.所著的“Lexikon der Hilfsstoffe fürPharmazie、Kosmetik、and angrenzende Gebiete”一书，第4版中所描述的，Aulendorf：ECV-Editio-Cantor-Verlag出版(1996)。

在本发明固体制剂中的助剂组分优选含有至少一种上述其它的助剂。它可包含这些类型和/或别的类型的其它助剂。

本发明的一个实施方案是含有助剂组分的制剂基质。在这种情况下，本发明制剂中其它可药用助剂的含量可至多为91重量％，优选至多60重量％，特别是至多40重量％。

本发明的一个具体实施方案是包含下列组分的制剂：

i)低分子量的肝素，特别是重均分子量约500至约10000的肝素；

ii)至少一种不饱和脂肪酸，它优选选自油酸、亚油酸和/或亚麻酸，或相应的单-或二甘油酯；

iii)至少一种聚合物，可选自聚乙烯基吡咯烷酮、乙烯基吡咯烷酮共聚物，特别是如与醋酸乙烯酯的共聚物，或纤维素衍生物，特别是羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素；以及

iv)任选其它的助剂，例如流动调节剂。

本发明的制剂优选含有少于5重量％，特别少于1重量％的水份。一个具体的实施方案是基本上无水的制剂。

本发明的制剂优选具有固体的稠度。在这方面术语“固体”具有在适当药典中指定的与药物制剂有关的意义。本发明的制剂也可以是半固体或具有粘稠液体稠度的。术语“半固体”和“粘稠液体”在本发明的框架内也具有在适当的药典中指定的与药物制剂有关的意义。例如，本发明的制剂如果类脂含量、特别是低熔点的类脂含量相对高时，就可能具有半固态的稠度。半固体和，如果需要，粘稠液体的稠度也可像众所周知那样，通过加入适当的助剂，特别是低熔点或液体助剂来达到。

因此，本发明也涉及本发明的制剂作为口服至少一种肝素、葡糖胺聚糖或类肝素的剂型的用途。

因此，本发明的制剂主要是用于人类和兽药领域。在这种意义上，这种制剂可用作剂型或用于剂型中，即本发明制剂具有适合于药物实践的方便形式，如果需要可与别的助剂一起使用。

因此，术语“剂型”是指任何给有机体、优选给哺乳动物，尤其是人类，但也包括有用动物和家畜服用活性成分的剂型。

普通的剂型特别地包括(按字母顺序)乳剂和微乳剂、粒剂、胶囊、丸剂、粉剂、悬浮剂、栓剂、片剂、特别是经过涂布的片剂。

乳剂和微乳剂可以是水包油或油包水类型的，并包含本发明的制剂作为分散体或分散相。这些乳剂或微乳剂可通过用于这一目的的已知的乳化剂的存在而使之稳定化。然而，本发明制剂的一个优点是，通常只要加入很小量的乳化剂即可，在本发明的一个具体的实施方案中，可省去乳化剂的加入，特别是HLB值超过10、尤其是超过15的油/水乳化剂。

颗粒剂是由本发明制剂的固体颗粒所组成，每个颗粒代表一些粉状小颗粒的附聚物。颗粒剂是优选用来口服使用的剂型。可以为施用者提供单一剂量的制剂，例如包装在小袋中的颗粒剂(香囊)、或小纸袋或小瓶中的颗粒剂；或多剂量制剂，它需要适当的尺寸。不过，在许多情况下，这类粒剂不代表实际的剂型，而只是特定剂型制造过程中的中间体，例如片剂颗粒剂被压成片剂，胶囊颗粒剂被包装到硬的明胶胶囊中，或饮用颗粒剂或无水饮料的颗粒在服用前放入水中。

作为胶囊剂，本发明的制剂通常被包装在由两个插在一起的半壳组成的硬壳体中，或装在一种软的、单一壳体的密封壳体中，其在形状和大小方面可以变化。本发明的制剂同样可以被包装、封装或嵌埋在适当聚合物的基体中，即可包装成微胶囊或微球。硬的和软的胶囊主要是由明胶组成，同时后者含有适当含量的增塑物质诸如甘油或山梨糖醇。硬的明胶囊被用来装载具有固体稠度的本发明制剂，例如颗粒剂、粉剂或丸剂。软的明胶胶囊则特别适合于半固体稠度的制剂以及，如果需要，也适合粘稠液体稠度的制剂。

丸剂是本发明制剂的颗粒大小范围在直径约0.5至2毫米的颗粒剂。其优选具有窄的颗粒大小分布，优选在0.8至1.2毫米，并优选基本上是圆形的。

在半固体制剂中，本发明的制剂被装载在合适的助剂中，合适的基质对药物领域的技术人员是已知的。

栓剂是用于直肠、阴道或尿道给药的固体制剂。为了适应给药途径，在这些剂型中的本发明制剂通常被混合在适当的助剂中，例如，在体温下可熔化的脂肪中，诸如硬脂、碳蜡即分子量为1000至3000的各种比例的聚乙二醇、甘油明胶等。

片剂是主要用于口服的固体制剂，在本发明的框架内口服的意义具体是术语“经口的”，即活性成分是在胃肠道吸收或起作用的片剂。具体的实施方案有涂布的片剂、分层的片剂、包衣的片剂、改进活性成分释放的片剂、骨架片剂、泡腾片剂、可咀嚼的片剂或丸剂。本发明的制剂通常含有至少一部分必需的片剂助剂，诸如粘合剂、填充剂、滑动剂、润滑剂和崩解剂。如果必需，本发明制剂的片剂还可含有别的合适的助剂。在这方面应该提及能帮助形成片剂的助剂，例如润滑剂和滑动剂，如上面已叙述过的那些，优选硬脂酸镁，主要是为了使压实过程变得容易。

涂布的片剂另外还含有涂布材料，例如带有涂布助剂的涂膜剂，特别是下面要提到的那些。涂布的片剂特别是包括糖衣片剂和涂膜片剂。

粉剂是本发明制剂的细分散的固体，其颗粒大小一般小于1毫米。上面有关颗粒剂的描述在此也相应地适用。

本发明优选用本发明制剂的粉碎成粉末的颗粒剂、粉剂或丸剂包装成的胶囊、由本发明制剂加上矫味剂组成的速溶颗粒和无水饮料颗粒，以及特别是片剂。

本发明的剂型通常被包装成合适的形式，对固体药物常常使用由塑料和/或金属制成的推出型包装。

本发明也涉及生产本发明制剂的方法，它是通过混合组分i)、ii)、iii)和任选iv)以形成塑性混合物。这样，为形成这种塑性混合物，至少两项措施是必需的，即一方面将形成这种混合物的各组分混合，另一方面使它们塑化，即，把它们转化为可塑的状态。这些措施可对一种或多种组分实施，或者相继地对一些组分的一部分相互配合地交替地实施，或以其它方式实施。对此，原则上有可能在一种混合工艺的过程中同时地实施向可塑状态的转化，或者先对混合物进行混合，然后再把它转化成可塑状态。在一种工艺过程中可形成许多组成不同的塑性混合物，它们是被相互混合在一起和/或其它组分或组分的一部分混合。例如，组分的一部分的预混物，例如类脂组分和聚合物组分可被造粒而形成塑性聚合物，然后通过加入其它组分，例如活性成分组分，可把这种颗粒剂转化为另一种塑性混合物，其组成可相应于制剂。也可能先把所有组分汇合在一起，然后或者是在混合的同时把它们转化为可塑状态，或者是先进行混合，然后再转化为可塑状态。

塑性混合物的形成可通过熔融、或者-通过另外输入机械能，例如，通过捏合、混合或均化-在混合物熔点以下的温度来实施。塑性混合物优选在220℃以下的温度条件下形成。塑性混合物的形成一般不能通过把一种或多种组分转化成为糊状或部分地用液体或溶剂溶解来实施，而主要地或只是对组分进行热处理或热/机械作用来实施，即主要是热塑化。这种塑性混合物优选通过挤出、特别优选熔体挤出来形成。这种塑化工艺步骤可以用本身已知的方法来进行，例如在EP-A-0 240 904、EP-A-0 337 256、EP-A-0 358 108、WO 97/15290和WO 97/15291中所描述的方法。这些专利的内容，尤其是其中提供的有关熔体挤出工艺的描述，在此引入作为参考。

应在30至200℃、优选40至170℃的温度范围内，把所有组分的混合物中的聚合物组分转化为可塑状态。这样，混合物的玻璃化转化温度应该低于220℃，优选低于180℃。如果必需，可通过普通的、可药用增塑剂来降低它。

这类增塑剂的实例有：

有机的，优选难挥发性的化合物，诸如，例如C₇-C₃₀烷醇类、乙二醇、丙二醇、甘油、三羟甲基丙烷、三甘醇、丁二醇、戊醇类诸如季戊四醇和己醇类、聚亚烷基二醇，优选其分子量为200至1000，例如，聚乙二醇、聚丙二醇和聚乙二醇/聚丙二醇、聚硅氧烷、芳香族羧酸酯(例如邻苯二甲酸二烷基酯类、1，2，4-苯三酸酯类、苯甲酸酯类、对苯二甲酸酯类)或脂肪族二元羧酸酯类(例如己二酸二烷基酯类、癸二酸酯类、壬二酸酯类、柠檬酸-和酒石酸酯类)、脂肪酸酯类诸如甘油的一-、二-或三醋酸酯或磺基丁二酸二乙酯钠盐。当增塑剂存在时，其浓度一般为基于聚合物和增塑剂总重量的约0.5至30重量％，优选0.5至10％重量。

增塑剂的含量最好不要超过基于聚合物和增塑剂的总重量的30重量％，从而-在固体形式的情况下-能形成不会显示冷流的贮存稳定的制剂和剂型。通常不必为塑化的目的而加入增塑剂，因为按照本发明存在的类脂组分具有增塑性质。

本发明的方法可有益地在200℃以下、优选170℃以下，但是要在室温(25℃)以上，优选40℃以上实施。挤出本发明制剂的优选温度范围为80至150℃。这一方法特别可从组分的混合物的软化点开始，上、下延伸40℃、优选30℃、特别优选20℃的温度范围内实施。

在某些情况下，将组分或组分的一部分作为在一种溶剂中的溶液或悬浮液来加入是有益的。合适的是低分子量的挥发性溶剂。例如水、C₁-C₆-一元醇及其醚类、C₁-C₆-一元醇与C₁-C₆-羧酸所形成的酯类、烷烃类。其它可以使用的溶剂是液态CO₂。水溶性的活性成分可以水溶液的形式使用，或者，优选地，被溶解在聚合物组分或它的一部分的水溶液或分散液中。如果所用组分的液体形式是基于一种有机溶剂，则以上叙述也适用于可溶于一种上述溶剂的活性成分。按照本发明使用的这些组分可以含有小量溶剂，例如由于吸湿性、截留溶剂或带有结晶水等原因，塑性混合物中总的溶剂含量优选少于15％、更优选少于10％。特别优选少于5％。这种塑性混合物优选在没有加入溶剂的条件下形成，即，特别是通过不含溶剂的熔体挤出方法来形成。

这些组分，即活性成分，类脂或聚合物以及任选其它的助剂，可先被混合，然后再转化为可塑状态并均化。这种操作通过一些装置来完成，诸如带搅拌的容器、搅拌器、固体混合器等。另外，敏感的活性成分可随后被混入(均化)，优选以塑化相、用很短的驻留时间在“强烈混合器”中进行。这些活性成分特别是以固体形式、或作为溶液、悬浮液或分散液来使用。

在本发明具体的实施方案中，把活性成分及类脂首先混合、然后再加到塑化的聚合物中可能是有益的。这一操作程序特别在活性成分和/或类脂对热不稳定时可能是有益的。

塑化、熔融和/或混合操作在用于这一目的常规装置中实施。用挤出机或带搅拌的可加热容器，例如捏合机(如像那些后面要提到的类型)是特别合适的。

作为混合装置，也可能使用那些在塑料技术中用于混合操作的装置。合适的装置已被描述于H.Pah1所著“Mischen bein Herstellenund Verarbeiten Von Kunststoffen”一书中，VDI-Verlag出版，1986年。特别合适的混合装置是挤出机和动态或静态的混合器，以及带搅拌的容器，具有汽提器设备的单浆搅拌器，特别是浆料混合器，多浆搅拌器，特别是PDSM混合器，固体混合器以及优选混合/捏合器反应器(例如来自List公司的ORP、CRP、AP、DTB或来自Krauss-Maffei的Reactotherm或来自Buss公司的Ko-Kneter)、双槽式捏合机(槽式混合机)或密闭式混合器(内混合器)或转子/定子系统(例如来自IKA公司的Dispax)。

混合及塑化的工艺步骤，具体地说就是熔融过程，可以在同一台装置中进行，或者也可在两台或多台装置中互相分开地操作。预混物的制备可以在上述常用混合装置，特别是用于造粒的装置中进行。这样一种预混物然后被直接进料到，例如挤压机中，并随后任选加入别的组分后进行挤出。

在本发明的方法中可能作为挤出机应用的有单螺杆机、相互啮合的螺杆机或多螺杆挤压机、特别是双螺杆挤出机，它可以是同向旋转或反向旋转，并任选装备有捏合圆盘。如果必需在挤出中蒸发溶剂，则挤压机一般会装备蒸发部分。可以使用的挤压机的实例有那些从Werner & Pfleiderer公司商购的ZSK系列。

这种混合装置可以普通方式连续进行或间歇式地操作，这有赖于它的设计。粉状的组分可以，例如通过称量进料器以自由进料的方式引入。塑性组成可直接从挤压机或经过齿轮泵进料，如果粘度和压力较高时后者是特别有利的。液体介质可通过合适的泵装置计量加入。

类脂组分可以-如上所述-以连续或间歇的方式加工到制剂中。这样，至少聚合物组分(基体)的一部分可以首先被用作至少部分类脂的载体，然后在形成塑性混合物的情况下预混合，还可加入其它成分，优选经挤压方法配制。向塑性混合物中连续加入至少部分类脂组分是优选的。当按照本发明所用的类脂可被加工成半固体或液体形式时，这种方法是尤其优选的。因此，上述具有相对较低熔点的类脂基于技术方面的原因在这种方法中也是优选的，其中那些在室温，即约20至30℃条件是半固体(蜡状类脂)和有利的是具有液体(油状)稠度的类脂又是优选的。优选将这些组分直接计量加入混合装置，优选加入挤出机。这样做可以省去分开进行的造粒步骤。

通过把聚合物组分、活性成分组分、类脂组分以及任选其它的助剂混合，并转化成可塑状态后获得的混合物是具有高粘度或低粘度(热塑性的)的浆料，因此也可被挤出。混合物的玻璃化转变温度最好是低于存在于混合物中的所有组分的分解温度。

本发明的制剂适宜于作为塑性混合物-任选在冷却或固化之后-特别是作为挤出物，用于制造普通剂型的所有通常的工艺中。

本发明也涉及一种生产本发明制剂的剂型的方法，其中的制剂可用上述方法来生产，并且这种制剂任选在加入的其它助剂的情况下被转化为所需的剂型。这可通过成形加工措施来完成，诸如使塑性混合物成形，特别是通过挤出或熔体挤出成形，以及使塑性混合物，尤其是挤出物成形-任选在冷却或固化以后-，例如通过造粒、研磨、压缩、铸塑、注模、在压力下压片、在压力下加热压片等。也可能通过把制剂引入到合适的助剂中以使制剂转化成所需的剂型。这样也可能通过加入合适的助剂把固体制剂加工成为半固体或液体的制剂。

用这种方式可制造出大量的，特别是固体剂型。例如，通过研磨或切碎固化的或至少是部分固化的塑性混合物可以制备粉剂或粒剂，并可以或者是直接用于治疗，或者是在任选加入普通的助剂后进一步加工成上述剂型，特别是加工成片剂。

剂型优选在塑性混合物固化之前成形，并任选在涂层、包衣、包糖衣或涂膜后制成可用于治疗的剂型。

在固化之前成形成为剂型这一步骤，依赖于塑性混合物的粘度可用许多种方法来实施，例如通过铸塑、注模、压缩、压轧或压延等。这可通过把本发明方法中的上述塑性混合物输送到一种或多种成形步骤来完成。所述输送可通过压缩、泵送，例如用齿轮泵或者任选是用一台挤压机来实施。

这种塑性混合物优选在一台或多台、优选在一台挤压机中形成，并由后者或一台下游的挤压机传送到成形步骤中去。在许多情况下已经证实，在一个向下的斜面上进行挤压，和/或任选提供输送挤出物的导引通道，以保证挤出物的安全输送并防止其破裂，是有益处的。

依赖于使用的活性物质的数目和相容性，应用本发明的方法也可有利地加工多层挤出物，例如描述于WO 96/19963中的复合挤出物。

多层固体剂型特别可通过复合挤出来产生，在这种情况下，由上述一种或多种组分所组成的许多混合物在一起被送进挤出模板，从而得到所需的层状结构，优选把不同的聚合物用于不同的层中。

多层剂型优选包含两层或三层。它们可以是开放或密闭的形式，特别是作为开放或密闭的多层片剂。

如果是通过复合挤出成形，可将来自各挤出机或其它设备的混合物进料到一台共同的复合挤压机模板上并进行挤压。复合挤压机模板的形状依赖于所需的剂型。合适的模板的实例有那些带有平坦孔板的，称为缝模，以及带有环形孔板截面的模板。喷嘴的设计依赖于所用的制剂基质，特别是聚合物组分，以及所需的剂型。

第一个成形步骤最好是在挤出物经由适当形状的喷嘴、拉伸板或别的孔板从挤压机出来时实施，例如经由多孔板、圆形喷嘴或缝模中出来实施。这样一般将得到连续的挤出物，优选具有恒定的截面积，例如以带状或条状的形式、优选具有圆形、卵形、匀称或平而宽的截面。

对挤出物合适的下游成形步骤是，例如，冷切，这就是说是在挤出物至少部分固化之后进行切割或切碎；热切，这就是说在挤出物仍处于可塑形态时进行切割或切碎，或在一压轧装置中挤碎仍然可塑的条状挤出物。用热切或冷切可获得，例如，粒剂(热造粒或冷造粒)或丸剂。热造粒一般产生直径为0.5至3毫米的剂型(丸剂)，而冷造粒一般导致圆柱形产品，其长度对直径的比率为1至10并且直径为0.5至10毫米。因此，可生产单层剂型，但也可以在使用复合挤压条件下生产开放或密闭的多层剂型，例如椭圆形片剂、软锭剂、和丸剂。按常规方法在下游加工步骤中对剂型提供包衣。涂膜的合适材料有被称为聚合物粘合剂的聚合物，特别是聚丙烯酸酯类诸如Eudragit

类型的、纤维素酯类诸如羟丙基纤维素邻苯二甲酸酯，和纤维素醚类诸如乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素，以及明胶。也可接着实施进一步的成形步骤，诸如，例如使用描述于DE-A-196 29 753中的修圆装置把通过热切或冷切所得到的丸剂修圆。

特别优选的是所有成形步骤都是对仍然可塑的混合物或仍然可塑的挤出物实施的。除任选具有随后修圆步骤的热切以外，一种特别合适的方法是这样的，其中塑性混合物在成型压延机中被成形为剂型。这可通过把仍然可塑的混合物或仍然可塑的挤出物输送到成型压延机中。合适的成型压延机通常具有成型辊和/或用于成形的带，其中至少有一个成型辊和/或至少有一条带具有接受塑性混合物并使之成型的凹陷。优选用带有相对旋转的成型辊的成型延压机，其中至少一个成型辊在它的表面上带有接受塑性混合物并使之成形的凹陷。合适的成型延压机和带有成型辊的装置一般地被公开于，例如，EP-A-0 240904、EP-A-0 240 906和WO 96/19962中；合适的上述带子和包含带子的装置一般地被公开于，例如，EP-A-0 358 105，它明确地在此引入作为参考。

仍然可塑的混合物或仍然可塑的挤出物的成型步骤优选在低于220℃、优选低于180℃、特别优选低于150℃的熔体温度下实施，例如在形成塑性混合物所必需的温度范围或在较低的温度下。如果成形步骤在较低的温度下实施，最好是在到达形成这种塑性混合物的最高温度以下5至70℃、优选10至50℃、特别优选15至40℃，但优选在塑性混合物的固化温度以上的温度范围内实施。

按照本发明，制剂的生产和剂型的制备可以全部或部分地在无菌条件下进行，例如在净化室中并使用消毒过的设备，例如，消毒过的称量器、混合器、挤压机、和成形机，诸如压延机、压轧装置和切碎机等。可以把原料以消毒后的形式引入到工艺中，任选加入适当的杀菌剂和/或抗病毒助剂，和/或如此选择工艺条件、特别是温度，使得能获得无菌的制剂或剂型。得到的无菌的剂型然后可直接包装，同样是在消毒条件下，例如用发泡填充或密封。成形和包装也可以同时进行，特别是当塑性混合物通过压延机的成形是由成型辊实施的时候。这可以这样来完成，即通过把除塑性混合物以外的材料在每种情况下均以片状形式引入到熔体和成型辊之间，从而可能在塑性混合物成形的同时完成剂量形式的包封和/或包装，如WO 96/19963中所描述的那样，该专利在此引入作为参考。

本发明进一步涉及本发明制剂基质在给药，特别是口服给药至少一种可溶于水的活性成分，特别是肝素、葡糖胺聚糖或类肝素的应用。这种应用的目的特别是为了改善活性物质组分的药理效果。这样，这种应用特别是包括在给药，特别是口服给药肝素、葡糖胺聚糖或类肝素中至少一种，以改进活性物质组分的药理效果的方法，其中应用本发明的制剂基质。对此，将至少一种肝素、葡糖胺聚糖或类肝素引入这种制剂基质中，优选用前面描述过的方法中的一种来实施。特别是制剂基质的聚合物基体用来接受至少一种本发明固体制剂生产中的类脂，以改进活性物质组分的药理效果。特别是在给哺乳动物，特别是人类、有用动物或家畜动物口服给药含有肝素、葡糖胺聚糖和/或类肝素的制剂基质时达到这种药理效果的改进。

这种聚合物基体是用上述聚合物组分或至少是它的一部分形成的。将至少一种上述类脂组分中的类脂混合到这种聚合物基体中。特别优选这种混合能导致类脂在聚合物基体中基本上是分子分散分布。类脂在基体中的均匀分布是有益的，特别是考虑到类脂的促进活性成分的性质。即使在活性成分没有达到分子分散分布的情况下，这些益处也能获得。能被用来改进活性成分的药理效果的类脂对于本领域技术人员来说是已知的，特别是作为吸收促进剂。他能例如从其中选择出至少是部分的类脂组分。此外，还可参照上面有关类脂组分的描述。

每当活性成分以这样的方式来施用，即在同时服用类脂时可发生促进活性成分的效果时，本发明的应用就是特别有益的。这特别涉及给药的途径，所述途径包括胃肠道，即特别是经肠给药、尤其是直肠给药，优选口服给药。当一种要服用的活性成分只能不适宜地用这一途径而又没有合适的措施诸如加入至少一种类脂时，本发明的应用是特别有益的。水溶性的活性成分诸如肝素、葡糖胺聚糖和类肝素正是这种情况。

给要治疗的个体，优选哺乳动物，特别是人类，但也可以是有用动物或家畜施用本发明的剂型，从而达到活性成分的有效量。这种治疗是否合适以及以何种形式进行取决于个体的情况并进行医学评估(诊断)，这包括当时的体征、症状和/或机能障碍，治疗这些体征、症状和/或机能障碍的风险以及其它因素。本发明的剂型通常是一天服用一次或多次，与其它的这类药品一起施用或与其它的这类药品交替地施用，使得被治疗的个体所接受的每日剂量能使治疗成为可能。

本发明的制剂主要用作抗凝血剂。这包括预防和治疗血栓栓塞疾病，例如动脉和静脉的血栓形成和栓塞，心肌梗塞的早期和长期治疗，特别是有血栓栓塞并发症危险增加的场合，预防手术前和手术后的血栓形成以避免在体外循环中形成血栓，例如在血液透析和血液过滤过程中，消耗性凝血病，特别是在凝固性过高的阶段内；以及其中需要抑制血液凝固的类似状态。其它需要领域的实例有深度静脉血栓形成、肺栓塞、心血管疾病、不稳定性心绞痛、心肌梗塞、中风、心律失常、炎症、类风湿性关节炎、节段性回肠炎、炎性肠病、糖尿病患者的视网膜病、糖尿病患者的肾病、移植排异、血管生成抑制、肿瘤转移抑制和癌症。

现在借助以下实施例来说明本发明、但这些实施例不限制本发明。

图1显示给雄性Wistar大鼠胃内服用安慰剂(o)、较低分子量肝素(Reviparin)和本发明的制剂E1和E2以后，在雄性Wistar鼠的腔静脉和腹主动脉的内皮上发现的肝素浓度；

图2显示在服用安慰剂(o)、较低分子量肝素(Reviparin)和本发明制剂E1和E2以后在雄性Wistar鼠中形成血栓的发病率。

实施例1：

在一台实验室用的双螺杆挤压机(购自Haake公司，螺杆直径16毫米)中，把20重量％的LMWH(即低分子量肝素，分子量分布2000至10000；Reviparin)、64重量％的Kollidon

VA-64、16重量％的油酸和1重量％的Aerosil 200所形成的混合物在110℃的温度下挤压，得到白色均匀的熔体，将其冷却后在实验室用的研磨机中研碎。得到的颗粒状粉末E1溶解于水中形成乳液。该制剂中乳液珠滴的大小可用一台Mastersizer仪器(购自英国的Malvern公司)来测量。90％的颗粒大小在25微米以下，50％的颗粒小于1.8微米(双峰分布)。

实施例2：

类似于实施例1，把20重量％的LMWH(低分子量肝素，分子量分布2000至10000；Reviparin)、70重量％的羟丙基纤维素(Klucel

EF)、10重量％的油酸和1重量％的Aerosil 200所形成的混合物在130℃的温度下挤压，得到一种白色熔体，在冷却后成为固体，把它在实验室用的研磨机中磨成颗粒状粉末E2，它溶于水中形成乳液。该制剂的乳液珠滴大小可用一台Mastersizer仪器(购自英国的Malvern公司)来测量。90％的颗粒大小在32微米以下，50％的颗粒小于12微米。

实施例3：

类似于实施例1，但用20重量％的葡聚糖硫酸酯(购自ICN公司)代替LMWH，在110℃进行挤压，结果得到象牙色的挤出物，冷却后在研磨机中磨碎。

实施例4：

类似于实施例2，但用20重量％的葡聚糖硫酸酯(购自ICN公司)代替LMWH，在150℃进行挤压，结果得到一种淡黄色挤出物，冷却后在研磨机中磨碎。

实施例5：

在一加热容器中，在70℃的温度下把20重量％的软脂酸和20重量％的油酸完全液化，然后通过搅拌/捏和把3重量％的羟丙基纤维素和57重量％的低分子量肝素均匀地掺入。趁它还温热时把混合物装填到硬的明胶胶囊中。

实施例6：

在实施例1和2中掺入的Reviparin具有136国际单位/毫克的初始特异性抗Xa活性，随后在挤出物中Reviparin含量的测定是通过HPLC进行的，挤出的Reviparin的生物活性是通过Teien，A.N.等人的方法：用生色底物测定血浆中的肝素，Thromb.Re s.8，第413-416页(1976)，即对血液凝固因子Xa的抑制效果来测量的。由此得出挤出物E1和E2的活性组分含量分别为23.4％和17.7％，活性分别为31.3国际单位/毫克和24.1国际单位/毫克。这分别相当于初始活性的98％和100％。

实施例7：

通过管饲法给雄性Wistar大鼠胃内服用熔体挤出物E1或E2、Reviparin或安慰剂(食盐溶液)。在每种物质组中使用20只动物。每种情况下活性物质的剂量均为0.025毫克/公斤体重。服用试验物质4小时以后，在麻醉条件下从动物体中取出腔静脉和腹主动脉。对血管内皮进行如Hiebert和Jaques(Artery，2，第26页1976年)所述的处理。结合在内皮上的Reviparin含量用琼脂糖凝胶电泳法来测定，如Jaques等人(在J.Lab.Clin.Med.115，422页，1990年)描述的。在服用E1和E 2后的内皮上可发现明显更高的Reviparin浓度。

实施例8：

将雄性Wistar大鼠作短时麻醉。切开颈静脉上部的皮肤后施以5滴福尔马林/甲醇溶液(10/65体积％)。如Blake等人(J.Clin.Path，12，118页，1959年)所描述的那样，通过化学诱导血栓形成。在诱导发生血栓形成4小时后，检查颈静脉是否存在硬的凝血块。每组使用20只动物。在诱导形成血栓24小时前通过管饲法给实验动物服用挤出物E1或E2、Reviparin或安慰剂(食盐溶液)。剂量为7.5毫克/公斤体重。

对每组动物中血栓形成的发生率进行评估(图2)。可以看出服用挤出物E1和E2后对血栓形成的抑制要明显高于单独服用Reviparin后的抑制。

Claims (15)

1.一种固体或半固体药物制剂，它包含

i)5-40重量％的一种活性成分组分，其包含至少一种肝素、葡糖胺聚糖或类肝素；

ii)3-50重量％的类脂组分，其是由至少一种选自下列的类脂形成的：脂肪酸类、甘油三酯类、甘油二酯类和甘油单酯类，其中所述类脂组分的HLB值不超过12；

iii)10-80重量％的固体聚合物组分，其是由一种或多种选自下列的聚合物形成的：聚乙烯基吡咯烷酮类、乙烯基吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物类、羟烷基纤维素类、羟烷基烷基纤维素类、纤维素邻苯二甲酸酯类、或(甲基)丙烯酸树脂类；以及

iv)0-60重量％的一种或多种其它可药用助剂；

其中所述制剂包含少于1重量％的水份。

2.按照权利要求1的制剂，其特征在于，所述肝素是一种重均分子量在500至10000的低分子量的肝素。

3.按照权利要求1或2的制剂，其特征在于，活性成分结晶的含量小于5％。

4.按照权利要求3的制剂，其特征在于，所述制剂基本上没有活性成分结晶。

5.按照权利要求1的制剂，其特征在于，所述脂肪酸是不饱和的。

6.按照权利要求1至5中任一项的制剂，其特征在于，类脂组分的HLB值不超过8。

7.按照权利要求1至6中任一项的制剂，其特征在于，类脂组分的熔点不超过30℃。

8.按照权利要求1至7中任一项的制剂，其特征在于，类脂结晶的含量低于5％。

9.按照权利要求1至8中任一项的制剂，其特征在于，类脂组分的含量基于聚合物组分计至多40重量％。

10.按照权利要求1至9中任一项的制剂，其特征在于，类脂组分以在聚合物组分中的分子分散体的形式存在。

11.按照权利要求1至10中任一项的制剂，其特征在于，所述制剂包含小于1重量％的、具有在15以上的HLB值的表面活性助剂。

12.按照权利要求1至11中任一项的制剂，其特征在于，其为固体。

13.一种固体药物制剂，其具有少于1重量％的水份含量，它包含：

i)5-40重量％的重均分子量为500至10,000的低分子量肝素；

ii)3-50重量％的不饱和脂肪酸，它选自油酸、亚油酸和/或亚麻酸，或相应的甘油单酯或甘油二酯；

iii)10-80重量％的聚合物组分，其是由一种或多种选自下列的聚合物形成的：聚乙烯基吡咯烷酮类、乙烯基吡咯烷酮与醋酸乙烯酯的共聚物类、羟丙基纤维素或羟丙基甲基纤维素类；和

iv)0-60重量％的一种或多种其它助剂。

14.按照权利要求13的制剂，其特征在于，其它助剂选自填料、润滑剂、滑动剂、脱模剂、流动调节剂、染料、稳定剂、增塑剂，防腐剂、崩解剂、吸附剂以及表面活性剂。

15.按照权利要求1至14中任一项的制剂，其特征在于，其是通过熔体挤出包含组分i)、ii)、iii)和任选iv)的混合物得到的。

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