ES2278750T3

ES2278750T3 - Formulacion a base de heparina, glicosaminoglicano o heparinoide y utilizacion de la formulacion asi como la base de la formulacion.

Info

Publication number: ES2278750T3
Application number: ES01943457T
Authority: ES
Inventors: Jorg Rosenberg; Jorg Breitenbach; Dieter Herr; Volker Laux; Robert Heger
Original assignee: Abbott GmbH and Co KG
Current assignee: Abbott GmbH and Co KG
Priority date: 2000-05-30
Filing date: 2001-05-29
Publication date: 2007-08-16
Anticipated expiration: 2021-05-29
Also published as: RU2278658C2; NO20025759L; US20030161884A1; WO2001091729A1; EP1284717A1; DE50111738D1; CA2409828C; ATE349202T1; EP1284717B1; NO20025755D0; CN1450891A; AU2001266033A1; NO20025759D0; JP2003534370A; CA2409828A1; CN100391440C; BR0111257A; US7393840B2; JP5198708B2; DE10026699A1

Abstract

Una formulación sólida o semisólida que comprende i) 5-40% en peso de un componente ingrediente activo formado a partir de al menos una heparina, un componente activo formado de al menos una heparina, glicosaminoglicano o heparinoide y opcionalmente al menos otro ingrediente activo; ii) un componente lípido formado de al menos un lípido, donde el componente lípido tienen un valor de HLB que no excede de 12; iii) 10-80% en peso de un componente polimérico sólido formado de uno o más polímeros seleccionados de polivinilpirrolidonas, copolímeros de vinilpirrolidona y acetato de vinilo, hidroxialquilcelulosas, hidroxialquilalquilcelulosas, ftalatos de celulosa y resinas (met)acrílicas; y iv) opcionalmente al menos otro excipiente farmacéuticamente aceptable, donde la formulación comprende menos de 1% en peso de agua.

Description

Formulación a base de heparina, glicosaminoglicano o heparinoide y utilización de la formulación así como la base de la formulación.

La presente invención se refiere a formulaciones a base de al menos una heparina, glicosaminoglicano o heparinoide y de una base de formulación con un componente lípido y un componente polimérico; al uso de esta formulación como forma de medicamento para la administración oral de al menos una heparina, glicosaminoglicano o heparinoide; la invención también describe un proceso para producir las formulaciones mezclando los componentes de formulación para formar una mezcla plástica y, cuando sea apropiado, para producir las formulaciones como forma de medicamento; y al uso de una base de formulación en la administración oral de heparinas, glicosaminoglicanos o heparinoides.

Las ventajas de la administración oral, que es placentera per se para el paciente, de ingredientes activos con frecuencia se reducen por medidas que se deben tomar con vista a una adsorción adecuada de un ingrediente activo en el tracto gastrointestinal. Así, dosis diarias relativamente altas que se dividen en diversas administraciones pueden ser necesarias para obtener niveles de sangre terapéuticamente efectivas. Soluciones propuestas divulgadas en el sector de tecnología farmacéutica involucran a los ingredientes activos que se formulan junto con excipientes seleccionados. Estos son normalmente surfactantes no iónicos con altos valores de HLB, por ejemplo, Cremophor®, Tween®,
etc.

Aunque estos excipientes se designan comúnmente como químicamente inertes, se conocen por tener desventajas que se pueden volver evidentes en particular en dosificaciones más altas por medio de toxicidad local y/o sistémica.

Además de la irritación local, por ejemplo, de la pared del intestino, no es posible excluir efectos laterales indeseados de estos estabilizadores por fuera del tracto gastrointestinal, debido a la absorción de estas substancias.

Se conoce que las emulsiones son capaces de una solubilización coloidal de ingredientes activos de baja solubilidad, por tales medios es posible mejorar la biodisponibilidad de tales ingredientes activos. Así, la US-A-5 707 648 describe una formulación que junto a una fase de aceite, contiene un componente polimérico en forma de polietilenglicol, una substancia de superficie activa, agua y un compuesto activo, como heparina.

Las emulsiones que pueden administrarse parenteralmente normalmente usan fosfolipidos emulgentes, en particular lecitinas. No obstante, debido a la estabilidad química inadecuada de los fosfolipidos, estas emulsiones se pueden asociar con problemas considerables de estabilidad durante el almacenamiento. Además, la preparación de tales emulsiones es complicada. Así, puede ser necesario homogenizar los fosfolipidos en agua junto con otros componentes de la emulsión, por ejemplo lípidos o derivados de lípidos, bajo alta presión, por ejemplo de varios 100 bar.

Además de las emulsiones líquidas descritas arriba, también se conocen las emulsiones "sólidas". A estas formulaciones se refieren generalmente como a sistemas auto-emulsificantes debido a que se disuelven en sistemas acuosos para formar una emulsión (comparar M.O. Bachinsky et al., "Factors Affecting the Efficiency of a Self-Emulsifying Oral Delivery System", (Factores que afectan la eficiencia del sistema de entrega oral auto-emulgente) Drug Development and Industrial Farmacy, 23 (8), (1997) 809-816). Los excipientes de promoción de la solubilización discutidos al comienzo también se usan principalmente en estos casos, lo cual trae las desventajas conocidas. Además de los surfactantes de bajo peso molecular, por ejemplo Tween®, que se usan particularmente, también se describen los sistemas auto-emulgentes a base de surfactantes poliméricos de glicérido. (A.T.M. Serajuddin, "Bioavailability Enhancement of poorly Water-Soluble Drugs by Solid Dispersion in Surface Active and Self-Emulsifying Vehicles" (Aumento de la biodisponibilidad de medicamentos poco solubles en agua por dispersión sólida en superficie activa y vehículos auto-emulgentes), Bulletin Technique Gattefossé, No. 90, (1997.), pp. 43-50). Estos glicéridos poliméricos pueden actuar como un surfactante debido a sus altos valores de HLB (por ejemplo Gelucire® 44/14 con un valor de HLB de 14). Debido a su consistencia semisólida, muchas de estas formulaciones se deben empacar en cápsulas de gelatina. Esto aplica un particular al uso de surfactantes de glicérido con bajo punto de fusión.

Pero incluso los ingredientes activos libremente solubles pueden ser difíciles de adsorber en algunas circunstancias. En tales casos, la WO 99/42086 propone emplear promotores de absorción con valores HLB de más de 8, especialmente glicéridos poliglicosilados, como por ejemplo Gelucire®, que ya había sido mencionado. Los ingredientes activos libremente solubles de este tipo incluyen, con las heparinas, ingredientes activos que por muchos años han representado una terapia estándar especialmente en el área de las indicaciones sobre trombosis. A pesar de esfuerzos muy intensos para superar la biodisponibilidad extremadamente baja, bien conocida de las heparinas después de la administración oral, hasta ahora no ha sido posible desarrollar un producto listo para el mercado. Es cierto que después de la administración oral de heparina los tiempos de coagulación encontrados en la prueba APTT son comparables con aquellas después de la administración intravenosa, si las heparinas se encapsulan en ciertas microesferas de protinoide a partir de polímeros de condensación térmica lineales de amino ácidos mezclados (compare US-A-4,925,673) o simultáneamente con determinados derivados sintéticos (por ejemplo ácido de \beta-(hidroxibenzoil)-aminooctano; J. Med. Chem. 41, (1998), 1163). La desventaja de estas formulaciones es que se deben administrar cantidades extremadamente grandes de excipientes y de ingredientes activos de tal modo que las formulaciones puedan usualmente tomarse sólo en forma líquida.

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El problema en el que se basa la presente invención, de proporcionar formas de medicamentos para administración oral de heparinas, glicosaminoglicanos o heparinoides, se resuelve de manera sorprendente mediante formulaciones cuya base tiene un componente lípido y un componente polimérico.

Por lo tanto, la presente invención se refiere a las formulaciones basadas en

i) al menos una heparina, glicosaminoglicano o heparinoide y eventualmente otro compuesto activo y una base de formulación con

ii) un componente lípido;

iii) un componente polimérico; y

iv) eventualmente, otros excipientes farmacéuticamente aceptables.

El concepto "formulación" en el marco de la presente invención significa una mezcla compuesta de componentes i), ii), iii) y, eventualmente, iv).

El término heparina describe un grupo de mucopolisacáridos sulfatados (sulfonados) a los que también se refieren como glicosaminoglicanos. Las características estructurales de las heparinas son unidades disacáridos compuestas de D-glucosamina y unidades de ácido L-idurónico unidas a través de la \alpha-1,4-glicosida, y unidades de disacárido compuestas de unidades de D-glucosamina y ácido D-glucurónico. Tanto la posición como el número de los grupos sulfato (grupos sulfo) son variables. Pueden enlazarse por medio del oxígeno (O-sulfatados) o por medio del nitrógeno (N-sulfatados). Los residuos de ácido idurónico son frecuentemente 2-O-sulfatados y los residuos de glucosamina son frecuentemente N-sulfatados y, eventualmente, también 6-O-sulfatados. Los residuos del ácido glucurónico por contraste son frecuentemente no sulfatados. Las unidades de disacárido se conectan a su vez juntas de manera \alpha-1,4-glicosídica para formar moléculas de heparina. El número y disposición de estas unidades de disacárido pueden así mismo variar, de modo que el término heparina describe un gran número de moléculas estructuralmente diferentes que se pueden distinguir, por ejemplo, mediante análisis elemental o con base en su longitud de cadena, su peso molecular o su carga. El término heparina designa en particular mezclas de moléculas de heparina estructuralmente diferentes del tipo descrito arriba (\alpha-heparina), que puede también, eventualmente, comprender otros componentes, tales como la llamada \beta-heparina, también llamada sulfato de condroitina B o sulfato de dermatano, y/o otros componentes de la célula, especialmente, proteínas. Las mezclas de este tipo pueden así mismo caracterizarse por los parámetros mencionados previamente y es usual indicar el valor promedio y/o el valor de dispersión, por ejemplo los límites superior y/o inferior.

Las heparinas pueden existir como ácido libre o en forma de sales toleradas fisiológicamente. Se prefieren las sales de sodio, calcio y magnesio.

Generalmente se administran heparinas de origen natural, eventualmente modificadas. Se pueden usar heparinas de los pulmones, hígado o mucosa intestinal de ganado o cerdos, con heparinas de mucosa intestinal de cerdo y se usa con frecuencia de pulmón bovino.

Los pesos moleculares de las moléculas de heparina están usualmente en el rango de 200 hasta 30 000 Da. Las heparinas que se pueden usar como ingrediente activo de acuerdo con la invención pueden cubrir ese rango entero de pesos moleculares o solo parte de él, en particular el rango de bajo peso molecular. Se da preferencia a las heparinas llamadas LMW, es decir a las mezclas de moléculas de heparina con pesos moleculares promedio de cerca de 500 hasta alrededor de 10 000 Da. Mientras que las heparinas no fraccionadas con una distribución amplia de peso molecular usualmente tienen pesos moleculares promedio de cerca de 10 000 hasta 17 000 Da, los pesos moleculares promedio de las heparinas LMW son claramente más bajos, usualmente alrededor de 2 000 hasta 8 000, y en particular, alrededor de 3 000 hasta alrededor de 8 000, alrededor de 4 000 hasta alrededor de 6 000 o alrededor de 4 000 hasta alrededor de 5 000 Da.

Las heparinas de bajo peso moléculas (LMW) que se pueden usar según la invención se obtienen mediante fraccionamiento o, preferiblemente, fragmentación, por ejemplo, despolimerización, de heparinas con una amplia distribución de peso molecular o un alto peso molecular promedio. Las heparinas usadas como materiales de inicio son, en particular, aquellas obtenidas de fuentes naturales y, especialmente, sus sales de calcio o sodio. El fraccionamiento es posible mediante extracción con etanol, y la fragmentación preferiblemente mediante división controlada, parcialmente química o enzimática (por ejemplo, heparinasa) o física (por ejemplo, ultrasonido) de heparinas. La división química es posible, por ejemplo, con nitrito de sodio y enzimas específicas, usualmente heparinasas bacterianas, por ejemplo de flavobacterium, están disponibles para la división enzimática.

Glicosaminoglicanos son polisacáridos (glicanos) cargados negativamente que consisten de unidades de disacáridos enlazados 1,4 en los únicos el ácido urónico, por ejemplo ácido D-glucurónico y ácido L-idurónico, se conecta de manera glicosídica a la posición 3 ó 4 de un aminosacárido N-acetilado (glicosamina).

El término heparinoide describe un grupo de substancias con un efecto similar a la heparina, es decir los heparinoides inhiben la coagulación de sangre y el desarrollo de trombosis. Estos incluyen, por ejemplo, oligo- y polisacáridos vegetales sulfatados, por ejemplo polisulfatos preparados a partir de ácido algínico, pectinas, xilanos, almidones y dextrano, o glicosaminoglicanos animales. Se debe hacer mención particular de los polisulfatos de pentosano, por ejemplo pentosansulfonato de sodio, sulfato de xilano, por ejemplo \beta-1,4-D-xilan-2,3-bis(hidrosulfato), xilanpoli(hidrosulfato) así como las sales sódicas de los mismos, sulfatos de dextrano, sulfatos de quitina, polisulfatos de condroitina, también llamados polisulfatos mucopolisacáridos, ácidos polivinilsulfónicos, también llamados ácidos polietilensulfónicos, por ejemplo apolato de sodio, sulfato de ácido poligalacturónico (éster metílico de glucosida de metilo), sulfatos de alginato, por ejemplo sulfato de alginato de sodio y sulfato de ácido polimannurónico.

Los heparinoides pueden obtenerse o bien a partir de fuentes naturales o se preparan semi-sintéticamente o completamente mediante síntesis, normalmente sulfatando los polisacáridos vegetales o animales previamente mencionados, por ejemplo haciéndolos reaccionar con ácido clorosulfónico y neutralizando el ácido clorhídrico liberado con bases.

Es común para las heparinas y los heparinoides que aunque su solubilidad en agua es buena, se absorben solo levemente por el tracto gastrointestinal. La capacidad inadecuada de absorción es atribuible en particular al hecho de que las heparinas y heparinoides están cargados negativamente. La formulación de la invención es adecuada de una manera particularmente ventajosa para precisamente este tipo de ingrediente activo, o sea substancias que son solubles en agua y, en particular, cargadas negativamente, especialmente polisacáridos sulfatados correspondientes. Los ingredientes activos son solubles en agua en el sentido de la invención especialmente cuando una parte del ingrediente activo se puede disolver en no más de 10 a 30 partes, preferiblemente en no más de 1 a 10 partes y, en particular, en menos de 1 parte de agua.

El componente activo i) de las formulaciones, preferiblemente sólidas, de la invención comprende al menos un anticoagulante del tipo heparina, glicosaminoglicano o heparinoide y puede comprender otros anticoagulantes del tipo de la heparina, glicosaminoglicano o heparinoide así como anticoagulantes de otros tipos, tales como los derivados de la cumarina, por ejemplo warfarina, fenprocumona y acenocumarol, y otros ingredientes activos de efecto diferente, tal como las ergotaminas y dihidroergotaminas, por ejemplo mesilato del dihidroergotamina, inhibidores de la trombina, por ejemplo argatroban y melagatren (sic). Una modalidad de la presente invención comprende mono-preparaciones que comprenden una heparina, glicosaminoglicano o heparinoide como componente ingrediente activo.

El componente ingrediente activo constituye 1 a 60% en peso, preferiblemente 5 a 40% en peso, y en particular 10 a 30% en peso de la formulación. A menos que se indique otra cosa, los datos en % en peso se refieren al peso total de la formulación.

La base de formulación de las formulaciones de la invención comprende excipientes farmacéuticamente aceptables, más precisamente por lo menos un lípido, por lo menos un polímero y, cuando sea apropiado, otros excipientes farmacéuticamente aceptables. Los excipientes aceptables farmacéuticamente son aquellos conocidos por poderse usar en el sector farmacéutico, especialmente aquellos listados en la farmacopea relevante (por ejemplo DAB, Ph.Eur., BP, NF) y también otros excipientes cuyas propiedades no son de uso farmacéutico.

El componente de lípido de las formulaciones de l invención comprende por lo menos un lípido, que debe de referirse también a derivados de lípido y a mezclas con lípidos.

El término lípido es una denominación colectiva para grasas y sustancias similares a grasas. La semejanza a las grasas se define en particular por las características de solubilidad. Por consiguiente, las sustancias tipo grasa, tales como las grasas mismas son, por ejemplo, prácticamente insolubles en agua. Las sustancias son insolubles en agua en el sentido de la invención especialmente cuando por lo menos 1 000 a 10 000 partes, y preferiblemente por lo menos
10 000 partes de agua son necesarias para disolver una parte de la sustancia. También son referenciadas como lipofílicas o hidrofóbicas.

Los lípidos preferidos son aquellos que el organismo a tratarse puede asimilar, es decir, por ejemplo, lo puede ingerir y, cuando sea apropiado, metabolizar. En este sentido, aquellos lípidos y derivados de lípido que se pueden tomar por tracto gastrointestinal constituyen una modalidad particular de la presente invención. Se prefieren lípidos y derivados naturales de lípidos naturales, que pueden ser de origen vegetal o animal.

Particularmente se prefiere que al menos un lípido del componente lípido se seleccione de los lípidos endógenos, en particular glicéridos y ácidos grasos o derivados de los mismos. Los lípidos endógenos incluyen particularmente lípidos con base en ácidos grasos con un número par de átomos de carbón.

El término ácido graso se refiere a un grupo de ácidos carboxílicos alifáticos saturados o insaturados. Las cadenas son generalmente no ramificadas y tienen 6 a 30, preferiblemente 8 a 22, y en particular 8 a 18, átomos de carbón. Los ácidos grasos saturados incluyen, por ejemplo, el ácido caproico, el ácido enántico, el ácido caprílico, el ácido pelargónico, el ácido cáprico, el ácido undecanoico, el ácido láurico, el ácido tridecanoico, el ácido mirístico, el ácido pentadecanoico, el ácido palmítico, el ácido margárico, el ácido esteárico, el ácido nonadecanoico, el ácido araquídico, el ácido behénico, el ácido lignocérico, el ácido cerótico y el ácido melísico. Los ácidos grasos insaturados pueden ser insaturados unas o más veces, en particular insaturado una vez, dos veces, tres veces, cuatro veces, cinco veces o seis veces. Los ejemplos de ácidos grasos insaturados una sola vez incluyen al ácido palmitoleico, al ácido oleico y al ácido erúcico, de ácidos grasos insaturados dos veces incluyen al ácido sórbico y al ácido linoleico, de ácidos grasos insaturados tres veces incluyen al ácido linolénico y al ácido eleosteárico, de ácidos grasos insaturados cuatro veces incluyen al ácido araquidónico, de ácidos grasos insaturados cinco veces incluyen al ácido clupanodónico, y de ácidos grasos insaturados incluyen al ácido docosahexaenoico.

Se prefieren los ácidos grasos insaturados una y múltiples veces, especialmente el ácido oleico, el ácido palmitoleico, el ácido erúcico, el ácido linoleico, ácido linolénico.

El término glicéridos se refiere a los ésteres de glicerina. Dependiendo del número de grupos de éster, se hace referencia a mono-, di- y a triglicéridos. El residuo ácido en un monoglicérido puede estar en la posición 1 ó 2 y los residuos ácidos de di- y de triglicéridos pueden ser idénticos o diferentes y distribuirse de cada manera concebible sobre las tres posiciones posibles de glicerina. Los residuos ácidos son preferiblemente los ácidos grasos descritos arriba. Ejemplos de monoglicéridos incluyen monobehenato de glicerina, monocaprato de glicerina, monococoato de glicerina, monoerucato de glicerina, monoisostearato de glicerina, monolanolato de glicerina, monolaurato de glicerina, monolinoleato de glicerina, monomiristato de glicerina, monooleato de glicerina, monopalmitato de glicerina, monoricinoleato de glicerina, monostearato de glicerina; de los diglicéridos incluyen dicaprilato de glicerina, dilaurato de glicerina, dimiristato de glicerina, dioleato de glicerina, dipalmitato de glicerina y distearato de glicerina; de los triglicéridos incluyen tricaprilato de glicerina, trilaurato de glicerina, trimiristato de glicerina, trioctanoato de glicerina, trioleato de glicerina, triricinoleato de glicerina y triestearato de glicerina.

Se prefieren mono-, di- y triglicéridos con residuos insaturados de ácido graso, en particular los residuos de ácido graso que se pueden utilizar preferiblemente según la invención, especialmente monooleato de glicerina, dioleato de glicerina, trioleato de ácido graso de glicerina.

El componente lípido de las formulaciones de la invención comprende preferiblemente por lo menos uno de los lípidos descritos arriba o una mezcla de por lo menos dos de los lípidos descritos arriba, y puede contener otros lípidos de este tipo y también de otros tipos.

En una modalidad de la presente invención, el componente de lípido consiste en uno de los lípidos descritos arriba.

En otra modalidad de la presente invención, el componente de lípido consiste en una mezcla de lípido de por lo menos dos de los lípidos descritos arriba, en particular de una mezcla del ácido graso, de una mezcla de glicérido o de una mezcla ácido graso/glicérido.

Los derivados de los lípidos naturales, que pueden ser de origen vegetal o animal, incluyen en particular aquellos lípidos naturales que se han tratado químicamente y/o físicamente. Un tratamiento químico adecuado es, por ejemplo, la hidrogenación de ácidos grasos insaturados o de residuos de ácido graso en glicéridos. Un tratamiento físico adecuado es, por ejemplo, el fraccionamiento de las mezclas naturales del lípido.

Los lípidos que se pueden utilizar según la invención también incluyen extractos de substancias naturales que contienen lípidos, además del lípido, pueden también contener otros componentes. Se debe mencionar aquí en particular a los lípidos y a las mezclas del lípido listados en farmacopeas relevantes, y a los derivados de los mismos, tal como aceites vegetales o grasas animales, por ejemplo aceite de oliva, aceite de ricino, aceite de ajonjolí, aceite de cacahuete, aceite de almendra, aceite de linaza, manteca de cacao, aceite de girasol, triglicéridos de longitud media de cadena (mediocatonalia de triglicéridos), behenato de calcio, monoestearato de glicerina, glicéridos parciales de longitud media de cadena (mediocatonalia de glicéridos parciales), los glicéridos parciales de cadena larga (longicatonalia de glicéridos parciales), que también pueden, cuando sea apropiado, hidrogenarse o refinarse, por ejemplo el aceite hidrogenado de ricino o el aceite refinado de ricino. Se prefieren una vez más, los lípidos con un contenido de ácidos grasos insaturados o los residuos de ácido graso.

En una modalidad particular, el componente de lípido tiene un HLB que no excede de 12, preferiblemente que no excede de 8, y en particular que no excede de 5. El sistema de HLB (siglas inglesas de sistema de balance lipofílico hidrofílico) asigna valores numéricos a las sustancias tensoactivas; los valores de HLB de sustancias lipofílicas son bajos, y aquellos de las hidrofílicas son más altos (Fiedler, H. B., Lexikon der Hilfstoffe fuer Pharmazie, Kosmetik, und angrenzende Gebiete, (Léxico de excipientes para farmacia, cosmetología y campos aledaños) 4ta edición, Aulendorf: ECV-Editio-Cantor-Verlag (1996)). En particular, el componente de lípido es insoluble o solamente de baja solubilidad en agua.

Por consiguiente, esta modalidad se puede poner en ejecución en particular con los ácidos grasos y los glicéridos ya mencionados.

En otra modalidad preferida, el componente de lípido tiene un punto de fusión que no excede 50°C, preferiblemente que no excede 40°C, y en particular de menos de 30°C. Por consiguiente, esta modalidad se puede poner en ejecución en particular con los ácidos grasos tales como ácido tridecanoico, ácido láurico, ácido elaeoestearico, preferiblemente ácido undecanoico, ácido cáprico, ácido erúcico, en particular ácido pelargónico, ácido caprílico, ácido enántico, ácido caproico, ácido isostearico, ácido oleico, ácido palmitoleico, ácido linoleico, ácido linolénico, ácido araquidónico, ácido clupanodónico y ácido docosahexaenoico, y los glicéridos tales como monolaurato de glicerina, monolinoeato de glicerina, monooleato de glicerina, monopalmitato de glicerina, monoricinoleato de glicerina, dioleato de glicerina, trioleato de glicerina y triricinoleato de glicerina.

Se prefiere particularmente que al menos parte del componente de lípido y al menos parte del componente polimérico formen una dispersión molecular en las formulaciones de la invención. Si el contenido del lípido es mayor que el contenido polimérica, se dice que hay una dispersión molecular polimérica en el lípido. El contenido del lípido es preferiblemente menor que el contenido polimérica, en cuyo caso se dice que hay una dispersión molecular del lípido en el polímero.

El término "dispersión molecular" es conocido por el técnico en la materia y describe esencialmente los sistemas en los cuales una sustancia, en el caso presente por lo menos y preferiblemente la parte predominante del componente del lípido o polimérica, se dispersa homogénea en un solvente. En tales casos, el solvente forma generalmente una matriz que, según la invención, se forma por el componente polimérica o de lípido o por lo menos por una parte predominante del componente polimérica o de lípido. El contenido de cristales del lípido en una formulación de la invención está generalmente por debajo del 12% y, en particular, por debajo del 5%. Las declaraciones referentes al contenido de cristales se basan en la cantidad total del componente respectivo.

En una modalidad particular, los sistemas de dispersión molecular son sólidos, en cuyo caso se los refiere como a soluciones sólidas.

Una formulación de la invención que está esencialmente libre de cristales del lípido representa una modalidad particular de la presente invención. Este estado corresponde a la homogeneización máxima posible del lípido o polimérica en la matriz. No hay interfaces en el sistema de dispersión molecular.

En otra modalidad particular, por lo menos parte del componente del ingrediente activo está en forma de una dispersión molecular. El contenido de los cristales del ingrediente activo en una formulación de la invención es generalmente menos del 12% y, en particular, menos de 5%. Estas formulaciones incluyen, en particular, aquellas que están esencialmente libres de cristales de ingrediente activo. Este estado corresponde a la homogeneización máxima posible del ingrediente activo en la base de la formulación.

Las formulaciones de la invención que están esencialmente libres de lípido y de cristales del ingrediente activo y, en particular, aquellas donde esencialmente no hay contenido cristalino de ningún componente (formulaciones esencialmente amorfas o libres de cristal) representan otra modalidad particular de la presente invención. Este estado corresponde a la homogeneización posible máxima de los componentes de la formulación. No hay interfaces en la formulación que es una dispersión molecular.

Los métodos analíticos conocidos se pueden utilizar al investigar el estado de tales dispersiones moleculares, en particular de las soluciones sólidas, por ejemplo la calorimetría de barrido diferencial (DSC, por sus siglas en inglés) o mediciones de dispersión de rayos X de ángulo amplio (mediciones de WAXS, por sus siglas en inglés). La medición analítica con DSC de una dispersión molecular carece del pico de fusión que tiene lugar cuando la sustancia cristalina es pura y es generalmente endotérmica. Otra posibilidad de identificar una dispersión molecular es la reducción en intensidad y/o la ausencia de las señales típicas de la difracción de rayos X en el análisis WAXS.

El contenido del componente de lípido en la formulación es generalmente desde 3 a 50% en peso, preferiblemente de 6 a 35% en peso, y en particular de 11 a 30% en peso.

Un criterio para establecer la cantidad óptima de lípido es la homogeneidad de la formulación de la invención en la fusión. Especialmente en relación con el límite superior, se debe asegurar una incorporación homogénea del lípido a la fusión sin separación de fase.

En una modalidad particular de la presente invención, el contenido del componente de lípido basado en el componente polimérica, no excede del 40% en peso, preferiblemente no excede del 30% en peso, y en particular no excede del 25% en peso.

El componente polimérico de las formulaciones de la invención se puede también entender como un aglutinante polimérico que forma al menos parcialmente una matriz polimérica. Los aglutinantes para el propósito de la invención son solventes sólidos, capaces de fundirse. La matriz polimérica sirve especialmente para tomar, y en particular disolver, al menos parte del componente de lípido. Esto conduce preferiblemente a la formación de dispersiones moleculares. Con respecto a esto, se hace referencia a lo declarado arriba en relación con el componente de lípido.

El componente polimérico es preferiblemente al menos parcialmente soluble o capaz de hincharse en un ambiente fisiológico, es decir en particular en el aparato gastrointestinal, especialmente en la región superior del intestino delgado y preferiblemente en el duodeno. Hincharse significa esencialmente un proceso en el cual el volumen y/o la forma de un cuerpo sólido, por ejemplo una formulación sólida de la invención, cambia al ponerse en contacto con líquidos, vapores y gases, es decir, de acuerdo con la invención, generalmente en contacto con los fluídos corporales y en particular con los del tracto gastrointestinal. Capaz de hincharse o soluble se aplica en particular a los polímeros hidrofílicos capaces de acumular el agua al menos en la superficie y/o de tomar el agua entre las cadenas polimérica, principalmente por absorción. La hinchazón limitada da lugar generalmente a la formación de gel, que es la razón de por qué los polímeros, capaces de la hinchazón limitada y de usarse según la invención, se pueden seleccionar de los polímeros comúnmente conocidos como formadores de gel. La hinchazón ilimitada conduce generalmente a la formación de soluciones o de soluciones coloidales, que es la razón de por qué los polímeros, capaces de hinchazón ilimitada y de usarse según la invención, se pueden seleccionar de los polímeros que en el ambiente fisiológico, en particular en los fluidos corporales del aparato gastrointestinal forman al menos soluciones coloidales. Se debe tomar en cuenta, en particular, en lo referente al tracto gastrointestinal, que puede haber diferencias locales en las condiciones fisiológicas, especialmente el pH. Si se prefiere, por ejemplo, que el ingrediente activo sea absorbido principalmente en el duodeno, puede ser ventajoso que el componente polimérico sea capaz de hincharse en condiciones que predominan en el duodeno. En particular, puede ser ventajoso que no ocurra esencialmente una hinchazón o solamente una leve en las secciones precedentes del aparato gastrointestinal, especialmente en el estómago. Sin embargo, puede ser observado en este punto que un comportamiento así de las formulaciones de la invención después de la administración pueda también asegurarse con otros medios, en el caso descrito arriba por ejemplo con revestimiento resistente al jugo gástrico o a las formulaciones de múltiples capas en las cuales las capas más internas que contienen el ingrediente activo se exponen a la hinchazón o a disolverse solamente en el sitio requerido.

En una modalidad particular, el componente polimérico no forma micelas en condiciones de uso de la formulación. No se alcanza una CMC (concentración micelar crítica).

Los componentes poliméricos preferidos técnicamente para el proceso son aquellos que son procesables por fusión.

Se prefiere que al menos un polímero del componente polimérico se seleccione de:

Polímeros sintéticos tales como polivinillactamas, en particular polivinilpirrolidona (PVP); copolímeros de vinillactamas tales como N-vinilpirrolidona, N-vinilpiperidona y N-vinilo-\varepsilon-caprolactama, pero especialmente N-vinilpirrolidona, con ácido (met)acrílico y/o ésteres (met)acrílicos, tales como (met)acrilatos de cadena larga, por ejemplo estearil (met)acrilato, (met)acrilatos de dialquilaminoalquilo, que pueden ser cuaternarios, y anhídrido maleico, ésteres de vinilo, especialmente acetato de vinilo, vinilformamida, ácido vinilsulfónico o vinilimidazol cuaternario; copolímeros de acetato de vinilo y ácido crotónico; acetato polivinílico parcialmente hidrolizado; alcohol polivinílico; resinas (met)acrílicas tales como (met)acrilatos de poli(hidroxialquilo, poli(met)acrilatos, copolímeros de acrilato, por ejemplo de acrilatos de alquilo con ácido (met)acrílico, y copolímeros de los acrilatos de dimetiloaminoetilo y de ésteres metacrílicos (por ejemplo tipos de Eudragit); glicoles del polialquileno tales como glicoles de polipropileno y glicoles de polietileno, preferiblemente con pesos moleculares por encima de 1 000, particularmente preferible por encima de 2 000 y muy particularmente preferible por encima de 4 000 (por ejemplo glicol de polietileno 6 000); óxidos de polialquileno tales como óxidos de polipropileno y, en particular óxidos de polietileno, preferiblemente de alto peso molecular, especialmente con pesos moleculares promedio de más de 100 000; copolímeros de metacrilato metílico y de ácido acrílico; poliacrilamidas, polivinilformamida (cuando sea apropiado hidrolizada parcialmente o totalmente);

Polímeros naturales modificados, por ejemplo almidones modificados y celulosas modificadas, tales como ésteres de celulosa y, preferiblemente éteres de celulosa, por ejemplo metilcelulosa y etilcelulosa, hidroxialquilcelulosas, en particular hidroxipropicelulosa, hidroxialquilalquilcelulosas, en particular hidroxipropilmetilcelulosa o hidroxipropiletilcelulosa, ftalatos de celulosa, en particular ftalato de acetato de celulosa y ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa; y

Polímeros naturales o predominantemente naturales tales como gelatina, polihidroxialcanoatos, por ejemplo ácido polihidroxibutírico y ácido poliláctico, poliaminoácidos, por ejemplo polilisina, poliasparragina, polidioxanos y polipéptidos, y mananos, especialmente galactomananos.

De éstos, se prefieren los polímeros naturales y, en particular, los sintéticos modificados.

Particularmente se prefiere que al menos un polímero del componente polimérico se seleccione de las polivinilpirrolidonas, copolímeros de vinilpirrolidona/ acetato de vinilo, hidroxialquilcelulosas, hidroxialquilalquilcelulosas, ftalatos del celulosa, glicoles del polialquileno, resinas (met)acrílicas: por ejemplo las polivinilpirrolidonas que tienen el nombre propio Kollidon® y pesos moleculares promedios de cerca de 2 000 hasta alrededor de 1.5x10^{6}, por ejemplo la polivinilpirrolidona que tiene el nombre propio Kollidon® 17 PF y un peso molecular promedio de cerca de 7 000 hasta cerca de 11 000; copolímeros de vinilpirrolidona/acetato de vinilo, en particular con una proporción entre vinilpirrolidona: acetato de vinilo de cerca de 30:70 hasta cerca de 70: 30, por ejemplo el producto que tiene el nombre propio Kollidon® VA 64 y una proporción de vinilpirrolidona: acetato de vinilo de cerca de 60:40; hidroxialquilcelulosas con 1 a 3 átomos de carbono en el grupo alquilo, en particular hidroxipropicelulosa, por ejemplo la hidroxipropicelulosa que tiene el nombre propio Klucel®; hidroxialquilalquilcelulosas con 1 a 3 átomos de carbono en los grupos funcionales alquilo; en particular la hidroxipropilmetilcelulosa, por ejemplo la metilcelulosa y las mezclas derivadas de metilcelulosa que tienen el nombre propio Metocel® y que contienen etilo, hidroxietilo, hidroxipropilo y los grupos etéricos de carboximetilo, ftalatos de celulosa, especialmente el ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, glicoles de polialquileno con 2 y/o 3 átomos de carbono en el grupo funcional del alquileno, especialmente glicoles de polietileno, por ejemplo los glicoles de polietileno que tienen el nombre propio Lutrol® y pesos moleculares promedio a partir de 2 000 hasta cerca de 20 000, y glicoles de polipropileno, copolímeros basados en metacrilato de dimetilaminoetilo y ésteres metacrílicos tales como metacrilato metílico y metacrilato butílico, por ejemplo las resinas acrílicas que tienen el nombre propio Eudragit® E y se basan en el metacrilato de dimetiloaminoetilo, (met)acrilato metílico y butílico con pesos moleculares promedio de cerca de 150 000, copolímeros con las características aniónicas basadas en el ácido metacrílico y metacrilato metílico, por ejemplo las resinas acrílicas que tienen los nombres propios de Eudragit® L y S y con pesos moleculares promedios de 250 000 y 135 000, respectivamente.

Se prefieren muy particularmente las polivinilpirrolidonas ya mencionadas y los derivados de celulosa, especialmente Kollidon® VA 64 e hidroxipropicelulosa de bajp peso molecular, por ejemplo Klucel® EF con pesos moleculares promedio de cerca de 45 000 hasta cerca de 70 000 o cerca de 80 000, e hidroxipropilmetilcelulosa, por ejemplo Metocel® E3, E5 y E7.

El componente polimérico de las formulaciones de la invención comprende preferiblemente al menos uno de los polímeros descritos arriba. Puede contener otros polímeros de estos tipos y/o de otros tipos. Las características de la formulación de la invención se pueden alterar por la naturaleza del polímero elegido o la adición de diversos polímeros. En particular, es posible de esta manera controlar la liberación del ingrediente activo.

En una modalidad de la presente invención, el componente polimérico consiste en uno de los polímeros descritos arriba. En otra modalidad de la presente invención, el componente polimérico consiste en una mezcla de al menos dos de los polímeros descritos arriba.

Los polímeros que son ventajosos para usar como aglutinante polimérico son aquellos que tienen un valor de K (según H. Fikentscher, Celulosa-Chemie 13 (1932), pp. 58-64 y 71-74) en el rango entre 10 y 100, en particular entre 15 y 80.

El contenido del componente polimérico en la formulación sólida de la invención es generalmente 5 hasta 96% en peso, preferiblemente 10 hasta 80% en peso, y en particular 20 a el 70% en peso.

Las formulaciones de la invención pueden contener, además de componente polimérico y del componente de lípido, otros excipientes farmacéuticamente aceptables (componente excipiente iv). Tales excipientes pueden facilitar la producción de formulación y/o modular sus características. La naturaleza y la cantidad se eligen ventajosamente de modo que no deterioren el desarrollo de las características especiales de las formulaciones de la invención y de una dispersión molecular que está presente cuando es apropiado, en particular una solución sólida, o no contribuya a desestabilizar este sistema.

Los excipientes son, por ejemplo, excipientes farmacéuticamente convencionales, la cantidad total de las cuales puede ser hasta 100% en peso con respecto al componente polimérico, por ejemplo, materiales de relleno tales como los alcohole de azúcar ya mencionados, por ejemplo mannitol, sorbitol, xilitol y almidón de isomalta (compare DE 19536394), talco, sucrosa, lactosa, cereal o maíz, harina de patata, cuando están presentes en particular en una concentración de 0.02 a 50, preferiblemente 0.20 a 20% en peso con respecto al peso total de la mezcla;

Lubricantes, agentes de deslizamiento y agentes para desmoldar tales como estearatos de magnesio, de aluminio y de calcio, talco y siliconas, y grasas animales o vegetales, especialmente en forma hidrogenada y aquellas que son sólidas a la temperatura ambiente. Estas grasas tienen preferiblemente un punto de fusión de 30°C o por encima. Se prefieren técnicamente en lo referente al proceso de extrusión por fusión, tal como se describen en DE 197 31 277- triglicéridos de ácidos grasos de C_{12}, C_{14}, C_{I6} y C_{I8} o -para mejorar las características de procesamiento - lecitina, según lo descrito en DE 195 36 394 en relación con la extrusión de un polímero que contiene isomalta /ingrediente activo fundido. También es posible utilizar las ceras tales como cera de carnauba. Estas grasas y ceras se pueden mezclar ventajosamente solas o junto con mono- y/o diglicéridos o fosfatidos, en particular lecitina. Los mono- y diglicéridos se derivan preferiblemente de los tipos de ácido graso ya mencionados. Los lípidos presentes según la invención normalmente ejercen la función de estos excipientes, de modo que solo se adicionan como excipientes a la formulación cantidades pequeñas y, ventajosamente, ningún lubricante, ni agente de deslizamiento ni agente desmoldante. Cuando están presente, la cantidad total de excipientes en forma de lubricantes y de agentes desmoldantes es preferiblemente de 0.1 hasta 10% en peso y, en particular, 0.1 hasta 1% en peso, con respecto al peso total de la mezcla;

reguladores del flujo, por ejemplo tierras diatomaceas, especialmente los dióxidos de silicio de gran pureza que tienen el nombre propio Aerosil®, cuando están presentes en particular en una cantidad de 0.1 hasta 5% en peso con respecto al peso total de la mezcla;

tintes tales como los tintes azo, los pigmentos orgánicos o inorgánicos o los tintes de origen natural, prefiriéndose a los pigmentos inorgánicos cuando están presentes en una concentración de 0.001 a 10, preferiblemente 0.5 hasta 3% en peso con respecto al peso total de la mezcla;

estabilizadores tales como antioxidantes, estabilizadores ligeros, destructores de hidroperóxidos, limpiadores de radicales, estabilizadores contra ataque microbiano;

plastificantes, especialmente aquellos descritos abajo.

También es posible agregar agentes de humectación, preservantes, desintegrantes, adsorbentes y agentes desmoldantes, y surfactantes, especialmente aniónico y no iónico, por ejemplo, jabones y surfactantes de tipo jabón, sulfatos de alquilo y alquilsulfonatos, sales de ácidos biliares, alcoholes grasos alcoxilados, alquilfenoles alcoxilados, ácidos grasos alcoxilados y ésteres de glicerina de ácido graso, que pueden ser alcoxilados, y los solubilizadores tales como Cremofor (aceite polietoxilado de ricino), Gelucire, vitamina E TPGS y Tween (ésteres de ácido graso etoxilados de sorbitán) (compare, por ejemplo, H. Sucker et al. Farmazeutische Technologie, Tieme -Verlag, Stuttgart 1978). Puesto que las formulaciones de la invención forman emulsiones en contacto con agua o solventes acuosos, es posible mantener la adición del excipiente tensoactivo, en particular substancias con altos valores de HLB, especialmente de más de 8, 10 y, en particular, por encima de 15, bajo, generalmente en cantidades de menos de 1% en peso. Es posible y ventajoso prescindir de una adición así.

Los excipientes para el propósito de la invención también significan sustancias para producir una solución sólida con el ingrediente farmacéutico activo. Los ejemplos de estos excipientes son pentaeritritol y tetraacetato de pentaeritritol, urea, fosfatidos tales como lecitina, y alcoholes de azúcar tales como xilitol y manitol, ácidos cítricos y succínicos, ácidos biliares, estearinas y otros según lo indicado, por ejemplo, por J. L. Ford, Farm. Acta Helv. 61, (1986), pp. 69-88.

También se consideran como excipientes farmacéuticos a las adiciones de ácidos y bases para controlar la solubilidad de un ingrediente activo (véase, por ejemplo, a K. Thoma et al., Farm. Ind. 51. (1989), pp. 98-101).

Los excipientes en el sentido de la invención son también vehículos específicos para la forma del medicamento, es decir apropiado para una forma particular del medicamento, en particular oral y, especialmente, tabletas y cápsulas, y también excipientes con bajo punto de fusión o líquidos tales como glicoles de polialquileno de bajo peso molecular, en particular glicol de polietileno y/o glicol de polipropileno con pesos moleculares promedio de menos de 1 000, agua o sistemas acuosos adecuados.

También es posible agregar excipientes tales como sabores enmascarantes y agentes enmascarantes de olor, en particular dulcificantes y odorantes.

Una modalidad de este tipo se basa en el conocimiento de un técnico en la materia según lo descrito, por ejemplo, en Fiedler, H. B., Lexikon der Hilfsstoffe fuer Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, 4ta edición, Aulendorf: ECV-Editio-Cantor-Verlag (1996).

El componente excipiente en las formulaciones sólidas de la invención comprende preferiblemente al menos uno de los otros excipientes descritos arriba. Puede comprender otros excipientes de estos tipos y/o de otros tipos.

Una modalidad de la presente invención comprende bases de formulación con componente excipiente. En este caso, el contenido de otros excipientes farmacéuticamente aceptables en las formulaciones de la invención puede ser de hasta 91% en peso, preferiblemente de hasta 60% en peso y, en particular, de hasta 40% en peso.

Una modalidad particular de la presente invención comprende las formulaciones que comprenden

i) heparina de bajo peso molecular, en particular una con un peso molecular promedio de cerca de 500 hasta cerca de 10 000;

ii) al menos un ácido graso insaturado, que se selecciona preferiblemente del ácido oleico, ácido linoleico y/o ácido linolénico, o los mono- o diglicéridos correspondientes;

iii) al menos un polímero seleccionado de polivinilpirrolidonas, copolímeros de vinilpirrolidone, en particular con acetato de vinilo, o derivados de la celulosa, en particular hidroxipropicelulosas hidroxipropilmetilcelulosas; y

iv) cuando sea apropiado otros excipientes, por ejemplo un regulador del flujo.

Las formulaciones de la invención preferiblemente contienen menos de 5% en peso y, en particular, menos de 1% en peso de agua. Una modalidad particular se representa mediante formulaciones esencialmente anhidras.

Las formulaciones de la invención tienen preferiblemente una consistencia sólida. El término "sólido" tiene a este respecto el significado asignado en farmacopeas apropiadas en referencia a las preparaciones farmacéuticas. Las formulaciones de la invención también pueden ser de consistencia semisólida o líquida viscosa. Los términos "semisólida" y "líquido viscoso" también tienen en el marco de la presente invención que los significados asignaron en farmacopeas apropiadas en conexión con las preparaciones farmacéuticas. Por ejemplo, las formulaciones de la invención pueden ser de consistencia semisólida si el contenido de lípidos y, en particular, lípidos con bajo punto de fusión bajo, es relativamente alto. Una consistencia semisólida y, si se desea, también de líquido viscoso pueden también lograrse, como bien se conoce, agregando excipientes adecuados, en particular vehículos líquidos o de bajo punto de fusión.

La presente invención por lo tanto también se relaciona con el uso de las formulaciones de la invención como una forma de medicamento para administración oral de al menos una heparina, glucosaminoglicano o heparinoide.

Por consiguiente, las formulaciones de la invención se utilizan principalmente en el sector farmacéutico, tanto en el médico humano como el veterinario. En este sentido, las formulaciones se utilizan en calidad de o en formas de medicamento; es decir, las formulaciones de la invención tienen formas adecuadas para la práctica farmacéutica, en caso de necesidad junto con otros excipientes.

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Así, el término "forma de medicamento" se refiere a cualquier forma de dosificación para administración de ingredientes activos a un organismo, preferiblemente a mamíferos, en particular humanos, y también a animales agrícolas o domésticos.

Las formas convencionales de medicamentos incluyen, en particular, (en secuencia alfabética) las emulsiones y microemulsiones, gránulos, cápsulas, esferitas, polvos, suspensiones, suppositorios, tabletas, especialmente tabletas revestidas.

Las emulsiones y microemulsiones pueden ser del tipo aceite en agua o agua en aceite y contener los formulaciones de la invención como fase dispersa o dispersante. Estas emulsiones o microemulsiones se pueden estabilizar por la presencia de emulgentes conocidos utilizados para este propósito. Una ventaja de las formulaciones de la invención es que se agregan, sin embargo, por lo general solo cantidades pequeñas de emulgente y, en una modalidad particular de la presente invención, es posible prescindir de la adición de emulgentes, en particular de emulgentes de aceite en agua con valores de HLB por encima de 10 y, en particular, por encima de 15.

Los gránulos consisten en granos sólidos de formulaciones de la invención, y cada grano representa una aglomeración de partículas de polvo. Los gránulos se dirigen preferiblemente para el uso oral como forma de medicamento. Al usuario se pueden ofrecer preparaciones de dosis única, por ejemplo gránulos empacados en una bolsa pequeña (saquito), una bolsa de papel o una botella pequeña, o preparaciones de dosis múltiples que requieren dimensiones apropiadas. Sin embargo, en muchos casos, tales gránulos no representan la forma real de medicamento, sino son intermedios en la fabricación de formas particulares del medicamento; por ejemplo, gránulos de tableta que se comprimirán en tabletas, gránulos de cápsula que se empacan en cápsulas duras de gelatina, o gránulos instantáneos o gránulos para suspensión oral que sea puesta en agua antes de ingerirla.

Como cápsulas, las formulaciones de la invención se empacan generalmente en una concha dura integrada por dos piezas ajustadas juntas o una sola concha suave, de una sola pieza, cerrada, que puede variar de forma y tamaño. Además es posible que las formulaciones de la invención se coloquen en un estuche o se envuelvan o se incrusten en una matriz de polímeros adecuados, es decir las microcápsulas y las microesferitas. Las cápsulas duras y suaves consisten principalmente en gelatina, mientras que las últimas tienen un contenido conveniente de sustancias plastificantes tales como glicerina o sorbitol. Las cápsulas duras de la gelatina se utilizan para recibir formulaciones de la invención que tienen una consistencia sólida, por ejemplo gránulos, polvo o esferitas. Las cápsulas suaves de la gelatina son particularmente adecuadas para las formulaciones con una consistencia semisólida y, si se requiere, también de líquido viscoso.

Las esferillas son gránulos de las formulaciones de la invención en el rango del tamaño de partícula de cerca de 0.5 a 2 milímetros de diámetro. Se prefieren tanto con una distribución de tamaño estrecha de partícula, preferiblemente desde 0.8 hasta 1.2 milímetros, y con una forma esencialmente redonda.

En preparaciones semisólidas, las formulaciones de la invención se toman en un vehículo conveniente. Las bases apropiadas se conocen por parte del tecnólogo farmacéutico.

Los supositorios son preparaciones sólidas para la administración rectal, vaginal o uretral. Para ser apropiadas para la ruta de administración, las formulaciones de la invención en estas formas de medicamento se toman generalmente en vehículos adecuados, por ejemplo en las grasas que derriten en la temperatura del cuerpo, tal como grasa dura, los macrogoles, es decir glicoles de polietileno con pesos moleculares de 1 000 a 3 000 en varias proporciones, gelatina, glicerina y similares.

Las tabletas son preparaciones sólidas en particular para el uso oral. El significado de oral en el marco de la presente invención es, en particular, el del término "peroral", es decir tabletas para la absorción o la acción del ingrediente activo en el tracto gastrointestinal. Las modalidades particulares son tabletas revestidas, tabletas de capas, tabletas laminadas, tabletas con liberación modificada de ingrediente activo, tabletas de la matriz, tabletas efervescentes, tabletas masticables o píldoras. Las formulaciones de la invención comprenden usualmente al menos una parte de los excipientes necesarios de la tableta, tales como aglutinantes, los materiales de relleno, los agentes de deslizamiento y los lubricantes, y los desintegrantes. Las tabletas de las formulaciones de la invención pueden también en caso de necesidad comprender otros excipientes adecuados. Se debe hacer mención con respecto a esto de los excipientes que ayudan a formar la tableta, por ejemplo los lubricantes y los agentes de deslizamiento, por ejemplo aquellos mencionados arriba, con preferencia para el estearato de magnesio en particular para facilitar la compactación.

Las tabletas revestidas comprenden además los materiales adecuados de revestimiento, por ejemplo agentes de revestimiento de película o adyuvantes de revestimiento, especialmente aquellos mencionados abajo. Las tabletas revestidas incluyen, en particular, las tabletas revestidas de azúcar y las tabletas revestidas de película.

Los polvos son sólidos finamente dispersados de formulaciones de la invención con tamaños de partícula de menos de 1 milímetro. Las declaraciones y mencionadas sobre los gránulos se aplican de manera correspondiente.

Se prefieren según la invención a las cápsulas empacadas con los gránulos pulverizados, los polvos o las esferitas de las formulaciones de la invención, los gránulos instantáneos y los gránulos para suspensión oral compuesta por formulaciones de la invención con la adición de sabores enmascarantes, y, en particular, tabletas.

Las formas de medicamento de la invención se empacan generalmente en una forma conveniente. Se utilizan con frecuencia empaques para extraer presionando hechos de plástico y/o de metal para las formas sólidas de medicamento.

La presente invención también se refiere a un proceso para producir una formulación de la invención mezclando los componentes i), ii), iii) y, cuando sea apropiado, iv) para formar una mezcla plástica. Así, para formar la mezcla plástica son necesarias al menos dos medidas; por una parte el mezclado de los componentes que forman la mezcla, y por otra parte la plastificación de la misma; es decir, la conversión de la mezcla en estado plástico. Estas medidas pueden tener lugar sucesivamente, entrelazados, para unos o más componentes o porciones de componentes, alternativamente o de otra manera. Por consiguiente, es posible en principio para la conversión en estado plástico que tengan lugar de manera concurrente durante un proceso de mezcla, o que la mezcla primero se forme y después se convierta en estado plástico. Se puede formar una pluralidad de mezclas plásticas que difieran en composición durante un proceso y luego se mezclen juntas y/o con otros componentes o porciones de componentes. Por ejemplo, se puede granular una premezcla de una porción de los componentes, por ejemplo un componente de lípido y un componente polimérico, para formar una mezcla plástica, y los gránulos se pueden entonces convertir, con la adición de otros componentes, por ejemplo el componente del ingrediente activo, en otra mezcla plástica cuya composición pueda corresponder a aquella de la formulación. También es posible que todos los componentes se combinen primero y después, o bien se conviertan en estado plástico al mismo tiempo que el proceso de mezclado, o bien se mezcle primero y en seguida se convierta en estado plástico.

La formación de una mezcla plástica puede ocurrir fundiendo o - con entrada adicional de energía mecánica, por ejemplo amasando, mezclando u homogeneizando - sino por debajo del punto de fusión de la mezcla. La mezcla plástica se forma preferentemente a temperaturas por debajo de 220°C. La formación de la mezcla plástica usualmente no ocurre por el hecho de que uno o más componentes se conviertan en una pasta o se disuelvan parcialmente en líquidos o solventes, sino que ocurre principalmente o exclusivamente por la acción térmica o la acción térmica/mecánica sobre los componentes, es decir por la plastificación térmica. La mezcla plástica se forma preferiblemente por extrusión, particularmente preferible por extrusión de fundición. Los pasos del proceso de plastificación se pueden realizar de una manera sabida per se, por ejemplo según lo descrito en EP-A-O 240 904, EP-A-O 337 256, EP-A-0358 108, WO 97/15290 y WO 97/15291. Los contenidos de estas publicaciones y, en particular, las declaraciones sobre la extrusión por fundición presentes allí se incorporan aquí por referencia.

Debe ser posible convertir el componente polimérico en un estado plástico en la mezcla completa de todos los componentes en el rango de 30 a 200°C, preferiblemente 40 a 170°C. La temperatura de transición de cristal de la mezcla debe por lo tanto estar por debajo de 220°C, preferiblemente por debajo de 180°C. En caso de necesidad, se reduce mediante excipientes de plastificación convencionales, farmacológicamente aceptables.

Los ejemplos de tales plastificantes son:

orgánicos, preferiblemente no volátiles, tales como por ejemplo, alcanoles de C_{7}-C_{30}, glicol de etileno, glicol de propileno, glicerina, trimetilolpropano, glicol de trietileno, butandioles, pentanoles tales como pentaeritritol y hexanoles, glicoles de polialquileno, que preferiblemente tienen un peso molecular de 200 a 1 000, tales como, por ejemplo, glicoles de polietileno, glicoles de polipropileno y glicoles de polietileno/propileno, siliconas, ésteres carboxílicos aromáticos (por ejemplo diaquiloftalatos, ésteres trimelíticos, ésteres benzoicos, ésteres tereftálicos) o ésteres dicarboxílicos alifáticos (por ejemplo dialquilo adipatos, ésteres sebácicos, ésteres azelaicos, ésteres cítricos y tartáricos), ésteres de ácido graso tales como mono-, di- o triacetato de glicerina o dietilosulfosuccinato de sodio. La concentración del plastificante es, cuando está presente, generalmente de 0.5 a 30, preferiblemente de 0.5 a 10, % en peso con respecto al peso total de polímero y de plastificante.

La cantidad de plastificante no excede ventajosamente el 30% en peso con respecto al peso total del polímero y del plastificante de modo que se formen - en el área de formas sólida - formulaciones y formas de medicamento estables en el almacenamiento que no muestran un flujo frío. Generalmente es innecesario agregar un plastificante para el propósito de plastificación porque el componente de lípido presente según la invención tiene características de plastificación.

El proceso de la invención se puede realizar ventajosamente a temperaturas por debajo de 200°C y preferiblemente por debajo de 170°C., pero por encima de la temperatura ambiente (25°C.), preferiblemente por encima de 40°C. Un rango de temperaturas preferido para la extrusión de las formulaciones de la invención es de 80 a 150°C. El proceso se realiza en particular en un rango de temperaturas que se extiende a 40°C, preferiblemente 30°C y particularmente preferible a 20°C, hacia arriba o hacia abajo del punto de ablandamiento de la mezcla de componentes.

En ciertos casos puede ser ventajoso agregar componentes o porciones de componentes en calidad de solución o suspensión a un solvente. Los adecuados son particularmente solventes volátiles de bajo peso molecular, como agua, por ejemplo, mono alcoholes de C_{1}-C_{6} y éteres de los mismos, ésteres de monoalcanoles de C_{1}-C_{6} con ácidos carboxílicos de C_{1}-C_{6}, alcanos. Otro solvente que puede ser utilizado es CO_{2} líquido. Los ingredientes activos solubles en agua se pueden emplear como solución acuosa o, preferiblemente, para incorporarse a una solución acuosa o una dispersión del componente polimérico o de una porción del mismo. Las declaraciones correspondientes aplican para los ingredientes activos solubles en uno de los solventes mencionados, si la forma líquida de los componentes usados se basa en un solvente orgánico. Los componentes a emplearse según la invención pueden contener cantidades pequeñas de solvente, por ejemplo debido a higroscopicidad, solvente atrapado o agua de la cristalización. El contenido total de solvente de la mezcla plástica es preferiblemente menor que 15%, en particular menor que 10%, y particularmente preferible menor que 5%. La mezcla plástica se forma preferiblemente sin la adición de un solvente, es decir en particular mediante extrusión sin solvente por fundición.

Los componentes, es decir el ingrediente activo, el lípido y el polímero y, cuando sea apropiado, otros excipientes, pueden primero ser mezclarse y luego convertirse en estado plástico y homogeneizarse. Esto puede hacerse manejando aparatos tales como recipientes con dispositivo para revolver, agitadores, mezcladores sólidos, etc. de manera alterna. Los ingredientes activos sensibles se pueden entonces mezclar (homogeneizados), preferiblemente en "mezcladores intensivos" en fase plástica con tiempos de residencia muy pequeños. El o los ingredientes activos se pueden emplear como tales; es decir, en particular en forma sólida, o como solución, suspensión o dispersión.

En modalidades particulares del proceso de la invención puede ser ventajoso que el ingrediente activo y el lípido se mezclen primero y luego se adicionen al polímero plastificado. Este procedimiento puede ser ventajoso en particular cuando el ingrediente activo y/o el lípido son térmicamente inestables.

La plastificación, la fundición y/o la mezcla ocurren en un aparato usual para este propósito. Las extrusoras o contenedores con agitador, que se pueden calentar, por ejemplo amasadoras (como los del tipo mencionado más abajo) son particularmente adecuados.

También es posible utilizar como aparato mezclador esos aparatos que se emplean para mezclar en la tecnología de plásticos. Los aparatos adecuados se describen, por ejemplo, en "Mischen beim Herstellen und Verarbeiten von Kunststoffen" (Mezclas en la producción y procesamiento de plásticos), H. Pahl, VDI- Verlag (Editorial), 1986. Aparatos particularmente adecuados para mezclar son extrusoras y mezcladores dinámicos y estáticos, y los recipientes con dispositivo para revolver, agitadores de un solo eje con mecanismos de separación, especialmente mezcladores de pasta, agitadores del reactores multi-ejes, especialmente mezcladores de PDSM, mezcladores de sólidos y, preferiblemente, reactores mezcladores/amasadores (por ejemplo ORP, CRP, AP, DTB de la lista o Reactotherm de Krauss-Maffei o Ko-Kneader de Buss), mezcladores de paso o mezcladores internos o sistemas de rotor/estator (por ejemplo Dispax de IKA).

Los pasos de proceso de mezclar y plastificar, es decir en particular fundir, se pueden realizar en el mismo aparato o en dos o más aparatos que funcionan por separado uno del otro. La preparación de una premezcla se puede realizar en uno de los aparatos de mezclado descritos arriba y usados normalmente, en particular para la granulación. Tal premezcla se puede entonces alimentar directamente por ejemplo a una extrusora, y después extrudirse cuando sea apropiado con la adición de otros componentes.

En el proceso de la invención es posible emplear como extrusoras, máquinas extrusoras de tornillo entrelazantes, máquinas extrusoras multi-tornillos, especialmente extrusoras de tornillos gemelos, co-rotantes o contra-rotantes y, si es apropiado, equipadas con discos para amasar. Si es necesario en la extrusión evaporar un solvente, las extrusoras se equipan generalmente de una sección para evaporar. Ejemplos de las extrusoras que pueden utilizarse son los de la serie de ZSK de Werner & Pfleiderer.

El aparato de mezcla se carga continuamente o por lotes, dependiendo de su diseño, de una manera convencional. Los componentes pulverizados se pueden alimentar libremente, por ejemplo a través de un alimentador por peso. Las composiciones plásticas se pueden alimentar directamente desde una extrusora o por una bomba de engranaje, lo cual es particularmente ventajoso si las viscosidades y las presiones son altas. Los medios líquidos se pueden dosificar mediante una bomba adecuada.

El componente de lípido puede incorporarse a la formulación - como se describió arriba - continuamente o por lotes. Así, al menos parte del componente polimérico (matriz) se puede utilizar primero como ayuda para al menos parte del componente lípido, y luego se formula según la invención como premezcla para formar una mezcla plástica, posiblemente con adición de otros ingredientes, preferiblemente por extrusión. Se prefiere agregar continuamente al menos parte del componente lípido a una mezcla plástica. Esto se prefiere particularmente cuando los lípidos a utilizarse según la invención pueden procesarse en forma semisólida o líquida. Por consiguiente, también se prefieren por razones técnicas en el proceso a los lípidos descritos arriba que tienen puntos de fusión relativamente bajos, y de entre estos a su vez se prefieren a los que son semisólidos (cerosos) y preferiblemente de consistencia líquida (aceitosos) a temperatura ambiente, es decir cerca de 20 a 30°C. Se prefiere que éstos sean dosificados directamente al aparato para mezcla, en particular una extrusora. Esto puede ahorrar un paso de granulación que se realizará por separado.

La mezcla que se ha obtenido mezclando y convirtiendo el componente polimérico, el componente de ingrediente activo, el componente lípido y, cuando es apropiado, otros excipientes, en estado plástico, es pastosa, de alta viscosidad o de viscosidad baja (termoplástica) y por lo tanto también puede extrudirse. La temperatura de transición de vidrio de la mezcla es ventajosamente inferior a la temperatura de la descomposición de todos los componentes presentes en la mezcla.

La formulación de la invención es adecuada como mezcla plástica - si es apropiado, después de enfriar o solidifi-
car - en particular como extrudido, para todos los procesos convencionales para fabricar la forma de fármaco convencional.

La presente invención también se refiere a un proceso para producir formas de fármaco de las formulaciones de la invención, donde la formulación se puede producir mediante los procesos antedichos, y la formulación se convierte en la forma requerida de medicamento cuando sea apropiado con la adición de otros excipientes. Esto puede hacerse usando procesos de moldeamiento tales como moldeamiento de la mezcla plástica, en particular mediante extrusión, extrusión de fundición, y moldear la mezcla plástica, en particular de los extrudidos - cuando sea apropiado, después de enfriar o solidificar - por ejemplo mediante granulación, molienda, compresión, encolamiento, moldeado por inyección, troquelado de tabletas a presión, troquelado de tableta a presión con calor. También es posible convertir una formulación en una forma deseada de medicamento introduciéndola en los vehículos adecuados. Así también es posible procesar formulaciones sólidas en formulaciones semisólidas o líquidas por medio de la adición de vehículos adecuados

Un gran número de formas de fármacos, en particular sólidas, puede fabricarse de esta manera. Por ejemplo, se pueden producir polvos o gránulos moliendo o tajando la mezcla plástica solidificada o al menos parcialmente solidificada, y se pueden utilizar ya sea directamente para el tratamiento o, cuando sea apropiado con la adición de excipientes convencionales, procesados hasta la forma de medicamento antedicha, especialmente tabletas.

Las formas de medicamento se moldean preferiblemente antes de la solidificación de la mezcla plástica y dan lugar a una forma que se puede emplear para tratamiento cuando sea apropiado después de revestimiento de una manera convencional.

El moldeamiento de las formas de medicamento antes de la solidificación puede tener lugar en una variedad de formas dependiendo de la viscosidad de la mezcla plástica, por ejemplo encolando, moldeando por inyección, por compresión, (con rodillos también) o calandrando. Esto se hace transportando la mezcla plástica descrita arriba en el proceso según la invención a unos o más pasos de moldeamiento. El transporte puede ocurrir presionando, bombeando, por ejemplo con las bombas de engranaje, o, preferiblemente, con un extrusora.

La mezcla plástica se forma particularmente preferible en una o más, preferiblemente una, extrusora y se transporta por la extrusora o por una extrusora en sentido hacia los pasos de moldeamiento. Se ha mostrado como ventajoso en muchos casos extrudir en una pendiente hacia abajo y/o cuando sea apropiado proporcionar un canal de guía para transportar el extrudido, para asegurar transporte seguro y prevenir la ruptura del extrudido.

También puede ser ventajoso, dependiendo del número y de la compatibilidad de los ingredientes activos a emplearse, emplear extrudidos de múltiples capas en el proceso de la invención, por ejemplo co-extrudidos, según lo descrito en WO 96/19963.

Las formas sólidas de múltiples capas de medicamento se pueden producir en particular por co-extrusión, en cuyo caso una pluralidad de mezclas de uno o más de los componentes descritos arriba se transportan juntos hacia el cubo o dado de extrusión de modo que resulte la estructura requerida de la capa. Preferiblemente se utilizan diversos polímeros para diversas capas.

Las formas de múltiples capas de medicamento comprenden preferiblemente dos o tres capas. Pueden estar en forma abierta o cerrada, en particular como tabletas de múltiples capas abiertas o cerradas.

Si el moldeamiento ocurre por coextrusión, las mezclas de las extrusoras individuales o de otras unidades se alimentan a un cubo o dado común de coextrusión y se extruden. La forma de los dados de coextrusión depende de la forma requerida de medicamento. Los ejemplos de dados adecuados son aquellos con un orificio plano, llamado dado de ranura, y los dados con una sección transversal de orificio anular. El diseño del dado depende de la base de la formulación usada y, en particular, del componente polimérico y de la forma deseada de medicamento.

El primer paso de moldeamiento ocurre ventajosamente cuando el extrudido emerge de la extrusora a través de dados adecuadamente moldeados, placas de drenaje u otros orificios, por ejemplo a través de una placa de triturador, un dado circular o un dado de ranura. Esto da lugar generalmente a un extrudido continuo, preferiblemente con una sección transversal constante, por ejemplo en forma de una cinta o de un filamento, preferiblemente con una sección transversal circular, oval, redondeada o plana.

Los pasos adecuados de moldeamiento en sentido descendiente para los extrudidos son, por ejemplo, el corte frío, es decir cortar o tajar extrudidos después de una solidificación al menos parcial, el corte caliente, es decir cortar o tajar extrudidos mientras que aún están en forma plástica, o aplastando el extrudido aún plástico en un dispositivo de compresión. Es posible con el corte caliente o frío obtener, por ejemplo, gránulos (granulación caliente o fría) o esferitas. La granulación caliente conduce generalmente a formas de medicamento (esferitas) con un diámetro de 0.5 a 3 milímetros, mientras que la granulación fría conduce normalmente a productos cilíndricos con una proporción entre longitud y diámetro de 1 a 10 y un diámetro de 0.5 a 10 milímetros. Es posible de esta manera producir una monocapa aunque también, al usar co-extrusión, formas de medicamento de múltiples capas, abiertas o cerradas; por ejemplo, tabletas oblongas, pastillas y esferitas. Las formas de medicamento se pueden proporcionar con un revestimiento mediante métodos convencionales en un paso del proceso que transcurre en sentido descendiente. Los materiales adecuados para revestimiento con película son los polímeros mencionados en calidad de aglutinantes poliméricos, en particular poliacrilatos tales como los de tipo Eudragit®, ésteres de celulosa tales como ftalatos de hidroxipropicelulosa, y éteres de celulosa tales como etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa o hidroxipropicelulosa, y gelatina. Pueden también seguir otros pasos de moldeamiento, tales como, por ejemplo, redondeo de las esferitas obtenidas con el corte caliente o frío usando dispositivos para el redondeo, según lo descrito en DE-A-I96 29 753.

Se prefiere particularmente que todos los pasos de moldeamiento sean realizados en la mezcla aún plástica o el extrudido aún plástico. Además del corte caliente, cuando es apropiado seguido de un redondeo, un proceso particularmente adecuado es aquel en el que la mezcla plástica se moldea a la forma de dosificación en una calandria de moldeado. Esto se hace transportando una mezcla aún plástica o un extrudido aún plástico a un calandria adecuada de moldeado. Las calandrias adecuadas del moldeado tienen generalmente rodillos de moldeado y/o las correas para moldear, con al menos uno de los rodillos del moldeado y/o al menos una de las correas con depresiones para recibir y moldear la mezcla plástica. Se prefiere utilizar una calandria de moldeado con los rodillos del moldeado rotando en sentidos contrarios, y al menos uno de los rodillos de moldeado tiene en su superficie depresiones para recibir y para moldear la mezcla plástica. Las calandrias y los dispositivos adecuados que contienen los rodillos para moldear se divulgan generalmente por ejemplo en EP-A-O 240 904, EP-A-O 240 906 y WO 96/19962, y las correas adecuadas y los dispositivos adecuados que contienen las correas se divulgan generalmente por ejemplo en EP-A-O 358 105, que expresamente se incorporan aquí por referencia.

El moldeado de la mezcla aún plástica o extrudido aún plástico ocurre preferiblemente a temperaturas de la fundición por debajo de 220°C, particularmente preferiblemente por debajo de 180°C y muy particularmente preferiblemente por debajo de 150°C, tal como, por ejemplo, en los rangos de temperaturas necesarias para formar la mezcla plástica o a temperaturas más bajas. Si el moldeado tiene lugar a temperaturas más bajas, éste ocurre ventajosamente desde 5 a 70°C, preferiblemente de 10 a 50°C y particularmente preferible de 15 a 40°C por debajo de la temperatura más alta alcanzada durante el moldeado de la mezcla plástica, pero preferiblemente por encima de la temperatura de solidificación de la mezcla plástica.

La producción de las formulaciones según la invención y la preparación de las formas de medicamento se pueden llevar a cabo entera o parcialmente en condiciones estériles de operación, por ejemplo en habitaciones limpias y usando equipo esterilizado tal como, por ejemplo, balanzas, mezcladores, extrusoras y máquinas de moldeado, tales como las calandrias, dispositivos de compresión y cortadoras. Es posible que los materiales iniciales sean introducidos en el proceso en forma esterilizada, cuando sea apropiado con la adición de anti-bacterianos adecuados y/o excipientes antivirales, y/o para las condiciones de proceso, especialmente la temperatura, se seleccionen tales que se obtengan formulaciones o formas estériles de medicamento. Las formas de dosificación estériles resultantes se pueden entonces empaquetar directamente, así mismo en condiciones estériles, por ejemplo mediante empaque en ampolla o sellando.

El moldeamiento y empaquetado se pueden realizar también al mismo tiempo, en particular cuando el moldeamiento de la mezcla plástica en la calandria se realiza por parte de los rodillos de moldeamiento. Esto se hace introduciendo, además de la mezcla plástica, materiales en la forma de hojas entre la fundición y el rodillo de moldeado en cada caso, por lo que es posible lograr al mismo tiempo tanto el moldeamiento de la mezcla plástica en formas de dosificación como una envoltura y/o un empaquetado de la forma de dosificación, según lo descrito en WO-96/19963, que se incorpora aquí por referencia.

La presente invención además se refiere al uso de una base de formulación de la invención para administración, y en particular para administración oral de al menos un ingrediente activo soluble en agua, especialmente heparina, glicosaminoglicano o heparinoide. El propósito de este uso es, en particular, mejorar el efecto farmacológico del componente de ingrediente activo. Así, este uso comprende en particular un proceso para mejorar el efecto farmacológico del componente del ingrediente activo, para su administración, y en particular para administración oral de al menos una heparina, glicosaminoglicano o heparinoide, usando una base de la formulación de la invención. Esto exige introducir al menos una heparina, glicosaminoglicano o heparinoide a esta base de formulación, usando preferiblemente uno de los procesos descritos arriba. En particular, la matriz polimérica de la base de la formulación sirve para recibir al menos un lípido en la producción de una formulación sólida de la invención para mejorar el efecto farmacológico del componente de ingrediente activo. El mejoramiento en el efecto farmacológico se aplica particularmente a la administración oral de la formulación que contiene heparina, glicosaminoglicano y/o heparinoide a un mamífero, en particular un ser humano, un animal agrícola o doméstico.

La matriz polimérica se moldea por el componente polimérico descrito arriba o al menos una parte del mismo. Al menos un lípido, que es un componente del componente de lípido descrito arriba, se incorpora a esta matriz polimérica. Se prefiere particularmente que la incorporación dé lugar a una dispersión esencialmente molecular del lípido a la matriz polimérica. Una distribución homogénea del lípido en la matriz es ventajosa, especialmente en lo referente a las características que promueven el ingrediente activo de lípido. Estas ventajas se pueden alcanzar incluso sin que el ingrediente activo esté en una dispersión molecular. Los lípidos que se pueden utilizar para mejorar el efecto farmacológico del ingrediente activo son conocidos por el técnico en la materia, entre otros, como promotores de la absorción. El técnico puede seleccionar al menos la parte del componente de lípido por ejemplo entre de ellos. Además, la referencia se hace a las declaraciones arriba en la conexión con la descripción del componente de lípido.

El uso según la invención es particularmente ventajoso siempre que los ingredientes activos deban ser administrados de tal manera que pueda ocurrir un efecto promotor del ingrediente activo en la administración simultánea de lípidos. Esto se refiere en particular a las rutas de administración que incluyen el tracto gastrointestinal, es decir, en particular, administración enteral, especialmente rectal y, preferiblemente, oral. El uso según la invención es muy particularmente ventajoso cuando un ingrediente activo a administrar se puede utilizar solamente de manera inadecuada por esta ruta sin medidas adecuadas tales como la adición de al menos un lípido. Éste es el caso con ingredientes activos solubles en agua tales como heparinas, glicosaminoglicanos y heparinoides.

Las formas de medicamento de la invención, y así una cantidad eficaz de ingrediente activo, se administran al individuo bajo tratamiento, preferiblemente a un mamífero, en particular un ser humano, y también un animal agrícola o doméstico. Si tal tratamiento está indicado y qué forma debe tomar depende del caso individual y está conforme a la evaluación médica (diagnóstico) que incluye señales, síntomas y/o disfunciones presentes, los riesgos de desarrollar ciertas señales, síntomas y/o disfunciones, y otros factores. Las formas de medicamento de la invención se administran generalmente una o más veces al día juntas o alternativamente con otros productos de una manera tal que un individuo a ser tratado reciba una dosis diaria en una cantidad que haga posible la terapia.

Las formulaciones de la invención se utilizan principalmente como anticoagulantes. Esto incluye la profilaxis y la terapia de los desórdenes tromboembólicos, por ejemplo las trombosis y embolias arteriales y venosas, tratamientos tempranos y a largo plazo del infarto del miocardio, en particular cuando hay un riesgo creciente de complicaciones tromboembólicas, profilaxis pre- y postoperatoria de la trombosis para prevenir trombosis en la circulación extracorporal, por ejemplo durante la hemodiálisis y la hemofiltración, la consunción coagulopática especialmente en la fase de la hipercoagulación, y los estados similares en los cuales se indica un efecto inhibitorio de la coagulación de la sangre. Los ejemplos de otros campos de la indicación son trombosis profundas de la vena, embolia pulmonar, desórdenes cardiovasculares, angina inestable, infarto del miocardio, apoplejía, arritmia, inflamaciones, artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, enfermedades inflamatorias del intestino, retinopatía diabética, nefropatía diabética, rechazo de trasplantes, inhibición de la angiogénesis, inhibición de las metástasis y cáncer.

La presente invención se ilustrará ahora, sin restringirse, por medios de los siguientes ejemplos.

La figura 1 muestra la concentración de heparina sobre el endotelio de la vena cava y la aorta abdominal de ratas macho de Wistar después de administración intragástrica del placebo (0), de una heparina (reviparina) de peso molecular más bajo y de las formulaciones E1 y E2 de la invención;

La figura 2 muestra la incidencia de trombosis en ratas macho Wistar después de la administración del placebo (0), de una heparina (reviparina) de peso molecular más bajo y de las formulaciones E1 y E2 de la invención.

Ejemplo 1

En un extrusora de tornillo gemelo de laboratorio (de Haake, diámetro del tornillo de 16 milímetros) se extrudieron una mezcla de 20% en peso de LMWH (heparina de bajo peso molecular, distribución del peso molecular 2 000 a 10 000; reviparina), 64% en peso de Kollidon®VA-64, 16% en peso de ácido oleico y 1% en peso de Aerosil200 a una temperatura de 110°C para producir un fundido homogéneo blanco que, después de enfriarse, fue molido en un molino de laboratorio. El polvo granular resultante E1 fue disuelto en agua para formar una emulsión. El tamaño de las gotitas de la emulsión en esta preparación se midió con un instrumento de Mastersizer (de Malvern, Reino Unido). El 90% de las partículas tenían tamaños por debajo de 25 \mum, el 50% de las partículas eran más pequeñas de 1.8 \mum (distribución bimodal).

Ejemplo 2

En analogía al ejemplo 1, se extrudieron una mezcla de 20% en peso de LMWH (heparina de peso molecular bajo, distribución del peso molecular 2 000 a 10 000; reviparina), 70% en peso de la hidroxipropicelulosa (KIucel® EF), 10% en peso de ácido oleico y 1% en peso de Aerosil 200 a una temperatura de 130°C. Un fundido blanco fue obtenido y se puso sólido después de enfriarse, y fue molido en un molino de laboratorio hasta un polvo granular E2 soluble en agua para formar una emulsión. El tamaño de las gotitas de la emulsión en esta preparación fue medido usando un instrumento de Mastersizer (de Malvern, Reino Unido). El 90% de las partículas tenían tamaños por debajo de 32 \mum, y el 50% de las partículas eran más pequeñas de 12 \mum.

Ejemplo 3

Extrusión en analogía al ejemplo 1 pero con el 20% en peso de sulfato de dextran (de ICN) en lugar de LMWH a 110°C dio lugar a un extrudido de color marfil que, después de enfriarse, fue molido en un molino.

Ejemplo 4

Extrusión en analogía al ejemplo 2 pero con el 20% en peso de sulfato de dextran (ICN) en lugar de LMWH a 150°C dio lugar a un extrudido amarillento pálido que, después de enfriarse, fue molido en un molino.

Ejemplo 5

Una mezcla de 20% en peso de ácido palmítico y 20% en peso de ácido oleico fue licuada totalmente en un recipiente calentado a una temperatura de 70°C, y 3% en peso de hidroxipropicelulosa y 57% en peso de heparina de peso molecular bajo fueron incorporados de manera homogénea por revolviendo/amasando. La mezcla fue empacada en cápsulas duras de gelatina mientras que aún estaba caliente.

Ejemplo 6

La reviparina incorporada en los ejemplos 1 y 2 tiene originalmente una actividad específica anti-Xa de 136 IU/mg. La comprobación a continuación del contenido de reviparina en el extrudido tuvo lugar por HPLC, y la actividad biológica de la reviparina extrudida fue medida como el efecto inhibitorio sobre el factor de coagulación Xa mediante el método de TEIEN, de A. N. et al.: Análisis de heparina en plasma usando un substrato cromogénico, Thromb. Res. 8. 413-416 (1976). Así, resulta que los extrudidos E1 y E2 con contenidos de ingrediente activo de 23.4% y 17.7% respectivamente tuvieron actividades de 31.3 IU/mg y de 24.1 IU/mg, respectivamente. Esto corresponde a 98 y a 100%, respectivamente, de la actividad original.

Ejemplo 7

El extrudido fundido E1 o E2, reviparina o placebo (solución salina) se administró vía intragástrica mediante gavaje a ratas macho Wistar. 20 animales fueron utilizados en cada grupo de la sustancia. La dosis de la sustancia activa fue en cada caso de 0.025 mg/kg de peso corporal. 4 horas después de la administración de las sustancias de prueba, la vena cava y la aorta abdominal fueron quitadas de los animales bajo anestesia. El endotelio de los vasos sanguíneos fue procesado como se describe por Hiebert y Jaques (Artery, 2, 26, 1976). El contenido de reviparina enlazada al endotelio fue determinado mediante electroforesis del gel de agarosa según lo descrito por Jaques et al. (J. Lab Clin Med, 115, 422, 1990). Se encontraron concentraciones perceptiblemente más altas de reviparina en el endotelio después de la administración de E1 y E2.

Ejemplo 8

Se anestesiaron brevemente ratas macho Wistar. Después de que la piel sobre la vena yugular hubiera sido abierta, se aplicaron 5 gotas de una solución de formalina/metanol (10/65% por el volumen). Según lo descrito por Blake et al. (J. Clin. Path., 12, 118, 1959) esto químicamente induce una trombosis. 4 horas después de la inducción de la trombosis, la vena yugular fue examinada para verificar la presencia de un coágulo duro. 20 animales fueron utilizados en cada grupo. El extrudido E1 o E2, reviparina o placebo (solución salina) fueron administrados intragástricamente mediante gavaje a los animales del experimento 24 horas antes de la inducción del trombo. La dosis fue de 7.5 mg/kg de peso corporal.

La incidencia de trombosis en cada grupo fue utilizada para la evaluación (fig. 2). Fue encontrado que la inhibición de la formación del trombo después de la administración de extrudido E1 y E2 fue claramente más alta que después de la administración de reviparina solamente.

Claims

1. Una formulación sólida o semisólida que comprende

i) 5-40% en peso de un componente ingrediente activo formado a partir de al menos una heparina, un componente activo formado de al menos una heparina, glicosaminoglicano o heparinoide y opcionalmente al menos otro ingrediente activo;

ii) un componente lípido formado de al menos un lípido, donde el componente lípido tienen un valor de HLB que no excede de 12;

iii) 10-80% en peso de un componente polimérico sólido formado de uno o más polímeros seleccionados de polivinilpirrolidonas, copolímeros de vinilpirrolidona y acetato de vinilo, hidroxialquilcelulosas,

hidroxialquilalquilcelulosas, ftalatos de celulosa y resinas (met)acrílicas; y

iv) opcionalmente al menos otro excipiente farmacéuticamente aceptable, donde la formulación comprende menos de 1% en peso de agua.

2. La formulación de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque la heparina es una heparina de bajo peso molecular.

3. La formulación de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque el contenido de cristales ingredientes activos en menos de 5%.

4. La formulación de acuerdo con la reivindicación 3, caracterizada porque la formulación está substancialmente libre de cristales ingredientes activos.

5. La formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 4, caracterizada porque al menos un lípido del componente lípido se selecciona de ácidos grasos, triglicéridos, diglicéridos y monoglicéridos.

6. La formulación de acuerdo con reivindicación 5, caracterizada porque el ácido graso es insaturado.

7. La formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 6, caracterizada porque el componente lípido tiene un HLB que no excede 8.

8. La formulación tal como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 7, caracterizada porque el componente lípido tienen un punto de fusión de menos de 30°C.

9. La formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 8, caracterizada porque al menos parte del componente lípido está en forma de dispersión molecular.

10. La formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 9, caracterizada porque comprende desde 3 hasta 50% en peso de componente lípido.

11. La formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 10, caracterizada porque el contenido del componente lípido no excede 40% en peso con respecto al componente polimérico.

12. La formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 11, caracterizada porque al menos parte del componente lípido está en forma de una dispersión molecular en el componente polimérico.

13. La formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 12, caracterizada porque la formulación comprende menos de 1% en peso de un excipiente de superficie activa con un HLB de más de 15.

14. La formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 13, caracterizada porque es sólida.

15. Una formulación sólida con un contenido de agua de menos de 1% en peso, que comprende

i) 5-40% en peso de heparina de bajo peso molecular con un peso molecular promedio ponderado de alrededor de 500 hasta alrededor de 10 000;

ii) al menos un ácido graso insaturado que se selecciona de ácido oleico, ácido linoleico y/o ácido linolénico, o mono- o diglicéridos correspondientes;

iii) 10-80% en peso de un componente polimérico formado de uno o más polímeros seleccionados de polivinilpirrolidonas, copolímeros de vinilpirrolidona con acetato de vinilo, hidroxipropilcelulosas

o hidroxipropilmetilcelulosas; y

iv) opcionalmente al menos otro excipiente.

16. La formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 15, caracterizada porque el otro excipiente se selecciona de materiales de relleno, lubricantes, agentes deslizantes, agentes separadores, reguladores de flujo, tintes, estabilizadores, plastificantes, preservantes, desintegrantes, adsorbentes, agentes desenmoldantes y surfactantes.

17. La formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 16, caracterizada porque se puede obtener mediante extrusión en fundido de una mezcla que comprende componentes i), ii), iii) y opcionalmente iv).

18. La formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 17, para uso en calidad de forma de medicamento para administración oral de al menos una heparina, glicosaminoglicano o heparinoide.