CN1241552C - 用于载药的魔芋葡甘聚糖－海藻酸钙微球及制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种魔芋葡甘聚糖-海藻酸钙微球及制备方法。所述的微球是单一核结构或核壳结构，核材是魔芋葡甘聚糖与海藻酸钙组成的复合物，壳材是壳聚糖-海藻酸钙聚电解质膜。制备过程将魔芋葡甘聚糖-海藻酸钠混合水溶胶，滴加入CaCl2水溶液或壳聚糖-CaCl2水溶液中，所得球形物水洗干燥，得到魔芋葡甘聚糖-海藻酸钙微球或者得到魔芋葡甘聚糖-海藻酸钙-壳聚糖微球。本发明的优点在于药物缓释性能明显提高，如相比海藻酸钙-壳聚糖微球，胰岛素从魔芋葡甘聚糖-海藻酸钙-壳聚糖微球释放，释放时间可从1小时增加到3小时；通过改变魔芋葡甘聚糖含量、凝胶离子浓度、壳聚糖分子量与壳聚糖浓度等条件，易于控制药物的缓释与控释；微球制备工艺简单，生产成本低，易于规模化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种魔芋葡甘聚糖-海藻酸钙微球及制备方法，属于用于载药的微球制备技术。
背景技术
天然多糖作为药物缓释材料，具有生物相容性良好等特点，已得到广泛的研究与应用。海藻酸是从褐藻中提取的一种酸性多糖，由古洛糖醛酸(记为G段)与其立体异构体甘露糖醛酸(记为M段)两种结构单元以三种方式(即MM段、GG段和MG段)通过α(1-4)糖苷键链接而成的线性嵌段共聚物。其可在二价金属离子水溶液中形成水凝胶，制备条件温和，适于包埋蛋白质、酶与细胞等活性物质。此外，其具有良好的生物相容性与生物粘附性，使其作为粘膜给药载体具有一定的优势。另外，海藻酸是一种聚阴离子聚电解质，所形成的凝胶具有多孔结构，通过调节制备条件，可方便地改善药物缓释性能，如采用不同凝胶离子、添加其它材料或覆膜等。
海藻酸在pH＝5到pH＝10之间化学性能稳定。在低pH值介质中，海藻酸分子量会降低，使其再次放在中性介质中会迅速释放包埋物。因此当海藻酸凝胶作为口服药物缓释材料时，在酸性胃液中，虽然由于酸沉现象，海藻酸凝胶的溶胀度较小，药物的释放度较低，但进入中性的肠液后，由于酸的水解，海藻酸将失去凝胶离子迅速降解释放药物，有可能造成药物的爆释。
目前，改善海藻酸凝胶对药物释放特性的主要方法是在海藻酸凝胶表面覆聚-L-赖氨酸(PLL)或壳聚糖膜，这将在凝胶表面形成一层较为致密的聚电解质膜，可减少药物的释放孔径、提高凝胶强度与抗酸性。近期，有研究者报道，用海藻酸与果胶作为核心高分子材料，PLL覆膜制备微胶囊，取得了较好的效果。果胶有助于形成强度更好的胶囊，且能抵抗酸性溶液，并可在碱性条件下控制药物释放。果胶是一种膳食纤维，其在体内不能被消化酶等分解利用，仅在大肠中作为部分菌体的底物，不同于海藻酸在胃酸中降解，这可能是其能抵抗酸性溶液的原因。改变海藻酸与甲氧基果胶的比例及凝胶速率，将会影响颗粒的大小、稳定性、pH响应性、载药量及释放速率。此外，在将海藻酸制成片剂的过程中，加入角叉胶、果胶、羧甲基纤维素钠、黄耆胶及羟丙基甲基纤维素作为添加剂，片剂将具有很好的物理性质且能较好的控制双氯酚酸钠的释放。因此利用海藻酸与其他多糖的相互作用，将是改善海藻酸凝胶缓释性能的有效方法。
魔芋葡甘聚糖是从天然产物魔芋中提取的一种由D-葡萄糖和D-甘露糖以β-1，4糖苷键连接起来的大分子杂多糖。魔芋葡甘聚糖不带电荷，吸水性强，吸水可膨胀80～100倍。溶于水后，形成粘稠溶胶，具有独特的胶凝性，良好的流变性与增稠性。魔芋葡甘聚糖是膳食纤维中具有代表性的低热、低脂可溶性多糖，在胃肠中不能被人体消化酶分解利用，仅在大肠内部分消化，相比果胶等来源广泛价格低廉。现代医学研究表明，魔芋葡甘聚糖及其低聚糖对人体具有预防和治疗糖尿病和心血管疾病等作用。目前国内外主要将魔芋葡甘聚糖及其低聚糖用作食品初级原料或保健产品，将魔芋葡甘聚糖作为药物缓释载体还较少。
发明内容
本发明的目的在于提供一种魔芋葡甘聚糖-海藻酸钙微球及制备方法。该技术制备的微球用于载药，具有提高药物缓释性和药效力的特点，其制备过程简单。
本发明是通过下述技术方案加以实现的，用于载药的魔芋葡甘聚糖-海藻酸钙微球，其特征在于，微球粒径小于3mm，该微球是单一核结构，它的材质是魔芋葡甘聚糖与海藻酸钙组成的复合物，魔芋葡甘聚糖与海藻酸钙的重量比为1∶2-1∶9；或者该微球是核壳型，它的核材是魔芋葡甘聚糖与海藻酸钙组成的复合物，魔芋葡甘聚糖与海藻酸钙的重量比为1∶2-1∶9，它的壳材是壳聚糖-海藻酸钙聚电解质膜，其中壳聚糖分子量20-150万。
上述微球的制备方法，其特征在于包括下列过程：
(1)配置魔芋葡甘聚糖-海藻酸钠混合水溶胶，魔芋葡甘聚糖与海藻酸钠的重量比为1∶2-1∶8，海藻酸钠含量为1-4％，该混合溶胶pH＝5-6；
(2)将上述魔芋葡甘聚糖-海藻酸钠混合水溶胶，以微小液滴形式加入0.1-0.4MCaCl2水溶液中，轻微搅拌15-60min后，过滤，所得球形物水洗后，25-50℃干燥，得到魔芋葡甘聚糖-海藻酸钙微球；或者将魔芋葡甘聚糖-海藻酸钠混合水溶胶，以微小液滴形式加入壳聚糖-CaCl2水溶液中，溶液中壳聚糖分子量20-150万，CaCl2浓度为0.1-0.4M，过滤，所得球形物水洗后，25-50℃干燥，得到魔芋葡甘聚糖-海藻酸钙-壳聚糖微球。
在上述微球制备过程中，在魔芋葡甘聚糖-海藻酸钠混合水溶胶中按剂量加入药物，便可得到魔芋葡甘聚糖-海藻酸钙的药物缓释微球，或得到魔芋葡甘聚糖-海藻酸钙-壳聚糖的药物缓释微球。
本发明的优点，同现有海藻酸钙-壳聚糖微球相比，它的药物缓释性能明显提高，如载胰岛素微球，在模拟胃液中处理4小时后，微球再次放置在模拟肠液中，胰岛素从现有海藻酸钙-壳聚糖微球释放，释放时间为1小时，而从本发明魔芋葡甘聚糖-海藻酸钙-壳聚糖微球释放，释放时间增加到3小时；此外，可通过改变魔芋葡甘聚糖含量、凝胶离子浓度、壳聚糖分子量与壳聚糖浓度等制备条件，可方便的调节微球的缓释效果以及在胃肠内控释能力；本发明微球成本低，制备工艺简单，条件温和，从蛋白类活性药物到疏水性合成药物均适合包埋控释，适于规模化生产。
附图说明
图1为本发明制备的湿态魔芋葡甘聚糖-海藻酸钙微球照片。
图2为五种不同材质微球的红外谱图。图中：a为海藻酸钙微球红外曲线；b为海藻酸钙-壳聚糖微球红外曲线；c为魔芋葡甘聚糖-海藻酸钙微球红外曲线；d为魔芋葡甘聚糖-海藻酸钙-壳聚糖微球红外曲线；e为魔芋葡甘聚糖红外曲线。
图3为海藻酸钙-壳聚糖微球冷冻干燥后断面电镜照片。
图4为本发明制备的魔芋葡甘聚糖-海藻酸钙-壳聚糖微球冷冻干燥后断面电镜照片。
图5两种未覆壳聚糖膜载牛血清白蛋白微球，在模拟胃液中处理4小时后，牛血清白蛋白在模拟肠液中的释放曲线图，图中：■为牛血清白蛋白从海藻酸钙微球释放曲线；●为牛血清白蛋白从海藻酸钙-魔芋葡甘聚糖微球释放曲线。
图6两种覆壳聚糖膜载胰岛素微球，在模拟胃液中处理4小时后，胰岛素在模拟肠液中的释放曲线图，图中：■为胰岛素从海藻酸钙-壳聚糖微球释放曲线；●为胰岛素从海藻酸钙-魔芋葡甘聚糖-壳聚糖微球释放曲线。
具体实施方式
实例1
2g海藻酸钠溶于100ml去离子水中或2g海藻酸钠与0.5g魔芋葡甘聚糖溶于100ml去离子水中，将海藻酸钠溶胶或混合溶胶以微小液滴形式滴入浓度为0.2M的氯化钙溶液中，凝胶30分钟，过滤洗涤，可得到海藻酸钙微球或表面光滑、粒径均匀与球形度良好的魔芋葡甘聚糖-海藻酸钙微球(图1)。由魔芋葡甘聚糖-海藻酸钙微球红外吸收曲线，可发现由于海藻酸与魔芋葡甘聚糖间微弱的氢键与静电相互作用，在魔芋葡甘聚糖-海藻酸钙微球外曲线中一些吸收峰消失或出现了一些新的吸收峰(图2)。
实例2
2g海藻酸钠与0.5g魔芋葡甘聚糖溶于100ml去离子水中，将混合溶胶以微小液滴形式滴入0.2M CaCl2水溶液中或CaCl2浓度为0.2M、壳聚糖浓度为0.5％(w/v)、壳聚糖分子量为8.55×106的壳聚糖氯化钙溶液中，凝胶30分钟，过滤洗涤，可得到海藻酸钙-壳聚糖微球或具有较高强度与良好控释性能的魔芋葡甘聚糖-海藻酸钙-壳聚糖微球。从魔芋葡甘聚糖-海藻酸钙-壳聚糖微球的红外吸收曲线看(图2)，大部分的吸收峰都变得较弱，这主要是由于海藻酸、魔芋葡甘聚糖与壳聚糖间的多种相互作用造成的。此外未添加魔芋葡甘聚糖与添加魔芋葡甘聚糖的微球凝胶结构明显不同(图3、图4)，这主要是由于魔芋葡甘聚糖的填充，以及海藻酸、魔芋葡甘聚糖与壳聚糖间的多种相互作用造成的。
实例3
将2g海藻酸钠与0.5g魔芋葡甘聚糖溶于100ml去离子水中，将混合溶胶以微小液滴形式滴入CaCl2浓度为0.2M、壳聚糖浓度为0.25％(w/v)、分子量为5.87×106的壳聚糖氯化钙溶液中，凝胶30分钟，过滤洗涤，可得到覆壳聚糖分子量较小的魔芋葡甘聚糖-海藻酸钙-壳聚糖微球。
实例4
依据实例1中微球的制备过程，在海藻酸钠溶胶和魔芋葡甘聚糖-海藻酸钠混合溶胶中分别加入牛血清白蛋白(牛血清白蛋白含量为3mg/ml)制备微球，25℃干燥，可得载牛血清白蛋白的海藻酸钙微球和魔芋葡甘聚糖-海藻酸钙微球。在模拟胃液中处理4h，海藻酸钙微球与魔芋葡甘聚糖-海藻酸钙微球中牛血清白蛋白的释放率分别为21.7％与9.6％，表明添加魔芋葡甘聚糖得微球可有效减少牛血清白蛋白在模拟胃液中的泄漏与失活。微球再次放置在模拟肠液中，牛血清白蛋白的释放见图5。由图可知添加魔芋葡甘聚糖的体系缓释效果明显增强，牛血清白蛋白释放时间由40分钟增加到1小时。
实例5
依据实例2中微球的制备过程，在海藻酸钠溶胶和魔芋葡甘聚糖-海藻酸钠混合溶胶中分别加入胰岛素(胰岛素含量为3mg/ml)制备微球，25℃干燥，可得载胰岛素的海藻酸钙-壳聚糖微球和魔芋葡甘聚糖-海藻酸钙-壳聚糖微球。在模拟胃液中处理4h，海藻酸钙-壳聚糖微球与魔芋葡甘聚糖-海藻酸钙-壳聚糖微球中胰岛素的释放率分别为6.2％与14.6％，表明覆壳聚糖可有效减少胰岛素在模拟胃液中的泄漏与失活。微球再次放置在模拟肠液中，胰岛素的释放见图6。由图可知添加魔芋葡甘聚糖的体系缓释效果明显增强，胰岛素释放时间由1小时增加到3小时。
Claims (3)
1.一种用于载药的魔芋葡甘聚糖-海藻酸钙微球，其特征在于：微球粒径小于3mm，该微球是单一核结构，它的材质是魔芋葡甘聚糖与海藻酸钙组成的复合物，魔芋葡甘聚糖与海藻酸钙的重量比为1∶2-1∶9；或者该微球是核壳型，它的核材是魔芋葡甘聚糖与海藻酸钙组成的复合物，魔芋葡甘聚糖与海藻酸钙的重量比为1∶2-1∶9，它的壳材是壳聚糖-海藻酸钙聚电解质膜，其中壳聚糖分子量20-150万。
2.一种制备按权利要求1所述微球的方法，其特征在于包括下列过程：
(1)配置魔芋葡甘聚糖-海藻酸钠混合水溶胶，魔芋葡甘聚糖与海藻酸钠的重量比为1∶2-1∶8，海藻酸钠含量为1-4％，该混合溶胶pH＝5-6；
(2)将上述魔芋葡甘聚糖-海藻酸钠混合水溶胶，以微小液滴形式加入0.1-0.4MCaCl2水溶液中，轻微搅拌15-60min后，过滤，所得球形物水洗后，25-50℃干燥，得到魔芋葡甘聚糖-海藻酸钙微球；或者将魔芋葡甘聚糖-海藻酸钠混合水溶胶，以微小液滴形式加入壳聚糖-CaCl2水溶液中，溶液中壳聚糖分子量20-150万，CaCl2浓度为0.1-0.4M，过滤，所得球形物水洗后，25-50℃干燥，得到魔芋葡甘聚糖-海藻酸钙-壳聚糖微球。
3.按权利要求2所述的微球制备方法，其特征在于，在制备过程中，将魔芋葡甘聚糖-海藻酸钠混合水溶胶中按剂量加入药物，便可得到魔芋葡甘聚糖-海藻酸钙的药物缓释微球，或得到魔芋葡甘聚糖-海藻酸钙-壳聚糖的药物缓释微球。
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