CN114668728B - 魔芋葡甘聚糖海藻酸钠复合载药微球及其制备方法和应用 - Google Patents

魔芋葡甘聚糖海藻酸钠复合载药微球及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种魔芋葡甘聚糖海藻酸钠复合载药微球及其制备方法和应用，该复合载药微球的制备方法，包括以下步骤：将魔芋葡甘聚糖溶液和海藻酸钠溶液混合后加入凹凸棒石，搅拌，再加入氟尿嘧啶，搅拌，然后利用注射器将溶液注入至CaCl2溶液中，形成微球，再将微球转入至戊二醛溶液中反应，洗涤，干燥。本发明通过在天然高分子材料中添加无机矿物凹凸棒石来增加其对药物的封装和控释，通过简单的凝胶方法制备复合材料，氟尿嘧啶的包封率达到效率较大，并且能够明显降低5‑FU在模拟溶液中的突释现象；本发明的制备方法简单，材料来原丰富，热稳定性好，生物相容性好，并且药物包封率高，制备得到得到的复合载药微球缓释效果明显。

Description

魔芋葡甘聚糖海藻酸钠复合载药微球及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及药物载体技术领域，尤其涉及一种魔芋葡甘聚糖海藻酸钠复合载药微球及其制备方法和应用。
背景技术
氟尿嘧啶(5-FU)是一种亲水性抗癌药，常用于治疗固体乳腺、结肠直肠、肝脏、颈部和脑部肿瘤。它可用于安全地与大多数其他化学治疗剂联合治疗，这使它成为被广泛接受的化疗药物。但5-FU的缺点之一是新陈代谢速度快，这需要频繁给药以维持所需的血清浓度水平，所以制备合适的缓释载体可以有效地克服这些限制。
国内外5-FU的药物载体已经有一定的研究。例如现有技术公开了一种5-FU缓慢加入到壳聚糖溶液中，通过加入三聚磷酸钠交联成球，最后收集下层沉淀洗涤得到5-FU/壳聚糖纳米载药微球，微球的载药量高缓释性能良好，对肿瘤细胞杀伤力强。现有技术还公开了一种以聚乳酸为包覆材料，以二氧化硅或介孔二氧化硅为载体，利用二氧化硅的吸附性能，吸附5-FU形成载药微球，微球表面光滑不黏连，直径分布均匀，并且具有显著的长效缓释作用和组织靶向性。
上述5-FU载药基体虽然都有各自的优势，但都存在制备方法复杂，热稳定性能差，载体制备过程中涉及到一些可降解和不可降解的生物材料作为药物的载体，可降解的材料属于人工合成领域，其适用范围比较局限，而不可降解的生物材料，会因为纳米粒子的特殊性在人体内产生毒副作用，有的制备方法甚至使用了大量的有机试剂，这些对于生物相容性而言都存在一定问题。
发明内容
有鉴于此，本发明提出了一种魔芋葡甘聚糖海藻酸钠复合载药微球及其制备方法和应用，以解决或部分解决现有技术中存在的问题。
第一方面，本发明提供了一种魔芋葡甘聚糖海藻酸钠复合载药微球的制备方法，包括以下步骤：
将魔芋葡甘聚糖溶液和海藻酸钠溶液混合后得到第一混合溶液；
将凹凸棒石加入至第一混合溶液中，搅拌均匀，得到第二混合溶液；
将氟尿嘧啶加入至第二混合溶液中，搅拌，然后利用注射器将溶液注入至CaCl2溶液中，形成微球，再将微球转入至戊二醛溶液中进行交联反应，洗涤，干燥即得魔芋葡甘聚糖海藻酸钠复合载药微球。
优选的是，所述的魔芋葡甘聚糖海藻酸钠复合载药微球的制备方法，将氟尿嘧啶加入至第二混合溶液之前还包括将第二混合溶液pH调至10～12。
优选的是，所述的魔芋葡甘聚糖海藻酸钠复合载药微球的制备方法，使用0.1～0.2mol/L的NaOH溶液将第二混合溶液pH调至10～12。
优选的是，所述的魔芋葡甘聚糖海藻酸钠复合载药微球的制备方法，所述魔芋葡甘聚糖溶液的质量浓度为0.5～2％；所述海藻酸钠溶液的质量浓度为2～4％。
优选的是，所述的魔芋葡甘聚糖海藻酸钠复合载药微球的制备方法，所述魔芋葡甘聚糖溶液和海藻酸钠溶液的体积比为1:(6～12)。
优选的是，所述的魔芋葡甘聚糖海藻酸钠复合载药微球的制备方法，所述凹凸棒石与所述氟尿嘧啶的质量比为(200～800):(50～150)。
优选的是，所述的魔芋葡甘聚糖海藻酸钠复合载药微球的制备方法，CaCl2溶液的质量浓度为1～3％。
优选的是，所述的魔芋葡甘聚糖海藻酸钠复合载药微球的制备方法，将氟尿嘧啶加入至第二混合溶液中，搅拌，然后利用注射器将溶液注入至CaCl2溶液中，形成微球，再将微球转入至戊二醛溶液中进行交联反应具体为：将氟尿嘧啶加入至第二混合溶液中，搅拌10min～15h，然后使用内径为0.3～0.9mm的注射器将溶液注入至CaCl2溶液中，形成微球，再将微球转入至质量浓度为1～2％的戊二醛溶液中交联反应1～3h。
第二方面，本发明还提供了一种魔芋葡甘聚糖海藻酸钠复合载药微球，采用任一所述的制备方法制备得到。
第三方面，本发明还提供了一种所述的魔芋葡甘聚糖海藻酸钠复合载药微球作为缓释药物的应用。
本发明的一种魔芋葡甘聚糖海藻酸钠复合载药微球及其制备方法和应用，相对于现有技术具有以下有益效果：
本发明的魔芋葡甘聚糖海藻酸钠复合载药微球的制备方法，采用的基体材料均来自天然产物，通过在天然高分子材料中添加无机矿物凹凸棒石(ATP)来增加其对药物的封装和控释，充分利用了ATP比表面积大、化学稳定性好、吸附力强和天然高分子材料生物相容性好的优点，通过简单的凝胶方法制备复合材料，氟尿嘧啶(5-FU)的包封率达到效率较大，并且能够明显降低5-FU在模拟溶液中的突释现象；本发明的制备方法简单，材料来原丰富，热稳定性好，生物相容性好，并且药物包封率高，制备得到得到的复合载药微球缓释效果明显。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单的介绍。显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本发明的魔芋葡甘聚糖海藻酸钠复合载药微球的制备方法示意图；
图2为不同的pH下、以及搅拌时间下凹凸棒石(ATP)对氟尿嘧啶(5-FU)吸附影响；
图3为不同复合材料的热重图；
图4为不同复合材料的X-射线粉末衍射图；
图5为本发明实施例3制备得到的魔芋葡甘聚糖海藻酸钠复合载药微球的表面形貌图；
图6为本发明实施例3制备得到的魔芋葡甘聚糖海藻酸钠复合载药微球的内部微观结构图；
图7为本发明实施例3制备得到的魔芋葡甘聚糖海藻酸钠复合载药微球的EDS图谱；
图8为不同ATP添加量的复合载药微球的释药性能图。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。通常在此处附图中描述和示出的本发明实施例的组件可以以各种不同的配置来布置和设计。
下面将结合本发明实施方式，对本发明实施方式中的技术方案进行清楚、完整的描述，显然，所描述的实施方式仅仅是本发明一部分实施方式，而不是全部的实施方式。基于本发明中的实施方式，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施方式，都属于本发明保护的范围。
本申请实施例提供了一种魔芋葡甘聚糖海藻酸钠复合载药微球的制备方法，包括以下步骤：
S1、将魔芋葡甘聚糖溶液和海藻酸钠溶液混合后得到第一混合溶液；
S2、将凹凸棒石加入至第一混合溶液中，搅拌均匀，得到第二混合溶液；
S3、将氟尿嘧啶加入至第二混合溶液中，搅拌，然后利用注射器将溶液注入至CaCl2溶液中，形成微球，再将微球转入至戊二醛溶液中进行交联反应，洗涤，干燥即得魔芋葡甘聚糖海藻酸钠复合载药微球。
本发明的魔芋葡甘聚糖海藻酸钠复合载药微球的制备方法，采用的基体材料均来自天然产物，通过在天然高分子材料中添加无机矿物凹凸棒石(ATP)来增加其对药物的封装和控释，充分利用了ATP比表面积大、化学稳定性好、吸附力强和天然高分子材料生物相容性好的优点，通过简单的凝胶方法制备复合材料，氟尿嘧啶(5-FU)的包封率达到效率较大，并且能够明显降低5-FU在模拟溶液中的突释现象；本发明的制备方法简单，材料来原丰富，热稳定性好，生物相容性好，并且药物包封率高，制备得到得到的复合载药微球缓释效果明显。
在一些实施例中，将氟尿嘧啶加入至第二混合溶液之前还包括将第二混合溶液pH调至10～12。
具体的，通过研究pH对凹凸棒石(ATP)吸附氟尿嘧啶(5-FU)的影响，结果表明，ATP吸附5-FU百分比随着pH值的增加而增加，并且在pH值低于7.0时，ATP吸附5-FU百分比减少，当pH大于7时ATP吸附5-FU的比率增加，5-FU与ATP相互作用的最佳pH范围是10～12，因为在此范围内5-FU与ATP的相互作用率较大。
在一些实施例中，使用0.1～0.2mol/L的NaOH溶液将第二混合溶液pH调至10～12。
在一些实施例中，魔芋葡甘聚糖溶液的质量浓度为0.5～2％；海藻酸钠溶液的质量浓度为2～4％。
具体的，将魔芋葡甘聚糖加入至水中即得到魔芋葡甘聚糖溶液，将海藻酸钠加入至水中即得海藻酸钠溶液。
在一些实施例中，魔芋葡甘聚糖溶液和海藻酸钠溶液的体积比为1:(6～12)。
在一些实施例中，凹凸棒石与氟尿嘧啶的质量比为(200～800):(50～150)。
在一些实施例中，CaCl2溶液的质量浓度为1～3％。
在一些实施例中，将氟尿嘧啶加入至第二混合溶液中，搅拌，然后利用注射器将溶液注入至CaCl2溶液中，形成微球，再将微球转入至戊二醛溶液中进行交联反应具体为：将氟尿嘧啶加入至第二混合溶液中，搅拌10min～15h，然后使用内径为0.3～0.9mm的注射器将溶液注入至CaCl2溶液中，形成微球，再将微球转入至质量浓度为1～2％的戊二醛溶液中交联反应1～3h。
具体的，在一些实施例中尿嘧啶加入至第二混合溶液中，搅拌10min～15h，优选的，搅拌60min；继续搅拌60min封装药物，是通过实验得到的结论。凹凸棒石(ATP)吸附氟尿嘧啶(5-FU)是一个离子交换过程，随着吸附时间出现吸附和解脱的过程，在30min时ATP对5-FU的吸附效率达到10.5％，800分钟内达到14％，总体趋势是增加。时间对ATP和5-FU的相互作用影响不大，本着节约时间的考虑将5-FU和ATP的相互作用时间保持为60min，此时的吸附效率相对较高。
在一些实施例中，使用内径为0.3～0.9mm的注射器将溶液注入至CaCl2溶液中，形成微球保持5～10min，再将微球转入至质量浓度为1～2％的戊二醛溶液中交联反应1～3h，通过纱布过滤收集获得的湿微球，并用去离子水洗涤3次以除去附着在微球表面的药物，最后，空气干燥以去除珠子表面的水分，然后在40℃下真空干燥至恒重。
优选的，使用内径为0.6mm的注射器。
本发明的魔芋葡甘聚糖海藻酸钠复合载药微球的制备方法，优点如下：
(1)材料来源丰富
凹凸棒石来自于江苏盱眙地区，具有品位高、储量大，已探明储量在6700万吨以上，有用粘土总量达5亿吨。海藻酸钠是从褐藻类的海带或马尾藻中提取碘和甘露醇之后的副产物，魔芋葡甘聚糖是在普通魔芋精粉的基础上进行加工提取而得的一种产品。这些材料在国内都有很大的产量，已经有研究拓宽了其应用领域，在制药领域研究相对较少，所以本发明可以提升这些产品的应用价值；
(2)制备方法简单
本发明采用滴注法，将混合溶液滴入交联溶液中即可形成复合材料，方法简单，易操作，制备过程如图1所示。图1中，KGM即魔芋葡甘聚糖、SA即海藻酸钠、ATP即凹凸棒石、5-FU即氟尿嘧啶、GA即戊二醛、湿珠子即湿微球、干珠子即最终制备的干燥后的复合载药微球。本申请制备得到的复合载药微球为球形，表面粗糙，直径大约1mm左右，与实际测量的尺寸符合，如图1的插图中尺子测量结果相同。内部形貌为复杂的聚合物和纤维交织网络，这种形貌有利于提高复合材料对药物的缓释性能，通过能量色散光谱证明复合材料中有ATP的特征元素，并且也能证明5-FU的特征元素F存在于复合材料内部。
(3)复合材料生物相容性好
本发明所用的原料不论是凹凸棒石还是海藻酸钠和魔芋葡甘聚糖，有研究已经证明其在食品，医药领域的应用，也有相应的细胞毒性试验证明这些材料的安全性。例如WeiHa,Ze-Hao Wang,Xiao-Bo Zhao,and Yan-Ping Shi等人在Macromol.Biosci.上发表的文章就证明ATP在小鼠体内是没有毒性的。海藻酸钠和魔芋葡甘聚糖在食品方面已经有大量的研究，说明复合材料的安全性是可以证明的。
(4)热稳定性好
本发明通过添加天然无机矿物凹凸棒石，复合材料的热稳定性能有提高。
(5)5-FU被吸附在ATP的孔道内。
本发明制备得到的魔芋葡甘聚糖海藻酸钠复合载药微球，5-FU被凹凸棒石吸附在其孔道内，可以通过X-射线粉末衍射图得到结论，5-FU与凹凸棒石之间的相互作用可以有效起到控制药物释放的效果。
(6)药物包封率高
(7)缓释性能良好
基于同一发明构思，本申请魔芋葡甘聚糖海藻酸钠复合载药微球作为缓释药物的应用，具体的，本申请的复合载药微球可应用于人体，由于其可以缓释5-FU药物的释放，可用于治疗固体乳腺、结肠直肠、肝脏、颈部和脑部肿瘤等。
以下进一步以具体实施例说明本申请的魔芋葡甘聚糖海藻酸钠复合载药微球的制备方法。
实施例1
本申请实施例提供了一种魔芋葡甘聚糖海藻酸钠复合载药微球的制备方法，包括以下步骤：
S1、将质量浓度为1％的魔芋葡甘聚糖溶液和质量浓度为3％的海藻酸钠溶液混合后使用磁力搅拌器搅拌2h得到第一混合溶液；其中，魔芋葡甘聚糖溶液和海藻酸钠溶液的体积比为1:9；
S2、将400mg凹凸棒石加入至第一混合溶液中，搅拌均匀，得到第二混合溶液；
S3、将第二混合溶液使用0.1mol/L NaOH溶液将混合溶液pH调成11，搅拌均匀，然后超声30分钟，然后加入100mg氟尿嘧啶加入并继续搅拌60min；然后利用内径为0.6mm的注射器将溶液注入至质量浓度为2％的CaCl2溶液中，将形成微球的保持5min，再将微球转入至质量为2％的戊二醛溶液中交联反应2h，过滤后用去离子水洗涤，空气干燥过夜以去除微球表面的水分，然后在40℃下真空干燥至恒重，即得魔芋葡甘聚糖海藻酸钠复合载药微球。
将实施例1中制备得到的复合载药微球准确称取100mg放入100mL pH为7.4的磷酸盐缓冲溶液24h，用紫外分光光度计测量λ为266nm处的吸光度，分别测三次，利用吸光度和标准曲线计算复合载药微球对氟尿嘧啶(5-FU)的实际载药量，然后通过公式：包封率＝实际载药量/理论载药量*100％，计算得到复合微球的包封率，结果取平均值并计算标准差。结果如表1所示，平均包封率可以达到72.87％±2.12％。
结果如表1所示，平均包封率可以达到59.1±1.54％。
表1-实施例1中的复合载药微球对氟尿嘧啶(5-FU)的包封率测试结果
Figure BDA0003601644220000081
实施例2
本申请实施例提供了一种魔芋葡甘聚糖海藻酸钠复合载药微球的制备方法，包括以下步骤：
S1、将质量浓度为1％的魔芋葡甘聚糖溶液和质量浓度为3％的海藻酸钠溶液混合后使用磁力搅拌器搅拌2h得到第一混合溶液；其中，魔芋葡甘聚糖溶液和海藻酸钠溶液的体积比为1:9；
S2、将200mg凹凸棒石加入至第一混合溶液中，搅拌均匀，得到第二混合溶液；
S3、将第二混合溶液使用0.1mol/L NaOH溶液将混合溶液pH调成12，搅拌均匀，然后超声30分钟，然后加入150mg氟尿嘧啶加入并继续搅拌60min；然后利用内径为0.6mm的注射器将溶液注入至质量浓度为2％的CaCl2溶液中，将形成微球的保持5min，再将微球转入至质量为2％的戊二醛溶液中交联反应2h，过滤后用去离子水洗涤，空气干燥过夜以去除微球表面的水分，然后在40℃下真空干燥至恒重，即得魔芋葡甘聚糖海藻酸钠复合载药微球。
将实施例2中制备得到的复合载药微球准确称取100mg放入100mL pH为7.4的磷酸盐缓冲溶液24h，用紫外分光光度计测量λ为266nm处的吸光度，分别测三次，利用吸光度和标准曲线计算复合载药微球对氟尿嘧啶(5-FU)的实际载药量，然后通过公式：包封率＝实际载药量/理论载药量*100％，计算得到复合微球的包封率，结果取平均值并计算标准差。结果如表2所示，平均包封率可以达到57.75％±1.93％。
表2-实施例2中的复合载药微球对氟尿嘧啶(5-FU)的包封率测试结果
Figure BDA0003601644220000091
实施例3
本申请实施例提供了一种魔芋葡甘聚糖海藻酸钠复合载药微球的制备方法，包括以下步骤：
S1、将质量浓度为1％的魔芋葡甘聚糖溶液和质量浓度为3％的海藻酸钠溶液混合后使用磁力搅拌器搅拌2h得到第一混合溶液；其中，魔芋葡甘聚糖溶液和海藻酸钠溶液的体积比为1:9；
S2、将400mg凹凸棒石加入至第一混合溶液中，搅拌均匀，得到第二混合溶液；
S3、将第二混合溶液使用0.1mol/L NaOH溶液将混合溶液pH调成12，搅拌均匀，然后超声30分钟，然后加入150mg氟尿嘧啶加入并继续搅拌60min；然后利用内径为0.6mm的注射器将溶液注入至质量浓度为2％的CaCl2溶液中，将形成微球的保持5min，再将微球转入至质量为2％的戊二醛溶液中交联反应2h，过滤后用去离子水洗涤，空气干燥过夜以去除微球表面的水分，然后在40℃下真空干燥至恒重，即得魔芋葡甘聚糖海藻酸钠复合载药微球。
将实施例3中制备得到的复合载药微球准确称取100mg放入100mL pH为7.4的磷酸盐缓冲溶液24h，用紫外分光光度计测量λ为266nm处的吸光度，分别测三次，利用吸光度和标准曲线计算复合载药微球对氟尿嘧啶(5-FU)的实际载药量，然后通过公式：包封率＝实际载药量/理论载药量*100％，计算得到复合微球的包封率，结果取平均值并计算标准差。结果如表3所示，平均包封率可以达到72.87％±2.12％。
表3-实施例3中的复合载药微球对氟尿嘧啶(5-FU)的包封率测试结果
Figure BDA0003601644220000101
实施例4
本申请实施例提供了一种魔芋葡甘聚糖海藻酸钠复合载药微球的制备方法，同实施例3，不同在于，步骤S2中加入的凹凸棒石为600mg，其余工艺均与实施例3相同。
按照上述实施例3中相同的测试方法，测试实施例4中的复合载药微球对氟尿嘧啶(5-FU)的包封率结果如表4所示。平均包封率可以达到72.60％±1.13％。
表4-实施例4中的复合载药微球对氟尿嘧啶(5-FU)的包封率测试结果
Figure BDA0003601644220000111
实施例5
本申请实施例提供了一种魔芋葡甘聚糖海藻酸钠复合载药微球的制备方法，同实施例3，不同在于，步骤S2中加入的凹凸棒石为800mg，其余工艺均与实施例3相同。
按照上述实施例3中相同的测试方法，测试实施例5中的复合载药微球对氟尿嘧啶(5-FU)的包封率结果如表5所示。平均包封率可以达到76.48％±0.91％。
表5-实施例5中的复合载药微球对氟尿嘧啶(5-FU)的包封率测试结果
Figure BDA0003601644220000112
实施例6
本申请实施例提供了一种魔芋葡甘聚糖海藻酸钠复合载药微球的制备方法，包括以下步骤：
S1、将质量浓度为1％的魔芋葡甘聚糖溶液和质量浓度为3％的海藻酸钠溶液混合后使用磁力搅拌器搅拌2h得到第一混合溶液；其中，魔芋葡甘聚糖溶液和海藻酸钠溶液的体积比为1:9；
S2、将200mg凹凸棒石加入至第一混合溶液中，搅拌均匀，得到第二混合溶液；
S3、将第二混合溶液使用0.1mol/L NaOH溶液将混合溶液pH调成10，搅拌均匀，然后超声30分钟，然后加入150mg氟尿嘧啶加入并继续搅拌60min；然后利用内径为0.6mm的注射器将溶液注入至质量浓度为2％的CaCl2溶液中，将形成微球的保持5min，再将微球转入至质量为2％的戊二醛溶液中交联反应2h，过滤后用去离子水洗涤，空气干燥过夜以去除微球表面的水分，然后在40℃下真空干燥至恒重，即得魔芋葡甘聚糖海藻酸钠复合载药微球。
将实施例6中制备得到的复合载药微球准确称取100mg放入100mL pH为7.4的磷酸盐缓冲溶液24h，用紫外分光光度计测量λ为266nm处的吸光度，分别测三次，利用吸光度和标准曲线计算复合载药微球对氟尿嘧啶(5-FU)的包封率。结果如表6所示，平均包封率可以达到43.6％±1.52％。
表6-实施例6中的复合载药微球对氟尿嘧啶(5-FU)的包封率测试结果
Figure BDA0003601644220000121
实施例7
本申请实施例提供了一种魔芋葡甘聚糖海藻酸钠复合载药微球的制备方法，同实施例6，不同在于，步骤S2中加入的凹凸棒石为400mg，其余工艺均与实施例6相同。
按照上述实施例6中相同的测试方法，测试实施例7中的复合载药微球对氟尿嘧啶(5-FU)的包封率结果如表7所示。平均包封率可以达到43.6％±1.52％。
表7-实施例7中的复合载药微球对氟尿嘧啶(5-FU)的包封率测试结果
Figure BDA0003601644220000131
实施例8
本申请实施例提供了一种魔芋葡甘聚糖海藻酸钠复合载药微球的制备方法，同实施例6，不同在于，步骤S2中加入的凹凸棒石为600mg，其余工艺均与实施例6相同。
按照上述实施例6中相同的测试方法，测试实施例8中的复合载药微球对氟尿嘧啶(5-FU)的包封率结果如表8所示。平均包封率可以达到40.8％±0.30％。
表8-实施例8中的复合载药微球对氟尿嘧啶(5-FU)的包封率测试结果
Figure BDA0003601644220000132
实施例9
本申请实施例提供了一种魔芋葡甘聚糖海藻酸钠复合载药微球的制备方法，同实施例6，不同在于，步骤S2中加入的凹凸棒石为800mg，其余工艺均与实施例6相同。
按照上述实施例6中相同的测试方法，测试实施例9中的复合载药微球对氟尿嘧啶(5-FU)的包封率结果如表9所示。平均包封率可以达到49.8％±0.99％。
表9-实施例9中的复合载药微球对氟尿嘧啶(5-FU)的包封率测试结果
Figure BDA0003601644220000141
实施例10
本申请实施例提供了一种魔芋葡甘聚糖海藻酸钠复合载药微球的制备方法，包括以下步骤：
S1、将质量浓度为1％的魔芋葡甘聚糖溶液和质量浓度为3％的海藻酸钠溶液混合后使用磁力搅拌器搅拌2h得到第一混合溶液；其中，魔芋葡甘聚糖溶液和海藻酸钠溶液的体积比为1:9；
S2、将800mg凹凸棒石加入至第一混合溶液中，搅拌均匀，得到第二混合溶液；
S3、将第二混合溶液使用0.1mol/L NaOH溶液将混合溶液pH调成10，搅拌均匀，然后超声30分钟，然后加入100mg氟尿嘧啶加入并继续搅拌60min；然后利用内径为0.6mm的注射器将溶液注入至质量浓度为2％的CaCl2溶液中，将形成微球的保持5min，再将微球转入至质量为2％的戊二醛溶液中交联反应2h，过滤后用去离子水洗涤，空气干燥过夜以去除微球表面的水分，然后在40℃下真空干燥至恒重，即得魔芋葡甘聚糖海藻酸钠复合载药微球。
将实施例10中制备得到的复合载药微球准确称取100mg放入100mL pH为7.4的磷酸盐缓冲溶液24h，用紫外分光光度计测量λ为266nm处的吸光度，分别测三次，利用吸光度和标准曲线计算复合载药微球对氟尿嘧啶(5-FU)的包封率。结果如表10所示，平均包封率可以达到52.2％±2.89％。
表10-实施例10中的复合载药微球对氟尿嘧啶(5-FU)的包封率测试结果
Figure BDA0003601644220000151
对比例1
本对比例提供的魔芋葡甘聚糖海藻酸钠复合载药微球的制备方法，同实施例3，不同在于，制备过程中不加入凹凸棒石；具体制备方法，包括以下步骤：
S1、将质量浓度为1％的魔芋葡甘聚糖溶液和质量浓度为3％的海藻酸钠溶液混合后使用磁力搅拌器搅拌2h得到第一混合溶液；其中，魔芋葡甘聚糖溶液和海藻酸钠溶液的体积比为1:9；
S2、将第一混合溶液使用0.1mol/L NaOH溶液将混合溶液pH调成12，搅拌均匀，然后超声30分钟，然后加入150mg氟尿嘧啶加入并继续搅拌60min；然后利用内径为0.6mm的注射器将溶液注入至质量浓度为2％的CaCl2溶液中，将形成微球的保持5min，再将微球转入至质量为2％的戊二醛溶液中交联反应2h，过滤后用去离子水洗涤，空气干燥过夜以去除微球表面的水分，然后在40℃下真空干燥至恒重，即得魔芋葡甘聚糖海藻酸钠复合载药微球。
性能测试
图2的测试结果是在制备微球前单纯对凹凸棒石吸附氟脲嘧啶最佳时间和最佳pH的探究，目的是使制备的复合微球载药效果最佳，具体方法是在水溶液中溶解100mg氟尿嘧啶(5-FU)，然后加入200mg凹凸棒石(ATP)并继续搅拌0～800min，研究不同时间凹凸棒石(ATP)与氟尿嘧啶(5-FU)的吸附作用，结果如图2(A)所示，用紫外分光光度计测试λ＝266nm处的吸光度，并根据5-FU标准溶液曲线测定溶液中5-FU的含量，最后通过公式(吸附百分比＝(100mg-溶液中剩余5-FU的含量)/100mg*100％)计算不同时间段的吸附百分比，确定合适的搅拌时间。然后使用0.1mol/L的HCL或者0.1mol/L NaOH将混合溶液pH调成2～12，搅拌均匀，加入凹凸棒石(ATP)与氟尿嘧啶(5-FU)后搅拌60min，然后通过上述公式测定不同pH溶液中凹凸棒石(ATP)吸附氟尿嘧啶(5-FU)的百分比，确定最佳吸附pH。
从图2(A)中可以看出，ATP吸附5-FU是一个离子交换过程，随着吸附时间出现吸附和解脱的过程，在30min时ATP对5-FU的吸附效率达到10.5％，800分钟内达到14％，总体趋势是增加。时间对ATP和5-FU的相互作用影响不大，本着节约时间的考虑将5-FU和ATP的相互作用时间保持为60min，此时的吸附效率相对较高。从图2(B)中可以看出，ATP吸附5-FU百分比随着pH值的增加而增加，并且在pH值低于7.0时，ATP吸附5-FU百分比减少，当pH大于7时ATP吸附5-FU的比率增加，5-FU与ATP相互作用的最佳pH范围是10-12，因为在此范围内5-FU与ATP的相互作用率较大；
测试纯ATP、纯5-FU、SA/KGM/5-FU、SA/KGM/ATP/5-FU的热重图，结果如图3所示。
其中，SA/KGM/ATP/5-FU即为实施例3中制备得到的复合载药微球。SA/KGM/5-FU为对比例1中制备得到的复合载药微球。
从图3中可以看出，通过添加天然无机矿物凹凸棒石，本申请的复合载药微球的热稳定性能有提高，在600℃时，SA/KGM/5-FU和SA/KGM/ATP/5-FU复合材料的残留质量分别为23％和42％，结果表明含有ATP可以提高复合材料的热稳定性。
测试纯5-FU、SA/KGM/5-FU、SA/KGM/ATP/5-FU、SA/KGM/ATP、SA/KGM的X-射线粉末衍射图，结果如图4所示。
其中，SA/KGM/ATP/5-FU即为实施例3中制备得到的复合载药微球。SA/KGM/5-FU为对比例1中制备得到的复合载药微球。
SA/KGM/ATP的制备方法如下：
S1、将质量浓度为1％的魔芋葡甘聚糖溶液和质量浓度为3％的海藻酸钠溶液混合后使用磁力搅拌器搅拌2h得到第一混合溶液；其中，魔芋葡甘聚糖溶液和海藻酸钠溶液的体积比为1:9；
S2、将400mg凹凸棒石加入至第一混合溶液中，搅拌均匀，得到第二混合溶液；
S3、将第二混合溶液使用0.1mol/L NaOH溶液将混合溶液pH调成12，搅拌均匀，然后超声30分钟，然后利用内径为0.6mm的注射器将溶液注入至质量浓度为2％的CaCl2溶液中，将形成微球的保持5min，再将微球转入至质量为2％的戊二醛溶液中交联反应2h，过滤后用去离子水洗涤，空气干燥过夜以去除微球表面的水分，然后在40℃下真空干燥至恒重，即得魔芋葡甘聚糖海藻酸钠复合载药微球。
SA/KGM的制备方法如下：
S1、将质量浓度为1％的魔芋葡甘聚糖溶液和质量浓度为3％的海藻酸钠溶液混合后使用磁力搅拌器搅拌2h得到第一混合溶液；其中，魔芋葡甘聚糖溶液和海藻酸钠溶液的体积比为1:9；
S2、将第一混合溶液使用0.1mol/L NaOH溶液将混合溶液pH调成12，搅拌均匀，然后超声30分钟，然后利用内径为0.6mm的注射器将溶液注入至质量浓度为2％的CaCl2溶液中，将形成微球的保持5min，再将微球转入至质量为2％的戊二醛溶液中交联反应2h，过滤后用去离子水洗涤，空气干燥过夜以去除微球表面的水分，然后在40℃下真空干燥至恒重，即得魔芋葡甘聚糖海藻酸钠复合载药微球。
5-FU被凹凸棒石吸附在其孔道内，可以通过X-射线粉末衍射图得到结论，图4中，SA/KGM/ATP的XRD图谱在19.85°、26.64°处显示出特征峰，表明ATP存在于复合材料中。而这些峰在载药SA/KGM/ATP复合材料中转移到19.75°和26.54°，通过布拉格方程可以证明5-FU被吸附在ATP的孔道中。5-FU与凹凸棒石之间的相互作用可以有效起到控制药物释放的效果。
测试实施例3中制备得到的SA/KGM/ATP/5-FU复合载药微球的表面形貌以及内部微观结构，结果如图5～6所示。
从图5中可以看出，制备得到的复合载药微球显示为球形，表面粗糙，直径大约1mm左右，与实际测量的尺寸符合，如图1的插图中尺子测量结果相同。内部形貌为复杂的聚合物和纤维交织网络，聚合物是海藻酸钠和魔芋葡甘聚糖交联形成的聚合物网络，纤维状是凹凸棒石的结构，这种聚合物-纤维交联的形貌有利于提高复合材料对药物包封率的缓释性能。
测试实施例3中制备得到的SA/KGM/ATP/5-FU复合载药微球的EDS图谱，结果如图7所示。
从图7中通过能量色散光谱证明复合材料中有ATP的特征元素，并且也能证明5-FU的特征元素F存在于复合材料内部。
测试不同ATP添加量的SA/KGM/ATP/5-FU复合载药微球释药性能，结果如图8所示(结果表示为三个实验的平均值±标准差)。其中，ATP(000mg)即为按照对比例1中的方法制备得到的SA/KGM/5-FU复合载药微球，ATP(200mg)即为按照实施例2中的方法制备得到的SA/KGM/ATP/5-FU复合载药微球，ATP(400mg)为按照实施例3中的方法制备得到的SA/KGM/ATP/5-FU复合载药微球，ATP(600mg)为按照实施例4中的方法制备得到的SA/KGM/ATP/5-FU复合载药微球，ATP(800mg)为按照实施例5中的方法制备得到的SA/KGM/ATP/5-FU复合载药微球。
从图8中可以看出，对比例1中制备得到的SA/KGM/5-FU复合载药微球在120分钟内的释放有明显的突释现象，而添加了ATP的微珠可以明显减少5-FU的突释。此外，在240分钟内5-FU从含ATP微珠中的累积释放率随着ATP添加量的增加而降低，这是因为ATP的加入能够与5-FU分子发生相互作用，控制5-FU从微珠中的释放。结果表明，制备的SA/KGM/ATP微珠可以显著控制5-FU的释放，并克服了模型药物的突释现象。
测试实施例3～5中制备得到的SA/KGM/ATP/5-FU复合载药微球以及对比例1中制备得到的SA/KGM/5-FU复合载药微球对5-FU的包封效率，结果如下表11所示。
表11-不同复合材料对5-FU的包封率(％EE)
Figure BDA0003601644220000181
/>
Figure BDA0003601644220000191
表11中SD:n＝3的标准差。
从表11中可以看出，相对于SA/KGM，添加了ATP的复合材料其对5-FU的包封效率可以达到70％以上，所以ATP的加入能够提高载药率。
上所述仅为本发明的较佳实施方式而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (6)

1.一种魔芋葡甘聚糖海藻酸钠复合载药微球的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将魔芋葡甘聚糖溶液和海藻酸钠溶液混合后得到第一混合溶液；
将凹凸棒石加入至第一混合溶液中，搅拌均匀，得到第二混合溶液；
将氟尿嘧啶加入至第二混合溶液中，搅拌，然后利用注射器将溶液注入至CaCl2溶液中，形成微球，再将微球转入至戊二醛溶液中进行交联反应，洗涤，干燥即得魔芋葡甘聚糖海藻酸钠复合载药微球；
将氟尿嘧啶加入至第二混合溶液之前还包括将第二混合溶液pH调至10～12；
所述魔芋葡甘聚糖溶液的质量浓度为0.5～2％；所述海藻酸钠溶液的质量浓度为2～4％；
所述魔芋葡甘聚糖溶液和海藻酸钠溶液的体积比为1:(6～12)；
CaCl2溶液的质量浓度为1～3％。
2.如权利要求1所述的魔芋葡甘聚糖海藻酸钠复合载药微球的制备方法，其特征在于，使用0.1～0.2mol/L的NaOH溶液将第二混合溶液pH调至10～12。
3.如权利要求1所述的魔芋葡甘聚糖海藻酸钠复合载药微球的制备方法，其特征在于，所述凹凸棒石与所述氟尿嘧啶的质量比为(200～800):(50～150)。
4.如权利要求1所述的魔芋葡甘聚糖海藻酸钠复合载药微球的制备方法，其特征在于，将氟尿嘧啶加入至第二混合溶液中，搅拌，然后利用注射器将溶液注入至CaCl2溶液中，形成微球，再将微球转入至戊二醛溶液中进行交联反应具体为：将氟尿嘧啶加入至第二混合溶液中，搅拌10min～15h，然后使用内径为0.3～0.9mm的注射器将溶液注入至CaCl2溶液中，形成微球，再将微球转入至质量浓度为1～2％的戊二醛溶液中交联反应1～3h。
5.一种魔芋葡甘聚糖海藻酸钠复合载药微球，其特征在于，采用如权利要求1～4任一所述的制备方法制备得到。
6.一种如权利要求5所述的魔芋葡甘聚糖海藻酸钠复合载药微球在制备缓释药物的应用。
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