CN108892124B - 一种制备石墨烯/纳米羟基磷灰石复合材料的方法及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种石墨烯/纳米羟基磷灰石复合材料,其通过以下步骤制得:步骤一:以天然多糖为模板剂,水热法合成准球形的聚合物基纳米羟基磷灰石;步骤二:在350℃‑700℃范围内,对聚合物基纳米羟基磷灰石进行热处理,制备所述石墨烯/纳米羟基磷灰石复合材料。本发明的石墨烯/纳米羟基磷灰石复合材料对胰岛素具有较好的缓释效果,生物利用度高。
Description
技术领域
本发明属于医药领域,具体涉及一种基于石墨烯/纳米羟基磷灰石复合材料(G/n-HAP) 的药物载体及其制备方法和应用。
背景技术
石墨烯是世界上最薄的二维材料,其厚度仅为0.35nm,因此具有许多优异性质,如高强度(达130GPa)、超常的比表面积。目前石墨烯的制备方法主要有物理方法(微机械剥离法、液相或气相直接剥离法)和化学方法。化学法制备石墨烯的方法主要是化学气相沉积法、晶体外延生长法以及目前常用的氧化还原法。Reina等利用化学气相沉积法制备了石墨烯,该方法可规模化制备高质量、大面积石墨烯,但需极高温度,成本较高,工艺复杂;晶体外延生长制备的石墨烯导电性能优良,但受SiC衬底的影响以及高温、高真空的条件限制;化学氧化还原法通过强氧化剂与强酸的氧化作用氧化石墨,超声、热剥离等作用得到氧化石墨烯,用化学还原或热还原的方法还原得到还原氧化石墨烯,虽然此方法产量高、可操作性强、重复性好,但可能出现有毒还原剂残留的问题。
羟基磷灰石Ca10(PO4)6(OH)2(hydroxyapatite,HAP)由于可控的生物降解性、良好的生物相容性和生物活性,能与骨形成很强的化学结合,能产生骨传导作用,广泛应用于骨组织工程领域。目前,合成微球的方法主要有溶胶-凝胶法、喷雾干燥法以及模板法等。通过加入一定量的模板剂,能有效控制晶体形貌、表面性能和尺寸大小,有限制成核位点与空间、提供异相成核的界面等作用。邱超凡等用β-环糊精作为模板剂,合成粒径为2-3um的球状羟基磷灰石,β-环糊精的浓度很大程度影响了HAP的形貌;Qi等以DNA为模板剂,在水热条件下合成2.5-4.5um的中空微球;Yao等采用三嵌段共聚物PEG/PAA/PCL的球形胶束为模板,以仿生矿化的路径制得中空HAP微球。朱汉彬以碳量子点作为核,CTAB作为模板剂获得粒径约为60nm的球形纳米HAP颗粒(n-HAP)。
研究显示,球状纳米HAP(n-HAP)利用其较大的比表面积和较高的表面活性,能吸附蛋白质、多肽类、疫苗等生物活性药物,使其从HAP上缓慢释放,因此纳米HAP(n-HAP) 可以作为一种良好的药物缓释载体(如抗生素、蛋白类药物)。例如:黄菲菲等通过制备多孔球形碳酸钙模板,以3%的吐温-80作为表面活性剂,使碳酸钙与磷酸氢二钠水热反应30h,制得粒度均匀、分散良好,比表面积为16.07m~2/g的多孔微米级球状HAP。在此基础制备的HAP/GS(庆大霉素)具有良好的载药性能和缓释作用;史振等采用化学共沉淀法制备平均尺寸为183nm纳米羟基磷灰石,并以阿霉素为模板药研究其载药性能,包封率最大为11.75%;石景涛采用沉淀法制备了长度为宽度为10-50nm、200-500nm的HAP晶体,然后制备了多孔HAP微球,在此基础上载上胰岛素,控制吸附温度为30℃,吸附时间为30min,胰岛素溶液浓度为2mg/mL,pH值为6.2-6.5可获得较理想的载药率(3.2%)和包封率(92%)。从这些例子可以看出以羟基磷灰石作为药物载体具有广泛的应用前景。
镁是细胞中含量最多的两价阳离子,各种酶促反应的重要辅助因子,并可能在血糖代谢及胰岛素稳态中发挥重要作用。国外有研究证实镁的摄取与机体的炎症因子、胰岛素抵抗及糖尿病的发生密切相关,且血镁水平与胰岛素抵抗、血脂及收缩压呈负相关,低镁血症降低胰岛素受体酪氨酸激酶的活性,从产生胰岛素抵抗。含镁HAP作为胰岛素的药物载体,可以减少胰岛素抵抗作用,增加胰岛素降血糖的效力。赵雪妮等用水热法制备了Mg-HAP,表明镁可以使其晶粒形貌更加均匀规则,并且Mg-HAP的生物活性随着Mg掺杂量的增加而增加。 Mg-HAP微球具有流动性好、在生物体内易于吸收等优点,作为药物载体具有广阔的应用前景。
发明内容
本发明的目的是针对以上要解决的技术问题,提供一种具有较高生物利用度的口服型胰岛素药物载体。
为了实现以上目的,本发明提供了一种石墨烯/纳米羟基磷灰石复合材料(G/n-HAP),其通过以下步骤制得:
步骤一:以天然多糖为模板剂,水热法合成准球形的聚合物基纳米羟基磷灰石;
步骤二:在350℃-700℃范围内,对聚合物基纳米羟基磷灰石进行热处理,制备所述石墨烯/纳米羟基磷灰石。
优选地,所述天然多糖包括但不限于壳聚糖、海藻酸钠或明胶中的任意一种或多种。
更优选地,所述步骤一包括:向10mL浓度为0.08-0.12M的磷源溶液添加11.5mL浓度为0.5-1%wt(最佳为0.8%wt)的模板剂水溶液,待所述磷源溶液与所述模板剂混合均匀后,搅拌下加入10-16mL浓度为0.2M的含镁的钙溶液;混合均匀后,用2mol/L的硝酸溶液调节体系至PH=5.1,以1℃/min的温度上升至180℃,保持温度恒定,反应8~20h,然后自然降温;将制得的产物离心分离,去除上清液,将沉淀物搅拌均匀,加150mL水,再次离心去除上清液,循环上述处理至少6次,将最终沉淀物取出,低于60℃干燥得到粉末,即所述准球形的聚合物基纳米羟基磷灰石。
所述含镁的钙溶液中,优选钙离子与镁离子的摩尔比为5:1~20:1,更优选为10:1。
更优选地,所述步骤二包括:将步骤一制得的准球形的聚合物基纳米羟基磷灰石粉末置于管式炉中,升温速度为1℃/min,在N2保护的情况下,热处理3h,制备得到石墨烯基纳米羟基磷灰石。
本发明还提供了所述石墨烯/纳米羟基磷灰石复合材料作为药物载体的应用。
本发明还提供了一种胰岛素药物制剂,其包括胰岛素作为药物活性成分和所述石墨烯/纳米羟基磷灰石复合材料作为药物载体。
本发明以天然多糖(如明胶、壳聚糖、海藻酸多糖等)作为模板剂制备出含碳羟基磷灰石。明胶分子的酰胺键上有携带孤电子对的=O和-NH基团,二者都有可能提供孤电子对给钙离子,形成配位键,并由此提供无机晶体成长的成核位点;海藻酸钠分子中大量的羧基能够与水溶液中的高价阳离子紧密结合,形成交联网络结构的水凝胶体系,减缓溶液中离子的释放,控制合成速率,以控制HAP形貌。
本发明利用石墨烯的耐酸蚀性和羟基磷灰石对蛋白类的特异性吸附作用等,开发了口服型“载胰岛素制剂”石墨烯/纳米羟基磷灰石复合材料(G/n-HAP),可避免HAP在胃酸环境中酸蚀,蛋白酶等对胰岛素的分解,从而提高口服胰岛素制剂的生物利用度,这对于临床上糖尿病等慢性疾病的治疗具有较高的临床使用价值。
附图说明
图1是根据本发明的G/n-HAP样品酸蚀后对应产物G的Raman图。
图2是根据本发明的G/n-HAP的XRD图。
图3是根据本发明的G/n-HAP的SEM图(A)和TEM图(B)。
图4是根据本发明的n-HAP的XRD图。
图5是根据本发明的G/n-HAP的酸蚀特性图。
图6是根据本发明的G/n-HAP在不同胰岛素溶剂pH下对载药率和包封率的影响。
图7是根据本发明的G/n-HAP的HAP-INS释药曲线。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明的技术方案作进一步的说明,但本发明的保护范围并不限于此。
以天然多糖为模板剂,水热法合成准球形的纳米羟基磷灰石(Nano-HAP@Polymers,简写为P/n-HAP)。
分别量取10mL浓度为0.08-0.12M(最佳为0.1M)的磷源溶液((NH4)2HPO4溶液) 置于50mL聚四氟乙烯内衬中,在玻璃棒的搅拌下各添加11.5mL浓度为0.5-1%wt(最佳为0.8%wt)的模板剂水溶液(壳聚糖、海藻酸钠或明胶),待磷源溶液与模板剂混合均匀后,搅拌下各加入10-16mL的二价阳离子浓度为0.2M的钙溶液或含镁的钙溶液(控制钙离子与镁离子的摩尔比为5:1~20:1,最佳为10:1)。混合均匀后,用2mol/L的硝酸溶液调节体系至pH=5.1。将内衬置于反应釜,在马弗炉中以1℃/min的温度上升至180℃,保持温度恒定,反应8~20h,然后自然降温。将制得的产物在4000r/min下离心分离,去除上清液,将沉淀物置于烧杯中,磁力搅拌均匀,加150mL水,再次离心去除上清液,循环上述处理6次,将最终沉淀物取出,在低于60℃的烘箱中干燥得到粉末,即准球形的聚合物基纳米羟基磷灰石(P/n-HAP)。
热处理
在350℃-700℃范围内,分别对样品进行热处理。
将粉末置于管式炉中,升温速度为1℃/min,在N2保护的情况下,在350℃-700℃(优选 560℃)范围内热处理3h,制备石墨烯基纳米羟基磷灰石(Nano-HAP@Graphene简写为G/n- HAP)。
酸蚀处理
参照玻璃耐沸腾盐酸浸蚀性的重量试验方法和分级(GB/T 15728-1995),取热处理后的样品G/n-HAP 0.377g,浸泡于60mL不同pH(pH=1,pH=1.5,pH=2,pH=3)的盐酸溶液(用 1M的HCl水溶液调节,使体系的pH值达到所需值)中,磁力搅拌至少4小时,计算样品的失重率。
G/n-HAP的药物加载
实验组:取不同的G/n-HAP充分研磨,分别称取70mg不同的G/n-HAP加入编号为A1(壳聚糖为模板剂)、A2(海藻酸钠为模板剂)、A3(明胶为模板剂)的三支10mL离心管中,再分别加入0.5mL pH=3的盐酸溶液,超声10min后加入3mL 1mg/mL的胰岛素溶液;把3支离心管分别放置在30℃水浴锅中保温3小时,同时进行磁力搅拌;随后在转速为6000r/min 下离心15min,取上清液测定274nm处吸光度。其中,A1、A2、A3样品采用最佳浓度和钙镁离子比例的含镁的钙溶液体系制得,A1样品以壳聚糖为模板剂(最佳浓度)、A2样品以海藻酸钠为模板剂(最佳浓度)、A3样品以明胶为模板剂(最佳浓度)。
对照组:取煅烧后的HAP充分研磨,称取70mg HAP加入编号为A(单纯纳米羟基磷灰石(Nano-HAP),为采用与A1、A2、A3相似的工艺,无模板剂的情况下制备而得)的10mL 离心管中,再加入0.5mLpH=3的盐酸溶液,超声10min后分别加入3mL pH=3的盐酸溶液,把离心管分别放置在30℃水浴锅中保温3小时,同时进行磁力搅拌;随后在转速为6000r/min 下离心15min,取上清液测定274nm处吸光度。
载药G/n-HAP的药物释放
实验组:离心后把A1、A2、A3中的固体沉淀放在30℃的鼓风干燥箱中干燥后,分别加入14mLpH=6.8的胰岛素PBS磷酸盐缓冲溶液;把3支离心管分别放置在30℃水浴锅中保温,同时进行磁力搅拌;随后分别间隔1h、2h、3h、4h、5h、6h后在转速为6000r/min下离心15min取上清液2mL,测定274nm处吸光度。
对照组:离心后把A中的固体沉淀放在30℃的鼓风干燥箱中干燥后,分别加入9mLpH=6.8 的胰岛素PBS磷酸盐缓冲溶液;把离心管放置在30℃水浴锅中保温,同时进行磁力搅拌;随后分别间隔1h、2h、3h、4h、5h、6h后在转速为6000r/min下离心15min取上清液2mL,测定274nm处吸光度。
实验结果与分析
图1是根据本发明的G/n-HAP样品酸蚀后对应产物G的Raman图。图1中对应位置出现图谱峰,说明石墨烯的存在。
图2是根据本发明的G/n-HAP的XRD图。图2中,a、b、c曲线分别对应最佳浓度和钙镁离子比例的含镁的钙溶液体系的A1、A2、A3样品,A1样品是以壳聚糖为模板剂(最佳浓度)、A2样品是以海藻酸钠为模板剂(最佳浓度)、A3样品是以明胶为模板剂(最佳浓度)。 d曲线对应的工艺是在海藻酸钠溶液中先加含镁离子溶液,再加钙溶液,a曲线为添加含镁的钙溶液。
图3是根据本发明的G/n-HAP的SEM图(A)和TEM图(B),表征了G/n-HAP的物理形态。
图4是根据本发明的n-HAP的XRD图。其中,曲线e:空气中560℃热处理3h,曲线 f:氮气中560℃热处理3h。
测定G/n-HAP复合材料的性能
1.耐酸蚀性能(重量法);
如图5所示,为根据本发明的石墨烯/羟基磷灰石(以壳聚糖、海藻酸钠或明胶为任一模板剂)在pH=1,pH=1.5,pH=2,pH=3的盐酸溶液中浸泡5h所对应的酸蚀损失率图,已知正常胃液的pH范围为0.9-1.8。胃完全排空的时间需要4-6h。其中pH=3的盐酸溶液对复合材料损失率仅为3.12%,可知本发明的石墨烯/纳米羟基磷灰石失重率很小,pH=3的盐酸溶液对材料几乎无腐蚀,但在胃酸条件下有较强的腐蚀作用。而单纯纳米羟基磷灰石(Nano-HAP) 在pH=3的环境中,1h内失重就会超过50%,说明石墨烯对其中的纳米羟基磷灰石有保护作用。
2.胰岛素加载及释放特性(UV-vis法)
如图6所示,胰岛素溶剂pH对载药率和包封率有显著影响,随着pH的升高,载药率和包封率下降。pH=6.2时载药率和包封率最低,pH=3时在载药率和包封率最高。根据HAP的吸附机理解释:晶体表面上吸附胰岛素分子的点是由于OHˉ的瞬间空缺而产生的,而随着pH值的升高,氢离子浓度升高,OHˉ位置空缺的数目随之减少,因此吸附点的数目减少,导致胰岛素的吸附量减少。pH=2时的载药率和包封率比pH=3时低,原因是pH=2时酸对羟基磷灰石的破坏较pH=3时大。
如图7所示,在pH=6.8的模拟口腔环境中,1小时内HAP-INS能够释放出42.1%的胰岛素,6小时累积释放率达到72.71%。1小时后,药物每小时释放率逐渐减小。应用于糖尿病人,在用药初期能够释放出足量的胰岛素,使血糖降低,在后期以缓慢的速率释放胰岛素,起到维持血糖平稳的作用,可见本发明的G/n-HAP对胰岛素具有较好的缓释效果(如HAP-INS释药曲线)。
Claims (1)
1.一种制备石墨烯/纳米羟基磷灰石复合材料的方法,其特征在于包括以下步骤:
步骤一:以天然多糖为模板剂,水热法合成准球形的聚合物基纳米羟基磷灰石;
步骤二:在350℃-700℃范围内,对所述聚合物基纳米羟基磷灰石进行热处理,制备所述石墨烯/纳米羟基磷灰石复合材料;
所述步骤一具体为:向10 mL浓度为 0.08-0.12M的磷源溶液添加11.5 mL 质量浓度为0.5-1%的模板剂水溶液,待所述磷源溶液与所述模板剂混合均匀后,搅拌下加入10-16mL的二价阳离子浓度为0.2M的含镁的钙溶液;混合均匀后,用2 mol/L的硝酸溶液调节体系至pH=5.1,以1℃/min的温度上升至180℃,保持温度恒定,反应8~20h,然后自然降温;将制得的产物离心分离,去除上清液,将沉淀物搅拌均匀,加150mL水,再次离心去除上清液,循环上述处理至少6次,将最终沉淀物取出,低于60℃干燥得到粉末,即所述准球形的聚合物基纳米羟基磷灰石;
所述含镁的钙溶液中,钙离子与镁离子的摩尔比为5:1~20:1;
所述步骤二具体为:将所述步骤一制得的所述准球形的聚合物基纳米羟基磷灰石粉末置于管式炉中,升温速度为1℃/min,在N2保护的情况下,350℃-700℃热处理3h,制备得到所述石墨烯基纳米羟基磷灰石;
所述天然多糖是壳聚糖、海藻酸钠或明胶中的任意一种或多种。
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Title |
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