CN108295045B - 一种液晶凝胶微囊及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种液晶凝胶微囊及其制备方法，含有海藻酸盐、二油酸甘油酯和磷脂酰胆碱，其中二油酸甘油酯和磷脂酰胆碱在水中形成液晶纳米粒，所述液晶纳米粒微囊化的制备方法是先将药物、磷脂酰胆碱和二油酸甘油酯在助溶剂的作用下溶解分散到液晶前体溶液中，通过高压均质法得到载药液晶纳米粒，再将其与海藻酸钠溶液混合均匀，通过滴入交联剂进行交联反应，然后冷冻干燥得到球形海藻酸盐凝胶微囊。本方法简单易行，容易产业化生产，本发明所采用的囊材来源广泛价格低廉，有利于产品的推广，此外，本发明液晶凝胶微囊较液晶纳米粒有明显的缓释作用，并显著提高了液晶纳米粒稳定性，在一定程度上解决了液晶纳米粒储存难的问题。

Description

一种液晶凝胶微囊及其制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种液晶凝胶微囊及其制备方法。
背景技术
大部分具有药物活性的化合物都面临溶解度低的问题，研究表明，40％的上市药物和70％的在研药物都是难溶性药物。难溶性药物溶出速率慢和溶出程度低，从而导致药物的生物利用率低，达不到理想的临床疗效。药物须以一定的速度传递到治疗部位并达到治疗浓度才能及时发挥疗效，这个过程需要借助药物制剂的手段来提高药物的溶出速率和溶解度，从而提高药物的生物利用度，改善临床疗效。药物从制剂中溶出释放的速率和路程主要由药物载体调控。
中国CN201610887832.9号专利公开一种液晶纳米粒前体微粒、自组装液晶纳米粒及其制备方法。本发明的液晶纳米粒前体微粒通过将药物溶解于溶剂中，再加入熔融的液晶材料和稀释剂，混匀，再经干燥得到；所述药物在所述液晶纳米粒前体微粒中的含量为0.5-20wt％；所述液晶材料与所述稀释剂与所述溶剂的质量比为1：1-7：40-150。将该液晶纳米粒前体微粒与水发生水合作用，即可裂解、自组装得到自组装液晶纳米粒。此发明中涉及到的喷雾干燥工艺，高温将会导致一些对温度敏感的药物失活，所以此方法并不适合对温度敏感的药物。
中国CN201510550953.X号专利公开壳聚糖包封液晶纳米粒所得微球及其制备方法利用化学交联-喷雾干燥法得到壳聚糖包封液晶纳米粒所得微球，所得微球具有微球圆整度好等优点，具有明显的缓释作用。相对于原形药物，显著提高了药物的口服生物利用度。相对于药物的液晶纳米粒，壳聚糖包封液晶纳米粒所得微球也进一步提高了生物利用度。但是此发明的制备过程较为繁琐；且其中加入戊二醛有机溶剂进行交联反应，会导致一些活性物质的失活；同时也难以避免有机溶剂残留的问题；此外，此发明也采用了喷雾干燥的工艺对微球进行干燥，这种干燥工艺容易导致温敏性药物的失活；而且此方法，不易扩大生产。
尽管目前有大量关于液晶纳米粒载体的研究报道，但目前仍然没有液晶纳米粒的上市制剂。液晶纳米粒制剂的工业化和商品化发展主要受限于两个瓶颈问题：一是缺乏高效可行的产业化制备方法，另一个是液晶纳米粒分散体系的稳定性问题。液晶纳米粒巨大的比表面积使这一分散体系极不稳定，容易发生沉淀和聚集，制备方法无法实现纳米粒分散体系的工业化生产，而仅止步于实验室基础研究；药物泄露失活和纳米粒聚集沉淀问题在液晶纳米粒储存过程中同样存在，乃至更严重；现有方法制备的纳米粒需要较高含量的稳定剂和大体积的分散剂来分散纳米粒，造成纳米粒分散系中纳米粒以及药物的含量较低，实际产率较低。因此，急需设计一种液晶凝胶微囊及其制备方法以解决上述问题。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术存在的问题，提供一种液晶凝胶微囊及其制备方法，通过所述海藻酸盐包封所述液晶纳米粒得到所述海藻酸液晶纳米粒，防止药物泄露失活和纳米粒聚集沉淀；通过振动喷嘴法快速制备液晶凝胶微囊，大大地提高了微囊的制备效率，利于产业化生产。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案是：
本发明提供一种液晶凝胶微囊，其特征在于，含有以下组分：预搭载药物0.1-10wt％、液晶材料15-50wt％、海藻酸盐25-65wt％、交联剂10-25wt％，
其中，所述预搭载药物为抗癌药物、抗病毒药物、抗菌剂、抗真菌剂、抗炎药、心血管药物、止痛剂、麻醉剂、抗抑郁剂、诊断剂、造影剂、营养物中的一种或组合；所述液晶材料为磷脂酰胆碱与二油酸甘油酯按重量比4-10:1-6混合而成；所述交联剂为二价金属无机盐。
具体的所述抗癌、抗病毒药物包括阿霉素，紫杉醇和其衍生物，核苷类似物；所述抗菌剂包括大环肽抗生素；所述抗真菌剂包括多烯大环内酯类或唑类抗真菌药物；所述抗炎药包括非甾体类抗炎药；所述心血管药物包括降低胆固醇以及降低血压药、止痛剂、麻醉剂；所述抗抑郁剂包括血清素吸收抑制剂、骨调节剂；所述诊断剂包括放射性核素标记化合物；所述造影剂包含X-射线、超声和MRI对比增强剂；所述营养物包括维生素、辅酶、食品添加剂。
本发明所述液晶材料包括磷脂酰胆碱、二油酸甘油酯，所述磷脂酰胆碱是一种两性分子，由亲水的头部和疏水的尾部组成，对于不同性质的药物均能起到较好的载体作用；此外，磷脂是细胞膜和各种细胞器的重要组分，几乎细胞所含有的全部磷脂都集中在生物膜中，当作为药物载体时，在体内能较好的与细胞膜结合，使药物作用于治疗部位，同时所述磷脂酰胆碱既亲脂又亲水，所以具有乳化功能，采用所述磷脂酰胆碱作为液晶材料，无需另外添加乳化剂，减少物质成分；所述二油酸甘油酯作为液晶材料能够起到表面活性剂、助剂的作用，本发明将所述磷脂酰胆碱与二油酸甘油酯按重量比4-10:1-6混合作为液晶材料，能够发挥二者的协同作用，无需另外添加其他外加剂，作为药物载体使预搭载药物均匀的分散在液晶材料中得到所述液晶纳米粒。
本发明所采用的海藻酸盐是一种天然多糖高分子，由古洛糖醛酸和甘露糖醛酸两种单体构成。其来源于海藻类植物，具有原料丰富易得、生物相容性好等优势。海藻酸盐可以与多价金属离子交联形成凝胶的性质被广泛应用于食品、医学等领域。其中海藻酸盐凝胶微粒可用作包封细胞、药物传输载体和介入治疗用血管栓塞材料。本发明采用海藻酸盐包封所述液晶纳米粒，使液晶纳米粒分散体系具有较强的稳定性，同时有效避免药物泄露失活和纳米粒聚集沉淀的问题。
本发明所述交联剂为二价金属无机盐，所含有的金属离子为人体必需元素，其被降解释放出来后可以参与到整个生命活动中作为营养元素被吸收，不具有免疫原性和抗原性，不会对机体产生长期毒性，并且化学性质稳定，在溶剂中进行交联反应时，不会与药物发生反应降低药物活性。
优选地，所述预搭载药物1-5wt％、液晶材料25-40wt％、海藻酸盐45-60wt％、交联剂10-20wt％。
所述海藻酸盐为海藻酸钠，所述海藻酸钠的分子量为1万-20万，所述海藻酸钠溶液的浓度为0.5％-8％w/v；优选地，所述海藻酸钠的分子量为4万-18万，所述海藻酸钠溶液的浓度为1.5％-4％w/v。
优选地，所述交联剂为氯化钙，浓度为1.5％-6％w/v，所述交联剂溶液与所述海藻酸盐溶液体积比为1-5:2-10。
钠是细胞外液中带正电的主要离子，参与水的代谢，保证体内水的平衡，本发明采用海藻酸钠包封所述液晶纳米粒，能够更好的促进细胞吸收药物；本发明所述海藻酸钠的分子量为1万-20万，由于纳米粒具有巨大的比表面积导致热力学稳定性差，容易聚集沉淀，采用高分子量的所述海藻酸钠包封纳米粒，能够有效提高包封后的液晶纳米粒的稳定性，避免各相分离、药物析出等方面的问题；将所述海藻酸盐纳米粒收集于含钙离子的收集液中进行交联反应，所述海藻酸钠与所述钙离子交联形成凝胶从而得到海藻酸钙凝胶微粒，此外，钙离子为无机盐离子，不会与药物发生反应，保证药物的活性，同时，钙离子作为机体各项生物活动中不可或缺的离子，具有良好的组织相容性，能够增强海藻酸钙凝胶微粒更好的与治疗部位的细胞相融合，有利于药物作用于治疗部位。通过控制所述海藻酸钠溶液的浓度为0.5％-8％w/v和所述氯化钙溶液浓度为1.5％-6％w/v，从而控制所述海藻酸钙微粒的交联程度，使所述载药液晶凝胶纳米粒嵌入到相互键合交联成网络结构中，其粒径从纳米级转换到微米级，从而得到液晶凝胶微囊，所述液晶凝胶纳米粒的粒径范围为100-250nm，粒径均一，PDI小于0.25，所述液晶凝胶微囊的粒径范围为3000-5000nm，PDI小于0.15，具有更好的均一性。
本发明还提供一种上述液晶凝胶微囊的制备方法：
将所述预搭载药物、液晶材料在无水乙醇助溶剂的作用下溶解，溶解后蒸发去除乙醇，得到前体溶液；
将所述前体溶液缓慢加入水相中，将水相混合物置于剪切均质机内，进行高剪切分散，将所得混合物再转入高压均质机内，进行高压均质，得到载药液晶纳米粒；
将所述载药液晶纳米粒与所述海藻酸盐混合均匀，利用振动喷嘴法得到均一的小液滴；
将所述小液滴收集于含交联剂的水溶液中，进行交联2-3h，洗涤分离得到球型海藻酸盐凝胶微粒，所述海藻酸盐凝胶微粒进冷冻干燥得到液晶纳米粒微囊。
所述载药液晶纳米粒溶液与所述海藻酸盐溶液的体积比1-3:5-15。
本发明的发明人在其大量实验研究的基础上，创造性的采用振动喷嘴法生产海藻酸钠纳米粒液滴，所述振动喷嘴法优选的制备过程为:将所述载药液晶纳米粒与所述海藻酸盐混合溶液在电磁振动作用下快速生成载药的海藻酸钠纳米粒液滴；所述海藻酸钠纳米粒液滴在高压静电场的作用下荷电，静电排斥力使所述海藻酸钠纳米粒液滴表面张力增大，通过喷嘴快速喷出得到分散性较好的所述海藻酸钠纳米粒液滴。所述振动喷嘴法的原理是利用液体的表面张力作用，在电磁振动和静电场的双重作用下，生成均匀的海藻酸钠纳米粒液滴并由喷嘴喷出，进而得到粒径分布窄的微囊。利用振动喷嘴法制备液晶纳米粒微囊，可以大大地提高微囊的制备效率，利于产业化生产。所述液晶纳米粒微囊通过对所述海藻酸钠凝胶微粒进冷冻干燥的方式得到，不需要使用高温等条件，对药物尤其是敏感型药物的损害较小，成品制剂为固体形式，不存在药物泄露到分散介质的问题，提高了药物的包封率，也不会因药物泄露到介质而导致药物失活，在有效增加难容药物溶出率的同时保护了敏感性药物的药理活性。通过将所述海藻酸钠纳米粒制备成所述海藻酸钠凝胶微囊具有更好的均一性，在制备过程中不需要额外添加稳定剂，热力学稳定性优于传统方法制备的普通液晶纳米粒，且能够有效调节药物释放行为，提高药物的利用率。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
1、本发明所述液晶材料由所述磷脂酰胆碱和二油酸甘油酯按一定的比例混合而成，作为药物载体，能够更好的与治疗处的细胞作用，使药物更好的作用在治疗部位；
2、本发明所述海藻酸钠包封所述液晶纳米粒得到所述液晶凝胶微囊，具有较高的均一性，有效避免液晶纳米粒的聚集，且具有明显的缓释作用，提高药物的生物利用度。
3、本发明采用所述振动喷嘴法制备所述液晶凝胶微囊，在电磁振动和静电场的双重作用下，生成均匀的液滴，进而得到粒径分布窄的微囊，大大地提高了所述液晶凝胶微囊的制备效率，利于产业化生产。
4、本发明的制备方法利用所述海藻酸盐包封所述液晶纳米粒，制备过程中工艺参数易于控制，所得的所述液晶凝胶微囊产品性质稳定，有效地延长所述液晶纳米粒的保质期，一定程度上解决了所述液晶纳米粒不稳定难以长时间储存的问题。
附图说明
图1所示为实施例1制备的盐酸阿霉素液晶微囊冷冻干燥前的光学图。
图2所示为实施例5制备的盐酸阿霉素液晶微囊冷冻干燥前的光学图。
图3所示为实施例1制备的盐酸阿霉素液晶微囊的光学图片。
图4所示为实施例5制备的盐酸阿霉素液晶微囊的光学图片。
具体实施方式
下面将结合本发明中的附图，对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动条件下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
本实施例提供一种液晶凝胶微囊由下列成份按重量比制备得到：
制备方法如下：
(1)将磷脂酰胆碱、二油酸甘油酯和盐酸阿霉素，无水乙醇助溶剂的作用下溶解，溶解后蒸发去除乙醇。
(2)在搅拌条件下，将上述的含盐酸阿霉素的磷脂酰胆碱/二油酸甘油酯脂质溶液，滴入超纯水中，然后继续搅拌一段时间。
(3)将步骤(2)中的溶液以10000r/min的速度高速剪切2min；
(4)将步骤(3)溶液，进行高压均质，均质压力为300bar，均质循环3次，得到载药液晶纳米粒。
(5)向200ml海藻酸钠水溶液中加入40ml载药液晶纳米粒溶液，搅拌使之混合均匀。
(6)将步骤(5)中溶液通过微囊造粒仪，参数设置：喷嘴(300μm)、振动频率(1040HZ)、压力(435Bar)、电压(1000V)，得到荷电的均匀小液滴。
(7)在室温下，小液滴滴入氯化钙溶液中进行交联反应，在400rpm转速下，交联反应2h，得到载药球型海藻酸钙凝胶微粒。
(8)将步骤(7)所述载药球型海藻酸钙凝胶微粒，用超纯水洗涤3次。
(9)将步骤(8)得到的产物进行冷冻干燥，即得到载药液晶凝胶微囊。
对制备所得的液晶凝胶微囊进行测试，得到包封率为87％、微囊粒径为3000-4500nm、PDI小于0.1。
实施例2
本实施例提供一种液晶凝胶微囊由下列成份按重量比制备得到：
Figure BDA0001599294380000061
按照实施例1的制备方法制备液晶凝胶微囊。对制备所得的液晶凝胶微囊进行测试，得到包封率为80％、微囊粒径为3500-5000nm、PDI小于0.1。
实施例3
本实施例提供一种液晶凝胶微囊由下列成份按重量比制备得到：
磷脂酰胆碱 2.1g
二油酸甘油酯 0.9g
维生素 0.45g
非甾体类抗炎药 0.2g
海藻酸钠 2g
氯化钙 1g
按照实施例1的制备方法制备液晶凝胶微囊。对制备所得的液晶凝胶微囊进行测试，得到包封率为74％、微囊粒径为3000-5000nm、PDI小于0.15。
实施例4
本实施例提供一种液晶凝胶微囊及其制备方法，按照实施例1的成份重量比进行制备，制备方法与实施例1相比，不同之处在于步骤(6)，微囊造粒仪参数设置：喷嘴(200μm)、振动频率(900HZ)、压力(400Bar)、电压(800V)，得到荷电的均匀小液滴。
对制备所得的液晶凝胶微囊进行测试，得到包封率为88％、微囊粒径为3200-5000nm、PDI小于0.12。
实施例5
本实施例提供一种液晶凝胶微囊及其制备方法，按照实施例1的成份重量比进行制备，制备方法与实施例1相比，不同之处在于步骤(6)，微囊造粒仪参数设置：喷嘴(400μm)、振动频率(1200HZ)、压力(500Bar)、电压(1200V)，得到荷电的均匀小液滴。
对制备所得的液晶凝胶微囊进行测试，得到包封率为87％、微囊粒径为4000-5000nm、PDI小于0.1。
实施例6
本实施例提供一种液晶凝胶微囊及其制备方法，按照实施例1的成份重量比进行制备，制备方法与实施例1相比，不同之处在于与实施例1相比，不同之处在于步骤(3)，将步骤(2)中的溶液以16000r/min的速度高速剪切2min；步骤(4)，均值压力为500bar。
对制备所得的液晶凝胶微囊进行测试，得到包封率为85％、微囊粒径为4500-5000nm、PDI小于0.1。
实施例7
本实施例提供一种液晶凝胶微囊及其制备方法，按照实施例1的成份重量比进行制备，制备方法与实施例1相比，不同之处在于与实施例1相比，不同之处在于步骤(3)，将步骤(2)中的溶液以8000r/min的速度高速剪切2min；步骤(4)，均质压力为200bar。
对制备所得的液晶凝胶微囊进行测试，得到包封率为79％、微囊粒径为3500-4500nm、PDI小于0.1。
实施例8
本实施例提供一种液晶凝胶微囊及其制备方法，按照实施例1的成份重量比进行制备，制备方法与实施例1相比，不同之处在于与实施例1相比，不同之处在于步骤(7)，进行交联反应的反应时间为4h。
对制备所得的液晶凝胶微囊进行测试，得到包封率为88％、微囊粒径为3000-4500nm、PDI小于0.1。
对比例1
本对比例提供一种液晶凝胶微囊及其制备方法，与实施例1相比，不同之处在于所用交联剂为有机交联剂戊二醛。
对比例2
本对比例提供一种液晶凝胶微囊及其制备方法，与实施例1相比，不同之处在于步骤(6)，采用喷雾干燥法将载药液晶纳米粒溶液固化分散为液晶纳米粒前体微粒。
对比例3
本对比例提供一种液晶凝胶微囊及其制备方法，与实施例1相比，不同之处在于步骤(5)，向200ml壳聚糖溶液中加入40ml载药液晶纳米粒溶液，搅拌使之混合均匀。
表1：试验对比数据
Figure BDA0001599294380000081
上述实施例在本发明所述的范围内调整各步骤的参数，实施例1、实施例2、实施例3为在本发明所述的范围内改变各成分的重量比，从表1中可以看出，实施例1、实施例2、实施例3所得液晶凝胶微囊均具有良好的包封率和均一性，实施例1的性能最优；实施例1与实施例4、实施例5相比，改变振动喷嘴法的工作参数，通过对比可以看出，通过振动喷嘴法制备得到的液晶凝胶微囊均能满足要求；实施例1与实施例6、实施例7相比，改变均质条件，对所制备的液晶凝胶微囊的均一性具有一定的影响，但增大转速，均一性提高不明显；实施例1与实施例8相比，增加交联反应时间，对于所得微囊性能的提高不明显，综合成本、生产时间等方面的考虑，实施例1的性能最优异。
对比例1中交联剂采用有机物戊二醛，在交联反应中会导致一些活性物质失活，同时难以避免有机物残留的问题；对比例2中采用喷雾干燥法对载药液晶纳米粒溶液进行固化分散，容易导致温敏性药物失活，同时不利于工业化生产；对比例3中采用壳聚糖对所述液晶纳米粒进行包封，本发明采用所述海藻酸钙进行包封的包封率到87％，采用所述壳聚糖进行包封的包封率为56％，可明显得到本发明方法的性能更加优异。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。

Claims (5)

1.一种液晶凝胶微囊，其特征在于，含有以下组分：预搭载药物0.1-10wt％、液晶材料15-50wt％、海藻酸钠25-65wt％、氯化钙10-25wt％，
其中，所述预搭载药物为抗癌药物、抗病毒药物、抗菌剂、抗炎药、心血管药物、止痛剂、麻醉剂、抗抑郁剂、诊断剂、造影剂、营养物中的一种或组合；所述液晶材料为磷脂酰胆碱与二油酸甘油酯按重量比4-10:1-6混合而成；所述海藻酸钠的分子量为1万-20万，浓度为0.5％-8％w/v；所述氯化钙的浓度为1.5％-6％w/v；
所述液晶凝胶微囊通过以下步骤制备而成：
将所述预搭载药物、液晶材料在无水乙醇助溶剂的作用下溶解，溶解后蒸发去除乙醇，得到前体溶液；
将所述前体溶液缓慢加入水相中，将水相混合物进行高剪切分散，将所得混合物进行高压均质，得到载药液晶纳米粒；
将所述载药液晶纳米粒与所述海藻酸钠的水溶液混合均匀，利用振动喷嘴法得到均一的小液滴；
将所述小液滴收集于含氯化钙的水溶液中，进行交联2-3h，洗涤分离得到球型海藻酸钠凝胶微粒，所述海藻酸钠凝胶微粒进冷冻干燥得到液晶凝胶微囊。
2.根据权利要求1所述的一种液晶凝胶微囊，其特征在于，所述预搭载药物1-5wt％、液晶材料25-40wt％、海藻酸钠45-60wt％、氯化钙10-20wt％。
3.根据权利要求1所述的一种液晶凝胶微囊，其特征在于，所述海藻酸钠的分子量为4万-18万，浓度为1.5％-4％w/v。
4.根据权利要求1所述的一种液晶凝胶微囊，其特征在于，所述氯化钙溶液与所述海藻酸钠溶液体积比为1-3:5-10。
5.根据权利要求1所述的一种液晶凝胶微囊，其特征在于，所述载药液晶纳米粒溶液与所述海藻酸钠溶液的体积比1-3:5-15。
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